Біциклічні гетеросполуки як інгібітори віл-інтегрази

1. Сполука за формулою І C2 2 85097 1 , O , 3 85097 4 9,9-діетил-N-[[4-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3-гідроксі-4O R14 оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N N 9,9-діетил-N-[[4-фтор-2(метилсульфоніл)феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідроR14 R14 3-гідроксі-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2, , карбоксамід; N-[[2-[(диметиламіно)сульфоніл]-4фтор феніл]метил]-9,9-діетил-4,6,7,9-тетрагідро-3S гідроксі-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2S O2 , карбоксамід; N-[[4-фтор-2-(2-оксо-1-азетидиніл)феніл]метил]4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; S O2 9,9-діетил-N-[[4-фтор-2або , [(метиламіно)карбоніл]феніл]метил]-4,6,7,9тетрагідро-3-гідроксі-4-оксопіримід[2,1Аr2 є те тразоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазос][1,4]оксазин-2-карбоксамід; ліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоN-[[4-фтор-2-(2-оксо-3-оксазолідиніл)феніл]метил]ксазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, піроліл, піри4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4мідиніл, піразиніл, піридиніл, гідроксипіридиніл, оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; хінолініл, ізохінолініл або індоліл, і є заміщеним 0N-[[4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл]метил]2 замісниками, вибраними із сукупності, складови4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4ми якої є галоїд, ціано, бензил, С1-6алкіл, С1оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N(R8)(R9), CON(R8)(R9), CO2R6, 6алкокси, N-[[4-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]метил]СОNНSО2N(R6)(R6), CONHSO2N(R6)(феніл) і 4,7,8,10-тетрагідро-3-гідрокси-10,10-диметил-4CONHSO2N(R6)(галоїдфеніл); оксо-6Н-піримід[2,1-с][1,4]оксазепін-2-карбоксамід; Аr3 є феніл, заміщений 0-2 замісниками, вибраниN-[[4-фтор-2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1ми із сукупності, складовими якої є галоїд, ціано, іл)феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9гідрокси, С1-6алкіл, С1-6алкокси, (С1-6алкокси)метил, диметил-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2С1-6галоїдалкіл, С1-6галоїдалкокси, N(R8)(R9), карбоксамід; СОN(R6)(R6) і CH2N(R8)(R9) або є діоксоланілфеN-[[4-фтор-2-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл]метил]ніл; і 4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4X-Y-Z є C(R14)2 OC(R14)2 , C(R14)2OC(R14) 2C(R14) 2 або оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; C(R14)2OC(R14) 2C(R14)2C(R14)2; N-[[4-фтор-2-(тетрагідро-1,1-діоксид-2Н-1,2-тіазинабо її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. 2-іл)феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,92. Сполука за п. 1, де R 1 є С 1-6(Ar1)алкіл. диметил-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-23. Сполука за п. 1, де R 1 є 3 карбоксамід; R N-[[4-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]метил]4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4R4 оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N-[[4-фтор-2-[(метиламіно)карбоніл]феніл]метил]4,7,8,10-тетрагідро-3-гідрокси-10,10-диметил-4R5 . оксо-6Н-піримід[2,1-с][1,4]оксазепін-2-карбоксамід; 4. Сполука за п. 1, де R є 9,9-діетил-4,6,7,9-тетрагідро-3-гідроксі-4-оксо-N[[2-(тетрагідро-1,1-діоксид-2Н-1,2-тіазин-2R3 іл)феніл]метил]піримід[2,1-с][1,4]оксазин-2карбоксамід; R4 N-[[4-фтор-2-(1,2,3-тіадіазол-4-іл)феніл]метил]4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4. оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; 5. Сполука за п. 1, де R 2 є водень. N-[[4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл]метил]6. Сполука за п. 1, де R3 є водень, галоїд, 8 9 6 7 8 9 8 9 4,7,8,10-тетрагідро-3-гідрокси-10,10-диметил-4N(R )(R ), N(R )COR , OCON(R )(R ), CON(R )(R ), оксо-6Н-піримід[2,1-с][1,4]оксазепін-2-карбоксамід; SOR7, SO 2R7, SO 2N(R6)(R6), PO(OR 6)2 , R13 або Аr2. 14 N-[[4-фтор-2-(1-метил-1Н-тетразол-57. Сполука за п. 1, де Х-Y-Z є C(R ) 2OCH2, іл)феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9C(R14)2OCH2CH2 або C(R 14)2 OCH2CH2CH2. диметил-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-28. Сполука за п. 1, де Х-Y-Z є CH2OCH2, карбоксамід; С(СН3)НОСН2, С(СН3)2OСН2, CH2OCH2CH2, N-[[4-фтор-2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1С(СН3)НОСН2СН2, С(СН 3)2OСН2СН2, іл)феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9CH2OCH2CH2CH2, С(СН3)НОСН 2СН2СН2 або диметил-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2С(СН3)2OСН2СН2СН2. карбоксамід; 9. Сполука за п. 1, вибрана із сукупності, складоN-[[4-фтор-2-(2-оксо-1-піперидиніл)феніл]метил]вими якої є: 4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4N-[[4-фтор-2-[(метиламіно)карбоніл]феніл]метил]оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; 4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; 5 85097 6 N-[[2-[(диметиламіно)сульфоніл]-4диметиловий естер [5-фтор-2-[[[(4,6,7,9-те трагідрофтор феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси3-гідрокси-9,9-диметил-4-оксопіримід[2,19,9-диметил-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2с][1,4]оксазин-2карбоксамід; іл)карбоніл]аміно]метил]феніл]фосфорної кислоти; N-[(4-фторфеніл)метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. гідрокси-9,9-диметил-4-оксопіримід[2,110. Сполука за п. 1 с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; O OH 4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4-оксоO N-[[2-(2-оксо-3-оксазолідиніл)феніл]метил]N піримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; H N N N-[[4-фтор-2F [(метиламіно)сульфоніл]феніл]метил]-4,6,7,9тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4O оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. N-[[2-(ацетиламіно)-4-фторфеніл]метил]-4,6,7,911. Сполука за п. 1 тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4H оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N O OH N-[[4-фтор-2-[3-[(4-метил-1-піперазиніл)карбоніл]1Н-1,2,4-триазол-1-іл]феніл]метил]-4,6,7,9O тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4N оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; H N N N-[[4-фтор-2-(4-морфолінілкарбоніл)феніл]метил]F 4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; O N-[[4-фтор-2-[[(2або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. гідроксіетил)аміно]карбоніл]феніл]метил]-4,6,7,912. Сполука за п. 1 тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4N оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N-[[4-фтор-2-[3-(4-морфолінілкарбоніл)-1Н-1,2,4N N O OH триазол-1-іл]феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3гідрокси-9,9-диметил-4-оксопіримід[2,1O с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N 4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4-оксоH N N N-[[2-(2-оксо-1-азетидиніл)феніл]метил]F піримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N-[[4-фтор-2-(1Н-піразол-5-іл)феніл]метил]-4,6,7,9O тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N-[[2-[3-[(диметиламіно)карбоніл]-1Н-1,2,413. Сполука за п. 1 триазол-1-іл]-4-фторфеніл]метил]-4,6,7,9O OH тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4O оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N N-[(4-фторфеніл)метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3H N N гідрокси-9,9-диметил-4-оксопіримід[2,1F с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N-[[3-фтор-2-(тетрагідро-1,1-діоксид-2Н-1,2-тіазин2-іл)феніл]метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9O диметил-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. карбоксамід; 14. Сполука за п. 1 4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-N-[[2N (метилсульфоніл)феніл]метил]-4-оксопіримід[2,1N с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; N O OH N-[[4-фтор-2-(4-морфолініл)феніл]метил]-4,6,7,9тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-4O N оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід; 5-фтор-2-[[[(4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9H N N диметил-4-оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2F іл)карбоніл]аміно]метил]феніловий естер N,Nдиметилкарбамінової кислоти; O N-[[2-(аміносульфоніл)-4-фторфеніл]метил]або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. 4,6,7,9-тетрагідро-3-гідрокси-9,9-диметил-415. Сполука за п. 1 оксопіримід[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамід і 7 85097 8 21. Склад за п. 20, який містить, крім того, терапевтично ефективну кількість принаймні одного іншоN го засобу, який використовують для лікування N O OH СНІДу або ВІЛ інфекції і вибирають із сукупності, O складовими якої є нуклеозидні інгібітори зворотної N ВІЛ-транскриптази, ненуклеозидні інгібітори звороH N N тної ВІЛ-транскриптази, інгібітори ВІЛ-протеази, F інгібітори злиття ВІЛ, інгібітори приєднування ВІЛ, інгібітори CCR5, інгібітори CXCR4, інгібітори бадінO гу або визрівання ВІЛ та інгібітори ВІЛ-інтегрази, і або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. фармацевтично прийнятний носій. 16. Сполука за п. 1 22. Склад за п. 20, де сполукою, вказаною в п. 1, є N N-[(4-фторфеніл)метил]-4,6,7,9-тетрагідро-3гідрокси-9,9-диметил-4-оксопіримід[2,1HN с][1,4]оксазин-2-карбоксамід. O OH 23. Склад за п. 22, який містить, крім того, терапеO втично ефективну кількість принаймні одного іншоN го засобу, який використовують для лікування від H N N СНІДу або ВІЛ інфекції і вибирають із сукупності, F складовими якої є нуклеозидні інгібітори зворотної ВІЛ-транскриптази, ненуклеозидні інгібітори звороO тної ВІЛ-транскриптази, інгібітори ВІЛ-протеази, або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. інгібітори злиття ВІЛ, інгібітори приєднування ВІЛ, 17. Сполука за п. 1 інгібітори CCR5, інгібітори CXCR4, інгібітори бадінSO2 Me O OH гу або визрівання ВІЛ та інгібітори ВІЛ-інтегрази, і фармацевтично прийнятний носій. O N 24. Процес лікування ВІЛ інфекції, при якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки H N N F вказаної в п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату пацієнту, який цього потребує. 25. Процес за п. 24, при якому, крім того, вводять O терапевтично ефективну кількість принаймні одноабо її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. го іншого засобу, який використовують для ліку18. Сполука за п. 1 вання від СНІДу або ВІЛ інфекції і вибирають із SO 2Me O OH сукупності, складовими якої є нуклеозидні інгібітоO ри зворотної ВІЛ-транскриптази, ненуклеозидні N інгібітори зворотної ВІЛ-транскриптази, інгібітори ВІЛ-протеази, інгібітори злиття ВІЛ, інгібітори приH N N F єднування ВІЛ, інгібітори CCR5, інгібітори CXCR4, інгібітори бадінгу або визрівання ВІЛ та інгібітори ВІЛ-інтегрази, і фармацевтично прийнятного носія. O 26. Процес за п. 24, де сполукою, вказаною в п. 1, або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. є N-[(4-фторфеніл)метил]-4,6,7,9-тетрагідро-319. Сполука за п. 1 гідрокси-9,9-диметил-4-оксопіримід[2,1с][1,4]оксазин-2-карбоксамід. O 27. Процес за п.26, при якому, крім того, вводять N O OH терапевтично ефективну кількість принаймні одного іншого засобу, який використовують для лікуO N вання від СНІДу або ВІЛ інфекції і вибирають із сукупності, складовими якої є нуклеозидні інгібітоH N N ри зворотної ВІЛ-транскриптази, ненуклеозидні інгібітори зворотної ВІЛ-транскриптази, інгібітори ВІЛ-протеази, інгібітори злиття ВІЛ, інгібітори приO єднування ВІЛ, інгібітори CCR5, інгібітори CXCR4, або її фармацевтично прийняті сіль чи сольват. інгібітори бадінгу або визрівання ВІЛ та інгібітори 20. Склад, корисний для лікування ВІЛ інфекції, ВІЛ-інтегрази, і фармацевтично прийнятного носія. який містить терапевтично ефективну кількість сполуки, вказаної в п. 1, і фармацевтично прийнятний носій. N Дана заявка претендує на корисний ефект попередніх заявок США №60/603,371 від 20 серпня 2004р. і №60/575,513 від 28 травня 2004р. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) був визнаний як такий, що є етіологічним агентом, відповідальним за синдром набутого імунодефіциту 9 85097 10 (СНІД), фатальну хворобу, яка руйнує імунну сисSchechter, M.; Schooley, R. Т.; Thompson, M. Α.; тему і робить живий організм нездатним боротися VeIIa, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, проти загрозливих для життя інфекцій. Згідно з 283, 381-390]. Таким чином, цілком очевидною є нещодавно опублікованими статистичними данипотреба в нових противірусних засобах, націлюми ООН [UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS вання котрих на інші вірусні ферменти дозволило Epidemic, December 1998] в усьому світі цим віруб зменшува ти коефіцієнт вірусної резистентності сом інфіковано 33 мільйони людей. В додаток до ще більше пригнічувати вірусн у реплікацію. великої кількості вже інфікованих людей цей вірус Вірус ВІЛ експресує три ферменти: зворотну продовжує інтенсивно поширюватися. Оцінки, протранскриптазу, аспартил-протеазу та інтегразу. Усі ведені в 1998p., показали, що лише за цей рік вони є мішенями при лікуванні від СНІДу та ВІЛ з'явилося ще близько 6 мільйонів нових інфіковаінфекції. ВІЛ-інтеграза каталізує вбудо вування них. У тому ж році було зареєстровано приблизно вірусної кДНК у геном клітини-хазяїна, що являє 2,5 мільйона випадків ураження хворобами, пов'ясобою критичну стадію в життєвому циклі вірусу. заними з ВІЛ і СНІД. Інгібітори ВІЛ-інтегрази, які належать до класу диСьогодні для боротьби з цією інфекцією в розкетокислотних сполук, запобігають інтеграції вірусу порядженні є численні антивірусні ліки. Ці ліки мой інгібують реплікацію ВІЛ-1 у клітинах [Hazuda et жна поділити на три класи в залежності від вірусal. Science 2000, 287, 646]. Нещодавно були розного білка, на котрий вони націлені, та від початі клінічні випробування інгібіторів ВІЛмеханізму їхньої дії. Зокрема, конкурентноспромоінтегрази у лікуванні від СНІДу та ВІЛ інфекції жними інгібіторами аспартил-протеази, що синте[Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 72, 709, зується вірусом ВІЛ, є саквінавір, індинавір, ритоPais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101]. навір, нелфінавір і ампренавір. Зидовудин, Даним винаходом охоплюються сполуки за диданозин, ставудин, ламівудин, зальцитабін і формулою І, включаючи їхні фармацевтично приабакавір є нуклеозидними інгібіторами зворотної йнятні солі сольвати, фармацевтичні склади, що їх транскриптази, які припиняють синтез вірусної містять, а також їх застосування в інгібуванні ВІЛкДНК, діючи як міміки субстрату. З іншого боку, інтегрази і лікуванні пацієнтів, інфікованих ВІЛ або неварипін, делавірдин та ефавіренц є ненуклеозиСНІД. дними інгібіторами зворотної транскриптази, які Однією з ознак даного винаходу є сполуки за інгібують синтез вірусної кДНК, використовуючи формулою І неконкурентний механізм. Застосовувані поодинці ці ліки ефективно знижують реплікацію вірусів Проте ця їхня дія є лише тимчасовою, оскільки даний вірус легко набуває стійкості до всіх відомих медикаментів проти нього. Останнім часом високу ефективність як у зниженні вірусного навантаження, так і в придушенні виникнення протимедикаментозної стійкості у великої кількості пацієнтів демонструє комбінаційна терапія. У США, де комбінаційна терапія отримала широке застосуде: вання, кількість хвороб, пов'язаних з ВІЛR1 є С1-6(Аr1)алкіл, С1-6(Ar 1)(CON(R8)(R9))алкіл, інфекцією, пішла на спад [PaIeIIa, F. J.; Delany, K. С1-6(Ar 1)(CO2R14)алкіл, С1-6(Ar1)гідроксіалкіл або С 1M; Moorman, A. C; Lo veless, M. О.; Furher, J.; 1 6(Ar )оксіалкіл; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. R2 є водень, С1-6алкіл або OR14; Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860]. R3 є водень, галоїд, гідрокси, ціано, С1-6алкіл, Але, нажаль, комбінаційна терапія є сприятлиС3-7циклоалкіл, С5-7циклоалкеніл, С1-6галоїдалкіл, вою не до всіх пацієнтів, і для багатьох з них - на С1-6алкокси, С1-6алкілтіо, С1-6галоїдалкокси, практиці приблизно 30-50% - вона не дає позитивN(R8)(R9), NHAr2 , N(R6)SO2R 7, N(R6)COR 7, них результатів. Невдале лікування у більшості 6 7 7 7 N(R )CO2R , OCOR , OCO2R , OCON(R 8)(R9), випадків зумовлюється при цьому вірусіндуковаOCH2CO2R7, OCH2CON(R8)(R9), COR 6, CO2R6, ною стійкістю. Вірусіндукована стійкість, у свою CON(R8)(R9), SOR 7, S(=N)R7, SO2R7 , SO2N(R6)(R6), чергу, викликається швидким оновленням ВІЛ-1 PO(OR 6)2 , C2-4(R12)aлкiнiл, R13, Ar2 або Ar3 ; протягом курсу лікування, поєднаним з високою R4 є водень, галоїд, гідрокси, ціано, С1-6алкіл, швидкістю вірусної мутації. В цих умовах неповна С1-6алкокси, С1-6галоїдалкіл, С1-6галоїдалкокси або супресія вірусу, зумовлена недостатньою потужніN(R6)(R6); стю ліків, погана піддатливість внаслідок складної R5 є водень, галоїд, гідрокси, ціано, С1-6алкіл, схеми їх прийому, а також внутрішні фармакологіС1-6алкокси, С1-6галоїдалкіл, С1-6галоїдалкокси або чні бар'єри для експозиції їхній дії створюють плідN(R6)(R6); не підґрунтя для виникнення протимедикаментозR6 є водень, С1-6алкіл або С3-7циклоалкіл; ної стійкості. Ще більш хвилюючими є нещодавно R7 є С1-6алкіл або С3-7циклоалкіл; отримані дані, які свідчать про те, що реплікація R8 є водень, С1-6алкіл, С1-6гідроксіалкіл, С1-6(С1низького рівня триває навіть, коли вірусне наван6алкокси)алкіл або С 1-6(С 1-6діалкіламіно)алкіл; таження в плазмі падає нижче рівня його виявленR9 є водень, С1-6алкіл, С1-6гідроксіалкіл, С1-6(С1ня (