Поліциклічне похідне карбамоїлпіридону як інгібор віл-інтегрази
Номер патенту: 96568
Опубліковано: 25.11.2011
Автори: Джонс Брайан Елвін, Кавасудзі Такасі, Тайсі Теругіко, Таода Йосіюкі
Формула / Реферат
1. Сполука формули (І-1):
, (I-1)
де
кільце А являє собою необов’язково заміщений гетероцикл;
R1 являє собою водень або нижчий алкіл;
Х - нижчий алкілен;
R2 - арил, необов'язково заміщений одним або двома атомами галогену;
R3 - водень;
R14 та Rx - незалежно водень, гідрокси або нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкокси;
пунктирна лінія представляє відсутність зв'язку;
або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
2. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де R1 являє собою водень або нижчий алкіл; Х являє собою нижчий алкілен; R2 являє собою феніл або феніл, заміщений щонайменше одним атомом галогену; R3 являє собою водень.
3. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де пунктирна лінія представляє відсутність зв'язку.
4. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Rx являє собою водень; R14 являє собою водень або нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкокси.
5. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою необов’язково заміщений та необов’язково конденсований 5-7-членний гетероцикл, що містить від 1 до 2 гетероатомів.
6. Сполука формули (I-1-1):
, (I-1-1)
де кільце А являє собою необов'язково заміщений та необов'язково конденсований 5-7-членний гетероцикл, що містить від 1 до 2 гетероатомів, а саме - нітроген та оксиген;
R1 - водень;
R - атом галогену;
R3 - водень;
R14 та Rx - незалежно водень, гідрокси або нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкокси;
m являє собою ціле число 0, 1 або 2;
або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
7. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Rx та R14 незалежно являють собою водень або нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкокси.
8. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Rx та R14 являють собою атоми водню.
9. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де m дорівнює 2.
10. Сполука за п. 1 або 6, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою будь-яке з наступного:
,
,
,
де кожен із замісників від R20 до R40 незалежно являє собою групу, вибрану з групи S2, або будь-які дві групи від R20 до R40, які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, або кожна з комбінацій (R20 та R22), (R23 та R24), (R25 та R26), (R27 та R29), (R30 та R31), (R32 та R34), (R35 та R36), (R37 та R38) та (R39 та R40), взятих разом із суміжним атомом, може утворювати необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, причому
групи-замісники S2: водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений нижчий алкоксикарбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений арил-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений арил-оксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклкарбоніл, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклоксикарбоніл, необов'язково заміщений амінокарбоніл, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, арилалкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, вибраною з CO, О, S, SO, SO2, NR5 (R5 незалежно вибраний з такої ж групи, як R4), -N= та =N-);
стереохімія будь-якого асиметричного атома вуглецю, представлена *, показує R- або S-конфігурацію, або суміш цих компонентів.
11. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кожен із замісників від R20 до R40 незалежно являє собою водень або заміщений нижчий алкіл, або будь-які дві групи від R20 до R40, які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений 3-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 3-7-членний гетероцикл, або будь-яка з комбінацій (R20 та R22), (R23 та R24), (R25 та R26), (R27 та R29), (R30 та R31), (R32 та R34), (R35 та R36), (R37 та R38) і (R39 та R40), взятих разом з суміжним атомом, може утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл.
12. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-1); один із замісників від R20 до R25 являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень.
13. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-1); один з (R20 та R22), (R23 та R24) та (R25 та R26), взятих разом з суміжним атомом, може утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл.
14. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-1); Z = NR26, та R25 і R26, взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл.
15. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-2); один із замісників від R27 до R30 являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень.
16. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-2); один з (R27 та R29) та (R30 та R'31), взятих разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл.
17. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-2); Z = NR31, та R30 і R31, взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл.
18. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-3); один із замісників від R32 до R39 являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень.
19. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-3); один з (R32 та R34), (R35 та R36), (R37 та R38) та (R39 та R40), взятих разом з суміжним атомом, може утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл.
20. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, представлене (А-3); Z = NR40, та R39 і R40, взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл.
21. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Rx являє собою водень; R14 являє собою водень або необов'язково заміщений нижчий; R3 являє собою водень; m дорівнює від 1 до 2 та щонайменше один з Rs являє собою галоген; кільце А являє собою кільце, описане в п. 11.
22. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Rx являє собою водень; R14 являє собою водень; R3 являє собою водень; m дорівнює 0, або від 1 до 2 та щонайменше один з R являє собою галоген; кільце А являє собою кільце, описане в п. 11; кожен із замісників від R20 до R40 незалежно являє собою водень або заміщений нижчий алкіл, або будь-які дві групи із замісників від R20 до R40, які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений 3-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 3-7-членний гетероцикл, або будь-яка з комбінацій (R20 та R22), (R23 та R24), (R25 та R26), (R27 та R29), (R30 та R31), (R32 та R34), (R35 та R36), (R37 та R38) та (R39 та R40), взятих разом з суміжним атомом вуглецю, може утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл.
23. Сполука формули (I-11):
, (I-11)
де кільце D - 7-членний гетероцикл;
R1 - водень;
Х - нижчий алкілен;
R2 - арил, необов'язково заміщений одним атомом галогену;
R3 - водень.
24. Сполука, вибрана з групи, яку складають:
(3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(4aR,13аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-10-гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро-1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3aS,13аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-8-гідрокси-7,9-діоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13а-декагідропіридо[1',2' :4,5]піразино[1,2-а]пірол[1,2-c]піримідин-10-карбоксамід;
(4аS,13аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-10-гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро-1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(4aS,13аR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-10-гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро-1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо-3-(фенілметил)-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3aS,13аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-8-гідрокси-7,9-діоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13а-декагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]пірол[1,2-c]піримідин-10-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-[(1S)-1-метилпропіл]-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-(4-фторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-(1,1-диметилетил)-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-3-(1,1-диметилетил)-N-[(4-фторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо-3-феніл-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-(гідроксиметил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(2S,3R)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2-феніл-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо-3-(фенілметил)-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-(2-метилпропіл)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(5aR,14aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11-гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14а-декагідропіридо[1,2-а]піридо[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин-9-карбоксамід;
(2S,3S)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-[(метилокси)метил-5,7-діоксо-2-феніл-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразино-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-3-(циклогексилметил)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-(1-метилетил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піридин-8-карбоксамід;
(5aR,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-5а,6а,7,11,13,14а-гексагідро-5Н-індено[1',2':4,5][1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-10-карбоксамід;
(2S,3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3-дифеніл-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(2S,3R,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3-дифеніл-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-(1-метилетил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-[2-(метилтіо)етил]-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-[2-(метилсульфоніл)етил]-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-(1Н-індол-3-ілметил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(4R,12аR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4R,12аR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2' :4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-1-(циклопропілметил)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1-(2-фуранілметил)-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1-(1,3-тіазол-2-ілметил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4aR,6aR,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід;
(4аR,6аR,14аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід;
(3S,4аR,6аR,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-3-феніл-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-дифтopфeнiл)мeтил]-12-гiдpoкcи-6-(2-мeтилпpoпiл)-11,13-діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]хіназолін-10-карбоксамід;
(6аR,7аS,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1-гідрокси-2,13-діоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагідро-6Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]бензімідазол-3-карбоксамід;
(6аS,7аS,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1-гідрокси-2,13-діоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагідро-6Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]бензімідазол-3-карбоксамід;
(5аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11-гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14а-декагідропіридо[1,2-а]піридо[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин-9-карбоксамід;
(4aR,14аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-9-гідрокси-8,10-діоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагідро-1Н-піридо[1,2-с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-11-карбоксамід;
(4R,12аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1-(3-піридинілметил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-a]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-1-циклопропіл-N-[(2,4-дифторфеніл)метил-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2' :4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-[2-(метилоксі)етил]-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11-гідрокси-5-(2-метилпропіл)-10,12-діоксо-2,3,3а,4,5,5а,6,10,12,13а-декагідро-1Н-циклопента[с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-a]піримідин-9-карбоксамід;
(3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-етил-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(4аS,6аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-6-[2-(4-морфолініл)етил]-11,13-діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]хіназолін-10-карбоксамід;
(3aR,5aR,13аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11-гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13а-декагідроциклопента[d]піридо[1',2':4,5]піразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамід;
(4aS,6aS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-6-метил-11,13-діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]хіназолін-10-карбоксамід;
(4аS,6аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-6-[2-(метилоксі)етил]-11,13-діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]хіназолін-10-карбоксамід;
(4аS,6аS,14аS)-6-12-(ацетиламіно)етил]-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]хіназолін-10-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-етил-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-3-бутил-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-[(4-гідроксифеніл)метил]-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(4S,12аS)-1-циклобутил-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-1,4-біс(2-метилпропіл)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4аS,6аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-6-(2-гідроксіетил)-11,13-діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]хіназолін-30-карбоксамід;
(4аS,6аS,14аS)-6-циклопропіл-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]хіназолін-10-карбоксамід;
(4аS,6аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-6-[2-(1-піролідиніл)етил]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]хіназолін-10-карбоксамід;
(4аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-9-гідрокси-8,10-діоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагідро-1Н-піридо[1,2-с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-11-карбоксамід;
(4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-[2-(метилоксі)етил]-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,32а-октагідропіридо[1',2' :4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-1-циклобутил-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-1,4-диметил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-1,4-диметил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-1,4-біс(2-метилпропіл)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
її енантіомер, її діастереомер, суміш її енантіомерів, суміш її діастереомерів, суміш її енантіомерів та діастереомерів або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука, вибрана з групи, яку складають:
(4aS,13аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-10-гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро-1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразино-8-карбоксамід;
(4aS,13аR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-10-гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро-1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-[(1S)-1-метилпропіл]-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(3S,11aR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-6-гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід;
(4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4S,12аS)-1-(циклопропілметил)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід;
(4аR,6аR,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід;
(4aR,6aR,14аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[3,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід;
(4S,9аR)-5-гідрокси-4-метил-6,10-діоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8а-діазаантрацен-7-карбонової кислоти 2,4-дифтор-бензиламід;
(4R,9аS)-5-гідрокси-4-метил-6,10-діоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8а-діазаантрацен-7-карбонової кислоти 2,4-дифторбензиламід;
(2R,9аS)-5-гідрокси-2-метил-6,10-діоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8а-діазаантрацен-7-карбонової кислоти 4-фторбензиламід;
її енантіомер, її діастереомер, суміш її енантіомерів, суміш її діастереомерів, суміш її енантіомерів та діастереомерів або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за пп. 24 або 25, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль.
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 для застосування в медичному лікуванні.
28. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
29. Фармацевтична композиція за п. 28, що являє собою анти-ВІЛ агент.
30. Фармацевтична композиція за п. 28, яка відрізняється тим, що вказана композиція містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, вибраний з інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази.
31. Спосіб одержання сполуки формули (І-20а)
, (I-20a)
де Re являє собою один або два атоми галогену;
Rz являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС1-8алкіл, С6-14арил або алкокси та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують зі сполукою формули
,
де Rz являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС1-8алкіл, С6-14арил або алкокси,
з утворенням сполуки формули (1-20a).
32. Спосіб одержання сполуки формули (І-20b)
, (I-20b)
де Re являє собою один або два атоми галогену, Rz являє собою С1-8алкіл, C6-14арилС1-8алкіл, С6-14арил або алкокси та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують зі сполукою формули
,
де Rz являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС1-8алкіл, С1-8арил або алкокси;
з утворенням сполуки формули (І-20b).
33. Спосіб одержання сполуки формули (І-21а)
, (I-21a)
де Re являє собою один або два атоми галогену та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-3алкіл;
конденсують зі сполукою формули
з утворенням сполуки формули (I-21а).
34. Спосіб одержання сполуки формули (I-21b)
, (I-21b)
де Re являє собою один або два атоми галогену та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують зі сполукою формули
з утворенням сполуки формули (I-21b).
35. Спосіб одержання сполуки формули (І-22а)
, (I-22a)
де Re являє собою один або два атоми галогену та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують зі сполукою формули
з утворенням сполуки формули (І-22а).
36. Спосіб одержання сполуки формули (І-22b)
, (І-22b)
де Re являє собою один або два атоми галогену та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують зі сполукою формули
,
з утворенням сполуки формули (І-22b).
37. Спосіб одержання сполуки формули (І-23а)
, (I-23a)
де Re являє собою один або два атоми галогену та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл,
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл,
конденсують зі сполукою формули
з утворенням сполуки формули (І-23а).
38. Спосіб одержання сполуки формули (І-23b)
, (I-23b)
де Re являє собою один або два атоми галогену та Р1 являє собою C6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують зі сполукою формули
з утворенням сполуки формули (І-23b).
39. Спосіб одержання сполуки формули (І-24а)
, (I-24a)
де Re являє собою один або два атоми галогену, Rz1 являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно може бути необов'язково заміщений -С(O)С1-8алкілом або С1-8алкілом, та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують зі сполукою формули
,
де Rz являє собою С1-8алкіл, Rzl являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С1-8алкілом або С1-8алкілом;
з утворенням сполуки формули (І-24а).
40. Спосіб одержання сполуки формули (І-24b)
, (I-24b)
де Re являє собою один або два атоми галогену, Rzl являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С1-8алкілом або С1-8алкілом, та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують зі сполукою формули
,
де Rz являє собою С1-8алкіл, Rzl являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С1-8алкілом або С1-8алкілом, з утворенням сполуки формули (І-24b).
41. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (І-25)
, (I-25)
де Re являє собою один або два атоми галогену, Rzl являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С1-8алкілом або С1-8алкілом, та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують з рацемічною сполукою формули
,
де Rzl являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С1-8алкілом або С1-8aлкілом;
з утворенням рацемічної сполуки формули (І-25).
42. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (І-26)
, (I-26)
де Re являє собою один або два атоми галогену, Rzl являє собою водень, С1-8циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С1-8алкілом або С1-8алкілом, та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
за яким сполуку формули
,
де Re являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують з рацемічною сполукою формули
,
де Rzl являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С1-8алкілом або С1-8алкілом;
з утворенням рацемічної сполуки формули (І-26).
43. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (I-27)
, (I-27)
де Re являє собою галоген та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
який включає конденсування сполуки формули
,
де Rе являє собою один або два атоми галогену, R50 являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл;
конденсують з рацемічною сполукою формули
з утворенням рацемічної сполуки формули (І-27).
44. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини, за яким вказаній людині вводять ефективну противірусну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-27.
45. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини, за яким вказаній людині вводять композицію, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-27 та інший терапевтичний агент.
46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що вказаний терапевтичний агент вибраний з інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази.
47. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-27 для виробництва медикаментів для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції.
48. Сполука, вибрана з групи, яка складається з:
сполуки формули (І-20а)
, (I-20a)
сполуки формули (І-20b)
, (I-20b)
сполуки формули (I-21а)
, (I-21a)
сполуки формули (І-21b)
, (I-21b)
сполуки формули (І-22а)
, (I-22a)
сполуки формули (І-22b)
, (І-22b)
сполуки формули (І-23а)
, (I-23a)
сполуки формули (І-23b)
, (I-23b)
сполуки формули (І-24а)
, (I-24a)
сполуки формули (І-24b)
, (I-24b)
сполуки формули (І-25)
, (I-25)
сполуки формули (І-26)
, (I-26)
сполуки формули (І-27)
, (I-27)
або її фармацевтично прийнятна сіль, де
Re являє собою один або два атоми галогену, Rzl являє собою водень, Rz являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою С6-14арилС1-8алкіл.
49. Сполука, вибрана з групи, яка складається з:
сполуки формули (І-20а)
, (I-20a)
сполуки формули (І-20b)
, (I-20b)
сполуки формули (I-21а)
, (I-21a)
сполуки формули (І-21b)
, (I-21b)
сполуки формули (І-22а)
, (I-22a)
сполуки формули (І-22b)
, (І-22b)
сполуки формули (І-23а)
, (I-23a)
сполуки формули (І-23b)
, (I-23b)
сполуки формули (І-24а)
, (I-24a)
сполуки формули (І-24b)
, (I-24b)
сполуки формули (І-25)
, (I-25)
сполуки формули (І-26)
, (I-26)
сполуки формули (І-27)
, (I-27)
або її фармацевтично прийнятна сіль, де
Re являє собою один або два атоми галогену, Rzl являє собою водень, Rz являє собою С1-8алкіл та Р1 являє собою водень.
Текст
УКРАЇНА (19) UA (11) 96568 (13) C2 (51) МПК (2011.01) A01N 43/58 (2006.01) A01N 43/60 (2006.01) A61K 31/50 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) C07D 239/00 C07D 241/36 (2006.01) C07D 471/00 C07D 487/00 C07D 495/00 C07D 497/00 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПОЛІЦИКЛІЧНЕ ПОХІДНЕ КАРБАМОЇЛПІРИДОНУ ЯК ІНГІБОР ВІЛ-ІНТЕГРАЗИ R2 N NR1 N X O R3 R14 OH A Rx , (I-1) де кільце А являє собою необов’язково заміщений гетероцикл; 1 R являє собою водень або нижчий алкіл; Х - нижчий алкілен; 2 R - арил, необов'язково заміщений одним або двома атомами галогену; 3 R - водень; 14 x R та R - незалежно водень, гідрокси або нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкокси; пунктирна лінія представляє відсутність зв'язку; O O (R)m N NR1 N O R3 R14 (13) 96568 O (11) OH O або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 2. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятна 1 сіль або сольват, де R являє собою водень або 2 нижчий алкіл; Х являє собою нижчий алкілен; R являє собою феніл або феніл, заміщений щонай3 менше одним атомом галогену; R являє собою водень. 3. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де пунктирна лінія представляє відсутність зв'язку. 4. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятна x 14 сіль або сольват, де R являє собою водень; R являє собою водень або нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкокси. 5. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою необов’язково заміщений та необов’язково конденсований 5-7-членний гетероцикл, що містить від 1 до 2 гетероатомів. 6. Сполука формули (I-1-1): A * Rx , (I-1-1) де кільце А являє собою необов'язково заміщений та необов'язково конденсований 5-7-членний гетероцикл, що містить від 1 до 2 гетероатомів, а саме - нітроген та оксиген; 1 R - водень; R - атом галогену; 3 R - водень; 14 x R та R - незалежно водень, гідрокси або нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкокси; UA (21) a200711345 (22) 28.04.2006 (24) 25.11.2011 (86) PCT/US2006/016604, 28.04.2006 (31) 2005-131161 (32) 28.04.2005 (33) JP (31) 2005-312076 (32) 27.10.2005 (33) JP (46) 25.11.2011, Бюл.№ 22, 2011 р. (72) ДЖОНС БРАЙАН ЕЛВІН, US, КАВАСУДЗІ ТАКАСІ, JP, ТАЙСІ ТЕРУГІКО, JP, ТАОДА ЙОСІЮКІ, JP (73) ГЛАКСОСМІТКЛЯЙН ЛЛК, US, СЬОНОҐІ ЕНД КО., ЛТД., JP (56) US 2005/054645 A1 (57) 1. Сполука формули (І-1): C2 2 (19) 1 3 96568 m являє собою ціле число 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 7. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна x 14 сіль або сольват, де R та R незалежно являють собою водень або нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкокси. 8. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна x 14 сіль або сольват, де R та R являють собою атоми водню. 9. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де m дорівнює 2. 10. Сполука за п. 1 або 6, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою будь-яке з наступного: R20 R21 R27 R22 R23 R28 N N R29 R24 * Z * Z R25 R30 Z=O або NR26 (A-1) R32 R33 , Z=O або NR31 (A-2) , R34 R35 N R36 R37 * Z R39 R38 Z=O або NR40 (A-3) , 20 40 де кожен із замісників від R до R незалежно являє собою групу, вибрану з групи S2, або будь20 40 які дві групи від R до R , які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гете20 22 23 роцикл, або кожна з комбінацій (R та R ), (R та 24 25 26 27 29 30 31 32 R ), (R та R ), (R та R ), (R та R ), (R та 34 35 36 37 38 39 40 R ), (R та R ), (R та R ) та (R та R ), взятих разом із суміжним атомом, може утворювати необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, причому групи-замісники S2: водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкілнижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений гетероциклнижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений нижчий алкок 4 сикарбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений арил-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилоксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклкарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклнижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклоксикарбоніл, необов'язково заміщений амінокарбоніл, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, арилалкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, вибраною з CO, О, 5 5 S, SO, SO2, NR (R незалежно вибраний з такої ж 4 групи, як R ), -N= та =N-); стереохімія будь-якого асиметричного атома вуглецю, представлена *, показує R- або Sконфігурацію, або суміш цих компонентів. 11. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна 20 сіль або сольват, де кожен із замісників від R до 40 R незалежно являє собою водень або заміщений 20 40 нижчий алкіл, або будь-які дві групи від R до R , які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений 3-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 3-7-членний гетероцикл, 20 22 23 24 або будь-яка з комбінацій (R та R ), (R та R ), 25 26 27 29 30 31 32 34 (R та R ), (R та R ), (R та R ), (R та R ), 35 36 37 38 39 40 (R та R ), (R та R ) і (R та R ), взятих разом з суміжним атомом, може утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. 12. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 20 представлене (А-1); один із замісників від R до 25 R являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень. 13. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 20 22 23 24 представлене (А-1); один з (R та R ), (R та R ) 25 26 та (R та R ), взятих разом з суміжним атомом, може утворювати необов'язково заміщений 5-7членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. 14. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 26 25 26 представлене (А-1); Z = NR , та R і R , взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. 15. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 27 представлене (А-2); один із замісників від R до 30 R являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень. 16. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 27 29 30 представлене (А-2); один з (R та R ) та (R та 31 R' ), взятих разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний 5 96568 карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7членний гетероцикл. 17. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 31 30 31 представлене (А-2); Z = NR , та R і R , взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. 18. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 32 представлене (А-3); один із замісників від R до 39 R являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень. 19. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 32 34 35 представлене (А-3); один з (R та R ), (R та 36 37 38 39 40 R ), (R та R ) та (R та R ), взятих разом з суміжним атомом, може утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. 20. Сполука за п. 10, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 40 39 40 представлене (А-3); Z = NR , та R і R , взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. 21. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна x 14 сіль або сольват, де R являє собою водень; R являє собою водень або необов'язково заміщений 3 нижчий; R являє собою водень; m дорівнює від 1 s до 2 та щонайменше один з R являє собою галоген; кільце А являє собою кільце, описане в п. 11. 22. Сполука за п. 6, її фармацевтично прийнятна x 14 сіль або сольват, де R являє собою водень; R 3 являє собою водень; R являє собою водень; m дорівнює 0, або від 1 до 2 та щонайменше один з R являє собою галоген; кільце А являє собою кі20 льце, описане в п. 11; кожен із замісників від R 40 до R незалежно являє собою водень або заміщений нижчий алкіл, або будь-які дві групи із замі20 40 сників від R до R , які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений 3-7членний карбоцикл або необов'язково заміщений 3-7-членний гетероцикл, або будь-яка з комбінацій 20 22 23 24 25 26 27 29 (R та R ), (R та R ), (R та R ), (R та R ), 30 31 32 34 35 36 37 38 (R та R ), (R та R ), (R та R ), (R та R ) та 39 40 (R та R ), взятих разом з суміжним атомом вуглецю, може утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. 23. Сполука формули (I-11): OH O O R2 N NR1 N X O R3 D , (I-11) де кільце D - 7-членний гетероцикл; 1 R - водень; Х - нижчий алкілен; 2 R - арил, необов'язково заміщений одним атомом галогену; 3 R - водень. 24. Сполука, вибрана з групи, яку складають: 6 (3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (4aR,13аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-10гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин8-карбоксамід; (3aS,13аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-8-гідрокси7,9-діоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагідропіридо[1',2' :4,5]піразино[1,2-а]пірол[1,2c]піримідин-10-карбоксамід; (4аS,13аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-10гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин8-карбоксамід; (4aS,13аR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-10-гідрокси9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро-1Нпіридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси5,7-діоксо-3-(фенілметил)-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3aS,13аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-8-гідрокси-7,9діоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]пірол[1,2c]піримідин-10-карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-[(1S)-1-метилпропіл]-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-N-(4-фторфеніл)метил]-6-гідрокси-3метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-(1,1диметилетил)-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-3-(1,1-диметилетил)-N-[(4фторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси5,7-діоксо-3-феніл-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-(гідроксиметил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (2S,3R)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3метил-5,7-діоксо-2-феніл-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси5,7-діоксо-3-(фенілметил)-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; 7 (3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-(2-метилпропіл)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (5aR,14aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагідропіридо[1,2-а]піридо[1',2':3,4]імідазо[1,2d]піразин-9-карбоксамід; (2S,3S)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-3[(метилокси)метил-5,7-діоксо-2-феніл2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразино-8-карбоксамід; (3S,11аR)-3-(циклогексилметил)-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-(1-метилетил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піридин-8карбоксамід; (5aR,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-5а,6а,7,11,13,14а-гексагідро5Н-індено[1',2':4,5][1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2d]піразин-10-карбоксамід; (2S,3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-5,7-діоксо-2,3-дифеніл-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (2S,3R,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-5,7-діоксо-2,3-дифеніл-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-(1-метилетил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-[2-(метилтіо)етил]-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-[2-(метилсульфоніл)етил]-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-(1Н-індол-3-ілметил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (4R,12аR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4метил-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4R,12аR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2' :4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-1-(циклопропілметил)-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а 96568 8 октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1-(2фуранілметил)-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-6,8-діоксо-1-(1,3-тіазол-2-ілметил)1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4aR,6aR,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід; (4аR,6аR,14аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід; (3S,4аR,6аR,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-11,13-діоксо-3-феніл1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагідро-2Нпіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10карбоксамід; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-дифтopфeнiл)мeтил]-12гiдpoкcи-6-(2-мeтилпpoпiл)-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (6аR,7аS,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1гідрокси-2,13-діоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагідро-6Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]бензімідазол-3-карбоксамід; (6аS,7аS,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1гідрокси-2,13-діоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагідро-6Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]бензімідазол-3-карбоксамід; (5аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагідропіридо[1,2-а]піридо[1',2':3,4]імідазо[1,2d]піразин-9-карбоксамід; (4aR,14аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-9гідрокси-8,10-діоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14адекагідро-1Н-піридо[1,2с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-11карбоксамід; (4R,12аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-6,8-діоксо-1-(3-піридинілметил)1,2,3,4,6,8,12,12а 9 октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-a]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-1-циклопропіл-N-[(2,4дифторфеніл)метил-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідропіридо[1',2' :4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-[2-(метилоксі)етил]-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11гідрокси-5-(2-метилпропіл)-10,12-діоксо2,3,3а,4,5,5а,6,10,12,13а-декагідро-1Нциклопента[с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2a]піримідин-9-карбоксамід; (3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-етил-6гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (4аS,6аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-6-[2-(4-морфолініл)етил]-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (3aR,5aR,13аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13адекагідроциклопента[d]піридо[1',2':4,5]піразино[2,1b][1,3]оксазин-9-карбоксамід; (4aS,6aS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-6-метил-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (4аS,6аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-6-[2-(метилоксі)етил]-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (4аS,6аS,14аS)-6-12-(ацетиламіно)етил]-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-етил-6гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-3-бутил-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-[(4-гідроксифеніл)метил]-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (4S,12аS)-1-циклобутил-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-6,8-діоксо-1-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)1,2,3,4,6,8,12,12а 96568 10 октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси1,4-біс(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4аS,6аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-6-(2-гідроксіетил)-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-30-карбоксамід; (4аS,6аS,14аS)-6-циклопропіл-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (4аS,6аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-6-[2-(1-піролідиніл)етил]1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (4аS,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-9-гідрокси8,10-діоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагідро-1Нпіридо[1,2-с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]піримідин-11-карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4метил-[2-(метилоксі)етил]-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,32а-октагідропіридо[1',2' :4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9-карбоксамід; (4S,12аS)-1-циклобутил-N-[(4-фторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-1,4диметил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4метил-6,8-діоксо-1-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси1,4-диметил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси-1,4біс(2-метилпропіл)-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; її енантіомер, її діастереомер, суміш її енантіомерів, суміш її діастереомерів, суміш її енантіомерів та діастереомерів або її фармацевтично прийнятна сіль. 11 25. Сполука, вибрана з групи, яку складають: (4aS,13аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-10гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2d]піразино-8-карбоксамід; (4aS,13аR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-10-гідрокси9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро-1Нпіридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-[(1S)-1-метилпропіл]-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11аR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-6-гідрокси-3метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (4S,12аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12аS)-1-(циклопропілметил)-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4аR,6аR,14аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід; (4aR,6aR,14аS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[3,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід; (4S,9аR)-5-гідрокси-4-метил-6,10-діоксо3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8адіазаантрацен-7-карбонової кислоти 2,4-дифторбензиламід; (4R,9аS)-5-гідрокси-4-метил-6,10-діоксо3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8адіазаантрацен-7-карбонової кислоти 2,4дифторбензиламід; (2R,9аS)-5-гідрокси-2-метил-6,10-діоксо3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8адіазаантрацен-7-карбонової кислоти 4фторбензиламід; її енантіомер, її діастереомер, суміш її енантіомерів, суміш її діастереомерів, суміш її енантіомерів та діастереомерів або її фармацевтично прийнятна сіль. 26. Сполука за пп. 24 або 25, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль. 27. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 для застосування в медичному лікуванні. 28. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. 29. Фармацевтична композиція за п. 28, що являє собою анти-ВІЛ агент. 96568 12 30. Фармацевтична композиція за п. 28, яка відрізняється тим, що вказана композиція містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, вибраний з інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. 31. Спосіб одержання сполуки формули (І-20а) O O Rz O N H N N O Re H O , (I-20a) e де R являє собою один або два атоми галогену; z R являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС1-8алкіл, С61 14арил або алкокси та Р являє собою С6-14арилС18алкіл; за яким сполуку формули P1 O O O OR50 H N N Re O CHO , де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують зі сполукою формули Rz e H2 N OH , де R являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС1-8алкіл, С614арил або алкокси, з утворенням сполуки формули (I-20a). 32. Спосіб одержання сполуки формули (І-20b) z P1 Rz Re , (I-20b) e де R являє собою один або два атоми галогену, z R являє собою С1-8алкіл, C6-14арилС1-8алкіл, С61 14арил або алкокси та Р являє собою С6-14арилС18алкіл; за яким сполуку формули OR50 Re CHO , 13 96568 e де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують зі сполукою формули 14 e де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують зі сполукою формули N H H2N OH , z де R являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС1-8алкіл, С18арил або алкокси; з утворенням сполуки формули (І-20b). 33. Спосіб одержання сполуки формули (І-21а) P1 O O O H N H N N N Re H O , (I-21a) e де R являє собою один або два атоми галогену та 1 Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; за яким сполуку формули P1 O O O OR50 H N з утворенням сполуки формули (I-21b). 35. Спосіб одержання сполуки формули (І-22а) P1 O O O N H N H N Re N H O , (I-22a) e де R являє собою один або два атоми галогену та 1 Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; за яким сполуку формули OR50 Re N CHO Re , де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують зі сполукою формули e O CHO , де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С6арилС1-3алкіл; 14 конденсують зі сполукою формули e N H NH2 N H NH2 NH2 з утворенням сполуки формули (I-21а). 34. Спосіб одержання сполуки формули (I-21b) P1 O P1 O O N N Re H O , (I-21b) e де R являє собою один або два атоми галогену та 1 Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; за яким сполуку формули H N , (І-22b) e де R являє собою один або два атоми галогену та 1 Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; за яким сполуку формули P1 O O O O O O OR50 H N N Re O H O P1 H N O N H N N Re O O H N H N з утворенням сполуки формули (І-22а). 36. Спосіб одержання сполуки формули (І-22b) OR50 N Re CHO , O CHO , 15 96568 e де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують зі сполукою формули 16 e де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують зі сполукою формули N H NH2 , з утворенням сполуки формули (І-22b). 37. Спосіб одержання сполуки формули (І-23а) з утворенням сполуки формули (І-23b). 39. Спосіб одержання сполуки формули (І-24а) P1 O O N H N N Re Re H O , (I-23a) e де R являє собою один або два атоми галогену та 1 Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл, за яким сполуку формули P1 O O O OR50 H N N Rz O N Rzl , (I-24a) де R являє собою один або два атоми галогену, z1 R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно може бути необов'язково заміщений -С(O)С11 8алкілом або С1-8алкілом, та Р являє собою С6арилС1-8алкіл; 14 за яким сполуку формули e P1 Re O O CHO , e де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл, конденсують зі сполукою формули O O H N OR50 N Re O CHO , де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують зі сполукою формули e N H NH2 з утворенням сполуки формули (І-23а). 38. Спосіб одержання сполуки формули (І-23b) P1 O O O H N H N N N Re H O , (I-23b) де R являє собою один або два атоми галогену та 1 Р являє собою C6-14арилС1-8алкіл; за яким сполуку формули e P1 O O O H N OR50 N Re O CHO , , z zl де R являє собою С1-8алкіл, R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С36циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С18алкілом або С1-8алкілом; з утворенням сполуки формули (І-24а). 40. Спосіб одержання сполуки формули (І-24b) 17 96568 P1 O P1 Rz O O 18 O N H N N Re N H O O O Rzl , (I-24b) де R являє собою один або два атоми галогену, zl R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С11 8алкілом або С1-8алкілом, та Р являє собою С6арилС1-8алкіл; 14 за яким сполуку формули e OR50 H N N Re O CHO , де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С6арилС1-8алкіл; 14 конденсують з рацемічною сполукою формули Rzl NH2 HN e P1 O O O OR50 H N N Re O CHO , де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С6арилС1-8алкіл; 14 конденсують зі сполукою формули Rz e , zl де R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С18алкілом або С1-8aлкілом; з утворенням рацемічної сполуки формули (І-25). 42. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (І-26) P1 O O O N H N H2 N Re HN H O Rzl , z zl де R являє собою С1-8алкіл, R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С36циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С18алкілом або С1-8алкілом, з утворенням сполуки формули (І-24b). 41. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (І-25) O P1 O O O O OR50 H N N N Re O N Re Rzl , (I-26) де R являє собою один або два атоми галогену, zl R являє собою водень, С1-8циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С11 8алкілом або С1-8алкілом, та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; за яким сполуку формули O O H N H N e P1 N Rzl , (I-25) де R являє собою один або два атоми галогену, zl R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С11 8алкілом або С1-8алкілом, та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; за яким сполуку формули e N CHO , де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують з рацемічною сполукою формули e NH2 HN Rzl , 19 96568 20 zl де R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(O)С18алкілом або С1-8алкілом; з утворенням рацемічної сполуки формули (І-26). 43. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (I-27) P1 O Re , (I-20b) P1 N H N N Re H O N , (I-21a) сполуки формули (І-21b) P1 O O O N N Re H O O CHO , е де R являє собою один або два атоми галогену, 50 1 R являє собою С1-8алкіл та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; конденсують з рацемічною сполукою формули H N H N Re NH2 N H O O N H N Re OR50 H N O H N O P1 O O O , (I-27) e 1 де R являє собою галоген та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули O Rz сполуки формули (I-21а) O O P1 , (I-21b) сполуки формули (І-22а) P1 O O O N H N OH N Re H O H N , (I-22a) сполуки формули (І-22b) P1 з утворенням рацемічної сполуки формули (І-27). 44. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини, за яким вказаній людині вводять ефективну противірусну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-27. 45. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини, за яким вказаній людині вводять композицію, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-27 та інший терапевтичний агент. 46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що вказаний терапевтичний агент вибраний з інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. 47. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-27 для виробництва медикаментів для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції. 48. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: сполуки формули (І-20а) O O O H N Re O сполуки формули (І-20b) O O N H N N Re H O , (І-22b) Re , (I-23a) сполуки формули (І-23b) P1 N O O O H N O H , (I-20a) H N сполуки формули (І-23а) Rz N O H N N Re O сполуки формули (І-24а) N H , (I-23b) 21 96568 P1 O P1 Rz O O 22 Rz N H N N Re H O N Rzl , (I-24a) Re , (I-20b) сполуки формули (І-24b) P1 O Rz O O сполуки формули (I-21а) P1 N H N H O N Rzl , (I-24b) N N Re H O P1 O P1 N H N N Re H O , (I-21a) сполуки формули (І-21b) O O H N H N сполуки формули (І-25) O O O , (I-25) сполуки формули (І-26) H N H N N Rzl N N Re H O , (I-21b) сполуки формули (І-22а) P1 O P1 O O N N Re H O O O O N H N N N Re Rzl H O , (I-26) сполуки формули (І-27) H N , (I-22a) сполуки формули (І-22b) P1 O P1 O O N Re H O O O O H N Rz O N N Re H O H N , (І-22b) сполуки формули (І-23а) Re N N Re O H N , (I-27) або її фармацевтично прийнятна сіль, де e zl R являє собою один або два атоми галогену, R z являє собою водень, R являє собою С1-8алкіл та 1 Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл. 49. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: сполуки формули (І-20а) O O O N H N O O N Re H N O , (I-23a) сполуки формули (І-23b) O P1 H , (I-20a) O O O сполуки формули (І-20b) H N H N N Re O сполуки формули (І-24а) N H , (I-23b) 23 96568 P1 O P1 Rz O O 24 O O N H N N Re H O N Rzl O Re N Rzl , (I-26) P1 O N Re H O H N N Rzl , (I-24b) P1 O O N N H N N Re сполуки формули (І-25) O O O N O H O , (I-24a) Rz O O Re N сполуки формули (І-27) P1 H N N H N сполуки формули (І-24b) H N O O H O , (I-27) або її фармацевтично прийнятна сіль, де e zl R являє собою один або два атоми галогену, R z являє собою водень, R являє собою С1-8алкіл та 1 Р являє собою водень. N Rzl , (I-25) сполуки формули (І-26) Даний винахід стосується нових сполук, що володіють противірусною активністю, більш детально, поліциклічних похідних карбамоїлпіридону, що володіють інгібуючою активністю по відношенню до інтегрази ВІЛ, і фармацевтичної композиції, що їх містить, особливо анти-ВІЛ засобу. Рівень техніки Серед усіх вірусів відомий вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), різновид ретровірусу, який спричиняє синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Терапевтичний агент для лікування СНІДу переважно вибирають з групи інгібіторів зворотної транскриптази (наприклад, АЗТ, ЗТС) та інгібіторів протеази (наприклад, індинавір), але доведено, що їх застосування супроводжується побічними ефектами, такими як нефропатія і поява резистентних вірусів. Таким чином, бажаним є створення анти-ВІЛ агентів, що мають інший механізм дії. З іншого боку, повідомлялося, що комбінована терапія є ефективною в лікуванні СНІДу внаслідок частої появи резистентних мутантів при монотерапії. Інгібітори зворотної транскриптази та інгібітори протеази застосовують в клініці як анти-ВІЛ агент, однак, агенти, що мають такий же механізм дії, часто демонструють перехресну резистентність або тільки додаткову активність. Таким чином, бажаними є анти-ВІЛ засоби, що мають інший механізм дії. За описаних вище обставин інгібітор інтегрази ВІЛ фокусується на новому анти-ВІЛ засобі, що має новий механізм дії (Посилання: Патентні До кументи 1 і 2) Як анти-ВІЛ засіб, що має такий механізм дії, відоме карбамоїл-заміщене похідне гідроксипіримідинону (Посилання: Патентні Документи 3 і 4) та карбамоїл-заміщене похідне гідроксипіролідону (Посилання: Патентний Документ 5). Крім того, подана патентна заявка, що стосується карбамоїл-заміщеного похідного гідроксипіридону (Посилання: Патентний Документ 6, Приклад 8). Інші відомі похідні карбамоїлпіридону включають похідні 5-алкоксипіридин-3-карбоксаміду та похідні -пірон-3-карбоксаміду, що являють собою інгібітори росту рослин або гербіциди (Посилання: Патентні Документи 7-9). Інші інгібітори інтегрази ВІЛ включають Nвмісні конденсовані циклічні сполуки (Посилання: Патентний Документ 10). [Патентний Документ 1] WO03/0166275 [Патентний Документ 2] WO2004/024693 [Патентний Документ 3] WO03/035076 [Патентний Документ 4] WO03/035076 [Патентний Документ 5] WO2004/004657 [Патентний Документ 6] Патентна заявка Японії 2003-32772 [Патентний Документ 7] Патентна публікація Японії 1990-108668 [Патентний Документ 8] Патентна публікація Японії 1990-108683 [Патентний Документ 9] Патентна публікація Японії 1990-96506 [Патентний Документ 10] WO2005/016927 25 Розкриття винаходу Проблема, яка повинна бути вирішена за допомогою винаходу Бажаною є розробка нового інгібітора інтегрази. Засоби для вирішення проблеми Винахідники здійснили обширні дослідження для відкриття того, що нове поліциклічне похідне карбамоїлпіримідону володіє потужною інгібуючою інтегразу ВІЛ активністю. Крім того, винахідниками було виявлено, що сполуки за даним винаходом і фармацевтична композиція, що містить вказані сполуки, є придатними як противірусні агенти, антиретровірусні агенти, анти-ВІЛ агенти, антиHTLV-1 (людський вірусу Т-клітинної лейкемії типу 1) агенти, анти-FIV (котячий вірус імунодефіциту) агенти або анти-SIV (мавпячий вірус імунодефіциту) агент, особливо анти-ВІЛ агент або агент проти СНІДу, для здійснення даного винаходу, описаного нижче. (1) Сполука формули: (де 1 4 4 Z являє собою NR ; R являє собою водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, вибa a раною з CO, О, S, SO, SO2, NR (R являє собою водень або нижчий алкіл), -N= та =N-), О або СН2; 2 Z являє собою необов'язково заміщений нижчий алкілен або необов'язково заміщений нижчий алкенілен, кожен з яких може перериватися гру5 пою гетероатомів, вибраною з О, S, SO, SO2, NR 5 (R являє собою водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміще 96568 26 ний арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероциклнижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, гідрокси або необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, вибраною з CO, О, 5 5 S, SO, SO2, NR (R незалежно вибраний з такої ж 4 групи, як R ), -N= та =Ν-)), -Ν= або =N-; 1 R являє собою водень або нижчий алкіл, X являє собою одинарний зв'язок, група гетероатомів вибрана з О, S, SO, SO2 та NH або нижчого алкілену або нижчого алкенілену, кожен з яких може перериватися гетероатомом; 2 R являє собою необов'язково заміщений арил; 3 R являє собою водень, галоген, гідрокси, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероциклокси або необов'язково заміщений аміно; 4 2 R та Z , взяті разом, утворюють кільце, де сполука (І) представлена наступною формулою (I1), або (I-11): (де кільце А являє собою необов'язково заміщений гетероцикл, 14 x R та R незалежно являють собою водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково замі 27 щеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, вибраною з О, 5 5 S, SO, SO2, NR (R незалежно вибраний з такої ж 4 групи, як R ), -N= та =N-), гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений нижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілнижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси карбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений арилнижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений арилоксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклкарбоніл, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений гетероциклооксикарбоніл або необов'язково заміщений амінокарбоніл; пунктирна лінія представляє присутність або відсутність зв'язку, за умови, що якщо пунктирна x лінія представляє присутність зв'язку, R відсутній; 1 R являє собою водень або нижчий алкіл; X являє собою одинарний зв'язок, група гетероатомів вибрана з О, S, SO, SO2 та NH або нижчого алкілену або нижчого алкенілену, кожен з яких може перериватися групою гетероатомів; 2 R являє собою необов'язково заміщений арил; 3 R являє собою водень, галоген, гідрокси, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероциклокси або необов'язково заміщений аміно) (де кільце D являє собою необов'язково заміщений гетероцикл; 1 R являє собою водень або нижчий алкіл; X являє собою одинарний зв'язок, група гетероатомів вибрана з О, S, SO, SO2 та NH, або нижчого алкілену або нижчого алкенілену, кожен з яких може перериватися групою гетероатомів; 2 R являє собою необов'язково заміщений арил; 3 R являє собою водень, галоген, гідрокси, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий 96568 28 алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероциклокси або необов'язково заміщений аміно)); її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. (2) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (1) її фармацевтично прийнятна сіль або 1 сольват, де R являє собою водень. (3) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (1) її фармацевтично прийнятна сіль або 2 сольват, де X являє собою нижчий алкілен, R являє собою феніл або феніл, заміщений щонайменше атомом галогену. (4) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (1) її фармацевтично прийнятна сіль або 3 сольват, де R являє собою водень, галоген, гідрокси, нижчий алкіл, нижчий алкені л, нижчий алкокси, нижчий алкенілокси або необов'язково заміщений аміно. (5) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (1) її фармацевтично прийнятна сіль або 3 сольват, де R являє собою водень. (6) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (1) її фармацевтично прийнятна сіль або 1 сольват, де R являє собою водень або нижчий 2 алкіл; X являє собою нижчий алкілен; R являє собою феніл або феніл заміщений щонайменше 3 атомом галогену; R являє собою водень, галоген, гідрокси, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкенілокси або необов'язково заміщений аміно. (7) Сполука формули: (де кільце А являє собою необов'язково заміщений гетероцикл; 14 x R та R незалежно являють собою водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним 29 залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, вибраною з О, 5 5 S, SO, SO2, NR (R незалежно вибраний з такої ж 4 групи, як R ), -N= та =N-), гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений нижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілнижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси карбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений арилнижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений арилоксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклкарбоніл, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений гетероциклокси карбоніл або необов'язково заміщений амінокарбоніл; пунктирна лінія представляє присутність або відсутність зв'язку, за умови, що якщо пунктирна лінія представляє приx сутність зв'язку, R відсутній; 1 R являє собою водень або нижчий алкіл; X являє собою одинарний зв'язок, група гетероатомів вибрана з О, S, SO, SO2 та NH, або нижчого алкілену або нижчого алкенілену, кожен з яких може перериватися групою гетероатомів; 2 R являє собою необов'язково заміщений арил; 3 R являє собою водень, галоген, гідрокси, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероциклоокси або необов'язково заміщений аміно); її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. (8) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (7), її фармацевтично прийнятна сіль або 1 сольват, де R являє собою водень або нижчий 2 алкіл; X являє собою нижчий алкілен; R являє собою феніл або феніл заміщений щонайменше 3 атомом галогену; R являє собою водень, галоген, гідрокси, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкенілокси або необов'язково заміщений аміно. (9) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (7), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де пунктирна лінія представляє відсутність зв'язку. (10) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (7), її фармацевтично прийнятна сіль або x 14 сольват, де R являє собою водень; R являє собою водень або необов'язково заміщений нижчий алкіл. (11) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (7), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою необов'язково заміщений та необов'язково конденсований 5-7членний гетероцикл що містить від 1 до 2 гетероатомів. (12) Сполука формули: 96568 30 (де кільце А являє собою необов'язково заміщений та необов'язково конденсований 5-7-членний гетероцикл що містить від 1 до 2 гетероатомів; стереохімія будь-якого асиметричного атома вуглецю, представлена *, показує R- або S14 x конфігурацію, або суміш цих компонентів; R та R незалежно являють собою .водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкілнижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, вибраною з О, 5 5 S, SO, SO2, NR (R незалежно вибраний з такої ж 4 групи, як R ), -N= та =N-), гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений нижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілнижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси карбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений арилнижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений арилоксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклкарбоніл, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл карбоніл, необов'язково заміщений гетероциклокси карбоніл або необов'язково заміщений амінокарбоніл, 3 R являє собою водень, галоген, гідрокси, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероциклокси або необов'язково заміщений аміно, її фармацевтично прийнятна сіль, або 1 R являє собою водень або нижчий алкіл; R незалежно вибраний з галогену та групизамісника S1; 31 96568 32 Група-замісник S1 (необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (де нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, a a вибраною з СО, О, О, S, SO, SO2, NR (R являє собою водень або нижчий алкіл), -N= та =N-), нижчий алкокси-нижчий алкіл, аміно-нижчий алкіл необов'язково заміщений моно- або динижчим алкілом, галогенований нижчий алкіл, нижчий алкокси, карбамоїл, необов'язково заміщений моно- або динижчим алкілом, необов'язково заміщеним нижчим алкілсульфоніламіно, галогенований нижчий алкокси, гідрокси-нижчий алкіл); m являє собою ціле число від 0 до 3); її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. (13) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (12), її фармацевтично прийнятна сіль x 14 або сольват, де R та R незалежно являють собою водень або необов'язково заміщений нижчий алкіл. (14) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (12), її фармацевтично прийнятна сіль x 14 або сольват, де R та R являють собою атоми водню. (15) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (12), її фармацевтично прийнятна сіль 3 або сольват, де R являє собою водень. (16) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (12), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де m дорівнює 0, або від 1 до 3 та щонайменше один з R являє собою галоген. (17) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (7) або 12, її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою будьяке з наступного: (де 20 40 кожен із замісників від R до R незалежно являє собою групу, вибрану з групи S2, або будь20 40 яких двох груп від R до R , які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гете20 22 23 роцикл, або кожну з комбінацій (R та R ), (R та 24 25 26 27 29 30 31 32 R ), (R та R ), (R та R ), (R та R ), (R та 34 35 36 37 38 39 40 R ), (R та R ), (R та R ) та (R та R ), взяті разом із суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл. Групи-замісники S2: водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкілнижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений гетероциклнижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений нижчий алкоксикарбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл, необов'язково заміщений арилнижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений арил-оксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклкарбоніл, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклоксикарбоніл, необов'язково заміщений амінокарбоніл, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, виб5 5 раною з CO, О, S, SO, SO2, NR (R незалежно 4 вибраний з такої ж групи, як R ), -N= та =N-); стереохімія будь-якого асиметричного атома вуглецю, представлена *, показує R- або Sконфігурацію, або суміш цих компонентів). (18) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль 20 40 або сольват, де кожен із замісників від R до R незалежно являє собою водень або заміщений 20 40 нижчий алкіл, або будь-які дві групи від R до R , які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений 3-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 3-7-членний гетероцикл, 20 22 23 24 або будь-яку з комбінацій (R та R ), (R та R ), 25 26 27 29 30 31 32 34 (R та R ), (R та R ), (R та R ), (R та R ), 35 36 37 38 39 40 (R та R ), (R та R ) і (R та R ), взяті разом з 33 суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. (19) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 20 представлене (А-1); один із замісників від R до 25 R являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень. (20) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 20 22 23 24 представлене (А-1); один з (R та R ), (R та R ) 25 26 та (R та R ), взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. (21) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 26 25 26 представлене (А-1); Ζ=NR та R та R , взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. (22) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 27 представлене (А-2); один із замісників від R до 30 R являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень. (23) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 27 29 30 представлене (А-2); один з (R та R ) та (R та 31 R' ), взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. (24) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 31 30 31 представлене (А-2); Ζ=NR та R та R , взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. (25) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 32 представлене (А-3); один із замісників від R до 39 R являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл та інші являють собою водень. (26) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 32 34 35 представлене (А-3); один з (R та R ), (R та 36 37 38 39 40 R ), (R та R ) та (R та R ), взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. (27) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (17), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кільце А являє собою кільце, 40 39 40 представлене (А-3); Ζ=NR та R та R , взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. (28) Сполука у відповідності до вищенаведеного пункту (12), її фармацевтично прийнятна сіль 96568 34 x 14 або сольват, де R являє собою водень; R являє собою водень або необов'язково заміщений нижчий; R являє собою водень; m дорівнює від 1 до 3 s та щонайменше один з R являє собою галоген; кільце А являє собою кільце, описане в п. 17. (29) Сполука у відповідності до п. 12, її фарx мацевтично прийнятна сіль або сольват, де R 14 3 являє собою водень; R являє собою водень; R являє собою водень; m дорівнює 0, або від 1 до 3 та щонайменше один з R являє собою галоген; кільце А являє собою кільце, описане в п. 17; ко20 40 жен із замісників від R до R незалежно являє собою водень або заміщений нижчий алкіл, або 20 40 будь-які дві групи із замісників від R до R , які зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений 3-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 3-7-членний гетероцикл, 20 22 23 24 або будь-яку з комбінацій (R та R ), (R та R ), 25 26 27 29 30 31 32 34 (R та R ), (R та R ), (R та R ), (R та R ), 35 36 37 38 39 40 (R та R ), (R та R ) та (R та R ), взяті разом з суміжним атомом вуглецю, можуть утворювати необов'язково заміщений 5-7-членний карбоцикл або необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикл. (30) Сполука формули: (де кільце D являє собою необов'язково заміщений гетероцикл; 1 R являє собою водень або нижчий алкіл; X являє собою одинарний зв'язок, група гетероатомів вибрана з О, S, SO, SO2 та NH, або нижчого алкілену або нижчого алкенілену, кожен з яких може перериватися групою гетероатомів; 2 R являє собою необов'язково заміщений арил; 3 R являє собою водень, галоген, гідрокси, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероциклокси або необов'язково заміщений аміно); її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. (31) Сполука, вибрана з групи, що складається з наступного: (3R,11аS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (4aR,13aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-10гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13a-октагідро 35 1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин8-карбоксамід; (3aS,13aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-8гідрокси-7,9-діоксо-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13адекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]пірол[1,2с]піримідин-10-карбоксамід; (4aS,13aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-10гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин8-карбоксамід; (4aS,13aR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-10гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13a-октагідро1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-5,7-діоксо-3-(фенілметил)-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3aS,13aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-8-гідрокси7,9-діоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13aдекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]пірол[1,2с]піримідин-10-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-[(1S)-1-метилпропіл]-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-N-(4-фторфеніл)метил]-6-гідрокси-3метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (ЗS,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-(1,1диметилетил)-6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-3-(1,1-диметилетил)-N-[(4фторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-5,7-діоксо-3-феніл-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-(гідроксиметил)-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (2S,3R)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2-феніл-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3R,11aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-5,7-діоксо-3-(фенілметил)-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3R,11aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-(2-метилпропіл)-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (5aR,14aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14а 96568 36 декагідропіридо[1,2-а]піридо[1',2':3,4]імідазо[1,2d]піразин-9-карбоксамід; (2S,3S-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси3-[(метилокси)метил-5,7-діоксо-2-феніл2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразино-8-карбоксамід; (3S,11aR)-3-(циклогексилметил)-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-(1-метилетил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піридин-8карбоксамід; (5aR,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-5а,6а,7,11,13,14а-гексагідро5Н-індено[1',2':4,5][1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2d]піразин-10-карбоксамід; (2S,3R,11aS]-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-5,7-діоксо-2,3-дифеніл-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (2S,3R,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-5,7-діоксо-2,3-дифеніл-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3R,11aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-(1-метилетил)-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-[2-(метилтіо)етил]-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-[2-(метилсульфоніл)етил]-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-(1Н-індол-3-ілметил)-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (4R,12aR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4R,12aR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-1-(циклопропілметил)-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1-(2фуранілметил)-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12а 37 октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1-(1,3-тіазол-2ілметил)-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід; (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід; (3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо-3феніл-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагідро-2Нпіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10карбоксамід; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-6-(2-метилпропіл)-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1гідрокси-2,13-діоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагідро-6Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]бензімідазол-3-карбоксамід; (6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-1гідрокси-2,13-діоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагідро-6Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]бензімідазол-3-карбоксамід; (5aS,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-11гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагідропіридо[1,2-а]піридо[1',2':3,4]імідазо[1,2d]піразин-9-карбоксамід); (4aR,14aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-9гідрокси-8,10-діоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14адекагідро-1Н-піридо[1,2с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-11карбоксамід; (4R,12aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1-(3-піридинілметил)1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-1-циклопропіл-N-[(2,4дифторфеніл)метил-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12а 96568 38 октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)етил]-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]11-гідрокси-5-(2-метилпропіл)-10,12-діоксо2,3,3a,4,5,5а,6,10,12,13а-декагідро-1Нциклопента[с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]піримідин-9-карбоксамід; (3R,11aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-етил6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-6-[2-(4-морфолініл)етил]-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]11-гідрокси-10,12-діоксо-1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13адекагідроциклопента[d]піридо[1',2':4,5]піразино[2,1b][1,3]оксазин-9-карбоксамід; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-6-метил-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-6-[2-(метилокси)етил]-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (4aS,6aS,14aS)-6-12-(ацетиламіно)етил]-N[(2,4-дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-3-етил6-гідрокси-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-3-бутил-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-[(4-гідроксифеніл)метил]-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (4S,12aS)-1-циклобутил-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-1-(тетрагідро-2Нтіопіран-4-іл)-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-1,4-біс(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12а 39 октагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-6-(2-гідроксиетил)-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-30-карбоксамід; (4aS,6aS,14aS)-6-циклопропіл-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-12-гідрокси-11,13-діоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід); (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-11,13-діоксо-6-[2-(1-піролідиніл)етил]1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2а]хіназолін-10-карбоксамід; (4aS,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-9гідрокси-8,10-діоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14адекагідро-1Н-піридо[1,2с]піридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-11карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-[2-(метилокси)етил]-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,32аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-1-циклобутил-N-[(4фторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси1,4-диметил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-6,8-діоксо-1-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-1,4-диметил-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси4-метил-1-(1-метилетил)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-7-гідрокси1,4-біс(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; їх енантіомери; їх діастереомери; суміші їх енантіомерів; суміші їх діастереомерів; суміші їх енантіомерів та діастереомерів; а також їх фармацевтично прийнятні солі. 96568 40 (32) Сполука, вибрана з групи, що складається з наступного: (4aS,13aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил)-10гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2d]піразино-8-карбоксамід; (4aS,13aR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-10гідрокси-9,11-діоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагідро1Н-піридо[1,2-а]пірол[1',2':3,4]імідазо[1,2-d]піразин8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-[(1S)-1-метилпропіл]-5,7-діоксо2,3,5,7,11,11а-гексагідро[1,3]оксазол[3,2а]піридо[1,2-d]піразин-8-карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-6гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (3S,11aR)-N-[(4-фторфеніл)метил]-6-гідрокси3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11агексагідро[1,3]оксазол[3,2-а]піридо[1,2-d]піразин-8карбоксамід; (4S,12aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]-7гідрокси-4-метил-1-(2-метилпропіл)-6,8-діоксо1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід); (4S,12aS)-1-(циклопропілметил)-N-[(2,4дифторфеніл)метил]-7-гідрокси-4-метил-6,8діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагідропіридо[1',2':4,5]піразино[1,2-а]піримідин-9карбоксамід; (4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-дифторфеніл)метил]12-гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[1,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід; (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-фторфеніл)метил]-12гідрокси-11,13-діоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагідро-2Н-піридо[1',2':4,5]піразино[3,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамід; (4S,9aR)-5-гідрокси-4-метил-6,10-діоксо3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8а-діазаантрацен-7-карбонової кислоти 2,4-дифторбензиламід; (4R,9aS)-5-гідрокси-4-метил-6,10-діоксо3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8а-діазаантрацен-7-карбонової кислоти 2,4-дифторбензиламід; (2R,9aS)-5-гідрокси-2-метил-6,10-діоксо3,4,6,9,9а,10-гексагідро-2Н-1-окса-4а,8а-діазаантрацен-7-карбонової кислоти 4-фторбензиламід; їх енантіомери; їх діастереомери; суміші їх енантіомерів; суміші їх діастереомерів; суміші їх енантіомерів та діастереомерів; а також їх фармацевтично прийнятні солі. (33) Сполука за пп. 31 або 32, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль. (34) Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 133 її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. (35) Фармацевтична композиція у відповідності до вищенаведеного пункту (34), що являє собою анти-ВІЛ агент. 41 (36) Спосіб одержання сполуки формули (І20а) (Формула І-20а) e де R являє собою один або два атоми галогену; z R являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС1-8алкіл, 1 С6-14арил, або алкокси; та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули 96568 42 з утворенням сполуки формули (I-20b). (38) Спосіб одержання сполуки формули (I21а) e де R являє собою один або два атоми гало1 гену; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули e де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; із сполукою формули e z де R являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС18алкіл, С6-14арил, або алкокси; з утворенням сполуки формули (I-20а). (37) Спосіб одержання сполуки формули (І20b) де R являє собою один або два атоми галогену; 50 1 R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; із сполукою формули з утворенням сполуки формули (I-21а). (39) Спосіб одержання сполуки формули (I21b) e де R являє собою один або два атоми галоz гену; R являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС1-8алкіл, С6-14арил або алкокси; 1 та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули e де R являє собою один або два атоми гало1 гену; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули e де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Ρ являє собою С6-14арилС1-8алкіл; із сполукою формули e де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл, із сполукою формули z де R являє собою С1-8алкіл, С6-14арилС18алкіл, С1-8арил, або алкокси; 43 з утворенням сполуки формули (I-21b). (40) Спосіб одержання сполуки формули (І22а) e де R являє собою один або два атоми гало1 гену; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули: 96568 44 з утворенням сполуки формули (І-22b). (42) Спосіб одержання сполуки формули (I23а) e де R являє собою один або два атоми гало1 гену; та Ρ являє собою С6-14арилС1-8алкіл, який включає конденсування сполуки формули e де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; із сполукою формули де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл, із сполукою формули з утворенням сполуки формули (І-22а). (41) Спосіб одержання сполуки формули (І22b) з утворенням сполуки формули (I-23а). (43) Спосіб одержання сполуки формули (І23b) e e e де R являє собою один або два атоми гало1 гену; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули e де R являє собою один або два атоми гало50 гену; R являє собою С1-8алкіл; із сполукою формули де R являє собою один або два атоми гало1 гену; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; із сполукою формули e 45 96568 46 e з утворенням сполуки формули (І-23b). (44) Спосіб одержання сполуки формули (І24а) де R являє собою один або два атоми галоz1 гену; R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл, або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(О)С11 8алкілом або С1-8алкілом; та Р являє собою С6арилС1-8алкіл; 14 який включає конденсування сполуки формули e e де R являє собою один або два атоми галоz1 гену; R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл, або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно може бути необов'язково заміщений -С(О)С18алкілом або С1-8алкілом; 1 та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; із сполукою формули z e де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; із сполукою формули z z1 де R являє собою С1-8алкіл; R являє собою водень, С3-6иклоалкіл, гетероцикл, або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С36циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(О)С18алкілом або С1-8алкілом, з утворенням сполуки формули (І-24b). (46) Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (I-25) z де R являє собою С1-8алкіл; R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл, або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С36циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(О)С18алкілом або С1-8алкілом; з утворенням сполуки формули (І-24а). (45) Спосіб одержання сполуки формули (І24b) e де R являє собою один або два атоми галоz1 гену; R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл, або С1-8алкіл, необов'язково .заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(О)С11 8алкілом або С1-8алкілом, та Ρ являє собою С6арилС1-8алкіл; 14 який включає конденсування сполуки формули 47 e де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл; з рацемічною сполукою формули 96568 48 з утворенням рацемічної сполуки формули (I 26). (48) Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (I-27) z1 де R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл, або С1-8алкіл необов'язково заміщений гідрокси, С3-6иклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом, або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(О)С18алкілом або С1-8алкілом; з утворенням рацемічної сполуки формули (I25). (47) Спосіб одержання рацемічної сполуки формули (I-26) e 1 де R являє собою галоген; та Р являє собою С6-14aрилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули c де R являє собою один або два атоми галоге50 1 ну; R являє собою С1-8алкіл; та Р являє собою С6-14арилС1-8алкіл, з рацемічною сполукою формули e де R являє собою один або два атоми галоz1 гену; R являє собою водень, С1-8циклоалкіл, гетероцикл або С1-8алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(О)С11 8алкілом або С1-8алкілом; та Р являє собою С614арилС1-8алкіл; який включає конденсування сполуки формули e де R являє собою один або два атоми гало50 1 гену; R являє собою С1-8алкіл; та Ρ являє собою С6-14арилС1-8алкіл; з рацемічною сполукою формули z1 е R являє собою водень, С3-6циклоалкіл, гетероцикл, або С1-8алкіл необов'язково заміщений гідрокси, С3-6циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14арилом, або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(О)С18алкілом або С1-8алкілом; з утворенням рацемічної сполуки формули (I27). (49) Сполука формули (I-20а) у відповідності до вищенаведеного пункту (36), формули (І-20b) у відповідності до вищенаведеного пункту (37), формули (I-21а) у відповідності до вищенаведеного пункту (38), формули (I-21b) у відповідності до вищенаведеного пункту (39), формули (І-22а) у відповідності до вищенаведеного пункту (40), формули (І-22b) у відповідності до вищенаведеного пункту (41), формули (І-23а) у відповідності до вищенаведеного пункту (42), формули (І-23b) у відповідності до вищенаведеного пункту (43), формули (І-24а) у відповідності до вищенаведеного пункту (44), формули (І-24b) у відповідності до вищенаведеного пункту (45), формули (I-25) у відповідності до вищенаведеного пункту (46), формули (I-26) у відповідності до вищенаведеного пункту (47), або формули (I-27) у відповідності до вищенаведеного пункту (48), або її фармацевтично прийнятна сіль. (50) Сполука формули (І-20а) у відповідності до вищенаведеного пункту (36), формули (І-20b) у відповідності до вищенаведеного пункту (37), формули (I-21а) у відповідності до вищенаведеного пункту (38), формули (I-21b) у відповідності до вищенаведеного пункту (39), формули (І-22а) у відповідності до вищенаведеного пункту (40), формули (І-22b) у відповідності до вищенаведеного пункту (41), формули (І-23а) у відповідності до вищенаведеного пункту (42), формули (І-23b) у від 49 повідності до вищенаведеного пункту (43), формули (І-24а) у відповідності до вищенаведеного пункту (44), формули (І-24b) у відповідності до вищенаведеного пункту (45), формули (I-25) у відповідності до вищенаведеного пункту (46), формули (I-26) у відповідності до вищенаведеного пункту (47), або формули (I-27) у відповідності до вищенаведеного пункту (48), або її фармацевтич1 но прийнятна сіль), де кожен з Р являє собою водень. Даний винахід додатково забезпечує фармацевтичну композицію що містить будь-яку з показаних вище сполук, її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, особливо анти-ВІЛ засіб. Ефект винаходу Сполуки за даним винаходом володіють інгібуючою інтегразу активністю та/або інгібуючою ріст клітин активністю, спрямованою проти вірусу, особливо ВІЛ. Відповідно, вони є корисними для профілактики або лікування різноманітних захворювань, опосередкованих інтегразою або захворювань, пов'язаних з вірусною інфекцією (наприклад, СНІДу). Даний винахід додатково пропонує спосіб одержання діастереомеру, суміші діастереомерів або рацемату. Переважні варіанти винаходу Терміни, які використовуються в даному описі, пояснюються нижче. Кожний термін, окремо або в сполученні з іншим терміном, має наступні значення. "Нижчий алкілен" означає С1-С6 алкілен з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, такий як метилен, етилен, триметилен, н-пропілен, тетраметилен, етилетилен, пентаметилен або гексаметилен, переважно, С1-С4 алкілен з нерозгалуженим ланцюгом, такий як метилен, етилен, триметилен та тетраметилен, більш переважно метилен або етилен. "Нижчий алкенілен" означає С2-С6 алкенілен з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що складається з вказаного вище "нижчого алкілену", який містить один або більше подвійних зв'язків, наприклад, вінілен, пропілен або бутенілен, переважно С2-С3 алкенілен з нерозгалуженим ланцюгом, такий як вінілен або пропілен. "Нижчий алкіл" означає С1-С10 алкіл з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, такий як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, н-пентил та н-гексил та, переважно, являє собою С1-C3 алкіл, більш переважно, являє собою метил, етил або н-пропіл, нпентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, нгексил, ізогексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл та ндецил, переважно С1-С6 нижчий алкіл, більш переважно, С1-С4 нижчий алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил та ізогексил. Якщо нижчий алкіл переривається "-N=" або "=N-", нижчий алкіл може містити подвійний зв'язок з утворенням -CH2-N=CH2, -СН = N-СН3, тощо. "Алкеніл" означає С2-С8 алкеніл з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що складається з вказаного вище "алкілу", який містить один або більше подвійних зв'язків, наприклад, вініл, 1 96568 50 пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3бутеніл, 1,3-бутадіоніл та 3-метил-2-бутеніл, переважно С2-С6 алкеніл та, більш переважно, С2-С4 алкеніл. "Нижчий алкенілокси" означає окси, приєднаний до вказаного вище нижчого алкенілу, такого як вінілокси, 1-пропенілокси, 2-пропенілокси, 1бутенілокси, 2-бутенілокси, 3-бутенілокси, 1,3бутадіонілокси та 3-метил-2-бутенілокси. "Циклоалкіл" означає С3-С8 циклічний насичений вуглеводень, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил тациклооктил, переважно С3-С6 циклоалкіл, "Циклоалкіл-нижчий алкіл" означає нижчий алкіл заміщений вказаним вище циклоалкілом, такий як циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил і циклогексилетил та, переважно, С3-С6 циклоалкіл-нижчий алкіл. "Арил" означає моноциклічний ароматичний вуглеводень (наприклад, феніл) та поліциклічний вуглеводень (наприклад, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил, 9фенантрил), переважно, феніл або нафтил (наприклад, 1-нафтил, 2-нафтил). "Аралкіл" або "арил-нижчий алкіл" означає вказаний вище нижчий алкіл, заміщений від 1 до 3 вказаних вище арильних замісників, такий як бензил, дифенілметил, трифенілметил, фенетил, 1нафтилметил, 2-нафтилметил, переважно, бензил. "Арилокси" означає окси, приєднаний до вказаного вище арилу, такий як 1-нафтилокси, 2нафтилокси, 1-антрил окси, 2-антрилокси, 9антрилокси, 1-фенантрилокси, 2-фенантрилокси, 3-фенантрилокси, 4-фенантрилокси та 9фенантрилокси, переважно фенілокси або нафтилокси (наприклад, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси). "Гетероциклічна група" означає "гетерокільце" або "гетероарил". "Гетерокільце" означає неароматичне кільце, яке містить щонайменше один з атомів N, О та/або S в кільці та може бути приєднане за будь-яким положенням, яке допускає заміщення, переважно 5-7-членне кільце, такий як 1-піроліл, 2-піроліл, 3піроліл, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 1імідазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 4-імідазолідиніл, 1-піразолініл, 3-піразолініл, 4-піразолініл, 1піразолідиніл, 3-піразолідиніл, 4-піразолідиніл, піперидин, 2-піперидил, 3-піперидил, 4-піперидил, 1-піперадиніл, 2-піперадиніл, 2-морфолініл, 3морфолініл, морфолін і тетрагідропіраніл. Неароматичне кільце являє собою насичене або ненасичене кільце. "Гетероарил" означає моноциклічне ароматичне кільце гетеро-типу або конденсоване ароматичне кільце гетеро-типу. "Моноциклічне ароматичне кільце гетеро-типу" означає 5-8-членне ароматичне кільце, яке містить від 1 до 4 атомів О, S, Ρ та/або N та може бути приєднане за будь-яким положенням, яке допускає заміщення. 38 51 "Конденсоване ароматичне кільце гетеротипу" означає групу, де ароматичне кільце, що містить від 1 до 4 атомів О, S, Ρ та/або Ν, конденсоване з 1-4 5-8-членним(и) ароматичним(и) кільцем(ями) або іншими 5-8-членним(и) ароматичним(и) кільцем(ями). Приклади "гетероарилу" включають фурил (наприклад, 2-фурил, 3-фурил), тієніл (наприклад, 2-тієніл, 3-тієніл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2піроліл, 3-піроліл), імідазоліл (наприклад, 1імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл), піразоліл (наприклад, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл), триазоліл (наприклад, 1,2,4-триазол-1-іл, 1,2,4триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-4-іл), тетразоліл (наприклад, 1-тетразоліл, 2-тетразоліл, 5-тетразоліл), оксазоліл (наприклад, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5оксазоліл), ізоксазоліл (наприклад, 3-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл), тіадіазоліл, ізотіазоліл (наприклад, 3-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, 5ізотіазоліл), піридин (наприклад, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил), піридазиніл (наприклад, 3піридазиніл, 4-піридазиніл), піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл), фуразаніл (наприклад, 3-фуразаніл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), оксадіазоліл (наприклад, 1,3,4-оксадіазол-2-іл), бензофурил (наприклад, 2бензо[b]фурил, 3-бензо[b]фурил, 4-бензо[b]фурил, 5-бензо[b]фурил, 6-бензо[b]фурил, 7бензо[b]фурил), бензотієніл (наприклад, 2бензо[b]тієніл, 3-бензо[b]тієніл, 4-бензо[b]тієніл, 5бензо[b]тієніл, 6-бензо[b]тієніл, 7-бензо[b]тієніл), бензімідазоліл (наприклад, 1-бензімідазоліл, 2бензімідазоліл, 4-бензімідазоліл, 5бензімідазоліл), дибензофурил, бензоксазоліл, хіноксалініл (наприклад, 2-хіноксалініл, 5хіноксалініл, 6-хіноксалініл), цинолініл (наприклад, 3-цинолініл, 4-цинолініл, 5-цинолініл, 6-цинолініл, 7-цинолініл, 8-цинолініл), хіназолініл (наприклад, 2-хіназолініл, 4-хіназолініл, 5-хіназолініл, 6хіназолініл, 7-хіназолініл, 8-хіназолініл), хіноліл (наприклад, 2-хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 5хіноліл, 6-хіноліл, 7-хіноліл, 8-хіноліл), фталазиніл (наприклад, 1-фталазиніл, 5-фталазиніл, 6фталазиніл), ізохіноліл (наприклад, 1-ізохіноліл, 3ізохіноліл, 4-ізохіноліл, 5-ізохіноліл, 6-ізохіноліл, 7ізохіноліл, 8-ізохіноліл), пуриніл, птеридиніл (наприклад, 2-птеридиніл, 4-птеридиніл, 6птеридиніл, 7-птеридиніл), карбазоліл, фенантридиніл, акридиніл (наприклад, 1-акридиніл, 2акридиніл, 3-акридиніл, 4-акридиніл, 9-акридиніл), індоліл (наприклад, 1-індоліл, 2-індоліл, 3-індоліл, 4-індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, 7-індоліл), ізоіндоліл, феназиніл (наприклад, 1-феназиніл, 2феназиніл) або фенотіазиніл (наприклад, 1фенотіазиніл, 2-фенотіазиніл, 3-фенотіазиніл, 4фенотіазиніл). "Гетероцикл" означає цикл, що може утворювати вказану вище гетероциклічну групу. "Гетероциклічна група-нижчий алкіл" або "гетероцикл-нижчий алкіл" означає нижчий алкіл, заміщений вказаною вище гетероциклічною групою. 96568 52 "Гетероциклічна група-окси" або "гетероциклокси" означає окси, приєднаний до вказаної вище гетероциклічної групи. "Гетероциклічна група-карбоніл" або "гетероциклкарбоніл" означає карбоніл, приєднаний до вказаної вище гетероциклічної групи. "Нижчий алкокси" або "алкокси" означає окси, приєднаний до вказаного вище нижчого алкілу, такого як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси. Кожен з термінів "нижчий алкілкарбоніл", "циклоалкілкарбоніл", "циклоалкіл-нижчий алкілкарбоніл", "нижчий алкоксикарбоніл", "арилкарбоніл", "арил-нижчий алкілкарбоніл", "арилоксикарбоніл", "гетероциклкарбоніл", "гетероцикл-нижчий алкілкарбоніл" та "гетероцикл-оксикарбоніл" позначає карбоніл, приєднаний до вказаного вище "нижчого алкілу", "циклоалкілу", "циклоалкілу-нижчого алкілу", "нижчого алкокси", "арилу", "арилу-нижчого алкілу", "арилокси", "гетероциклу", "гетероциклунижчого алкілу" та "гетероциклокси", відповідно. Якщо замісник(и) присутні на "необов'язково заміщеному нижчому алкілі", "необов'язково заміщеному циклоалкілі", "необов'язково заміщеному циклоалкілі-нижчому алкілі", "необов'язково заміщеному нижчому алкенілі", "необов'язково заміщеному нижчому алкокси", "необов'язково заміщеному арилі", "необов'язково заміщеному арилінижчому алкілі", "необов'язково заміщеному арилокси", "необов'язково заміщеному арилоксинижчому алкілі", "необов'язково заміщеному гетероциклі", "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі", "необов'язково заміщеному гетероциклінижчому алкілі", "необов'язково заміщеному гетероциклокси", "необов'язково заміщеному нижчому алкенілокси", "необов'язково заміщеному нижчому алкілкарбонілі", "необов'язково заміщеному циклоалкілкарбонілі", "необов'язково заміщеному циклоалкілі-нижчому алкілкарбонілі", "необов'язково заміщеному нижчому алкоксикарбонілі", "необов'язково заміщеному арилкарбонілі", "необов'язково заміщеному арилі-нижчому алкілкарбонілі", "необов'язково заміщеному арилоксикарбонілі", "необов'язково заміщеному гетероциклкарбонілі", "необов'язково заміщеному гетероциклі-нижчому алкілкарбоніл", "необов'язково заміщеному гетероциклооксикарбонілі", "необов'язково заміщеному нижчому алкілені", "необов'язково заміщеному нижчому алкенілені", "необов'язково заміщеному залишку фосфорної кислоти", "необов'язково заміщеному карбоциклі" або "необов'язково заміщеному гетероциклі", кожен може бути заміщений однаковими або різними 1-4 групами, вибраними із групи-замісника В в будь-якому положенні. Приклади групи-замісника В включають гідрокси, карбокси, галоген (F, СІ, Br, І), галоген-нижчий алкіл (наприклад, CF3, CH2CF3, CH2CCI3), галогеннижчий алкокси (наприклад, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCl3), нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил), нижчий алкеніл (наприклад, вініл), нижчий алкініл (наприклад, етиніл), циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), циклоалкеніл (наприклад, циклопропеніл), нижчий алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси), нижчий алкенілокси (наприклад, вінілокси, алілокси), ниж 53 чий алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл), нітро, нітрозо, необов'язково заміщений аміно (наприклад, алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, диметиламіно), ациламіно (наприклад, ацетиламіно, бензоіламіно), аралкіламіно (наприклад, бензиламіно, тритіламіно), гідроксиаміно, азидо, арил (наприклад, феніл), аралкіл (наприклад, бензил), ціано, ізоціано, ізоціанат, тіоціанат, ізотіоціанат, меркапто, алкілтіо (наприклад, метилтіо), алкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл, етансульфоніл), необов'язково заміщений алкілсульфоніламіно (наприклад, метансульфоніламіно, етансульфоніламіно, N-метилсульфоніл-N'метиламіно), необов'язково заміщений карбамоїл (наприклад, алкілкарбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл)), сульфамоіл, ацил (наприклад, форміл, ацетил), формілокси, галоформіл, оксаль, тіоформіл, тіокарбокси, дитіокарбокси, тіокарбамоїл, сульфіно, сульфо, сульфоаміно, гідразино, азидо, уреїдо, амізино, гуанідино, фталімідо, оксо, залишок фосфорної кислоти, нижчий алкіл, що заміщений залишком фосфорної кислоти та може перериватися групою гетероатомів, арил заміщений залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений залишком фосфорної кислоти, гідроксил-нижчий алкіл, переважно гідрокси, карбокси, галоген (F, СІ, Br, І), галоген-нижчий алкіл (наприклад, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), галоген-нижчий алкокси (наприклад, OCF3, ОСН2СF3, ОСН2CCl3), нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил), нижчий алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси), необов'язково заміщений аміно (наприклад, алкіламіно, зокрема, метиламіно, етиламіно, диметиламіно), оксо, або залишок фосфорної кислоти. Приклади замісника "необов'язково заміщеного аміно" або "необов'язково заміщеного карбамоїлу" включають моно- або динижчий алкіл, нижчий алкілкарбоніл, нижчий алкілсульфоніл, необов'язково заміщений нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, бензил, карбамоїлалкіл [зокрема, карбамоїлметил], моно- або динижчий алкілкарбамоїл нижчий алкіл [зокрема, диметилкарбамоїлетил], гідроксил-нижчий алкіл, гетероцикл-нижчий алкіл [зокрема, морфоліноетил, тетрагідропіранілетил], алкоксикарбоніл-нижчий алкіл [зокрема, етоксикарбонілметил, етоксикарбонілетил], моноабо динижчий алкіламіно-нижчий алкіл [зокрема, диметиламіноетил], нижчий алкокси-нижчий алкіл, [зокрема, метоксиетил, етоксиметил, етоксиетил, ізопропоксиетил], ацил [зокрема, форміл, необов'язково заміщений нижчий алкілкарбоніл, зокрема, ацетил, пропіоніл, бутиліл, ізобутиліл, валерил, ізовалерил, півароїл, гексаноіл, октаноіл, метоксиетилкарбоніл, 2,2,2-трифторетилкарбоніл, етоксикарбонілметил карбоніл], нижчий алкоксинижчий алкілкарбоніл [зокрема, метоксиетилкарбоніл], нижчий алкілкарбамоїл-нижчий алкілкарбоніл [зокрема, метилкарбамоїлетилкарбоніл, алкоксикарбонілацетил], необов'язково заміщений арилкарбоніл [зокрема, бензоіл, толуїл), необов'язково заміщений аралкіл [зокрема, бензил, 4фторбензил], гідрокси, необов'язково заміщений 96568 54 нижчий алкілсульфоніл [зокрема, метансульфоніл, етансульфоніл, ізопропілсульфоніл, 2,2,2трифторетансульфоніл, бензилсульфоніл, метоксиетилсульфоніл], нижчий алкіл, або арил сульфоніл необов'язково заміщений галоген [зокрема, бензолсульфоніл, толуолсульфоніл, 4фторбензолсульфоніл, фторбензолсульфоніл], циклоалкіл [зокрема, циклопропіл], арил, необов'язково заміщений нижчим алкілом (наприклад, феніл, тритіл], нижчий алкіламіносульфоніл [зокрема, метиламіносульфоніл, диметиламіносульфоніл], нижчий алкіламінокарбоніл [зокрема, диметиламінокарбоніл], нижчий алкоксикарбоніл [зокрема, етоксикарбоніл], циклоалкілкарбоніл [зокрема, циклопропілкарбоніл, циклогексилкарбоніл], необов'язково заміщений сульфамоїл [зокрема, сульфамоїл, метилсульфамоїл, диметилсульфамоїл], нижчий алкілкарбоніламіно [зокрема, метилкарбоніламіно], гетероцикл [зокрема, морфоліно, тетрагідропіраніл], необов'язково заміщений аміно [зокрема, моно- або діалкіламіно {наприклад, диметиламіно}, форміламіно). Стосовно аміну "необов'язково заміщеного аміно", "необов'язково заміщеного карбамоїлу" або "необов'язково заміщеного карбамоїлкарбонілу", два замісники на аміногрупі разом з суміжним атомом N можуть утворювати N-вмісний гетероцикл, що необов'язково містить S та/або О в кільці (переважно 5-7-членне кільце або насичене кільце) та необов'язково заміщене оксо або гідрокси. Необов'язковий атом S в кільці може бути заміщений оксо. N-Вмісний гетероцикл переважно являє собою 5- або 6-членне кільце, таке як піперидиніл, піперидино, морфоліно, піролідино, 2оксопіперидино, 2-оксопіролідино, 4гідроксиморфоліно. "Залишок фосфорної кислоти" означає групу, показану формулою -РО(ОН)2. "Необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти" означає залишок фосфорної кислоти, де частина ОН та/або водень групи ОН необов'язково заміщені залишком фосфорної кислоти, переважно формули: A B (де кожен з R та R незалежно являє собою D E C D E OR або NR R (кожен з де R , R та R незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково D E заміщену гетероциклічну групу, або R та R , взяті разом з суміжним атомом N можуть утворювати необов'язково заміщений гетероцикл (переважно A B 5-6-членне кільце)), або R та R , взяті разом з суміжним атомом Р, можуть утворювати необов'язково заміщений гетероцикл (переважно 5- або 6членне кільце)). A B Переважно, R та R обидва являють собою C C OR , або один них являє собою OR та інший явD E ляє собою NR R . C 55 C D 96568 E Кожен з R , R та R переважно незалежно являє собою нижчий алкіл (наприклад, метил, етил). Необов'язково заміщений гетероцикл, утвореA B ний R та R , взятими разом з суміжним атомом Р, може мати наступну структуру (де пунктирна лінія означає частину кільця). Гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, переважно являє собою гідрокси, заміщений залишком фосфорної кислоти, що заміщений динижчими алкілами та, більш переважно, групою формули: Аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, переважно являє собою аміно, заміщений залишком фосфорної кислоти, що заміщений динижчими алкілами та, більш переважно, групами формули: (Більш переважні варіанти) 1 R являє собою водень або нижчий алкіл, переважно водень. X являє собою одинарний зв'язок, групу гетероатомів, вибрану з О, S, SO, SO2 та NH (далі також має назву "М"), або кожен з нижчого алкілену або нижчого алкенілену може перериватися гетероатомом. Термін "переривається" означає наступні випадки: 1) Група гетероатомів присутня між атомами вуглецю, які складають алкілен або алкенілен. 2) Група гетероатомів приєднана до атому N карбамоїльної групи, суміжної з Х. 2 3) Група гетероатомів приєднана до R , суміжного з X. Група гетероатомів (М) може бути однаковою або іншою, та один або більше атомів. Приклади вказаного нижчого алкілену, що переривається групою гетероатомів, включають -МСН2-, -СН2-М-СН3-, -СН2-М- та -СН2-М-М-СН2-. X переважно являє собою спейсер, що містить від 1 до 3 з'єднаних атомів, X більш переважно являє собою нижчий алкілен або нижчий алкенілен, кожен з яких може перериватися групою гетероатомів або О. X найбільш переважно являє собою С1-C3 алкілен, С2-C3 алкенілен або О. Особливо переважним є метилен або О. 2 R являє собою необов'язково заміщений арил, переважно феніл. Замісник на арилі може 56 бути таким же або іншим, від 1 до 3, переважно від 1 до 2 замісників, в тому числі, переважно, галоген, гідрокси, аміно, нижчий алкіламіно, ціано, карбокси, форміл, оксо, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкілтіо, карбамоїл та нижчий алкілкарбамоїл та група-замісник S1 є необов'язково заміщеною залишком фосфорної кислоти, арилом, заміщеним необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкілом, заміщеним необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідроксилом, заміщеним необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщеним необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, нижчим алкілом, заміщеним необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти фосфорної кислоти (вказаний нижчий алкіл може перериватися груa пою гетероатомів, вибраною з О, S, SO, SO2, NR a (R незалежно вибраний з такої ж групи-замісника 4 для R ), -N= та =N-), нижчий алкокси-нижчий алкіл, аміно-нижчий алкіл, необов'язково заміщений моно- або динижчим алкілом, галогенований нижчий алкіл, нижчий алкокси, карбамоїл, необов'язково заміщений моно- або динижчим алкілом, необов'язково заміщений нижчий алкілсульфоніламіно, галогенований нижчий алкокси, гідроксил-нижчий алкіл), більш переважно, галоген, гідрокси, аміно, ціано, нижчий алкіл, нижчий алкокси або групазамісник S1 та, найбільш переважно, галоген (наприклад, F) та/або група, вибрана з групизамісника S1. Замісник на арилі переважно розта2 шований в положенні 4. R , більш переважно, являє собою феніл або феніл, заміщений щонайменше атомом галогену, та, найбільш переважно, 4галогенфеніл (наприклад, 4-F-феніл). В іншому 2 варіанті R , переважно, являє собою феніл, необов'язково заміщений від 1 до 3 замісників R, згаданих нижче. У всіх сполуках за даним винаходом структура 2 "-X-R " переважно є такою, як показано формулою нижче: кожен з R незалежно являє собою групу, вибрану з галогену та групи-замісника S1. Група-замісник S1 являє собою необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідроксил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (вказаний нижчий алкіл може перериватися групою гете5 5 роатомів, вибраною з CO, О, S, SO, SO2, NR (R являє собою водень або нижчий алкіл), -N= та =N), нижчий алкокси-нижчий алкіл, необов'язково заміщений аміно-нижчий алкіл (замісник: моноабо динижчий алкіл, нижчий алкілкарбоніл, або нижчий алкілсульфоніл), галогенований нижчий 57 алкіл, нижчий алкокси, необов'язково заміщений карбамоїлом (замісник: моно- або динижчий алкіл, нижчий алкілкарбоніл, або нижчий алкілсульфоніл), необов'язково заміщений нижчий алкілсульфоніламіно, галогенований нижчий алкокси та гідроксил- нижчий алкіл. m дорівнює цілому числу від 0 до 3, переважно 0 або від 1 до 2. Якщо m дорівнює 1, R переважно являє собою галоген. Якщо m дорівнює 2, R більш переважно являє собою таку ж або іншу групу, вибрану з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси-нижчого алкілу, галогенованого нижчого алкілу, галогенованого нижчого алкокси, нижчого алкілсульфоніламіно, карбамоїлу та нижчого алкілкарбамоїлу. Більш переважно, R являє собою два атоми галогену, або атом галогену та іншу групу. R переважно розташований в положенні 4 та, необов'язково, в іншому положенні 3 бензольного кільця. R може являти собою один з численних замісників, що не здійснюють негативного впливу на фармакологічну активність, в тому числі водень, галоген, гідрокси, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероциклічної групи, необов'язково заміщений гетероциклокси та необов'язково заміщений аміно. Приклади замісника у випадку "необов'язково заміщеного" включають галоген, гідрокси, аміно, нижчий алкіламіно, ціано, карбокси, форміл, оксо, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкілтіо, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, арил, гетероциклічну групу, нижчий алкілкарбоніл, нижчий алкілкарбонілокси, нижчий алкоксикарбоніл, галогенований нижчий алкіл, галогенований нижчий алкокси та, переважно, галоген, гідрокси, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий алкіл та нижчий алкок3 си. Більш переважно, R являє собою водень, галоген, гідрокси, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкенілокси або необов'язково заміщений аміно та, найбільш переважно, водень або нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо водень. 3 Z показує С, СН, необов'язково заміщений 2 нижчий алкілен, нижчий алкенілен, тощо, та Z та 4 1 R Z , взяті разом, утворюють кільце, таким чином, сполука (І) показує трициклічну сполуку (I-1) або (I11), показану нижче, або її похідне, тетрациклічну сполуку. Кільце А являє собою необов'язково заміщений гетероцикл, що містить щонайменше один 96568 58 атом N. Гетероцикл являє собою 5-7-членне кільце, що містить, переважно, від 1 до 3, більш переважно, від 2 до 3 атомів О, S та/або N. Гетероцикл, переважно, вибраний з вказаного вище гетероциклу. Дуга необов'язково містить від 1 до 2 гетероатомів в будь-якому можливому положенні. Один з переважних варіантів кільця А являє собою необов'язково заміщене кільце, показане нижче. 19 (Ζ являє собою СН2, О, S, SO, SO2 або NR ). Кільце А, переважно, являє собою кільце (а), (b) або (с). 19 Ζ переважно являє собою О або NR . 19 19 Якщо Ζ являє собою NR , приклади R включають 1) водень, 2) необов'язково заміщений нижчий алкіл (замісник являє собою, наприклад, аміно, необов'язково заміщений моно- або динижчим алкілом, циклоалкіл, гідрокси; необов'язково заміщений гетероциклічної групи (переважно 5-7членне кільце, наприклад, фурил, тіоніл, тіазоліл, піридил, морфоліно, імідазол; приклади замісника включають нижчий алкіл, галоген); необов'язково заміщений гетероциклкарбоніл (гетероцикл переважно являє собою 5-7-членне кільце, наприклад, морфолінокарбоніл); необов'язково заміщений феніл (замісник являє собою, наприклад, нижчий алкіл, аміно, нижчий алкіламіно, гідрокси, галоген, галогенований нижчий алкіл, нижчий алкокси, галогенований нижчий алкокси, нижчий алкілтіо, нижчий алкілсульфоніл), ацетиламіно, карбамоїл, карбамоїл, заміщений моно- або динижчим алкілом, нижчий алкілсульфоніламіно, нижчий алкокси, карбоніл, галоген, тіол, нижчий алкілтіо), 3) нижчий алкеніл, 4) ацил (наприклад, нижчий алкіл19 карбоніл), 5) нижчий алкілсульфоніл, R може бути вибраний з групи-замісника S2, показаної нижче. Інший замісник на кільці А може бути вибраний 15 18 із замісників від R до R або групи-замісника S2, переважно, нижчого алкілу. Замісники на кільці А можуть утворювати конденсоване кільце або спірокільце, як згадується нижче, таким чином, сполука (1) включає тетрациклічну сполуку. Кільце А, більш переважно, являє собою будьяке з наступних кілець: 59 96568 20 40 (де кожен із замісників від R до R незалежно являє собою групу вибрану з групи-замісника 20 S2, або будь-які дві групи із замісників від R до 40 R , приєднані до одного і того ж атома вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, можуть утворювати спірокільце, тобто, необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, 20 22 23 24 або будь-яку комбінацію (R та R ), (R та R ), 25 26 27 29 30 31 32 34 (R та R ), (R та R ), (R та R ), (R та R ), 35 36 37 38 39 40 (R та R ), (R та R ) та (R та R ), взяті разом з суміжним атомом, можуть утворювати необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл. Групи-замісники S2: водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкілнижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений гетероциклнижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкілкарбоніл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений нижчий алкоксикарбоніл, необов'язково заміщений арил карбоніл, необов'язково заміщений арил-нижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилоксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклкарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклнижчий алкілкарбоніл, необов'язково заміщений гетероциклоксикарбоніл, необов'язково заміщений амінокарбоніл, необов'язково заміщений залишок фосфорної кислоти, арил, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аралкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, гідрокси, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, аміно, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти, або нижчий алкіл, заміщений необов'язково заміщеним залишком фосфорної кислоти (нижчий алкіл може перериватися групою гетероатомів, вибраною з СО, О, 5 5 S, SO, SO2, NR (R незалежно вибраний з такої ж 4 групи-замісники, як і R ), -N= та =N-). Стереохімія будь-якого асиметричного атома вуглецю, представлена *, показує R- або Sконфігурацію, або суміш цих компонентів). 60 20 В одному варіанті кожен із замісників від R 40 до R переважно являє собою водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл (приклади замісника: ОН, нижчий алкокси, циклоалкіл, нижчий алкілтіо, нижчий алкілсульфоніл, гетероциклічна група, арил, необов'язково заміщений аміно [приклади замісника: нижчий алкіл, ацил]), циклоалкіл, необов'язково заміщений арил (приклади замісника: ОН, нижчий алкіл) та необов'язково заміщену гетероциклічну групу. 20 В одному варіанті кожен із замісників від R 25 27 30 32 39 до R , від R до R та від R до R переважно являє собою водень, С1-С8 алкіл, С6-С14 арил С1-С8 алкіл, С6-С14 арил, або алкокси. 26 31 40 В одному варіанті кожен з R , R та R переважно являє собою водень, С3-6 циклоалкіл, гетероцикл, або С1-8 алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, С3-6 циклоалкілом, алкокси, гетероциклом, гетероарилом, С6-14 арилом або аміно, де вказаний аміно необов'язково може бути заміщений -С(О)С1-8 алкілом або С1-8 алкілом. Більш переважні варіанти показані нижче, наприклад I) Якщо кільце А являє собою А-1, переважно 26 26 7 1) Ζ являє собою NR та R і R , взяті разом, утворюють гетероцикл, та інші являють собою во36 20 22 день; 2) Ζ являє собою О або NR , (R та R ) або 23 24 (R та R ), взяті разом, утворюють циклоалкіл, заміщений фенілом, інші являють собою водень або необов'язково заміщений нижчий алкіл. II) Якщо кільце А являє собою А-2, переважно 27 28 1) Ζ являє собою О, R або R являє собою нижчий алкіл та інші являють собою водень; 2) Ζ яв31 30 31 ляє собою NR та R і R , взяті разом, утворюють гетероцикл та інші являють собою водень, або 27 29 R та R , взяті разом, утворюють циклоалкіл та інші являють собою водень; 3) Ζ являє собою О, 27 29 R та R , взяті разом, утворюють циклоалкіл, який може бути конденсований з фенілом та інші являють собою водень. 14 x Кожен з R та R незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкеніл, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений нижчий алкенілокси, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арил-нижчий алкіл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщений гетероцикл-нижчий алкіл, необов'язково заміщений гетероциклокси, гідрокси, необов'язково заміщений аміно, необов'язково заміщений ни
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPolycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
Автори англійськоюJOHNS BRIAN ALVIN, KAWASUJI TAKASHI, TAISHI TERUHIKO, TAODA YOSHIYUKI
Назва патенту російськоюПолициклическое производное карбамоилпиридона как ингибитор вич-интегразы
Автори російськоюДжонс Брайан Элвин, Кавасудзи Такаси, Тайси Теругико, Таода Йосиюки
МПК / Мітки
МПК: A01N 43/60, A61K 31/50, C07D 497/00, C07D 239/00, C07D 471/00, C07D 241/36, C07D 495/00, A01N 43/58, A61K 31/495, C07D 487/00
Мітки: карбамоїлпіридону, інгібор, поліциклічне, похідне, віл-інтегрази
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/100-96568-policiklichne-pokhidne-karbamolpiridonu-yak-ingibor-vil-integrazi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Поліциклічне похідне карбамоїлпіридону як інгібор віл-інтегрази</a>
Попередній патент: Щитове кріплення
Наступний патент: Процес і пристрій для виготовлення ароматичних карбонових кислот
Випадковий патент: Спосіб одержання напівфабрикату для морозива підвищеної біологічної цінності