Похідні 2-(1н-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолу і спосіб їх одержання

Реферат: Винахід належить до галузі органічної хімії та стосується нових речовин - похідних 2-(1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолу загальної формули: R 1 R 2 N N N R N 3 R HO ,I 1 2 3 де (a) R=СН3, R =СН3, R =Н та R =Н; 1 2 3 (b) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н та R =Н; 1 2 3 (с) R=СН3, R =t-С4Н9, R =СН2СН3, R =Н; 1 2 3 (d) R=R =R =СН3, R =Сl; UA 99986 C2 (12) UA 99986 C2 1 2 3 (e) R=R =R =СН3, R =Вr; 1 2 3 (f) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н, R =Вr; 1 2 3 (g) R=Ph, R =СН3, R =R =Н; 1 2 3 (h) R=Ph, R =СН3, R =СН3 та R =Н; 1 2 3 (і) R=Ph, R =СН3, R =СН3, R =Вr. Зазначені сполуки одержують шляхом циклоконденсації 3-заміщених 5-амінопіразолів з перхлоратами 4-оксобензоксазинію при нагріванні у середовищі органічного розчинника, зокрема диметилформаміду (ДМФА). UA 99986 C2 Винахід належить до галузі органічної хімії, а саме до нових складних азотовмісних гетероциклічних сполук - 2-(1H-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолів загальної формули І та способів їх одержання. R 1 R 2 N N N R N 3 R HO 5 10 15 20 25 ,I 1 2 3 де (a) R= СН3, R =СН3, R =Н та R =Н; 1 2 3 (b) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н та R =Н; 1 2 3 (с) R=СН3, R =t-С4Н9, R =СН2СН3, R =Н; 1 2 3 (d) R=R =R =СН3, R =Сl; 1 2 3 (e) R=R =R =СН3, R =Вr; 1 2 3 (f) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н, R =Вr; 1 2 3 (g) R=Ph, R =СН3, R =R =Н; 1 2 3 (h) R=Ph, R =СН3, R =СН3 та R =Н; 1 2 3 (і) R=Ph, R =СН3, R =СН3, R =Вr. Відомо, що похідні піразолопіримідинів є основною субстанцією низки лікарських препаратів, що використовуються для лікування багатьох захворювань, насамперед ендокринної та серцево-судинної систем, а також розладів центральної та периферійної нервової системи, урогенітального тракту. На сьогодні синтез складних азотовмісних сполук з різними фармакофорними фрагментами є досить актуальним через їх високу активність та важливу роль у біохімічних процесах живих організмів в цілому та за рахунок подібності природним нуклеозидам. Але використання складних азотовмісних гетероциклічних сполук як біологічно активних речовин потребує підвищення простоти і доступності синтезу цих речовин, постійного вдосконалення методів їх отримання та модифікації. Серед похідних 1H-піразоло[3,4-d]піримідину використовується відомий інгібітор ксантиноксидази - алопуринол формули II (1H-піразоло[3,4-d]піримідин-4-ол), - структурний аналог сполук, що заявляються, та спосіб його отримання [Roland Robins J. Am. Chem. Soc.1956. - V. 39. - P. 784-90]. OH N N N H 30 35 40 45 N II. 5-Арил- та 6-арилпіразоло[3,4-d]піримідини - селективні модулятори CRF1, перспективні як сполуки для корекції стрес-індукованих розладів [Заявка WO2005028480, А61К 31/519]. Також вони є ефективними при цитостатичній терапії пухлин, псоріазі, інтенсивній терапії кортикостероїдними препаратами та при комплексному лікуванні епілепсії у дітей за рахунок біосинтезу серотоніну. З іншого боку відомо, що похідні 6-заміщених піразоло[3,4-d]піримідин-4-онів є інгібіторами циклінзалежних кіназ, ефективних при імунних, запальних та проліферативних захворюваннях [Заявка WO2006071819, А61К 31/519]. Вони можуть бути використані для лікування серцевої недостатності, гіпертонії, стенокардії та інфаркту міокарду - тобто, мають майже весь спектр кардіопротективних ефектів. Алопуринол гальмує утворення сечових конкрементів і запобігає накопиченню сечової кислоти у нирках та сироватці крові [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна - 2005], а також попереджує розвиток ускладнень, пов'язаних із прийомом фторпіримідинових хіміотерапевтичних засобів при лікуванні онкологічних захворювань [Пат. NZ573248 (А), А61К 31/4162]. Як і 1H-пурин-6(9Н)он, алопуринол окислюється до гідроксипуринолу, але при цьому залишається міцно зв'язаним з активним центром та викликає його інактивацію. З іншого боку, 1 UA 99986 C2 5 10 15 похідні піразолопіримідинів можуть перетворюватись в нуклеотид "запасним шляхом", що спричиняє гальмування синтезу пуринів. Алопуринол є обмежено розчинним у воді 0,35 г/л (25 °C) та спиртах, практично не розчиняється в хлороформі та діетиловому етері, розчиняється в розбавлених розчинах гідроксидів лужних металів. До недоліків сполуки II належить обмежена можливість хімічної модифікації її структури за положеннями 3 та 6, подібні спроби можуть призводити до сторонніх процесів з розкриттям піримідинового циклу та деструкції цієї сполуки, що звужує діапазон синтезу похідних алопуринолу. Метод синтезу алопуринолу складається з чотирьох стадій: утворення етоксиметиленмалононітрилу за допомогою триетоксиметану та малононітрилу, подальша конденсація якого з гідразином призводить до 3-аміно-4-ціанпіразолу, який перетворюється у відповідний амід шляхом гідролізу з використанням сірчаної кислоти. Його подальше нагрівання з формамідом призводить до утворення алопуринолу формули II. Спосіб одержання аналога формули II представлений схемою: NC N O O NH2 (Ac)2O + O CN + O N NH2 пропанол *H2O O OH CN NH2 пропанол NH2 H2SO4 N N H NH2 < 40 oC N NH2 N H N N + O N H N II 20 25 30 35 40 . На першій стадії утворюється етоксиметиленмалононітрил після кип'ятіння триетоксиметану з малононітрилом в оцтовому ангідриді протягом 4 годин. Продукт кристалізують з етилового спирту. На другій стадії здійснюють синтез 3-аміно-4-ціанпіразолу. Етоксиметиленмалононітрил обережно додають до подвійного надлишку 85 %-го розчину гідразину гідрату. Після додавання приблизно половини кількості етоксиметиленмалононітрилу, реакційну суміш повільно охолоджують, після чого додають другу половину реагенту з тією ж швидкістю. Після цього колбу з реакційною сумішшю нагрівають на паровій бані протягом години. До загустілої маси, що утворилась, додають необхідну кількість дистильованої води та залишають на ніч у холодильнику. Наступного дня розчин фільтрують, одержаний осад додатково промивають холодною водою. Одержаний твердий продукт сушать над безводним хлоридом кальцію у вакуум-ексикаторі, температура плавлення (т. пл.) якого становить 169-170 °C, кристалізація з води підвищує т. пл. до 174-175 °C. На третій стадії синтезують 3-аміно-4-піразолокарбоксамід з 3-аміно-4-ціанпіразолу шляхом додавання до концентрованої, попередньо охолодженої до 20 °C, сірчаної кислоти та перемішують протягом години, пильнуючи, щоб температура не перевищувала 40 °C. Після цього сірчанокислий розчин з додаванням необхідної кількості холодної води та льоду перемішують та залишають в холодильнику на ніч. Наступного дня розчин фільтрують та ще кілька разів промивають осад водою, щоб позбавитись надлишку кислоти. Після просушування при 110 °C отримують сульфат 3-аміно-4-піразолокарбоксаміду з т. пл. 217-220 °C. Кристалізація з води підвищує чистоту продукту, т. пл. 222-225 °C. Четвертою стадією є синтез 4-гідроксипіразоло[3,4-d]піримідину. Суміш сульфату 3-аміно-4піразолокарбоксаміду та формаміду нагрівають протягом години при 180-190 °C. Охолоджений розчин виливають в холодну воду, в результаті чого отримують сполуку формули II, яку додатково очищують кристалізацією з води. 2 UA 99986 C2 5 10 Загальний час реакції визначити точно неможливо, але за даними авторів - декілька днів. До недоліків способу одержання алопуринолу II можна віднести використання таких шкідливих для здоров'я речовин як гідразину гідрат та концентрована сірчана кислота. Загалом, реакція складається з трьох стадій, проміжні та кінцевий продукти потребують додаткового очищення кристалізацією з води. А враховуючи погану розчинність сполуки II у воді, це суттєво збільшує як час проведення експерименту, так і енергетичні затрати. Сумарний вихід цільового продукту є дуже низьким (близько 30 %) у розрахунку на вихідний етоксиметиленмалононітрил. Структурним аналогом сполук, що заявляються, є також 1-(2-нітрофеніл)-6-(2гідроксифеніл)-1H-піразоло-[3,4-d]піримідиніл-4-ол формули III, розроблений групою іранських хіміків [М. Bakavoli, AH Shiri, G. Bagherzadeh et al. / Europ. J. Med. Chem.-2010. - V. 45. - P. 64750]. OH N N N N R HO , III 15 20 25 де R=2-NO2C6H4. За результатами проведених дослідів, ця сполука може діяти в широкому діапазоні антибактеріальної активності відносно грам-позитивних та грам-негативних бактерій, подібно відомому антибіотику - стрептоміцину. Також авторами виявлено, що наявність саме гідроксильної групи в 2-му положенні арильного замісника значно підвищує фізіологічну активність сполуки у порівнянні з іншими похідними піразоло[3,4-d]піримідинів. До недоліків сполуки формули III належить обмежена можливість хімічної модифікації її структури за положенням 3, через сторонні процеси, пов'язані з розкриттям піримідинового циклу та деструкцією сполуки. Спосіб одержання структурного аналогу формули III реалізується за схемою: CN NC N CN NO2 O O N (Ac)2O + O O етанол + N NO2 OH NH2 HO N N NH2 + N N I2/CH3CN O NO2 N 35 OH N NO2 III 30 NH2 NH2 O H+/H2O N NH . На першій стадії утворюється етоксиметиленмалононітрил за способом, описаним вище для сполуки формули II. На другій стадії реакції проводять конденсацію нітрилу з 2-нітрофенілгідразином в етанолі (кип'ятіння впродовж 6 годин), що приводить до 3-аміно-4-карбонітрил-1H-піразолу. Одержаний продукт двічі кристалізують з етилового спирту, після чого сушать у вакуумі протягом 8 годин. Гідролізом 3-аміно-4-карбонітрил-1H-піразолу за допомогою сірчаної кислоти при охолодженні до 5 °C на третій стадії отримують гідросульфат 3-аміно-4-карбоксамідо-1H 3 UA 99986 C2 5 10 15 20 25 30 піразолу. Для очищення продукту використовують ацетон, що видаляють при 80 °C під вакуумом. На останній стадії синтезують 6-гідроксифеніл-1-(2-нітрофеніл)-4,5-дигідро-1H-піразоло-[3,4d]піримідин-4-он III. До суміші5-аміно-1-(2-нітрофеніл)-1H-4-піразолкарбоксаміду і 2гідроксибензальдегіду у сухому ацетонітрилі додають розраховану кількість молекулярного йоду. Потім реакційну суміш кип'ятять, контролюючи перебіг реакції методом тонкошарової хроматографії, елюент: хлороформ-метанол у співвідношенні 8:2. Після завершення реакції розчин охолоджують до кімнатної температури і додають 5 %-ий водний розчин натрію тіосульфату. В результаті отримують осад, який фільтрують і промивають водою. Сирий продукт кристалізують з етанолу, т. пл. після очистки 302-304 °C. Піразоло[3,4-d]піримідин-4-он формули III є розчинним при нагріванні у спиртах - етиловому, метиловому, i пропіловому. Не розчиняється в хлороформі, дихлорметані, погано - в етилацетаті та оцтовій кислоті. До недоліків способу одержання сполуки формули III слід віднести багатостадійність, а також тривалість технологічного процесу, що викликає додаткові витрати реактивів і робочого часу. Проміжні продукти, отримані на кожній стадії, вимагають обов'язкового очищення перекристалізації з легкозаймистих розчинників (етанолу, ацетону) та сушіння речовин у вакуумі (для повного осушення), що призводить до додаткових витрат робочого часу. Недоліком є використання оцтового ангідриду, що має сльозоточиві властивості та подразнює слизові оболонки очей, рота, носа. Шкідливі стоки виробництва, що утворилися на першій стадії синтезу, містять оцтову кислоту, яка не підлягає регенерації. Проміжний продукт етоксиметіленмалононітрил - викликає алергічні реакції та дерматити, рясні висипання на шкірі рук, що також заважає роботі в хімічній лабораторії. За прототип, як найбільш близький за хімічною структурою сполукам, що заявляються, прийнято останній з наведених аналогів. В основу винаходу поставлено задачу одержання нових похідних в ряду заміщених азолоазинів 2-(1H-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолу як потенційно біологічно активних сполук, придатних для створення на їх основі лікарських засобів для лікування серцевосудинних, ендокринних розладів, захворювань центральної та периферійної нервової системи і урогенітального тракту, а також розробку доступного та зручного способу їх отримання з підвищенням виходу продуктів при скороченні тривалості технологічного процесу. Рішення поставленої задачі вирішується розробкою похідних 2-(1H-піразоло[3,4-d]піримідин6-іл)фенолів загальної формули І: R 1 R 2 N N N R N 3 R HO 35 40 45 50 I, 1 2 3 де (a) R= СН3, R =СН3, R =Н та R =Н; 1 2 3 (b) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н та R =Н; 1 2 3 (с) R=СН3, R =t-С4Н9, R =СН2СН3, R =Н; 1 2 3 (d) R=R =R =СН3, R =Сl; 1 2 3 (e) R=R =R =СН3, R =Вr; 1 2 3 (f) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н, R =Вr; 1 2 3 (g) R=Ph, R =СН3, R =R =Н; 1 2 3 (h) R=Ph, R =СН3, R =СН3 та R =Н; 1 2 3 (і) R=Ph, R =СН3, R =СН3, R =Вr. Рішення поставленої задачі забезпечується також тим, що в способі одержання похідних 2(1H-піразоло[3,4-d]іримідин-6-іл)фенолів формули І, який включає циклоконденсацію карбонільної сполуки з амінопіразолом в органічному розчиннику при нагріванні, згідно винаходу, як карбонільну сполуку використовують 4-оксобенз[е]оксазинію перхлорат формули 23 12R 2,3-дигідро-6-R -бенз[1,3-е]оксазин-4-ону, як амінопіразол - 1-R-3-R 5-амінопіразол, як органічний розчинник використовують диметилформамід, реакцію циклоконденсації проводять протягом 1,5-2 годин до отримання цільового продукту. Сполуки, що заявляються, за хімічною будовою представляють 1,3,4,6-заміщені піразоло[3,4-d]піримідини, тобто є структурними аналогами природних азолопіримідинів 4 UA 99986 C2 5 10 15 20 (пуринів) та штучно синтезованих лікарських препаратів (мілурит, алопур, уридозид) на їх основі. Можливість хімічної модифікації структури сполук формули І варіюванням замісників у арильному радикалі, при NH-групі в положенні 1 та в положеннях 3 і 6 - дозволяє отримати 12достатньо широкий асортимент нових гетероциклічних сполук 1-R-3-R 4-R 6-Ar-піразоло[3,4d]піримідинового ряду з потенційною фізіологічною активністю. 1Взаємодія 1-R-3-R 5-амінопіразолу з перхлоратами 4-оксобенз[1,3-е]оксазинію дозволяє відразу одержувати циклічні продукти піразоло[3,4-d]піримідинового ряду. Реакція проходить швидко протягом 2 годин, чому сприяє вдалий підбір умов проведення, бо спирти виявились недостатньо висококиплячими розчинниками для проведення циклоконденсації, а реакція в присутності основ (метилат натрію) призводить до конкурентного утворення вихідних амідів. Використання будь-якого з компонентів реакції у більшому чи меншому співвідношенні, ніж еквімолярні кількості, веде до отримання суміші продуктів, яку важко проаналізувати та розділити. Час реакції встановлений експериментально за допомогою тонкошарової хроматографії; зменшення часу реакції зменшує вихід, збільшення ж часу є недоцільним, бо вже 1,5-2 годин достатньо для утворення цільового продукту. Підібрані та розроблені експериментально умови проведення конденсації також впливають на чистоту цільових продуктів. Так, після виділення з реакційної маси та промивання на фільтрі метиловим або етиловим спиртами, сполуки формули І є достатньо чистими, що підтверджено 1 даними ЯМР Н. Спектральні, а також фізико-хімічні характеристики речовин, що заявляються, та сполукипрототипу для порівняння наведено в таблиці. Таблиця R № п/п R 1 2 N N N R N Т пл., °C 3 Вихід, % 1 ЯМР Н, δ (м.ч.) J (Гц) R HO 2 R СН3 Н Н 206-208 69 СН3 tС4Н9 Н Н 221-222 71 с СН3 tСН2СН3 С4Н9 Н 198-200 67 d СН3 СН3 СН3 Сl 224-226 70 e СН3 СН3 СН3 Вr 242-244 82 f СН3 tС4Н9 Н Вr 214-216 65 g Ph СН3 H H 208-210 79 R R а СН3 b 1 R 3 13,72 р. с (1Н, ОН), 8,63 с (1Н, СН), 6,80 д (1Н, СНар, J 7,6), 6,89-7,04 м (2Н, 2СНар), 3,80 с (3Н, N-СН3), 2,76 с (3Н, СН3) 13,70 р. с (1Н, ОН), 8,58 с (1Н, СН), 6,78 д (1Н, СНар, J 7,8), 6,92-7,07 м (2Н, 2СНар), 3,80 с (3Н, N-СН3), 1,48 с (9Н, t-С4Н9) 13,75 р. с (1Н, ОН), 8,61 с (1Н, СН), 6,78 д (1Н, CHap, J 7,6), 6,88-7,05 м (2Н, 2СНар), 3,78 с (3Н, N-СН3), 2,57 кв (2Н, СН2(ет)), 1,48 с (9Н, t-С4Н9), 1,25 т (3Н, СН3(ет)) 13,74 р. с (1Н, ОН), 8,51 с (1Н, СН), 7,54 д (1Н, СН, J 8,2), 6,90 д (1H, СН, J 8,2), 3,88 с (3Н, СН3), 2,77 с (3Н, СН3), 2,60 с (3Н, СН3) 13,75 р. с (1Н, ОН), 8,53 с (1Н, СН), 7,50 д (1Н, СН, J 8,8), 6,91 д (1Н, СН, J 8,8), 3,89 с (3Н, СН3), 2,77 с (3Н, СН3), 2,57 с (3Н, СН3) 13,72 р. с (1Н, ОН), 9,24 с (1H, СН), 8,57 с (1Н, СН), 7,56-7,51 д.д (1H, СН, J 10,4), 6,97-6,93 д (1Н, СН, J 8,8), 4,03 с (3Н, СН3), 1,48 с (9Н, tС4Н9) 13,68 р. с (1H, ОН), 8,68 с (1H, СН), 8,42 с (1H, СН), 8,14-8,07 д (2Н, СНар, J 7,6), 7,60-7,42 м (3Н, СНар), 6,78 д (1Н, CHap, J 7,6), 6,90-7,02 м (2Н, 2СНар), 2,81 с (3Н, СН3) 25 5 UA 99986 C2 Продовження таблиці h Ph CH3 СН3 H 224-226 69 і Ph СН3 СН3 Вr 186-188 79 302-304 13,74 р. с (1Н, ОН), 8,46 с (1Н, СН), 8,07-8,03 д (2Н, СНар, J 7,2), 7,64-7,40 м (3Н, СНар), 6,78 д (1Н, СНар, J 7,6), 6,88-7,05 м (2Н, 2СНар), 2,79 с (3Н, СН3), 2,37 с (3Н, СН3) 13,75 р. с (1Н, ОН), 8,37 с (1Н, СН), 8,04 д (2Н, СН, J 7,6), 7,58 д (2Н, СН, J 7,6), 7,50 д (1H, СН, J 8,8), 7,43 с (1Н, СН), 6,90 д (1Н, СН), 2,89 с (3Н, СН3), 2,70 с (3Н, СН3) 59 Прототип OH OH N N N OH N NO2 5 Зазначені сполуки одержують шляхом циклоконденсації 3-заміщених 5-амінопіразолів з перхлоратами 4-оксобенз[1,3-е]оксазинію при нагріванні у середовищі органічного розчинника, зокрема диметилформаміду (ДМФА). Спосіб одержання похідних 2-(1H-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолу ілюструється наступною схемою: R3 (R2CO)2O HClO4 R2 =H, CH3, CH2CH3 R3 =H, Cl, Br R1 R3 R1 R2 ДМФА R3 R2 ClO4 . 10 15 20 25 На першій стадії відповідний амід саліцилової кислоти в оцтовому ангідриді перемішують при температурі приблизно 50 °C до розчинення, після чого розчин охолоджують температури 20 °C. Потім до реакційної суміші (льодяна баня) додають еквімолярну кількість розчину 70 %-ої хлорної кислоти при перемішуванні. Через 2-3 години спостерігається утворення білого голкоподібного осаду, який фільтрують і промивають на фільтрі гексаном. На другій стадії проводять циклоконденсацію 3-заміщених 5-амінопіразолів в ДМФА з перхлоратами 4-оксобенз[е]оксазинію при нагріванні близько 2 годин. При охолодженні утворюються осади 2-(1H-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолів, їх фільтрують та промивають метанолом або етанолом. Хімічну будову синтезованих сполук доведено сучасними спектральними методами (ІЧ, ЯМР 1 Н). Нижче представлено приклади конкретного виконання: Приклад 1. Одержання 4-бром-2-(1,3,4-триметил-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолу. Суміш 0,34 г (1 ммоль) 2-метил-4-оксо-6-бром-1,3-бенз[1,3-е]-оксазинію та 0,11 г (1 ммоль) 5аміно-1,3-диметил-1H-піразолу у 2 мл ДМФА кип'ятять 40 хв. Реакційну масу охолоджують і відфільтровують осад цільової сполуки. -1 Вихід 0,27 г (82 %), т. пл. 242-244 °C. ІЧ спектр (КВr), см : 2928, 1584, 1568, 1528. Спектр 1 ЯМР Н, (ДМСО-d6, 200 МГц) δ, м.ч: 13,75 р. с (1H, ОН), 8,53 с (1Н, СН), 7,50 д (1Н, СН, J 8,8 Гц), 6,91 д (1Н, СН, J 8,8 Гц), 3,89 с (3Н, СН3), 2,77 с (3Н, СН3), 2,57 с (3Н, СН3). Визначено, %: С 46,13; Н 4,14; N 17,84. Розраховано, %: С 50,47; Н 3,93; N 16,82. 6 UA 99986 C2 5 10 Приклад 2. Одержання 4-бром-2-(3,4-диметил-1-феніл-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6іл)фенолу. Суміш 0,34 г (1 ммоль) 4-оксо-1,3-бенз[1,3-е]оксазинію та 0,17 г (1 ммоль) 5-аміно-3метил-1-феніл-1Н-піразолу у 2 мл ДМФА кип'ятять 1,5 год. Реакційну масу охолоджують і відфільтровують осад цільової сполуки. -1 1 Вихід 0,31 г (79 %), т. пл. 186-188 °C. ІЧ спектр (КВr), см : 2992, 1584, 1560. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6, 200 МГц), δ, м. ч.: 13,75 р. с (1Н, ОН), 8,37 с (1Н, СН), 8,04 д (2Н, СН, J 7,6 Гц), 7,58 д (2Н, СН, J 7,6 Гц), 7,50 д (1Н, СН J8,8 Гц), 7,43 с (1Н, СН), 6,90 д (1Н, СН), 2,89 с (3Н, СН 3), 2,70 с (3Н, СН3). Визначено, %: С 57,62; Н 3,69; N 14,05. Розраховано, %: С 57,74; Н 3,83; N 14,17. Решту прикладів зведено в таблицю. Технічний результат - розширення спектра сполук, які можуть бути використані для створення ліків, спосіб їх отримання. Таким чином, запропоновані нові сполуки - похідні 2-(1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6іл)фенолу, - є перспективними для використання при створенні лікарських засобів та простий і зручний спосіб їх одержання. 15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Похідні 2-(1H-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолів формули: R 1 R 2 N N N R N 3 R HO 20 25 30 ,I де 1 2 3 (a) R=СН3, R =СН3, R =Н та R =Н; 1 2 3 (b) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н та R =Н; 1 2 3 (с) R=СН3, R =t-С4Н9, R =СН2СН3, R =Н; 1 2 3 (d) R=R =R =СН3, R =Сl; 1 2 3 (e) R=R =R =СН3, R =Вr; 1 2 3 (f) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н, R =Вr; 1 2 3 (g) R=Ph, R =СН3, R = R =Н; 1 2 3 (h) R=Ph, R =СН3, R =СН3 та R =Н; 1 2 3 (і) R=Ph, R =СН3, R =СН3, R =Вr. 2. Спосіб одержання похідних 2-(1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)фенолів формули: R 1 R 2 N N N N R 3 R 35 40 HO ,I де 1 2 3 (a) R=СН3, R =СН3, R =Н та R =Н; 1 2 3 (b) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н та R =Н; 1 2 3 (с) R=СН3, R =t-С4Н9, R =СН2СН3, R =Н; 1 2 3 (d) R=R =R =СН3, R =Сl; 1 2 3 (e) R=R =R =СН3, R =Вr; 1 2 3 (f) R=СН3, R =t-С4Н9, R =Н, R =Вr; 1 2 3 (g) R=Ph, R =СН3, R =R =Н; 1 2 3 (h) R=Ph, R =СН3, R =СН3 та R =Н; 1 2 3 (і) R=Ph, R =СН3, R =СН3, R =Вr, який включає циклоконденсацію карбонільної сполуки з амінопіразолом в органічному розчиннику при нагріванні, який відрізняється тим, що як карбонільну сполуку використовують 2 3 4-оксобенз[е]оксазинію перхлорат формули 2-R -2,3-дигідро-6-R -бенз[1,3-е]оксазин-4-ону, як 7 UA 99986 C2 1 амінопіразол 1-R-3-R -5-амінопіразол, як органічний розчинник використовують диметилформамід, реакцію циклоконденсації проводять протягом 1,5-2 годин до отримання цільового продукту. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8