Імідазопіридазини як інгібітори аkt-кінази

Реферат: Імідазопіридазини формули (І) Y X H N H N R1 N R2 R4 N R3 спосіб їх одержання і їх застосування. (I) UA 111739 C2 (12) UA 111739 C2 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь застосування винаходу Винахід відноситься до заміщених імідазопіридазинів, способу їх одержання і їх застосування. Відомі технічні передумови створення винаходу Рак є другою найбільш поширеною причиною смерті в Сполучених Штатах, викликаючи 450,000 смертельних випадків щорічно. У той час як значний прогрес був зроблений в ідентифікації деяких із ймовірних екологічних і спадкових причин раку, існує потреба в додаткових терапевтичних методах, які націлені на рак і пов’язані з ним хвороби. Зокрема, існує потреба в терапевтичних методах лікування хвороб, пов’язаних з розрегульованим ростом/проліферацією. Рак являє собою комплексну хворобу, що виникає після процесу відбору клітин з набутими функціональними здібностями, подібними до посиленої виживаності / опору до апоптозу і безмежного проліферативного потенціалу. Таким чином, бажано розробити ліки для терапії раку, звертаючись до окремих особливостей встановлених пухлин. Один із шляхів передачі сигналів, який, як показано, є проміжною ланкою передачі важливих сигналів виживання для клітин ссавців, включає рецепторні тирозинкінази, подібні до рецептору тромбоцитарного фактора росту (PDGF-R), рецептору людського епідермального фактора росту 2/3 (HER2/3), або рецептору інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1R). Після активації відповідним лігандом, ці рецептори активують фосфатидилінозитол 3-кіназний (Pi3K)/Akt шлях передачі сигналів. Фосфатидилінозитол 3-кіназний (Pi3K)/Akt протеїнкіназний шлях передачі сигналів є головним в контролі росту клітин, проліферації і виживаності, що рухають розвиток пухлин. Внаслідок цього в межах класу серин-треонінових специфічних сигнальних кіназ, Akt (протеїнкіназа B; PKB) з ізоферментами Akt1 (PKB), Akt2 (PKB ) і Akt3 (PKB ) становить великий інтерес для терапевтичного впливу. Akt головним чином активується Pi3-кіназазалежним способом, і активація регулюється через супресор пухлини PTEN (фосфатаза і тензин-гомолог), який функціонує по суті як функціональний антагоніст Pi3K. Pi3K/Akt шлях передачі сигналів регулює основні клітинні функції (наприклад, транскрипцію, трансляцію, ріст і виживаність), і залучений в хвороби людини, включаючи діабет і рак. Шлях передачі сигналів часто надактивується при широкому діапазоні пухлинних об’єктів, подібних раку молочної і передміхурової залоз. Позитивна регуляція може відбуватися внаслідок надекспресії або конститутивної активації рецепторних тирозинкіназ (наприклад, EGFR, HER2/3), які розташовані вище в сигнальному каскаді і залучені в пряму активацію цього шляху або мутантів з набутою або втраченою функцією деяких компонентів, наприклад, втратою PTEN. Цей шлях передачі сигналів задається геномними змінами, включаючи мутацію, ампліфікацію і перебудову, більш часто, ніж будь-який інший шлях передачі сигналів в ракових клітинах людини, з можливим виключенням шляхів p53 і ретинобластоми. Перебудова Pi3K/Akt шляху спускає каскад біологічних процесів, які стимулюють розвиток пухлини, виживаність, розвиток кровоносних судин і метастазування. Активація Akt кіназ викликає збільшення поглинання поживних речовин, переводячи клітини на глюкоза-залежний метаболізм, який перемикає попередники ліпідів і амінокислоти на анаболічні процеси, які підтримують ріст клітин і проліферацію. Цей метаболічний фенотип з надактивованою Akt приводить до розвитку злоякісних процесів, які демонструють перехід метаболізму на шлях аеробного гліколізу (ефект Варбурга). У цьому відношенні Pi3K/Akt шлях передачі сигналів розглядається як головний для виживаності клітин, незважаючи на несприятливі умови росту, такі як глюкозний дефіцит або гіпоксія. Додатковий аспект активованого Pi3K/Akt шляху полягає в захисті клітин від запрограмованої загибелі клітин (“апоптозу”) і тому, як вважають, перетворенні сигналу виживаності. Діючи як модулятор анти-апоптичної передачі сигналів в пухлинних клітинах, Pi3K/Akt шляху, сама специфічна Akt є ціллю для терапії раку. Активована Akt фосфорилює і регулює деякі цілі, наприклад, BAD, GSK3 або FKHRL1, що впливає на різні шляхи передачі сигналів, подібні виживаності клітин, синтезу білка або руху клітин. Цей Pi3K/Akt шлях також відіграє головну роль у стійкості пухлинних клітин до звичайних протиракових терапій. Внаслідок цього, блокування Pi3K/Akt шляху могла б одночасно інгібувати проліферацію пухлинних клітин (наприклад, за допомогою інгібування метаболічної дії) і підвищувати чутливість до про-апоптичних засобів. Інгібування Akt селективно підвищувало чутливість пухлинних клітин до апоптичних стимулів, подібних стимулам, що здійснюються препаратами трейл, камптотецин і доксорубіцин. Залежні від генетичного фону / молекулярних особливостей пухлин інгібітори Akt могли б викликати апоптичну загибель клітин також при монотерапії. Таким чином, Akt представляються придатною ціллю для лікування раку. 1 UA 111739 C2 5 10 Існують різні публікації, що стосуються сполук, що інгібують Akt, такі, як наприклад, WO 2009/148887, WO 2009/148916, WO2010104933, WO2010114780, WO2011033265. У недавньому розкритті, Y. Li і ін. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836 і цитовані в ньому посилання) докладно описують труднощі виявлення оптимальних інгібіторів Akt. Можливість застосування інгібіторів Akt в різноманітних хворобливих ситуаціях, таких як наприклад, рак, робить в даний час надзвичайно бажаним забезпечення нових Akt інгібіторів. Опис винаходу Рішення вищезгаданої задачі полягає в забезпеченні альтернативних інгібіторів Akt. В даний час було встановлено, що нові імідазопіридазинові сполуки, які докладно описані нижче, є інгібіторами Akt, придатними для лікування раку. Відповідно до першого аспекту, винахід відноситься до сполук формули (I) Y X H N H N R1 N R2 R4 N 15 20 25 30 35 40 45 (I) R3 в якій R1 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-6C-алкіл), NHC(O)(1-6C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-6C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-6C-алкілу, 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-6C-алкіл)-арилу, -(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-7C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-7C-гетероциклілу), -Oгетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-(3-7C-гетероциклілу), -O-(1-6C-алкіл)арилу, 2-6C-алкенілу, 2-6C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-6C-алкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-6C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7-циклоалкілу, 3-7Cгетероциклілу, арилу, R2 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-6C-алкіл), NHC(O)(1-6C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-6C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-6C-алкілу, 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-6C-алкіл)-арилу, -(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-7C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-7C-гетероциклілу), -Oгетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-(3-7C-гетероциклілу), -O-(1-6C-алкіл)арилу, 2-6C-алкенілу, 2-6C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-6C-алкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-6C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7C-гетероциклілу, арилу, R3 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-6C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(O)n-1-6C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-6C-алкілу, 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-6C-алкіл)-арилу, -(1-6C-алкіл)гетероарилу, -O-(3-7C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-7C-гетероциклілу), -O-гетероарилу, -O-(16C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-(3-7C-гетероциклілу), -O-(1-6C-алкіл)-арилу, NHC(O)(16C-алкілу), 2-6C-алкенілу, 2-6C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-6C-алкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-6C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7C-гетероциклілу, арилу, R4 означає феніл, який необов’язково заміщений один, два або три рази, однаково або порізному, атомом галогену, R5 означає водень, 1-6C-алкіл, R6 означає водень, 1-6C-алкіл, 2 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R8 означає водень, 1-6C-алкіл, який необов’язково заміщений за допомогою гідрокси, R9 означає водень, 1-6C-алкіл, R10 означає водень, 1-6C-алкіл, R11 означає водень, 1-6C-алкіл, X, Y означає CH2, n означає 0, 1, 2, або N-оксиду, солі, таутомеру або стереоізомеру зазначеної сполуки, або солі зазначеного N-оксиду, таутомеру або стереоізомеру. Відповідно до другого аспекту, винахід відноситься до сполук формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-6C-алкіл), NHC(O)(1-6C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-6C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-6C-алкілу, 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-6C-алкіл)-арилу, -(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-7C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-7C-гетероциклілу), -Oгетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-(3-7C-гетероциклілу), -O-(1-6C-алкіл)арилу, 2-6C-алкенілу, 2-6C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-6C-алкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-6C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7C-гетероциклілу, арилу, R2 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-6C-алкіл), NHC(O)(1-6C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-6C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-6C-алкілу, 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-6C-алкіл)-арилу, -(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-7C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-7C-гетероциклілу), -Oгетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-(3-7C-гетероциклілу), -O-(1-6C-алкіл)арилу, 2-6C-алкенілу, 2-6C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-6C-алкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-6C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7C-гетероциклілу, арилу, R3 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-6C-алкіл), NHC(O)(1-6C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-6C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-6C-алкілу, 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-6C-алкіл)-арилу, -(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-7C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-7C-гетероциклілу), -Oгетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-(3-7C-гетероциклілу), -O-(1-6C-алкіл)арилу, 2-6C-алкенілу, 2-6C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-6C-алкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-6C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7C-гетероциклілу, арилу, R4 означає феніл, який необов’язково заміщений один, два або три рази, однаково або порізному, атомом галогену, R5 означає водень, 1-6C-алкіл, R6 означає водень, 1-6C-алкіл, R8 означає водень, 1-6C-алкіл, R9 означає водень, 1-6C-алкіл, R10 означає водень, 1-6C-алкіл, R11 означає водень, 1-6C-алкіл, X, Y означає CH2, n означає 0, 1, 2, або N-оксиду, солі, таутомеру або стереоізомеру зазначеної сполуки, або солі зазначеного N-оксиду, таутомеру або стереоізомеру. Інший аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-алкіл), NHC(O)(1-6C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-3C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-3C-алкіл)-арилу, -(1-3C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-6C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-6C-гетероциклілу), -Oгетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-(3-6C-гетероциклілу), -O-(1-3C-алкіл)арилу, 2-3C-алкенілу, 2-3C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: 3 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрокси, галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-галогеналкілу, 1-3C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6-циклоалкілу, 3-6Cгетероциклілу, арилу, R2 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-алкіл), NHC(O)(1-3C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-3C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-3C-алкіл)-арилу, -(1-3C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-6C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-6C-гетероциклілу), -Oгетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-(3-6C-гетероциклілу), -O-(1-3C-алкіл)арилу, 2-3C-алкенілу, 2-3C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-галогеналкілу, 1-3C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6C-гетероциклілу, арилу, R3 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(O)n-1-3C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-3C-алкіл)-арилу, -(1-3C-алкіл)гетероарилу, -O-(3-6C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-6C-гетероциклілу), -O-гетероарилу, -O-(13C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-(3-6C-гетероциклілу), -O-(1-3C-алкіл)-арилу, NHC(O)(13C-алкілу), 2-3C-алкенілу, 2-3C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-галогеналкілу, 1-3C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6C-гетероциклілу, арилу, R4 означає феніл, який необов’язково заміщений один, два або три рази, однаково або порізному, атомом галогену, R5 означає водень, 1-3C-алкіл, R6 означає водень, 1-3C-алкіл, R8 означає водень, 1-3C-алкіл, який необов’язково заміщений за допомогою гідрокси, R9 означає водень, 1-3C-алкіл, R10 означає водень, 1-3C-алкіл, R11 означає водень, 1-3C-алкіл, X, Y означає CH2, n означає 0, 1, 2, або N-оксиду, солі, таутомеру або стереоізомеру зазначеної сполуки, або солі зазначеного N-оксиду, таутомеру або стереоізомеру. Інший аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, гідрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкіл), або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкілу, 3-6C-гетероциклілу, арилу, R2 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-алкіл), NHC(O)(1-3C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-3C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-3C-алкіл)-арилу, -(1-3C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-6C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-6C-гетероциклілу), -Oгетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-(3-6C-гетероциклілу), -O-(1-3C-алкіл)арилу, 2-3C-алкенілу, 2-3C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-галогеналкілу, 1-3C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6C-гетероциклілу, арилу, R3 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(O)n-1-3C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-3C-алкіл)-арилу, -(1-3C-алкіл)гетероарилу, -O-(3-6C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-6C-гетероциклілу), -O-гетероарилу, -O-(13C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-(3-6C-гетероциклілу), -O-(1-3C-алкіл)-арилу, NHC(O)(13C-алкілу), 2-3C-алкенілу, 2-3C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-галогеналкілу, 1-3C-алкокси, -NR8R9, ціано, 4 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6C-гетероциклілу, арилу, R4 означає феніл, який необов’язково заміщений один, два або три рази, однаково або порізному, атомом галогену, R5 означає водень, 1-3C-алкіл, R6 означає водень, 1-3C-алкіл, R8 означає водень, 1-3C-алкіл, який необов’язково заміщений за допомогою гідрокси, R9 означає водень, 1-3C-алкіл, R10 означає водень, 1-3C-алкіл, R11 означає водень, 1-3C-алкіл, X, Y означає CH2, n означає 0, 1, 2, або N-оксиду, солі, таутомеру або стереоізомеру зазначеної сполуки, або солі зазначеного N-оксиду, таутомеру або стереоізомеру. Подальший аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) за пунктом 1, де R1 означає OR7, R2 означає водень, R3 означає C(O)NR8R9, C(O)OR8, галоген, 1-6C-алкіл, 1-6C-алкокси, R4 означає феніл, який необов’язково заміщений один, два або три рази, однаково або порізному, атомом галогену, R5 означає водень, 1-6C-алкіл, R6 означає водень, 1-6C-алкіл, R7 означає 1-4C-галогеналкіл, R8 означає водень, 1-6C-алкіл, R9 означає водень, 1-6C-алкіл, R10 означає водень, 1-6C-алкіл, R11 означає водень, 1-6C-алкіл, X, Y означає CH2, n означає 0, 1, 2, або N-оксиду, солі, таутомеру або стереоізомеру зазначеної сполуки, або солі зазначеного N-оксиду, таутомеру або стереоізомеру. Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, 1-4C-алкокси, R2 означає водень, R3 означає C(O)NH2, C(O)OR8, галоген, 1-4C-алкіл, 1-4C-алкокси, R4 означає феніл, який необов’язково заміщений один, два або три рази, однаково або порізному, атомом галогену, R5 означає водень, 1-4C-алкіл, R6 означає водень, 1-4C-алкіл, R7 означає 1-4C-галогеналкіл, R8 означає водень, 1-4C-алкіл, R9 означає водень, 1-4C-алкіл, R10 означає водень, 1-4C-алкіл, R11 означає водень, 1-4C-алкіл, X, Y означає CH2, n означає 0, 1, 2, або N-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер зазначеної сполуки, або сіль зазначеного Nоксиду, таутомеру або стереоізомеру. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I), де R1 означає водень, метокси, етокси, R2 означає водень, R3 означає C(O)NH2, C(O)OR8, 1-3C-алкіл, бром, метокси, етокси, R4 означає феніл, який необов’язково заміщений один, два або три рази, однаково або порізному, атомом галогену, R5 означає водень, 1-4C-алкіл, R6 означає водень, 1-4C-алкіл, R7 означає 1-4C-галогеналкіл, R8 означає водень, 1-4C-алкіл, R9 означає водень, 1-4C-алкіл, 5 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R10 означає водень, 1-4C-алкіл, R11 означає водень, 1-4C-алкіл, X, Y означає CH2, n означає 0, 1, 2, або N-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер зазначеної сполуки, або сіль зазначеного Nоксиду, таутомеру або стереоізомеру. Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (I) де R1 означає водень, 1-3C-алкокси, R2 означає водень R3 означає 1-3C-алкіл 1-3C-алкокси, галоген, трифторметил, C(O)NH2, COOR8, R4 означає феніл, R8 означає водень, 1-4C-алкіл, X, Y означає CH2, або N-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер зазначеної сполуки, або сіль зазначеного Nоксиду, таутомеру або стереоізомеру. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) де R1 означає водень, гідроксил, аміно, метокси, етокси, бутокси, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піразол-3-іл, 1-метил-піразол-3-іл, імідазол-2-іл, метил, пропіл, -O-(CH2)-O-CH3, -O-CH2-феніл, O-CH2-циклопропіл, -C(O)OCH3, -C(O)-NHCH3, -C(O)-NH2, 4-фтор-феніл, -(CH2)2-C(O)OCH3, циклопропіл, -NH-C(O)CH3, R2 означає водень, метил, R3 означає водень, гідрокси, аміно, метил, етил, метокси, етокси, -O-CH2-C(O)OCH3, -S-CH3, -SO2-CH3, бром, хлор, трифторметил, C(O)NH2, COOH, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH2)2-OH, -CH=CH2, 4-фтор-феніл, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NH-SO2-CH3, C(O)CH3, R4 означає феніл, X, Y означає CH2, або N-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер зазначеної сполуки, або сіль зазначеного Nоксиду, таутомеру або стереоізомеру. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) де R1 означає водень, метокси, R2 означає водень, R3 означає метил, етил, метокси, бром, трифторметил, C(O)NH2, COOH, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, R4 означає феніл, X, Y означає CH2, або N-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер зазначеної сполуки, або сіль зазначеного Nоксиду, таутомеру або стереоізомеру. В одному аспекті винаходу сполуки формули (I), описані вище, вибирають із групи, що складається з: 1-[4-(6-Метил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-[4-(6-Етил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-{4-[3-Феніл-6-(трифторметил)імідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну Етил 2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксилату 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксаміду 1-[4-(6-Метилокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-[4-(6-Бром-8-метилокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбонової кислоти 1-[4-(6,8-Диметилокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-8-метокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксаміду 1-[4-(8-Метокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну Метил 2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-8-метокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксилату 1-[4-(6-Етил-8-метокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-{4-[6-Метокси-3-феніл-8-(піридин-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 1-{4-[6-Метокси-3-феніл-8-(1H-піразол-4-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-2іл]феніл}циклобутанаміну, HCl солі 6 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-[4-(6,8-Діетил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-[4-(6-Хлор-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-[4-(8-Метокси-3-феніл-6-вінілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-{4-[6-Хлор-3-феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 1-{4-[3-Феніл-8-(1H-піразол-3-іл)-6-вінілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 1-{4-[6-Етил-3-феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-8-етокси-N-метил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксаміду 1-{4-[6-Хлор-8-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2іл]феніл}циклобутанаміну 1-{4-[6-Хлор-8-(1H-імідазол-2-іл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 1-[4-(3-Фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-8-метокси-N-метил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксаміду 1-{4-[3-Феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-8-(2-метоксіетокси)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксаміду 1-{4-[8-(Бензилокси)-6-хлор-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 1-[4-(6-Хлор-8-етокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну Метил 2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-8-карбоксилату 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-8-олу 1-{4-[6-(4-Фторфеніл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6,8-дикарбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-аміну 1-{4-[6-(Метилсульфаніл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну N-{2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-іл}ацетаміду N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(Метилсульфоніл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2іл]феніл}циклобутанаміну Метил 2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксилату N-{2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-іл}-2,2,2трифторацетаміду 1-[4-(6-Бром-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-{4-[6,8-Біс(4-фторфеніл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 1-{2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-іл}етанону 1-{4-[8-(4-Фторфеніл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну N-{2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-іл}метансульфонаміду 1-[4-(6-Хлор-8-циклопропіл-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-[4-(3-Феніл-8-пропілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-8-аміну N-{2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-8-іл}ацетаміду 1-[4-(6-Хлор-7,8-диметил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну Метил 2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-7,8-диметил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксилату 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-7,8-диметил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксаміду 1-[4-(6-Метокси-7,8-диметил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-{4-[7,8-Диметил-6-(метилсульфаніл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2іл]феніл}циклобутанаміну 1-[4-(6-Етокси-7,8-диметил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну Метил 2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-3-феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксилату Метил 2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-8-етокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксилату Метил 2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-8-(1H-імідазол-2-іл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксилату трет-Бутил {1-[4-(8-ацетамідо-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутил}карбамату 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-8-етокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-8-(1H-імідазол-2-іл)-N-метил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин 7 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-N-метил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-8-карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-8-(циклопропілметокси)-N-метил-3-фенілімідазо[1,2b]піридазин-6-карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-N-метил-3-феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин6-карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-N-етил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-6карбонової кислоти 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-N-метил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-N,N-диметил-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-N-(2-гідроксіетил)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6карбоксаміду 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-N-(2-гідроксіетил)-3-феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2b]піридазин-6-карбоксаміду Метил 3-{2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-8-іл}пропаноату 1-{4-[6-Метокси-3-феніл-8-(1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-2іл]феніл}циклобутанаміну 1-{4-[6-Метокси-8-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2іл]феніл}циклобутанаміну 1-{4-[6-Метокси-3-феніл-8-(піридин-4-іл)імідазо[1,2-b]піридазин-2-іл]феніл}циклобутанаміну 1-[4-(6,8-Діетокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-[4-(8-Бутоксі-6-етокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 1-[4-(6-Етокси-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)феніл]циклобутанаміну 2-[4-(1-Аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-олу Метил ({2-[4-(1-аміноциклобутил)феніл]-3-фенілімідазо[1,2-b]піридазин-6-іл}оксі)ацетату Одним аспектом даного винаходу є сполуки, описані в прикладах, а також проміжні сполуки, особливо, сполука загальної формули (II), що показана нижче на схемі 1, яка використовується для їх синтезу. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, гідрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкіл), або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкілу, 3-6C-гетероциклілу, арилу. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, гідрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкіл), або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, гетероарилу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкілу, арилу. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, гідрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкіл), або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкілу, 3-6C-гетероциклілу, арилу. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, гідрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкіл), або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкілу, 3-6C-гетероциклілу, арилу. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 означає водень, -C(O)NH(1-3C-алкіл), -C(O)NH2 або групу, вибрану з 1-6C-алкокси, гетероарилу, які необов’язково заміщені 1-3C-алкілом, 1-3C-алкокси. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 означає 1-6C-алкокси, переважно 1-4-алкокси, особливо, метокси. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R2 означає водень. 8 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R3 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-6C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(O)n-1-6C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-6C-алкілу, 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-6C-алкіл)-арилу, -(1-6C-алкіл)гетероарилу, -O-(3-7C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-7C-гетероциклілу), -O-гетероарилу, -O-(16C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-(3-7C-гетероциклілу), -O-(1-6C-алкіл)-арилу, NHC(O)(16C-алкілу), 2-6C-алкенілу, 2-6C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-6C-алкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-6C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7C-гетероциклілу, арилу. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R3 означає водень, гідрокси, NR5R6, галоген, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-алкіл), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(O)n-1-3C-алкіл, -S(O)2NR5R6 або групу, вибрану з 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-3C-алкіл)-арилу, -(1-3C-алкіл)гетероарилу, -O-(3-6C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-6C-гетероциклілу), -O-гетероарилу, -O-(13C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-(3-6C-гетероциклілу), -O-(1-3C-алкіл)-арилу, NHC(O)(13C-алкілу), 2-3C-алкенілу, 2-3C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-галогеналкілу, 1-3C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6C-гетероциклілу, арилу. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R3 означає водень, гідрокси, аміно, бром, метокси, етокси, бутокси, піридин-3-іл, піридин-4іл, піразол-3-іл, 1-метил-піразол-3-іл, імідазол-2-іл, метил, пропіл, -O-(CH2)-O-CH3, -O-CH2феніл, -O-CH2-циклопропіл, -C(O)OCH3, -C(O)-NHCH3, -C(O)-NH2, 4-фтор-феніл, -(CH2)2C(O)OCH3, циклопропіл, -NH-C(O)CH3. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R3 означає 1-4C-алкіл, COOR8, (CO)NH2, 1-4C-алкокси, галоген, особливо, метил, етил, трифторметил, амінокарбоніл, метокси, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, COOH, бром. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R3 означає NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9. В іншому варіанті здійснення вищезазначених аспектів, винахід відноситься до сполук формули (I) за пунктом 1, де R4 означає незаміщений фенільний фрагмент. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R8 означає водень, 1-4Cалкіл, особливо, водень або 1-2C-алкіл. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де n означає 0 або 2. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 вибирають із наступних груп: водень, гідрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкіл), або група, вибрана із 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкілу, 3-6C-гетероциклілу, арилу і R3 вибирають із водню, гідрокси, NR5R6, галогену, ціано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-алкілу), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(O)n-1-3C-алкілу, -S(O)2NR5R6 або групи, вибраної із 1-3Cалкілу, 1-3C-алкокси, 3-6C-циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(1-3C-алкіл)-арилу, -(1-3C-алкіл)гетероарилу, -O-(3-6C-циклоалкілу), -O-арилу, -O-(3-6C-гетероциклілу), -O-гетероарилу, -O-(13C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-3C-алкіл)-(3-6C-гетероциклілу), -O-(1-3C-алкіл)-арилу, NHC(O)(13C-алкілу), 2-3C-алкенілу, 2-3C-алкінілу, де зазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-3C-алкілу, 1-3C-галогеналкілу, 1-3C-алкокси, -NR8R9, ціано, C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6C-гетероциклілу, арилу. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 вибирають із наступних груп: водень, -C(O)NH(1-3C-алкіл), -C(O)NH2 або група, вибрана із 1-6C-алкокси, гетероарилу, які необов’язково заміщені 1-3C-алкілом, 1-3C-алкокси і R3 означає -C(O)NR8R9. 9 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 вибирають із наступних груп: водень, -C(O)NH(1-3C-алкіл), -C(O)NH2 або група, вибрана із 1-6C-алкокси, гетероарилу, які необов’язково заміщені 1-3C-алкілом, 1-3C-алкокси і R3 означає NR8R9. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 вибирають із наступних груп: водень, -C(O)NH(1-3C-алкіл), -C(O)NH2 або група, вибрана із 1-6C-алкокси, гетероарилу, які необов’язково заміщені 1-3C-алкілом, 1-3C-алкокси і R3 означає -C(O)OR10. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (I) за пунктом 1, де R1 вибирають із наступних груп: водень, -C(O)NH(1-3C-алкіл), -C(O)NH2 або група, вибрана із 1-6C-алкокси, гетероарилу, які необов’язково заміщені 1-3C-алкілом, 1-3C-алкокси і R3 означає 1-4C-алкіл, COOR8, (CO)NH2, 1-4C-алкокси, галоген, особливо, метил, етил, трифторметил, амінокарбоніл, метокси, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, COOH, бром. Визначення “1-6C-Алкіл” означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1 - 6 атомів вуглецю. Прикладами є метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил і трет-бутил, пентил, гексил, причому такі групи переважно містять 1-4 атома вуглецю (1-4C-алкіл), більш переважно 1-3 атома вуглецю (1-3C-алкіл). Інші алкільні складові, що згадані тут, які містять інше число атомів вуглецю, повинні бути визначені, як зазначено вище, враховуючи різну довжину їх ланцюга. Щоразу, коли “алкіл” є частиною складової, що складається із “алкілу” разом з іншим компонентом, також застосовується наведене вище визначення “алкілу”. Як краще значення терміну “1-6C-алкеніл” слід розуміти лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька подвійних зв’язків, і яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атома вуглецю (“2-3C-алкеніл”), при цьому слід розуміти, що у випадку, коли зазначена алкенільна група містить більше ніж один подвійний зв’язок, зазначені подвійні зв’язки можуть бути ізольованими, або спряженими один з одним. Зазначена алкенільна група являє собою, наприклад, вінільну, алільну, (E)-2метилвінільну, (Z)-2-метилвінільну, гомоалільну, (E)-бут-2-енільну, (Z)-бут-2-енільну, (E)-бут-1енільну, (Z)-бут-1-енільну, пент-4-енільну, (E)-пент-3-енільну, (Z)-пент-3-енільну, (E)-пент-2енільну, (Z)-пент-2-енільну, (E)-пент-1-енільну, (Z)-пент-1-енільну, гекс-5-енільну, (E)-гекс-4енільну, (Z)-гекс-4-енільну, (E)-гекс-3-енільну, (Z)-гекс-3-енільну, (E)-гекс-2-енільну, (Z)-гекс-2енільну, (E)-гекс-1-енільну, (Z)-гекс-1-енільну, ізопропенільну, 2-метилпроп-2-енільну, 1метилпроп-2-енільну, 2-метилпроп-1-енільну, (E)-1-метилпроп-1-енільну, (Z)-1-метилпроп-1енільну, 3-метилбут-3-енільну, 2-метилбут-3-енільну, 1-метилбут-3-енільну, 3-метилбут-2енільну, (E)-2-метилбут-2-енільну, (Z)-2-метилбут-2-енільну, (E)-1-метилбут-2-енільну, (Z)-1метилбут-2-енільну, (E)-3-метилбут-1-енільну, (Z)-3-метилбут-1-енільну, (E)-2-метилбут-1енільну, (Z)-2-метилбут-1-енільну, (E)-1-метилбут-1-енільну, (Z)-1-метилбут-1-енільну, 1,1диметилпроп-2-енільну, 1-етилпроп-1-енільну, 1-пропілвінільну, 1-ізопропілвінільну, 4метилпент-4-енільну, 3-метилпент-4-енільну, 2-метилпент-4-енільну, 1-метилпент-4-енільну, 4метилпент-3-енільну, (E)-3-метилпент-3-енільну, (Z)-3-метилпент-3-енільну, (E)-2-метилпент-3енільну, (Z)-2-метилпент-3-енільну, (E)-1-метилпент-3-енільну, (Z)-1-метилпент-3-енільну, (E)-4метилпент-2-енільну, (Z)-4-метилпент-2-енільну, (E)-3-метилпент-2-енільну, (Z)-3-метилпент-2енільну, (E)-2-метилпент-2-енільну, (Z)-2-метилпент-2-енільну, (E)-1-метилпент-2-енільну, (Z)-1метилпент-2-енільну, (E)-4-метилпент-1-енільну, (Z)-4-метилпент-1-енільну, (E)-3-метилпент-1енільну, (Z)-3-метилпент-1-енільну, (E)-2-метилпент-1-енільну, (Z)-2-метилпент-1-енільну, (E)-1метилпент-1-енільну, (Z)-1-метилпент-1-енільну, 3-етилбут-3-енільну, 2-етилбут-3-енільну, 1етилбут-3-енільну, (E)-3-етилбут-2-енільну, (Z)-3-етилбут-2-енільну, (E)-2-етилбут-2-енільну, (Z)2-етилбут-2-енільну, (E)-1-етилбут-2-енільну, (Z)-1-етилбут-2-енільну, (E)-3-етилбут-1-енільну, (Z)-3-етилбут-1-енільну, 2-етилбут-1-енільну, (E)-1-етилбут-1-енільну, (Z)-1-етилбут-1-енільну, 2пропілпроп-2-енільну, 1-пропілпроп-2-енільну, 2-ізопропілпроп-2-енільну, 1-ізопропілпроп-2енільну, (E)-2-пропілпроп-1-енільну, (Z)-2-пропілпроп-1-енільну, (E)-1-пропілпроп-1-енільну, (Z)1-пропілпроп-1-енільну, (E)-2-ізопропілпроп-1-енільну, (Z)-2-ізопропілпроп-1-енільну, (E)-1ізопропілпроп-1-енільну, (Z)-1-ізопропілпроп-1-енільну, (E)-3,3-диметилпроп-1-енільну, (Z)-3,3диметилпроп-1-енільну, 1-(1,1-диметилетил)етенільну, бута-1,3-дієнільну, пента-1,4-дієнільну, гекса-1,5-дієнільну, або метилгексадієнільну групу. Зокрема, зазначена група означає вініл або аліл. Як краще значення терміну “2-6C-алкініл” слід розуміти лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька потрійних зв’язків, і яка містить 10 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атома вуглецю (“2-3C-алкініл”). Зазначена C2-C6алкінільна група являє собою, наприклад, етинільну, проп-1-інільну, проп-2-інільну, бут-1инільну, бут-2-инільну, бут-3-инільну, пент-1-инільну, пент-2-инільну, пент-3-инільну, пент-4инільну, гекс-1-инільну, гекс-2-инільну, гекс-3-инільну, гекс-4-инільну, гекс-5-инільну, 1метилпроп-2-інільну, 2-метилбут-3-инільну, 1-метилбут-3-инільну, 1-метилбут-2-инільну, 3метилбут-1-инільну, 1-етилпроп-2-інільну, 3-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-4-инільну, 1метилпент-4-инільну, 2-метилпент-3-инільну, 1-метилпент-3-инільну, 4-метилпент-2-инільну, 1метилпент-2-инільну, 4-метилпент-1-инільну, 3-метилпент-1-инільну, 2-етилбут-3-инільну, 1етилбут-3-инільну, 1-етилбут-2-инільну, 1-пропілпроп-2-інільну, 1-ізопропілпроп-2-інільну, 2,2диметилбут-3-инільну, 1,1-диметилбут-3-инільну, 1,1-диметилбут-2-инільну, або 3,3диметилбут-1-инільну групу. Зокрема, зазначена алкінільна група означає етиніл, проп-1-ініл, або проп-2-ініл. NR5R6 являє собою “аміно”, а також “моно- або ди-1-6C-алкіламіно” радикали, що містять на додаток до атома азоту, незалежно один або два вищезгаданих 1-6C-алкільних радикала. Прикладами є метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, діетиламіно, метил(етил)аміно і діізопропіламіно-радикал. Те ж саме передбачається для будь-якого залишку NRxRy, згаданого в рамках формули винаходу або опису. “Арил” являє собою моно-, або біциклічний ароматичний карбоциклічний радикал, що містить, як правило, від 6 до 10 атомів вуглецю; як приклад придатний феніл або нафтил. Феніл є кращим. Термін “-(1-6C-алкіл)-арил” являє собою арильний радикал, як визначено вище, який приєднаний до іншої частини молекули через нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, переважно -(CH2)-арил, або -(CH2CH2)-арил. Бензил є особливо кращим. Термін “арилокси” або “-O-арил” являє собою такі ж арильні фрагменти, що і визначені для терміну арил, при цьому до іншої частини молекули кільце приєднане через атом кисню. Термін “-O-(1-6C-алкіл)-арил” являє собою такі ж арильні фрагменти, що і визначені для терміну арил, при цьому кільце приєднане до іншої частини молекули через -O-(1-6Cалкільний) проміжний ланцюг. Кращі -O-(1-6Cалкільні) проміжні ланцюги в цьому контексті являють собою O-(CH2)-, або -O-(CH2CH2)-. Бензилокси є особливо кращим. “Галоген” в рамках значення даного винаходу означає йод, бром, хлор або фтор, переважно “галоген” в рамках значення даного винаходу означає хлор або фтор, якщо галоген використовують як відхідну групу під час синтезу, бром або йод є кращими. “1-4C-Галогеналкіл”, який також може бути визначений як алкільний фрагмент, який заміщений один або декілька разів галогеном, означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, в якій принаймні один водень заміщений за допомогою атома галогену. Прикладами є хлорметил або 2-брометил. Що стосується частково або повністю фторованої C1-C4-алкільної групи, враховують наступні частково або повністю фторовані групи, наприклад: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, 1,1-дифторетил, 1,2-дифторетил, 1,1,1-трифторетил, тетрафторетил, і пентафторетил, при цьому фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, 1,1-дифторетил, або 1,1,1-трифторетил є кращими. Частково або повністю фторовані C1-C4-алкільні групи розглядаються як такі, що охоплюються терміном 1-4C-галогеналкіл. “1-6C-Алкокси” являє собою радикали, які на додаток до атома кисню, містять алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-6 атомів вуглецю. Прикладами, які можуть бути згадані, є гексокси, пентокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, ізопропокси, етокси і метокси радикали, кращими є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси. “3-7C-Циклоалкіл” означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, переважно циклопропіл. “3-7C-Циклоалкілокси” або “-O-(3-7C-циклоалкіл)” означає циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси або циклогептилокси, переважно циклопропілокси. Термін “гетероарил” являє собою моноциклічний 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, що включає, без обмеження перерахованим, 5-членні гетероарильні радикали фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл (1,2,4триазоліл, 1,3,4-триазоліл або 1,2,3-триазоліл), тіадіазоліл (1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл або 1,2,4-тіадіазоліл) і оксадіазоліл (1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл або 1,2,4-оксадіазоліл), а також 6-членні гетероарильні радикали піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл, кращими 5- або 6-членними гетероарильними радикалами є фураніл, тієніл, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл. Більш кращими 5- або 6-членними гетероарильними радикалами є 11 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фуран-2-іл, тієн-2-іл, пірол-2-іл, тіазоліл, оксазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, піридин2-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піразин-2-іл або піридазин-3-іл. Термін “-(1-6C-алкіл)-гетероарил” являє собою гетероарильнийрадикал, як визначено вище, який приєднаний до іншої частини молекули через нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, переважно -(CH2)-гетероарил, або -(CH2CH2)-гетероарил, при цьому -(CH2)-гетероарил є особливо кращим. Термін “гетероарилокси” або “-O-гетероарил” являє собою такі ж гетероарильні фрагменти, що і визначені для терміну гетероарил, при цьому кільце до іншої частини молекули приєднано через атом кисню. Термін “-O-(1-6C-алкіл)-гетероарил” являє собою такі ж гетероарильні фрагменти, що і визначені для терміну гетероарил, при цьому кільце до іншої частини молекули приєднане через -O-(1-6Cалкільний) проміжний ланцюг. Термін “-O-(1-6C-алкільний) проміжний ланцюг” може варіюватися в рамках винаходу, означаючи алкіленовий ланцюг, що містить 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 або 1 атом(-ів) вуглецю, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим, де це можливо. “3-7C-Гетероцикліл” або “гетероцикліл” являє собою моно- або поліциклічний, переважно моно- або біциклічний, більш переважно моноциклічний, неароматичний гетероциклічний радикал, що містить від 4 до 10, переважно від 4 до 7, атомів у кільці, і аж до 3, переважно аж до 2, гетероатомів і/або гетерогруп із ряду, що складається із N, O, S, SO, SO 2. Гетероциклільні радикали можуть бути насиченими або частково ненасиченими і, якщо не вказане інше, можуть бути необов’язково заміщені, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 1-4C-алкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-4C-алкокси, гідрокси, фтору, при цьому 1-4Cалкіл необов’язково може бути додатково заміщений за допомогою гідрокси. Особливо кращими гетероциклічними радикалами є 4-7-членні моноциклічні насичені гетероциклільні радикали, що містять аж до двох гетероатомів із ряду, що складається із O, N і S. Наступні групи можуть бути згадані як приклад і з перевагою: оксетаніл, тетрагідрофураніл, азетидиніл, 3гідроксіазетидиніл, 3-фторазетидиніл, 3,3-дифторазетидиніл, піролідиніл, 3-гідроксипіролідиніл, піролініл, піперидиніл, 3-гідроксипіперидиніл, 4-гідроксипіперидиніл, 3-фторпіперидиніл, 3,3дифторпіперидиніл, 4-фторпіперидиніл, 4,4-дифторпіперидиніл, піперазиніл, N-метилпіперазиніл, N-(2-гідроксіетил)-піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, гомопіперазиніл, N-метил-гомопіперазиніл. Термін “гетероциклілокси” або -O-гетероцикліл” являє собою такі ж гетероциклічні фрагменти, що і визначені для терміну гетероцикліл, при цьому атом C в кільці приєднаний до іншої частини молекули через атом кисню. Кращі гетероциклічні фрагменти є незаміщеними, або необов’язково можуть бути заміщені по атому азоту кільця замісником, вибраним з: 1-4Cалкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-4C-алкокси. Термін “-O-(1-6C-алкіл)-гетероцикліл” являє собою такі ж гетероциклільні фрагменти, що і визначені для терміну гетероцикліл, при цьому кільце приєднане до іншої частини молекули через -O-(1-6C-алкільний) проміжний ланцюг. В одному аспекті винаходу, гетероциклічні фрагменти, що містять один або декілька атомів азоту в кільці, переважно приєднані до -O-(1-6алкільного) проміжного ланцюга через один із атомів азоту в кільці. Термін -(1-6C-алкіл)-гетероцикліл являє собою такі ж гетероциклільні фрагменти, що і визначені для терміну гетероцикліл вище, при цьому кільце приєднане до іншої частини молекули через -(1-6C-алкільний) проміжний ланцюг. NH(CO)1-6C-алкіл або NH(CO)R11 група включає, наприклад, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)CH(CH3)2. NHS(O)2R11 група включає, наприклад, NHS(O)2CH3, NHS(O)2C2H5, NHS(O)2C3H7, NHS(O)2CH(CH3)2. NH(CO)NHR11 група включає, наприклад, NHC(O)NHCH3, NHC(O)NHC2H5. C(O)NR8R9 група включає, наприклад, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(H)CH2CH3, C(O)N(CH3)CH2CH3 або C(O)N(CH2CH3)2. Що стосується -NR8R9, коли R8 і R9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-6C-гетероциклічне кільце, термін “3-6C-гетероциклічне кільце” визначений вище. C(O)OR8 група включає, наприклад, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, C(O)C3H7, C(O)CH(CH3)2, C(O)OC4H9, C(O)OC5H11, C(O)OC6H13; для C(O)O(1-6Cалкілу), алкільна частина може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Складові, які необов’язково заміщені як встановлено тут, можуть бути заміщені, якщо не зазначене інше, один або декілька разів, незалежно один від одного, за будь-яким можливим положенням. Якщо яка-небудь змінна зустрічається більше ніж один раз в будь-якій складовій, кожне визначення є незалежним. 12 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У випадку R1, R2 або R3, слід розуміти, що групи, вибрані із 1-6C-алкілу, 1-6C-алкокси, 3-7Cциклоалкілу, арилу, -(1-6C-алкіл)-арилу, -(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(3-7C-циклоалкілу), -Oарилу, -O-(3-7C-гетероциклілу), -O-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-гетероарилу, -O-(1-6C-алкіл)-(37C-гетероциклілу), -O-(1-6C-алкіл)-арилу, можуть бути необов’язково заміщені, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гідрокси, галогену, 1-6Cалкілу, 1-4C-галогеналкілу, 1-6C-алкокси, -NR8R9, ціано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11. Кращі групи -(1-6C-алкіл)-арил, -(1-6C-алкіл)-гетероарил, -O-(1-6C-алкіл)гетероарил, -O-(1-6C-алкіл)-(3-7C-гетероцикліл), -O-(1-6C-алкіл)-арил. Гетероарильні або гетероциклічні групи, згадані в даній заявці, можуть бути заміщені за допомогою їх наведених замісників або вихідних молекулярних груп, якщо не зазначене інше, за будь-яким можливим положенням, як наприклад, за будь-яким здатним до заміщення атому вуглецю або азоту в кільці. Аналогічно, у випадку будь-якої гетероарильної або гетероциклільної групи, є ясним, що вона може бути приєднана до іншої частини молекули через будь-який придатний атом, якщо це хімічно прийнятно. Якщо не зазначене інше, мається на увазі, що будь-який гетероатом гетероарильного кільця з ненасиченими валентностями, згаданий тут, містить атом(-и) водню для насичення валентностей. Якщо не зазначено інше, кільця, що містять аміно- або іміно-типу атоми азоту кілець (-N=), придатні для утворення четвертинних похідних, переважно можуть бути не кватернізованими за цими аміно- або імінотипу атомами азоту кілець за допомогою наведених замісників або вихідних молекулярних груп. Солі сполук відповідно до винаходу включають всі неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі і солі з основами, особливо всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотноадитивні солі і солі з основами, зокрема всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі і солі з основами, які звичайно застосовуються в фармацевтиці. Одним аспектом винаходу є солі сполук відповідно до винаходу, включаючи всі неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі, особливо всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі, зокрема всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотноадитивні солі, які звичайно застосовуються в фармацевтиці. Іншим аспектом винаходу є солі з ди- і трикарбоновими кислотами. Приклади кислотно-адитивних солей включають, але не обмежуються перерахованим, гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, нітрати, сульфати, солі сульфамінової кислоти, форміати, ацетати, пропіонати, цитрати, D-глюконати, бензоати, 2-(4-гідроксибензоїл)бензоати, бутирати, саліцилати, сульфосаліцилати, лактати, малеати, лаурати, малати, фумарати, сукцинати, оксалати, малонати, пірувати, ацетоацетати, тартрати, стеарати, бензолсульфонати, толуолсульфонати, метансульфонати, трифторметансульфонати, 3-гідрокси-2-нафтоати, бензолсульфонати, нафталіндисульфонати і трифторацетати. Приклади солей з основами включають, але не обмежуються перерахованим, солі літію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, магнію, титану, меглюміну, амонію, солі необов’язково похідних NH3 або органічних амінів, що мають від 1 до 16 C-атомів, таких як, наприклад, етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, аргінин, лізин, етилендіамін, N-метилпіперидин, і солі гуанідинію. Солі включають нерозчинні у воді і, зокрема, розчинні у воді солі. Як очевидно спеціалісту у даній галузі техніки, сполуки формули (I) відповідно до даного винаходу, так само як і їх солі, можуть містити, наприклад, у випадку виділення в кристалічній формі, змінні кількості розчинників. Внаслідок цього, в рамки винаходу включені всі сольвати і, зокрема, всі гідрати сполук формули (I) відповідно до даного винаходу, так само як і всі сольвати і, зокрема, всі гідрати солей сполук формули (I) відповідно до даного винаходу. Термін “комбінація” в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам у даній галузі техніки і може бути представлений у вигляді фіксованої комбінації, нефіксованої комбінації або набору компонентів. Термін “фіксована комбінація” в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам у даній галузі техніки і його визначають як комбінацію, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні разом в одній одиничній лікарській формі або в формі єдиного цілого. Одним із прикладів “фіксованої комбінації” є фармацевтична композиція, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні в суміші для одночасного введення, як наприклад в складі. Другим прикладом “фіксованої комбінації” є фармацевтична комбінація, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні в одній одиниці в не змішаному стані. Термін нефіксована комбінація або “набір компонентів” в даному винаході застосовується як 13 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 відомий спеціалістам у даній галузі техніки і його визначають як комбінацію, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні в більш, ніж одній одиниці. Одним із прикладів нефіксованої комбінації або набору компонентів є комбінація, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні роздільно. Компоненти нефіксованої комбінації або набору компонентів можуть бути введені роздільно, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно зміщено. Термін “(хіміотерапевтичні) протиракові засоби”, включає, але не обмежується перерахованим, (i) алкілувальні/карбамілувальні засоби, такі як циклофосфамід (ендоксан), іфосфамід (холоксан), тіотепа (тіотепа ледерле), мелфалан (алкеран), або хлоретилнітрозосечовина (BCNU); (ii) похідні платини, подібні цис-платину (платинекс BMS), оксалиплатину (елоксатин), сатраплатину або карбоплатину (карбоплат BMS); (iii) антимітотичні засоби / інгібітори тубуліну, такі як алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин, вінорелбін), таксани, такі як паклітаксел (таксол), доцетаксел (таксотер) і аналоги, так само як і їх нові склади і кон’югати (подібні складу, що містить наночастинки, абраксан з паклітакселом, зв’язаним з альбуміном), епотилони, такі як епотилон B (патупілон), азаепотилон (іксабепілон) або сагопілон; (iv) інгібітори топоізомерази, такі як антрацикліни (прикладами яких є доксорубіцин / адрибластин), епіподофілотоксини (прикладами яких є етопозид / етопофос) і камптотецин і аналоги камптотецину (прикладами яких є іринотекан / камптосар або топотекан / гікамтин); (v) антагоністи піримідину, такі як 5-фторурацил (5-FU), капецитабин (кселода), арабінозилцитозин / цитарабін (алексан) або гемцитабін (гемзар); (vi) антагоністи пурину, такі як 6-меркаптопурин (пури-нетол), 6-тіогуанін або флударабін (флудара) і (vii) антагоністи фолієвої кислоти, такі як метотрексат (фармітрексат) або преметрексед (алімта). Термін “специфічний до визначеної мішені протираковий засіб”, включає, але не обмежується (i) інгібітори кінази, такі як, наприклад, іматиніб (глівек), ZD-1839 / гефітиніб (іресса), Bay43-9006 (сорафеніб, нексавар), SU11248 / сунітиніб (сутент), OSI-774 / ерлотиніб (тарцева), дасатиніб (сприцел), лапатиніб (тикерб), або, див. також нижче, ваталаніб, вандетаніб (зактима) або пазопаніб; (ii) інгібітори протеасоми, такі як PS-341 / бортезуміб (велкад); (iii) інгібітори гістондеацетилази, подібні SAHA (золінза), PXD101, MS275, MGCD0103, депсипептид / FK228, NVP-LBH589, вальпроєва кислота (VPA), CRA / PCI 24781, ITF2357, SB939 і бутирати; (iv) інгібітори білка теплового шоку 90, подібні 17-аліламіногелданаміцину (17-AAG) або 17-диметиламіногелданаміцину (17-DMAG); (v) препарати, що впливають на судини (VTA), подібні фосфату комбретастину A4 або AVE8062 / AC7700 і анти-ангіогенні лікарські препарати, подібні антитілам до VEGF, такі як бевацизумаб (авастин), або інгібітори KDR тирозинкінази, такі як PTK787 / ZK222584 (ваталаніб) або вандетаніб (зактима) або пазопаніб; (vi) моноклональні антитіла, такі як трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера / ритуксан), алемтузумаб (кампат), тозитумомаб (бексар), C225/ цетуксимаб (ербітукс), авастин (див. вище) або панітумумаб (вектибікс), так само як і мутанти і кон’югати моноклональних антитіл, наприклад, гемтузумаб озогаміцин (мілотарг) або ібритутомаб тіуксетан (зевалін), і фрагменти антитіл; (vii) терапевтичні засоби на основі олігонуклеотидів, такі як G-3139 / облімерсен (генасенс) або DNMT1-інгібітор MG98; (viii) агоністи Toll-подібного рецептора / TLR 9, подібні промуну, TLR 7 агоністи, подібні іміквімоду (алдара) або ізаторибіну, і їх аналоги, або TLR 7/8 агоністи, подібні резиквімоду, так само як і імуностимулююча РНК як TLR 7/8 агоністи; (ix) інгібітори протеази; (x) гормональні терапевтичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен або ралоксифен), антиандрогени (наприклад, флутамід або казодекс), аналоги LHRH (наприклад, леупролід, гозерелін або трипторелін) і інгібітори ароматази (наприклад, фемара, аримедекс або аромазин). Інші “специфічні до визначеної мішені протиракові засоби” включають блеоміцин, ретиноїди, такі як повністю транс-ретиноєва кислота (ATRA), інгібітори ДНК метилтрансферази, такі як 5аза-2’-дезоксицитидин (децитабін, дакоген) і 5-азацитидин (відаза), аланосин, цитокіни, такі як інтерлейкін-2, інтерферони, такі як інтерферон 2 або інтерферон-, bcl2 антагоністи (наприклад, ABT-737 або аналоги), агоністи рецептора смерті, такі як TRAIL, DR4/5 агоністичні антитіла, FasL і TNF-R агоністи (наприклад, агоністи рецептора TRAIL, подібні мапатумумабу або лексатумумабу). Характерні приклади протиракових засобів включають, але не обмежуються перерахованим, 131I-chTNT, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, алтретамін, аміноглютетимід, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабін, 14 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 триоксид миш'яку, аспарагіназу, азацитидин, базиліксимаб, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 869766 (RDEA 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, бусульфан, кабазитаксел, кальцій фолінат, кальцій левофолінат, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клодронову кислоту, клофарабін, крисантаспаза, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, деносумаб, деслорелин, диброспидий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин + естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, філграстим, флударабін, фторурацил, флутамід, форместан, фотемустин, фулвестрант, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глутоксим, гозерелін, дигідрохлорид гістаміну, гістрелін, гідроксикарбамід, зерна I-125, ібандронова кислота, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквімод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гама, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нітракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксаліплатин, p53 генну терапію, паклітаксел, паліфермін, зерна паладію-103, памідронову кислоту, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргазу, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-2b, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфосфамід, піцибаніл, пірарубіцин, плериксафор, плікаміцин, поліглузам, поліестрадіол фосфат, полісахарид-K, порфимер натрію, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, хінаголід, хлорид радію-223, ралоксифен, ралтитрексед, ранімустин, разоксан, регорафеніб, різедронову кислоту, ритуксимаб, ромидепсин, роміплостим, сарграмостим, сипулейцел-T, сизофіран, собузоксан, гліцидидазол натрію, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкін, тегафур, тегафур + гімерацил + отерацил, темопорфін, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепу, тімалфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, валрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, ворозол, скляні мікросфери ітрію-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедронову кислоту, зорубіцин. Особливим аспектом винаходу є комбінації, які включають принаймні одну сполуку за пунктом 1 і принаймні один протираковий засіб, вибраний із переліку, що включає анцестим, атригель-леупролід, акситиніб, бацили Кальмета-Герена (БЦЖ) - штам Tice, босутиніб, брентуксимаб ведотин, аланінат бриванібу, церварикс, гідрохлорид цінакальцету, кризотиніб, окфосфат цитарабіну, діетилстильбестрол, мікросфери, що виділяють доксорубіцин, гідрохлорид ензастаурину, динатрієву сіль етопозидфосфату, флоксуридин, флудезоксиглюкозу (18F), гардасил, ацетат гістреліну, гідрохлорид ікотинібу, інгенол мебутат, інтерферон альфа2A, інтерферон альфа-2b, інтерферон альфа-n1, інтерферон альфа, інтерферон гама-n1, кетоконазол, лейковорин / УФТ, ацетат леупроліду - депо, левотироксин натрій, ліпосомальний цитарабін, ліпосомальний даунорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин, M-Vax, MDV-3100, мідостаурин, гідрохлорид міноцикліну, дифосфат мотесанібу, муромонаб-CD3, облімерсен натрій, ацетат октреотиду, омацетаксину мепесукцинат, гідрохлорид омбрабуліну, паклітаксел в наночастинках, паклітаксел поліглумекс, ПЕГ-ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, гідрохлорид пілокарпіну, малеат піксантрону, рапаміцин, ридафоролімус, гидрат мезилату рубоксистаурину, фосфат руксолітинібу, тиротропін альфа, глюкуронат триметрексату, VAL083, веснарінон, вінкристин TCS, вірулізин, зотаролімус, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM120, CAL-101, CC-223, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2636771, OSI-027, перифосин, PF04691502, піктрелісиб, PX-866, трицирибін фосфат, UCN-01, XL-147, XL-765, ARRY-162, AS703026, E-6201, селуметиніб, траметиніб - диметилсульфоксид. Сполуки відповідно до винаходу і їх солі можуть існувати у вигляді таутомерів, які включені у варіанти здійснення винаходу. Сполуки винаходу можуть, залежно від їх структури, існувати в різних стереоізомерних формах. Ці форми включають конфігураційні ізомери, або необов’язково конформаційні ізомери 15 UA 111739 C2 5 10 15 20 (енантіомери і/або діастереоізомери, включаючи такі атропоізомерів). Відповідно, даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери, а також їх суміші. Із таких сумішей енантіомерів і/або діастереоізомерів чисті стереоізомерні форми можуть бути виділені за допомогою методів, відомих в даній галузі техніки, переважно за допомогою методів хроматографії, особливо рідинної хроматографії високого тиску (високоефективної рідинної хроматографії, ВЕРХ), з використанням ахіральної або хіральної фази. Крім того, винахід включає всі суміші стереоізомерів, згаданих вище, незалежно від їх співвідношення, включаючи рацемати. Деякі із сполук і солей відповідно до винаходу можуть існувати в різноманітних кристалічних формах (поліморфи), які знаходяться в рамках винаходу. Крім того, даними винаходом покриваються похідні сполук формули (I) і їх солі, які перетворюються на сполуку формули (I) або її сіль в біологічній системі (біопрекурсори або проліки). Згадана біологічна система є, наприклад, організмом ссавця, зокрема людини. Біопрекурсор, наприклад, перетворюється на сполуку формули (I) або її сіль за допомогою процесів метаболізму. Проміжні сполуки, що застосовуються для синтезу сполук за пунктами 1-5, як описано нижче, так само як і їх застосування для синтезу сполук за пунктами 1-5, утворюють один додатковий аспект даного винаходу. Кращими проміжними сполуками є приклади проміжних сполук, які описані нижче. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути одержані наступним чином. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути одержані відповідно до наступної схеми, Схема 1: Y Y Y X X x X x R R N NH2 N y y R R NC Hal Hal (VI) M (IX) (VIII) R4 (VII) Y Y X X N N y R y R O x R x R O Y X (V) R4 x R Hal N R4 (III) y R + N R1 NH2 R1 N R2 R4 N (II) N R2 R3 N R3 (IV) Y X H N H N R1 N R2 N R4 (I) R3 де X, Y, R1, R2, R3 і R4 приймають значення, визначені вище, при цьому Rx, Ry означає R6, 16 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або захисну групу; Hal означає галоген, переважно M означає Mg-Hal, Zn-Hal, або Li. Сполуки загальної формули (I) можуть бути одержані із сполук загальної формули (II). Rx необов’язково може означати R6, або захисну групу, або інший такий попередник, який потребує подальших маніпуляцій. Застосування амінозахисних груп в органічному синтезі добре відомо спеціалістам, досвідченим в даній галузі техніки. Амінозахисні групи включають, але не обмежуються перерахованим: • карбаматні захисні групи, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, метилкарбамат, етилкарбамат, 9-флуоренілметилкарбамат, (Fmoc), трет-бутилкарбамат (BOC), алілкарбамат, і бензилкарбамат (CBZ), включаючи бензилкарбамати, заміщені на фенільному кільці, • амідні захисні групи, включаючи, але не обмежуючись перерахованим N-форміламід, і N-ацетиламід, • N-бензильні амінозахисні групи, включаючи N-бензиламіни, заміщені на фенільному кільці. Коли Rx і Ry сполуки формули (I) обидва означають водень, Rx сполуки формули (II) може бути захисною групою і Ry сполуки формули (II) може бути воднем, такою ж захисною групою, як Rx, або відмінною захисною групою, або Rx і Ry можуть об’єднуватися, утворюючи циклічну імідну захисну групу, таку як N-фталоїльна захисна група. Амінозахисну групу можна піддати реакції з придатним реагентом з метою її видалення і заміщення воднем. Такі придатні реагенти включають, але не обмежуються перерахованим: • кислотні реагенти, які включають, але не обмежуються перерахованим, соляну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, метансульфонову кислоту, трифторметансульфонову кислоту, сірчанукислоту, трибромід бору; кислотні реагенти можна використовувати для видалення трет-бутилкарбаматних, N-форміламідних або N-ацетиламідних захисних груп. • основні реагенти, які включають, але не обмежуються перерахованим, гідроксид літію, гідроксид калію, гідроксид натрію, карбонат цезію, гідроксид амонію; основні реагенти можна використовувати для видалення метилкарбаматних, 9-флуоренілкарбаматних, етилкарбаматних, N-форміламідних або N-ацетиламідних захисних груп. • нуклеофільні реагенти, які включають, але не обмежуються перерахованим, йодид літію, йодид натрію, йодид калію, триметилсилілйодид, гідразин; нуклеофільні реагенти можна використовувати для видалення бензилкарбаматних, N-форміламідних, N-ацетиламідних або N-фталоїльних захисних груп. • метал-опосередковані реагенти, які включають, але не обмежуються перерахованим, нікелеві реагенти, паладієві реагенти, платинові реагенти, які можна використовувати для видалення алілкарбаматних захисних груп. • реагенти відновлення, які включають, але не обмежуються перерахованим, натрій в аміаку, або комбінацію джерела водню, такого як, але не обмежуючись перерахованим, газоподібний водень, мурашина кислота, або сіль мурашиної кислоти і металевого реагенту, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, нікелевий реагент, паладієвий реагент, платиновий реагент; реагенти відновлення можна використовувати для видалення 9флуоренілметилкарбаматних, бензилкарбаматних або N-бензиламінозахисних груп. Наприклад, Rx у сполуках загальної формули (II) може бути захисною групою, такою як Boc група, -CO(OtBu). Одержання сполук загальної формули (I) таким чином, може бути завершено шляхом використання підходящої реакції зняття захисту, такої як, у випадку Boc групи, реакції в кислотних реакційних умовах, наприклад, в розчині 4M хлористоводневої кислоти в діоксані або трифторметансульфонової кислоти у придатному розчиннику, такому як наприклад ДХМ і метанол, при температурі оточуючого середовища. Інші умови для зняття захисної Boc групи, або додаткові захисні групи, які можуть бути придатні для застосування для блокування амінофункції у сполуках загальної формули (II), включаючи їх синтез і зняття захисту, можна знайти, наприклад, в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3-е вид., або в P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Подібним чином, коли Ry не означає Н, тоді Ry означає захисну групу, таку як, наприклад, циклічна захисна група, яку утворюють разом Rx і Ry, таку як, наприклад, фталамідна група. Крім того, сполуки загальної формули (II) можуть містити функцію, яка сама може бути додатково модифікована, що дозволяє введення необхідної функції в групи R1, R2 або R3. Такі перетворення включають реакції окиснення, відновлення, нуклеофільного заміщення, електрофільного заміщення, радикальні реакції, або реакції, що промотуються металами, такі як каталізуються металами реакції крос-сполучення, такі як, наприклад, реакції Сузуки, Стіла або Хека, або т.п. Подібним чином, сполуки загальної формули (I) також можуть бути модифіковані з 17 UA 111739 C2 забезпеченням додаткових сполук відповідно до винаходу таким шляхом, який забезпечує перетворення, що не викликають небажаних побічних реакцій за групою -NHR6. Таким чином, додатковим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук загальної формули (I) за пунктом 1 за реакцією сполуки загальної формули (II) Y X x R N y R N R1 N R2 N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R4 (II) R3 де R1-R4 приймають значення, як зазначено в пункті 1 і Rx, Ry означають R6, або захисну групу, де перетворення на сполуку загальної формули (I) завершують шляхом використання підходящої реакції зняття захисту, при цьому можна використовувати захисні групи, описані вище. Іншим аспектом винаходу є спосіб, як описано вище, в якому, перед стадією зняття захисту, можуть бути виконані додаткові модифікації, що дозволяють введення необхідної функції в R1, R2 або R3 групи. Сполуки загальної формули (II) можуть бути одержані із проміжного кетону загальної формули (III) і гетероциклічного аміну загальної формули (IV), шляхом використання придатної реакції циклізації. Наприклад, сполуки загальної формули (II) можуть бути одержані за реакцією (III) і (IV) у придатному розчиннику, такому як наприклад ДМФА або етанол, при підвищених температурах, від 50 °C до 150 °C. Може бути вигідним застосування основних добавок, таких як третинний амін, наприклад, триетиламін. Сполуки загальної формули (IV) доступні для придбання, можуть бути одержані з використанням методів, описаних в прикладах, можуть бути одержані з використанням відомих методів, або можуть бути одержані методами, які аналогічні відомим спеціалісту в даній галузі техніки . Сполуки загальної формули (III) можуть бути одержані із кетону загальної формули (V) шляхом використання придатної реакції галогенування. Наприклад, у випадку, якщо галоген являє собою Br, придатною є реакція бромування, така як, наприклад, реакція кетону загальної формули (V) з пербромідом гідроброміду піридинію в придатному розчиннику, такому як ТГФ, при придатних температурах, таких як, наприклад, діапазон від 0 °C до температури оточуючого середовища. Сполуки загальної формули (V) можуть бути одержані із сполуки загальної формули (VI), використовуючи відомі методи, такі як додавання придатного металоорганічного реагенту (VII), в придатному розчиннику, такому як ефірні розчинники, наприклад, ТГФ, при низьких температурах, наприклад, від -78 °C до -10 °C, переважно від -30 °C до -10 °C. Кращими металоорганічними реагентами є, наприклад, магнієорганічні реагенти, у яких M означає -MgCl або -MgBr, більш переважно -MgCl. Сполуки загальної формули (VI) можуть бути одержані із сполук загальної формули (VIII), використовуючи відомі методи, такі як реакція ціанування, що каталізується паладієм, з використанням придатного каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)[Pd(PPh3)4], придатного ціано-джерела, такого як диціанід цинку, придатного розчинника, такого як ДМФА, при цьому може бути вигідним сухий ДМФА, і підвищених температур, таких як аж до температури кипіння розчинника, переважно при 80 °C. Сполуки загальної формули (VIII) і (IX) доступні для придбання, можуть бути одержані з використанням методів, описаних нижче, можуть бути одержані з використанням відомих методів, або можуть бути одержані методами, які аналогічні відомим спеціалісту в даній галузі техніки . Одним аспектом винаходу є сполуки формули (II), особливо, де Rx означає Boc групу, CO(OtBu) і Ry означає водень. 18 UA 111739 C2 Іншим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук загальної формули (I), який відрізняється тим, що сполуку формули (II) Y X x R N y R N R1 N R2 R4 N 5 (II) R3 де R1-R4, X і Y приймають значення за пунктом 1, і Rx означає R6 або захисну групу; Ry означає водень або захисну групу, або Rx і Ry разом, або Y і Rx разом, можуть утворювати циклічну захисну групу, Hal означає галоген, піддають реакції з 4M розчином хлористоводородної кислоти в діоксані або трифторметансульфонової кислоти у придатному розчиннику, такому як наприклад ДХМ і метанол, при температурі оточуючого середовища, з утворенням сполуки формули (I) Y X H N H N R1 N R2 R4 N 10 15 20 25 30 35 R3 (I) Таким чином, іншим аспектом винаходу є застосування проміжної сполуки формули (II) для одержання сполук формули (I). Одним кращим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук за пунктами 1-5 відповідно до прикладів. Спеціалісту у даній галузі техніки відомо, що, якщо на вихідній або проміжній сполуці присутній ряд реакційних центрів, може існувати необхідність у тимчасовому блокуванні одного або декількох реакційних центрів за допомогою захисних груп з метою дозволити реакції пройти конкретно на бажаному реакційному центрі. Докладний опис використання великої кількості випробуваних захисних груп можна знайти, наприклад, в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3-е вид., або в P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Сполуки відповідно до винаходу виділяють і очищають по суті відомим способом, наприклад, шляхом дистиляції розчинника в вакуумі і перекристалізації одержаного залишку із придатного розчинника або введення його в один із звичайних методів очищення, таких як хроматографія на придатній речовині-підкладці. Крім того, препаративна ВЕРХ з оберненою фазою сполук даного винаходу, які мають достатньо основну або кислу функцію, може приводити до утворення солі, такої як, у випадку сполуки даного винаходу, яка є достатньо основною, наприклад, трифторацетат або форміат, або, у випадку сполуки даного винаходу, яка є достатньо кислою, наприклад, амонієва сіль. Солі цього типу можуть бути перетворені на форми вільної основи або вільної кислоти, відповідно, різними способами, відомими спеціалісту у даній галузі техніки, або можуть використовуватися у вигляді солей в наступних біологічних аналізах. Крім того, процес сушіння під час виділення сполук даного винаходу може не повністю видалити сліди співрозчинників, особливо, таких як мурашина кислота або трифтороцтова кислота, з одержанням сольватів або комплексів включення. Спеціаліст у даній галузі техніки визначить, які сольвати або комплекси включення прийнятні для застосування в наступних біологічних аналізах. Слід розуміти, що конкретна форма (наприклад, сіль, вільна основа, 19 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сольват, комплекс включення) сполуки даного винаходу як виділеної, як описано тут, не обов'язково є єдиною формою, в якій зазначену сполуку можна використовувати в біологічному аналізі з метою кількісного визначення специфічної біологічної активності. Солі сполук формули (I) відповідно до винаходу можуть бути одержані шляхом розчинення вільної сполуки в придатному розчиннику (наприклад, кетоні, такому як ацетон, метилетилкетон або метилізобутилкетон, ефірі, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, хлорованому вуглеводні, такому як метиленхлорид або хлороформ, або низькомолекулярному аліфатичному спирті, такому як метанол, етанол або ізопропанол), який містить бажану кислоту або основу, або до якого бажану кислоту або основу додають пізніше. Кислоту або основу при одержанні солі можна використовувати, залежно від того, моно- або багатоосновна кислота або основа становить інтерес, і залежно від того, яка сіль потрібна, або в еквімолярному кількісному співвідношенні, або у відмінному від нього. Солі одержують шляхом фільтрування, повторного осадження, осадження за допомогою осаджувача для солі або шляхом упарювання розчинника. Одержані солі можуть бути перетворені на вільні сполуки, які, у свою чергу, можуть бути перетворені на солі. Таким чином, фармацевтично неприйнятні солі, які можуть бути одержані, наприклад, як продукт способу одержання, здійснюваного в промисловому масштабі, можуть бути перетворені на фармацевтично прийнятні солі за допомогою способів, відомих спеціалісту у даній галузі техніки. Чисті діастереоізомери і чисті енантіомери сполук і солей відповідно до винаходу можуть бути одержані, наприклад, шляхом асиметричного синтезу, шляхом використання хіральних вихідних сполук в синтезі і шляхом розділення енантіомерних і діастереоізомерних сумішей, одержаних у синтезі. Енантіомерні і діастереоізомерні суміші можуть бути розділені на чисті енантіомери і чисті діастереоізомери за допомогою способів, відомих спеціалісту у даній галузі техніки. Переважно, діастереоізомерні суміші розділяють за допомогою кристалізації, зокрема фракційної кристалізації, або хроматографії. Енантіомерні суміші можуть бути розділені, наприклад, за допомогою утворення діастереоізомерів з хіральним допоміжним агентом, розділення одержаних діастереоізомерів і видалення хірального допоміжного агента. Як хіральні допоміжні агенти, наприклад, хіральні кислоти, такі як, наприклад, мигдальна кислота, можуть використовуватися для розділення енантіомерних основ, і хіральні основи можуть використовуватися для розділення енантіомерних кислот за допомогою утворення діастереоізомерних солей. Крім того, діастереоізомерні похідні, такі як діастереоізомерні складні ефіри, можуть бути утворені із енантіомерних сумішей спиртів або енантіомерних сумішей кислот відповідно, використовуючи як хіральні допоміжні агенти хіральні кислоти або хіральні спирти відповідно. Крім того, для розділення енантіомерних сумішей можна використовувати діастереоізомерні комплекси або діастереоізомерні клатрати. Альтернативно, енантіомерні суміші можуть бути розділені шляхом хроматографії з використанням хіральних розділювальних колонок. Інший придатний спосіб виділення енантіомерів являє собою ферментативне розділення. Одним кращим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук за пунктами 1-5 відповідно до прикладів. Необов'язково, сполуки формули (I) можуть бути перетворені на їх солі, або, необов'язково, солі сполук формули (I) можуть бути перетворені на вільні сполуки. Відповідні способи є звичайними для спеціаліста в даній галузі. Необов'язково, сполуки формули (I) можуть бути перетворені на їх N-оксиди. До того ж, Nоксид може бути введений у вигляді проміжної сполуки. N-оксиди можуть бути одержані шляхом обробки підходящого попередника окисником, таким як мета-хлорпербензойна кислота, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при придатних температурах, таких як від 0 °C до 40 °C, при цьому кімнатна температура зазвичай краща. Додаткові відповідні способи утворення N-оксидів є звичайними для спеціаліста в даній галузі. Комерційна цінність Сполуки формули (I) і стереоізомери сполук формули (I) відповідно до винаходу нижче називаються сполуками відповідно до винаходу. Зокрема, сполуки відповідно до винаходу є фармацевтично прийнятними. Сполуки відповідно до винаходу мають цінні фармацевтичні властивості, які роблять їх придатними для комерційного використання. Зокрема, вони інгібують Pi3K/Akt шляхи передачі сигналів і демонструють клітинну активність. Вони, як очікується, будуть комерційно застосовними для лікування хвороб (наприклад, хвороб, залежних від надактивованого Pi3K/Akt). Аномальна активація PI3K/AKT шляху є істотним кроком до ініціації і підтримки пухлин людини, і таким чином його інгібування, наприклад, інгібіторами AKT, як розуміють, є ефективним методом лікування пухлин людини. Як свіжий огляд див. Garcia 20 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Echeverria і ін. (Oncogene, 2008, 27, 551-5526). Термін клітинна активність і аналогічні терміни в даному винаході застосовуються як відомі спеціалістам у даній галузі техніки, як, наприклад, інгібування фосфорилювання, інгібування проліферації клітин, індукція апоптозу або хемосенсибілізація. Термін хемосенсибілізація і аналогічні терміни в даному винаході застосовуються як відомі спеціалістам у даній галузі техніки. Ці стимули включають, наприклад, ефектори рецептора смерті і шляхів передачі сигналів виживаності, так само як і цитотоксичні / хіміотерапевтичні і направлені засоби, і, на закінчення, променеву терапію. Термін індукція апоптозу і аналогічні терміни відповідно до даного винаходу використовуються для ідентифікації сполуки, яка виконує запрограмовану загибель клітин в клітинах, що перебувають в контакті з такою сполукою, або її комбінацією з другими сполуками, звичайно використовуваними для лікування. Термін апоптоз в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам у даній галузі техніки. Індукція апоптозу в клітинах, що перебувають в контакті зі сполукою відповідно до даного винаходу, може необов’язково сполучатися з інгібуванням проліферації клітин. Переважно, інгібування проліферації і/або індукції апоптозу є специфічним для клітин з аберантним ростом. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу інгібують активність протеїнкінази в клітинах і тканині, викликаючи зсув до дефосфорилованих субстратних білків й, як функціональний наслідок, наприклад, індукцію апоптозу, зупинку клітинного циклу і/або сенсибілізацію до хіміотерапевтичних протиракових лікарських засобів і засобів, специфічних до визначеної мішені. В кращому варіанті здійснення, інгібування Pi3K/Akt шляху індукує клітинні ефекти, як зазначено в даній заявці, без допомоги інших препаратів, або в комбінації зі стандартними цитостатичними протираковими лікарськими засобами або засобами, специфічними до визначеної мішені. Сполуки відповідно до даного винаходу демонструють антипроліферативні і/або проапоптичні і/або хемосенсибілізуючі властивості. Відповідно, сполуки даного винаходу придатні для лікування гіперпроліферативних порушень, зокрема раку. Внаслідок цього сполуки даного винаходу придатні для індукування антипроліферативної і/або проапоптичної і/або хемосенсибілізуючої дії у ссавців, таких як люди, що страждають від гіперпроліферативних порушень, подібних раку. Винахід далі відноситься до сполуки відповідно до винаходу або її фармацевтично прийнятної солі для лікування і/або профілактики, переважно лікування (гіпер)проліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, які включають доброякісну неоплазію і злоякісну неоплазію, особливо, злоякісну неоплазію, включаючи рак і типи пухлин, що розкриті нижче. Сполуки відповідно до даного винаходу демонструють антипроліферативні і/або проапоптичні властивості у ссавців, таких як людина, внаслідок інгібування метаболічної активності ракових клітин, які здатні вижити незважаючи на несприятливі умови росту, такі як глюкозне виснаження, гіпоксія або інший хемострес. Таким чином, сполуки відповідно до даного винаходу корисні для лікування, покращення симптомів або запобігання захворювань доброякісного або злоякісного характеру, як описано тут, а саме, наприклад, для інгібування клітинної неоплазії. Термін неоплазія в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам у даній галузі техніки. Доброякісна неоплазія описується гіперпроліферацією клітин, нездатних утворювати агресивні, метастазуючі пухлини in-vivo. На відміну від цього, злоякісна неоплазія описується клітинами з множинними клітинними і біохімічними відхиленнями, здатними утворювати системне захворювання, наприклад, утворювати метастази пухлини у віддалених органах. Сполуки відповідно до даного винаходу переважно можуть застосовуватися для лікування злоякісної неоплазії. Приклади злоякісної неоплазії, щопіддається лікуванню сполуками відповідно до даного винаходу, включають солідні і гематологічні пухлини. Солідні пухлини можуть бути проілюстровані пухлинами молочної залози, сечового міхура, кістки, головного мозку, центральної і периферичної нервової системи, ободової кишки, залоз внутрішньої секреції (наприклад, щитовидної залози і кори надниркової залози), стравоходу, ендометрію, зародкових клітин, голови і шиї, нирки, печінки, легені, гортані і гіпофаринкса, мезотеліомою, пухлинами яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози, прямої кишки, нирки, тонкої кишки, м’яких тканин, чоловічих статевих залоз, шлунка, шкіри, сечоводу, піхви і вульви. Злоякісні неоплазії включають вроджений рак, прикладами якого є ретинобластома і пухлина Вільмса. Крім того, злоякісні неоплазії включають первинні пухлини в вищезазначених органах і відповідні вторинні пухлини у віддалених органах (“метастази пухлин”). Гематологічні пухлини можуть бути проілюстровані агресивними і безболісними формами лейкемії і лімфоми, а саме, 21 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 неходжкінською лимфомою, хронічною і гострою мієлоїдною лейкемією (CML / AML), гострою лімфобластною лейкемією (ALL), лімфомою Ходжкіна, множинною мієломою і T-клітинною лімфомою. Приклади також включають мієлодиспластичний синдром, неоплазію плазматичних клітин, паранеопластичні синдроми, і рак невідомого первинного осередку, а також СНІДпов’язані злоякісні новоутворення. В іншому аспекті винаходу, сполуки відповідно до даного винаходу переважно можна застосовувати для лікування раку молочної залози. Відзначено, що злоякісна неоплазія не обов’язково приводить до утворення метастазів у віддалених органах. Певні пухлини викликають руйнівну дію на первинний орган безпосередньо внаслідок їх агресивних властивостей росту. Вони можуть приводити до руйнування тканини і структури органу, що на закінчення приводить до відмови заданого функціонування органу і смерті. Стійкість до лікарського засобу має особливе значення зважаючи на невдачі, що часто зустрічаються, стандартної терапії раку. Ця стійкість до лікарського засобу викликається різними клітинними і молекулярними механізмами. Один аспект стійкості до лікарського засобу викликається конструктивною активацією антиапоптичних сигналів виживаності PKB/Akt як ключової сигнальної кінази. Інгібування Pi3K/Akt шляху викликає ресенсибілізацію до стандартної хіміотерапевтичної терапії раку або терапії раку, специфічної до визначеної мішені. В результаті, комерційна застосовність сполук відповідно до даного винаходу не обмежується терапією 1 ряду пацієнтів зі злоякісним новоутворенням. В переважному варіанті, пацієнти зі злоякісним новоутворенням з резистентністю до ракової хіміотерапії або специфічних до визначеної мішені лікарських препаратів, також піддаються лікуванню цими сполуками, наприклад, під час терапії 2 або 3 ряду. Зокрема, сполуки відповідно до даного винаходу могли б застосовуватися в комбінації зі стандартними хіміотерапевтичними або специфічними до визначеної мішені лікарськими засобами з метою ресенсибілізувати пухлини до цих засобів. Сполуки відповідно до даного винаходу придатні для лікування, запобігання або покращення симптомів захворювань доброякісного і злоякісного характеру, як описано вище, таких як, наприклад, доброякісна або злоякісна неоплазія, зокрема рак, особливо, рак, який чутливий до інгібування шляху Pi3K/Akt. Даний винахід далі включає спосіб лікування, запобігання або покращення симптомів захворювань, переважно лікування ссавців, включаючи людей, які страждають від одного із вищезгаданих станів, розладів, порушень або захворювань. Спосіб відрізняється тим, що фармакологічно активну і терапевтично ефективну і переносиму кількість однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу вводять суб’єкту, який потребує такого лікування. Даний винахід далі включає спосіб лікування, запобігання або покращення симптомів захворювань, сприйнятливих до інгібування шляху Pi3K/Akt, у ссавця, включаючи людину, переважно лікування захворювань, сприйнятливих до інгібування шляху Pi3K/Akt, у ссавця, включаючи людину, що включає введення фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу вказаному ссавцю. Даний винахід далі включає спосіб інгібування активності протеїнкіназ в клітинах, що включає введення фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількостіоднієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу пацієнту, який потребує такої терапії. Даний винахід далі включає спосіб лікування гіперпроліферативних захворювань доброякісного або злоякісного характеру і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, таких, як наприклад, рак, зокрема будь-яке із ракових захворювань, описаних вище, у ссавця, що включає введення фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу вказаному ссавцю. Даний винахід далі включає спосіб інгібування клітинної гіперпроліферації або зупинки аберантного росту клітин у ссавця, що включає введення фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу вказаному ссавцю. Даний винахід далі включає спосіб індукування апоптозу для терапії доброякісної або злоякісної неоплазії, зокрема раку, що включає введення фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу суб'єкту, що потребує такої терапії. Даний винахід далі включає спосіб сенсибілізації до хіміотерапевтичних або специфічних до визначеної мішені протиракових засобів у ссавця, що включає введення фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу вказаному ссавцю. 22 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід далі включає спосіб лікування доброякісної і/або злоякісної неоплазії, особливо, злоякісної неоплазії, зокрема раку, у ссавця, включаючи людину, що включає введення фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу вказаному ссавцю. Даний винахід далі включає спосіб лікування солідних і гематологічних пухлин, при цьому солідні пухлини можуть бути проілюстровані пухлинами молочної залози, сечового міхура, кістки, головного мозку, центральної і периферичної нервової системи, ободової кишки, залоз внутрішньої секреції (наприклад, щитовидної залози і кори надниркової залози), стравоходу, ендометрію, зародкових клітин, голови і шиї, нирки, печінки, легені, гортані і гіпофаринкса, мезотеліомою, пухлинами яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози, прямої кишки, нирки, тонкої кишки, м’яких тканин, чоловічих статевих залоз, шлунка, шкіри, сечоводу, піхви і вульви. Злоякісні неоплазії включають вроджений рак, прикладами якого є ретинобластома і пухлина Вільмса. Крім того, злоякісні неоплазії включають первинні пухлини в вищезазначених органах і відповідні вторинні пухлини у віддалених органах (“метастази пухлин”). Гематологічні пухлини можуть бути проілюстровані агресивними і безболісними формами лейкемії і лімфоми, а саме, неходжкінською лимфомою, хронічною і гострою мієлоїдною лейкемією (CML / AML), гострою лімфобластною лейкемією (ALL), лімфомою Ходжкіна, множинною мієломою і Tклітинною лімфомою. Приклади також включають мієлодиспластичний синдром, неоплазію плазматичних клітин, паранеопластичні синдроми, і рак невідомого первинного осередку, а також СНІД-пов’язані злоякісні новоутворення. Кращий аспект винаходу включає спосіб лікування раку молочної залози. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук для виготовлення фармацевтичних композицій, які використовують для лікування, профілактики і/або покращення симптомів одного або декількох із згаданих розладів, переважно для лікування одного або декілька із згаданих розладів. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук для виготовлення фармацевтичних композицій для лікування, запобігання або покращення симптомів, переважно лікування гіперпроліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, таких, як наприклад, доброякісна або злоякісна неоплазія, особливо, злоякісна неоплазія, зокрема рак, особливо, ракових захворювань і типів пухлин, згаданих вище. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до даного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій для лікування, запобігання або покращення симптомів, переважно лікування доброякісної або злоякісної неоплазії, особливо, злоякісної неоплазії, зокрема раку, такого, як наприклад будь-яке(-ий) із ракових захворювань і типів пухлин, описаних вище. Винахід далі відноситься до сполуки відповідно до винаходу або її фармацевтично прийнятної солі для лікування і/або профілактики, переважно лікування (гіпер)проліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, які включають доброякісну неоплазію і злоякісну неоплазію, включаючи рак. Винахід далі відноситься до застосування сполуки відповідно до винаходу або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування, запобігання або покращення симптомів захворювання, опосередкованого розрегульованим функціонуванням однієї протеїнкінази або множини протеїнкіназ і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу. Винахід далі відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку відповідно до винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, для лікування і/або профілактики, переважно лікування (гіпер)проліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, які включають доброякісну неоплазію і злоякісну неоплазію, включаючи рак. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук і фармацевтично прийнятних солей відповідно до даного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій, які можна застосовувати для сенсибілізації до хіміотерапевтичних і/або специфічних до визначеної мішені протиракових засобів. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до даного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій, які можна застосовувати для сенсибілізації до променевої терапії тих захворювань, які згадані в даній заявці, зокрема раку. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до даного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій, які можна застосовувати для лікування захворювань, чутливих до терапії інгібітором протеїнкінази і відмінних від клітинної неоплазії. Ці незлоякісної захворювання включають, але не обмежуються перерахованим, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, нейрофіброматоз, дерматоз і мієлодиспластичні синдроми. 23 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Способи лікування ангіогенних порушень Даний винахід також забезпечує способи лікування порушень і захворювань, пов’язаних з надмірним і/або патологічним ангіогенезом. Невідповідна і зміщена експресія ангіогенезу може бути шкідливою для організму. Багато які з патологічних станів пов’язані з ростом сторонніх кровоносних судин. Вони включають, наприклад, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вен сітківки, і ретролентальну фіброплазію (Aiello і ін. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer і ін. Lab. Invest. 1995, 72, 638), вікову макулярну дегенерацію (AMD; див. Lopez і ін. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), нeoваскулярну глаукому, псоріаз, ретролентальні фіброплазії, aнгіoфібрoму, запалення, ревматоїдний артрит (РА), рeстeнoз, рeстeнoз в стенті, рeстeнoз судинного трансплантата, і т.д. Крім того, збільшене кровопостачання, пов’язане зі злоякісною і неопластичною тканиною, сприяє росту, що приводить до швидкого розповсюдження пухлини і метастазів. Крім того, ріст нових кровоносних і лімфатичних судин в пухлині забезпечує запасний вихід для клітинзрадниць, що сприяє метастазуванню і подальшому розповсюдженню раку. Таким чином, сполуки даного винаходу можна використовувати для лікування і/або запобігання будь-якого із вищезгаданих порушень ангіогенезу, наприклад, шляхом інгібування і/або зменшення утворення кровоносних судин; шляхом інгібування, блокування, зменшення, зниження і т.д. проліферації ендотеліальних клітин або інших типів, залучених до ангіогенезу, а також викликаючи смерть клітин або апоптоз таких типів клітин. Даний винахід далі відноситься до фармацевтичних композицій, що включають одну або декілька сполук відповідно до даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Даний винахід далі відноситься до фармацевтичних композицій, що включають одну або декілька сполук відповідно до даного винаходу і фармацевтично прийнятні допоміжні засоби і/або наповнювачі. У сенсі винаходу, допоміжні засоби, середовища для лікарських засобів, наповнювачі, розріджувачі, носії або допоміжні речовини, всі означають добавки, які можна додавати до сполуки з одержанням фармацевтично прийнятної композиції, придатної для введення. Таким чином, винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають одну або декілька сполук відповідно до даного винаходу і одну або декілька фармацевтично прийнятних добавок. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу одержують за допомогою способів, які по суті відомі і звичні спеціалісту у даній галузі техніки. Як фармацевтичні композиції, сполуки відповідно до винаходу (= активні сполуки) використовуються або як такі, або переважно в комбінації з придатними фармацевтичними добавками, наприклад, у вигляді таблеток, покритих таблеток, драже, пігулок, облаток, гранул, капсул, таблеток у вигляді капсул, супозиторіїв, пластирів (наприклад, у вигляді ТТС), емульсій (таких як, наприклад, мікроемульсії або ліпідні емульсії), суспензій (таких як, наприклад, наносуспензії), гелів, солюбілізатів або розчинів (наприклад, стерильних розчинів), або в інкапсульованому в ліпосоми вигляді, або у вигляді комплексів включення похідної бета-циклодекстрину або бета-циклодекстрину, або подібній формі, де вміст активної сполуки переважно становить між 0.1 і 95% і де, шляхом відповідного вибору добавок, може бути досягнута фармацевтична форма для введення (наприклад, форма з відстроченим вивільненням або кишковорозчинна форма), яка повністю підходить для активної сполуки і/або для бажаного початку дії. Спеціаліст у даній галузі техніки добре знайомий з допоміжними засобами, середовищами для лікарських засобів, наповнювачами, розріджувачами, носіями або допоміжними речовинами, які, внаслідок його експертних знань, придатні для бажаних фармацевтичних складів, препаратів або композицій. На додаток до розчинників, гелеутворювачів, мазевим основам і добавкам для активної сполуки, можуть застосовуватися, наприклад, антиоксиданти, диспергатори, емульгатори, консерванти, солюбілізатори (такі як, наприклад, поліоксіетиленгліцеринтририцинолеат 35, ПЕГ 400, Tween 80, Captisol, Solutol HS15 або подібні), барвники, комплексоутворюючі агенти, промотори проникності, стабілізатори, заповнювачі, зв’язуючі, загусники, дезінтегруючі засоби, буфери, регулятори pH (наприклад, з одержанням нейтральних, лужних або кислотних складів), полімери, змащувальні речовини, покривні речовини, пропеленти, засоби, що встановлюють тонічність препарату, поверхневоактивні речовини, ароматизатори, підсолоджувачі або барвники. Зокрема, застосовують добавки такого типу, який відповідає бажаному складу і бажаному способу введення. Введення сполук, фармацевтичних композицій або комбінацій відповідно до винаходу можна виконувати будь-яким із зазвичай поширених методів введення, доступних у даній галузі 24 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 техніки. Ілюстративні приклади придатних методів введення включають внутрішньовенну, пероральну, назальну, парентеральну, місцеву, трансдермальну і ректальну доставку. Пероральна і внутрішньовенна доставки є кращими. Як правило, фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть бути введені так, щоби доза активної сполуки знаходилася в діапазоні, звичайному для інгібіторів шляхи Pi3K/Akt. Зокрема, доза в діапазоні від 0.01 до 4000 мг активної сполуки на добу є кращою для середнього дорослого пацієнта, що має масу тіла 70 кг. У цьому відношенні, слід зазначити, що доза залежить, наприклад, від конкретно застосовуваної сполуки, виду, що отримує лікування, віку, маси тіла, загального стану здоров’я, статі і режиму харчування суб’єкта, що одержує лікування, способу і часу введення, швидкості екскреції, тяжкості захворювання, що піддається лікуванню, і комбінації лікарських препаратів. Фармацевтична композиція може вводитися за допомогою разової дози на добу, або багаторазовими субдозами, наприклад, 2-4 дозами на добу. Одиниця, що містить разову дозу фармацевтичної композиції, може містити, наприклад, від 0.01 мг до 4000 мг, переважно від 0.1 мг до 2000 мг, більш переважно від 0.5 до 1500 мг, найбільш переважно від 1 до 500 мг, активної сполуки. Крім того, фармацевтична композиція може бути адаптована для щотижневого, щомісячного або ще більш нечастого введення, наприклад, шляхом використання імплантату, наприклад, підшкірного або внутрішньом’язового імплантату, шляхом використання активної сполуки у формі досить помірно розчинної солі, або шляхом використання активної сполуки, зв’язаної з полімером. Даний винахід далі відноситься до комбінацій, що включають один або декілька перших активних інгредієнтів, вибраних із сполук винаходу, і один або декілька других активних інгредієнтів, вибраних із хіміотерапевтичних протиракових засобів і специфічних до визначеної мішені протиракових засобів, наприклад, для лікування, запобігання або покращення симптомів захворювань, сприйнятливих або чутливих до інгібування шляху Pi3K/Akt, таких як гіперпроліферативні захворювання доброякісного або злоякісного характеру, і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, більш конкретно, доброякісної або злоякісної гіперплазії, зокрема раку, такого, як наприклад, будь-яке із ракових захворювань, описаних вище, особливо, раку молочної залози. Винахід далі відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що включає одну або декілька сполук відповідно до даного винаходу у вигляді єдиного(-их) активного(-их) інгредієнта(-ів) і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач для виготовлення фармацевтичних продуктів для лікування і/або профілактики розладів, згаданих вище. Винахід далі відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що включає одну або декілька сполук відповідно до даного винаходу у вигляді єдиного(-их) активного(-их) інгредієнта(-ів) і фармацевтично прийнятні добавки для виготовлення фармацевтичних продуктів для лікування і/або профілактики розладів, згаданих вище. Залежно від окремого захворювання, що підлягає лікуванню або запобіганню, додаткові терапевтичні активні засоби, які звичайно вводять для лікування або запобігання такого захворювання, необов’язково можна вводити спільно зі сполуками відповідно до даного винаходу. Як мається на увазі тут, додаткові терапевтичні засоби, які звичайно вводять для лікування або запобігання окремого захворювання, відомі як придатні для захворювання, що підлягає лікуванню. Протиракові засоби, згадані у даній заявці вище як компоненти комбінації сполук відповідно до даного винаходу, мають на увазі як й такі, що включають їх фармацевтично прийнятні похідні, такі як, наприклад, їх фармацевтично прийнятні солі. Спеціаліст у даній галузі техніки обізнаний про сумарну(-і) добову(-і) дозу(-и) і форму(-и) введення додаткового(-их) терапевтичного(-их) засобу(-ів), що вводиться(-яться) спільно. Зазначена сумарна добова доза може змінюватися в межах широкого діапазону, залежно від комбінованого агента. При здійсненні даного винаходу, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені при комбінованій терапії роздільно, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно зміщено (як, наприклад, у вигляді комбінованих одиничних лікарських форм, у вигляді роздільних одиничних лікарських форм, у вигляді зв'язаних окремих одиничних лікарських форм, у вигляді фіксованої або нефіксованої комбінації, у вигляді набору компонентів або у вигляді суміші) з одним або декількома стандартними лікарськими засобами (хіміотерапевтичними і/або специфічними до визначеної мішені протираковими засобами), зокрема відомими із рівня техніки протираковими засобами, такими як, наприклад, будь-які із згаданих вище. В цьому контексті, даний винахід далі відноситься до комбінації, що включає перший 25 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активний інгредієнт, який являє собою принаймні одну сполуку відповідно до даного винаходу, і другий активний інгредієнт, який являє собою принаймні один відомий із рівня техніки протираковий засіб, такий як, наприклад, один або декілька із згаданих в даній заявці вище, для роздільного, послідовного, одночасного, паралельного або хронологічно зміщеного застосування для лікування, такого як, наприклад, лікування будь-якого із захворювань, згаданих в даній заявці. Даний винахід далі відноситься до фармацевтичної композиції, що включає перший активний інгредієнт, який являє собою принаймні одну сполуку відповідно до даного винаходу, і другий активний інгредієнт, який являє собою принаймні один відомий із рівня техніки протираковий засіб, такий як, наприклад, один або декілька із згаданих в даній заявці вище, і, необов'язково, фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, для роздільного, послідовного, одночасного, паралельного або хронологічно зміщеного застосування для лікування. Даний винахід далі відноситься до комбінованого продукту, що включає a.) принаймні одну сполуку відповідно до даного винаходу, введене в продукт з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, і b.) принаймні один відомий із рівня техніки протираковий засіб, такий як, наприклад, один або декілька із згаданих в даній заявці вище, введений в продукт з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Даний винахід далі відноситься до набору компонентів, що включає препарат першого активного інгредієнта, який є сполукою відповідно до даного винаходу, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; препарат другого активного інгредієнта, який є відомим із рівня техніки протираковим засобом, таким як один із згаданих вище, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; для одночасного, паралельного, послідовного, роздільного або хронологічно зміщеного застосування для лікування. Необов'язково, згаданий набір включає інструкції для його застосування для лікування, наприклад, для лікування гіперпроліферативних захворювань і захворювань, сприйнятливих або чутливих до інгібування шляху Pi3K/Akt, таких як, наприклад, доброякісна або злоякісна неоплазія, зокрема рак, більш точно, будь-яке із ракових захворювань, описаних вище. Даний винахід далі відноситься до комбінованого препарату, що включає принаймні одну сполуку відповідно до даного винаходу і принаймні один відомий із рівня техніки протираковий засіб для одночасного, паралельного, послідовного або роздільного введення. Даний винахід далі відноситься до комбінацій, композицій, складів, препаратів або наборів відповідно до даного винаходу, що має інгібуючу активність на шляхи Pi3K/Akt. Крім того, даний винахід далі відноситься до способу лікування при комбінованій терапії гіперпроліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, таких як, наприклад, рак, у пацієнта, що включає введення комбінації, композиції, складу, препарату або набору, як описано в даній заявці, згаданому пацієнту, що потребує цього. Крім того, даний винахід далі відноситься до способу лікування гіперпроліферативних захворювань доброякісного або злоякісного характеру і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, таких як, наприклад, рак, у пацієнта, що включає роздільне, одночасне, паралельне, послідовне або хронологічно зміщене введення при комбінованій терапії фармацевтично активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості фармацевтичної композиції, яка включає сполуку відповідно до даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, і фармацевтично активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості одного або декількох відомих із рівня техніки протиракових засобів, таких як, наприклад, один або декілька із згаданих в даній заявці, згаданому пацієнту, що потребує цього. Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування, запобігання або покращення симптомів гіперпроліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, таких як, наприклад, доброякісна або злоякісна неоплазія, наприклад, рак, зокрема будь-яке із ракових захворювань, згаданих в даній заявці, у пацієнта, що включає роздільне, одночасне, паралельне, послідовне або хронологічно зміщене введення згаданому пацієнту, що потребує цього, кількості першої активної сполуки, яка є сполукою відповідно до даного винаходу, і кількості принаймні однієї другої активної сполуки, причому згадана принаймні одна друга активна сполука є стандартним терапевтичним засобом, зокрема, принаймні, одним відомим із рівня техніки протираковим засобом, таким як, наприклад, один або декілька із хіміотерапевтичних і специфічних до визначеної мішені протиракових засобів, згаданих в даній заявці, причому кількості першої активної сполуки і згаданої другої активної сполуки приводять до терапевтичної дії. У ще одному подальшому варіанті, даний винахід відноситься до способу лікування, 26 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запобігання або покращення симптомів, особливо, лікування гіперпроліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, таких, як наприклад, доброякісна або злоякісна неоплазія, особливо, злоякісна неоплазія, наприклад, рак, зокрема, будь-яке(-ий) із ракових захворювань і типів пухлин, згаданих в даній заявці, у пацієнта, що включає введення комбінації відповідно до даного винаходу. Крім того, даний винахід далі відноситься до застосування композиції, комбінації, складу, препарату або набору відповідно до даного винаходу для виготовлення фармацевтичного продукту, такого як, наприклад, комерційна упаковка або медикамент, для лікування, запобігання або покращення симптомів, особливо, лікування гіперпроліферативних захворювань, і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, таких, як наприклад, злоякісна або доброякісна неоплазія, особливо, злоякісна неоплазія, така, як наприклад рак, зокрема, захворювань і типів пухлин, згаданих в даній заявці. Даний винахід далі відноситься до комерційної упаковки, що включає одну або декілька сполук відповідно до даного винаходу разом з інструкцією для одночасного, паралельного, послідовного або роздільного застосування з одним або декількома хіміотерапевтичними і/або специфічними до визначеної мішені протираковими засобами, такими як, наприклад, будь-яке із згаданих в даній заявці. Даний винахід далі відноситься до комерційної упаковки, що включає по суті одну або декілька сполук відповідно до даного винаходу у вигляді єдиного активного інгредієнта разом з інструкцією для одночасного, паралельного, послідовного або роздільного застосування з одним або декількома хіміотерапевтичними і/або специфічними до визначеної мішені протираковими засобами, такими як, наприклад, будь-яке із згаданих в даній заявці. Даний винахід далі відноситься до комерційної упаковки, що включає одну або декілька хіміотерапевтичних і/або специфічних до визначеної мішені протиракових засобів, таких як, наприклад, будь-яке із згаданих в даній заявці, разом з інструкцією для одночасного, паралельного, послідовного або роздільного застосування з одним або декількома сполуками відповідно до даного винаходу. Композиції, комбінації, препарати, склади, набори або упаковки, згадувані в контексті комбінованої терапії відповідно до даного винаходу, можуть також включати більш ніж одну сполуку відповідно до даного винаходу і/або більш ніж одну із відомих із рівня техніки і згадуваних протиракових засобів. Перший і другий активний інгредієнт комбінації або набору компонентів відповідно до даного винаходу можуть бути забезпечені у вигляді окремих складів (тобто, незалежно один від одного), які пізніше зводять для одночасного, паралельного, послідовного, роздільного або хронологічно зміщеного застосування при комбінованій терапії; або об'єднані в упаковку і представлені разом у вигляді окремих компонентів комбінованої упаковки для одночасного, паралельного, послідовного, роздільного або хронологічно зміщеного застосування при комбінованій терапії. Тип фармацевтичного складу першого і другого активного інгредієнта комбінації або набору компонентів відповідно до даного винаходу може бути узгодженим, тобто обидва інгредієнта включають в окремі таблетки або капсули, або може бути різним, тобто придатним для різних форм введення, як наприклад, один активний інгредієнт включають в таблетки або капсули, а інший включають в, наприклад, препарат для внутрішньовенного введення. Кількості першого і другого активних інгредієнтів комбінацій, композицій або наборів відповідно до даного винаходу можуть разом складати терапевтично ефективну кількість для лікування, профілактики або покращення симптомів гіперпроліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, зокрема, одного із захворювань, згаданих в даній заявці, таких як, наприклад, злоякісна або доброякісна неоплазія, особливо рак, подібний будь-якому із ракових захворювань, згаданих в даній заявці. Кількості першого і другого активних інгредієнтів комбінацій, композицій або наборів відповідно до даного винаходу можуть разом складати терапевтично ефективну кількість для лікування, профілактики або покращення симптомів гіперпроліферативних захворювань і/або порушень, сприйнятливих до індукції апоптозу, зокрема, одного із захворювань, згаданих в даній заявці, таких як, наприклад, злоякісна або доброякісна неоплазія, особливо, злоякісна неоплазія, наприклад, рак, подібний будь-якому із ракових захворювань і типів пухлин, згаданих в даній заявці. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися при до- або післяопераційному лікуванні раку. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в комбінації з променевою терапією. 27 UA 111739 C2 5 10 15 20 25 Як буде зрозуміло спеціалістам у даній галузі техніки, винахід не обмежується окремими варіантами здійснення, описаним тут, а охоплює всі модифікації зазначених варіантів, які знаходяться в рамках суті і обсягу винаходу, визначених за допомогою доданої формули винаходу. Наступні приклади ілюструють винахід більш докладно, без його обмеження. Подальші сполуки відповідно до винаходу, одержання яких не описано докладно, можуть бути одержані аналогічним шляхом. Сполуки, які згадуються в прикладах, і їх солі являють кращі варіанти здійснення винаходу, так само як і формули винаходу, що охоплює всі субкомбінації залишків сполуки формули (I), показаних конкретними прикладами. Термін “відповідно до” в рамках експериментального розділу, використовується у сенсі того, що згадувана методика повинна застосовуватися “аналогічно”. Експериментальний розділ В наступній таблиці наведені скорочення, використані в цьому параграфі і в розділі “приклади проміжних сполук“ і “приклади“, оскільки вони не роз’яснені в рамках основного тексту. Форми ЯМР піків вказані, як вони реально виглядають в спектрі, можливі ефекти більш високого порядку не розглянуті. Хімічні назви згенеровані з використанням ACD/Name Batch версії 12.01 або з використанням AutoNom2000, реалізованою в MDL ISIS Draw. У деяких випадках загальноприйняті назви доступних для придбання реагентів використовувалися замість назв, згенерованих AutoNom2000. Скорочення Значення безв. безводний boc т-бутоксикарбоніл br широкий CI хімічна іонізація d дублет dd дублет дублету DAD детектор на діодній матриці ДХМ дихлорметан ДМФА N,N-диметилформамід EtOAc етилацетат екв. еквівалент ESI електророзпилювальна (ES) іонізація ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія (рідинна хроматографія високого тиску) РХ-МС рідинна хроматографія, сполучена з мас-спектрометрією m мультиплет MeOH метанол РХСТ рідинна хроматографія середнього тиску МС мас-спектрометрія n-BuLi н-бутиллітій ЯМР ядерна магнітно-резонансна спектроскопія: хімічні зсуви () наведені в м.ч. Хімічні зсуви були скоректовані за допомогою установлення ДМСО сигналу на 2.50 м.ч., якщо не вказане інше. PYBOP гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію q квартет кт або кт кімнатна температура ч.у. час утримання (у вигляді виміряного або при ВЕРХ, або при НЕРХ) в хвилинах s синглет t триплет ТГФ тетрагідрофуран НЕРХ надефективна рідинна хроматографія Інші скорочення мають значення, звичні для спеціаліста в даній галузі. Різні аспекти винаходу, описані в цій заявці, ілюструються наступними прикладами, які не призначені для обмеження винаходу яким би то не було чином. Приклади Стандартні методики НЕРХ-МС Аналітичну НЕРХ-МС здійснювали з використанням методу 1 НЕРХ-МС, якщо не вказане інше. Маси (m/z) представлені виходячи із режиму визначення позитивних іонів іонізації 28