Інгібітори c-fms кінази

1. Сполуки формули І O W 2 3 93085 якими одним або двома наступними замісниками: хлором, фтором, гідрокси, С(1-3)алкілом і С(1-4)алкілом; Z являє собою Н, F або СН3; J являє собою СН або N; X являє собою R1 Ry R1 Ry z R Rz O S Ry N O Rz R1 R3 Ry Rz , Ry , R1 Rz Rz 4 Ra S Ra N N N Ra , і , де Ra являє собою Н або С(1-4) алкіл; Raa являє собою Н або С (1-4)алкіл; і Rbb являє собою Н, С(1-4)алкіл, СН2СН2ОСН2СН2ОСН3, -СН2СО2Н, -С(О)С(1-4)алкіл або -СН2С(О)С(1-4)алкіл. 2. Сполука за п. 1, де W являє собою NH2 HN HN S O N N N O Ry , Rz Rz або , 1 де R являє собою -С(1-4)алкіл, -ORa, -CN, -NA1A2, SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, CH2ORa, -ОС(1-4) алкілORa, -NHCH2CH2 CO 2Ra, NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -ОС(1-4) алкілNA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -СН2СН2SО2С(1-4)алкіл, SO2СН2СН2NA1A2, -SOСН2СН2NA1A2, 1 2 SCH2CH2NA A , -NНSO2СН2СН2NA1A2, феніл, імідазоліл, тіазоліл, 4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-оніл, 4Нпіроло[2,3-b]піразиніл, піридиніл, [1,3,4]оксадіазоліл, 4Н-[1,2,4]триазоліл, тетразоліл, піразоліл, [1,3,5]триазиніл і [1,3,4]тіадіазоліл; z y R і R незалежно являють собою Н або -С(1-4)алкіл, де обидва Rz можуть мати або син, або анти стереохімію; альтернативно обидва Rz в син взаємозв'язку можуть бути взяті разом з утворенням (СН2)n-, де n дорівнює 2 або 3; R3 являє собою Н, С(1-4)алкіл, С(1-3)алкіл-СF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2 або CO2Ra; А1 являє собою Н, С(1-4) алкіл або CH2CH2ORa; А2 являє собою Н, С(1-4)алкіл, CORa, CH2CON(CH3)2, CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)алкіл, -СН2СН2SОС(1-4)алкіл або -СН2СН2SО2С(1-4)алкіл; альтернативно, А1 і А2 можуть бути взяті разом з приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: Ra Raa Ra O N , H N H N S S N O N , , HN HN Br N N N , , Cl Cl HN HN Cl N N , , H N HN S N O O N , , HN N N N O , , HN N N a , R Ra Raa Ra Rbb N O N або R2 являє собою , S ; N O Ra , Ra , , , Ra O S Ra N , , , , 5 93085 6 Ra Ra Rbb N N O N N N , S N O , , OH Ra Ra , , Ra O S N N N , Ra , , Ra S N N , , або Z являє собою H; Х являє собою R1 Ry Rz S Ry R1 Ry Rz O N O Rz , Ry N N N a , R і ; a R являє собою Н або -С(1-4)алкіл; Raa являє собою Н або -С(1-4)алкіл; Rbb являє собою Н, -С(1-4)алкіл, -СН2СО2Н або -СОСН3; Ry являє собою Н або -СН3; Rz являє собою Н, -СН3 або можуть бути взяті разом у вигляді -СН2СН2-; R3 являє собою Н, -CH2CF3, -СОСН3, -СН3, -СО2СН3, CONH2 або -СО2Н; а також її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. 3. Сполука за п. 2, де 2 R являє собою N , R1 , Rz Rz S O Rz Rz або , 1 де R являє собою -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NНСН2СН2NA1A2, OC(1-4) алкілNA1A2, -OCH2CO2Ra або тетразоліл; А1 являє собою Н або -СН3; А2 являє собою Н, -СН2СН2ОСН3, -СОСН3 або -СН3; альтернативно, А1 і А2 можуть бути взяті разом з приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: Ra Raa N O a , R , , або X являє собою R1 Ry S Ry N , ; R1 Ry Rz Rz O N O R1 R3 Ry Rz Raa , N Ry Ra Ra R3 Ry Rz R1 ; N , Ry Rz , R1 Rz Rz S O Ry Rz або Rz , 7 93085 де R1 являє собою -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, NHCH2CH2OCH3, -NHСН2СН2NA1A2, -ОС(1-4)алкілNA1A2, ОСН2СО2Н або тетразоліл; А1 являє собою Н або -СН3; А2 являє собою Н, -СН2СН2ОСН3, -СОСН3 або -СН3; альтернативно, А1 і А2 можуть бути взяті разом з приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: O Rbb N N N , O S 8 HN HN або R2 являє собою або X являє собою R1 N O N S , , ; ; R1 , N N N N O N O R3 , , R1 N Rz і ; Rbb являє собою Н, С(1-4)алкіл, -СН2СО2Н або -СОСН3; Ry являє собою Н або -СН3; Rz являє собою Н, -СН3 або можуть бути взяті разом як -СН2СН2-; R3 являє собою Н, -CH2CF3, -СОСН3, -СН3, -СО2СН3, CONH2 або -СО2Н; а також її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. 4. Сполука за п. 3, де W являє собою HN N O N N або , R1 O S Rz або ; де R1 являє собою -ОН, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, COOH, -CO2CH3, -CH2-морфолініл, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, OCH2CO2H, морфолініл, піперазиніл, Nметилпіперазиніл, піперазиніл-СН2СО2Н або тетразоліл; Rz являє собою Н або -СН3; R3 являє собою -СОСН3, -CH2CF3 або -СО2Н; і її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. 6. Сполука, вибрана з групи, що складається з: HN N N ; R2 являє собою HN H N N , O HO , N O , ; N , HN H N або ; а також її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. 5. Сполука за п. 4, де W являє собою N N O O O ; 9 93085 10 N HN H N O HN H N N N O O HO N N O N O ; O ; N HN H N H N O N N HN O N O N O HN H N ; O ; N N HN H N HO N O N O HN H N N O H2 N O N ; O ; N HN H N O N O N O ; S N HN H N N O O N N O HO N HN H N ; ; 11 93085 12 HN H N N O O HO N N O O O S O HN H N N O ; ; H N N O N H2 N N N O HO O HN H N HN O ; N O ; O HN H N N O HO N N O HO N HN H N O S ; ; O HN H N N O HO N N O H2 N N HN H N O ; S O O ; HN H N N N O HO O ; 13 93085 14 HN H N N N HN H N O N O O ; N N O N O O HN H N N N O N ; HN H N N N O N O O ; ; HN H N O ; O N O HO O HN H N N N O HO O HN H N N N HN O ; N O N O H2 N HN H N N N O N O O ; ; N HN H N N N HO O HO N H N N H O O O ; ; 15 93085 16 N N H N HO HN H N N H O O O N ; O ; і її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. 7. Сполука, вибрана з групи, що складається з: N HO N H N N N H CN O N H N O OH ; N O F3C N H N N H N N HO N N HO ; N H CN O N H N O ; OH N H O N N H N CF3 N H ; N O CN S O O O N H N ; OH N H O O ; 17 93085 O CN CN N H N OH 18 N H NH N CN O O O ; O NC NH O N N H CN ; Перехресне посилання на споріднену заявку За даною заявкою запитується пріоритет попередньої заявки США серійний № 60/793667, поданої 20 квітня 2006, зміст якої включено в даний документ як посилання в повному обсязі. Рівень техніки Даний винахід належить до нових сполук, що діють як інгібітори протеїнтирозинкіназ. Більш конкретно, даний винахід належить до нових сполук, що діють як інгібітори кінази c-fms. Протеїнкінази являють собою ферменти, що є основними компонентами сигнального каскаду, каталізуючи перенос кінцевого фосфату аденозин5'-трифосфату (АТФ) на гідроксигрупу тирозинового, серинового і треонінового залишку білків. Таким чином, інгібітори протеїнкіназ і субстрати протеїнкіназ є надзвичайно важливими інструментами оцінки фізіологічних наслідків активації протеїнкіназ. Було показано, що надекспресія або зміна експресії нормальних або мутантних протеїнкіназ у ссавців відіграє важливу роль у розвитку багатьох захворювань, включаючи рак і цукровий діабет. Протеїнкінази можуть бути розділені на два класи: протеїнкінази, що переважно фосфорилюють тирозинові залишки (протеїнтирозинкінази), і протеїнази, що переважно фосфорилюють сериновий і/або треоніновий залишок (протеїнсеринтреонінкінази). Протеїнтирозинкінази виконують різні функції, починаючи зі стимуляції росту і диференціювання і закінчуючи пригніченням проліферації клітин. Вони можуть бути класифіковані або як рецепторні протеїнтирозинкінази, або як N H ; і її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 9. Спосіб лікування запалення у ссавця, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 1. 10. Спосіб лікування аутоімунних захворювань, таких як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, псоріаз, синдром Шегрена, розсіяний склероз або увеїт, що включає введення ссавцеві, потребуючому подібного лікування, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 1. внутрішньоклітинні протеїнтирозинкінази. Рецепторні протеїнтирозинкінази, що містять позаклітинний домен зв'язування ліганду і внутрішньоклітинний каталітичний домен із властивою тирозинкіназі активністю, розділені на 20 підродин. Сімейство рецепторних тирозинкіназ епідермального фактора росту («EGF»), що включає рецептори HER-1, HER-2/neu і HER-3, містить позаклітинний домен зв'язування, трансмембранний домен і внутрішньоклітинний цитоплазматичний каталітичний домен. Зв'язування з рецептором призводить до ініціації великої кількості внутрішньоклітинних процесів фосфорилування, залежних від тирозинкіназ, що в остаточному підсумку призводить до транскрипції онкогенів. Виникнення раку молочної залози, колоректального раку і раку передміхурової залози пов'язують з цим сімейством рецепторів. Рецептор інсуліну («IR») і рецептор інсуліноподібного фактора росту I («IGF-1R») структурно і функціонально подібні, але мають різні біологічні ефекти. Надекспресію IGF-1R пов'язують з раком молочної залози. Рецептори тромбоцитарного фактора росту («PDGF») опосередковують клітинні відповіді, що включають проліферацію, міграцію і виживанням клітин, і включають PDGFR, рецептор фактора стовбурових клітин (c-kit) і c-fms. Ці рецептори пов'язують з такими захворюваннями, як атеросклероз, фіброз і проліферативна вітреоретинопатія. Рецептори фактора росту фібробластів («FGR») складаються з чотирьох рецепторів, що 19 93085 20 відповідають за утворення кровоносних судин, ріст кінцівок, а також ріст і диференціювання численних типів клітин. Фактор росту ендотелію судин («VEGF»), могутній мітоген ендотеліальних клітин, продукується в підвищеній кількості багатьма пухлинами, включаючи карциному яєчників. Відомі рецептори VEGF позначені як VEGFR-1 (FIt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Споріднена група рецепторів, кінази tie-1 і tie-2, була виявлена в ендотелії судин і кровотворних клітин. Рецептори VEGF пов'язують з утворенням і розвитком судин і ангіогенезом. Внутрішньоклітинні протеїнтирозинкінази також відомі як нерецепторні протеїнтирозинкінази. Було ідентифіковано понад 24 таких кіназ, класифікованих на 11 підродин. Серинтреонінпротеїнкінази, такі як клітинні протеїнтирозинкінази, в основному є внутрішньоклітинними. Прикладами патологічних станів, що пов'язують з патологічною активністю протеїнтирозинкіназ, є цукровий діабет, ангіогенез, псоріаз, рестеноз, очні хвороби, шізофренія, ревматоїдний артрит, серцево-судинні захворювання і рак. Таким чином, існує потреба в селективному і потуж ному низькомолекулярних інгібіторах протеїнтирозинкіназ. Патентні заявки США №№ 6383790, 6346625, 6235746, 6100254 і міжнародні заявки PCT WO 01/47897, WO 00/27820 і WO 02/068406 свідчать про останні спроби синтезувати такі інгібітори. Суть винаходу Даний винахід вирішує існуючу потребу в селективних і ефективних інгібіторах протеїнтирозинкіназ завдяки ефективним інгібіторам кінази cfms. Даний винахід належить до нових сполук формули I: де кожен R4 незалежно представляє H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)алкіл, SOC(1SO2C(1-4)алкіл, -C(1-3)алкіл, CO2Rd, 4)алкіл, e f g CONR R , C CR або CN; де Rd являє собою H або -C(1-3)алкіл; Re являє собою H або -C(1-3)алкіл; Rf являє собою H або -C(1-3)алкіл; і Rg являє собою H, -CH2OH або -CH2CH2OH; R2 являє собою циклоалкіл, спіро-заміщений циклоалкеніл, гетероцикліл, спіро-заміщений пі перидиніл, тіофеніл, дигідросульфонопіраніл, феніл, фураніл, тетрагідропіридил або дигідропіраніл, кожний з який може бути незалежно заміщений будь-яким, одним або двома, з наступних замісників: хлором, фтором, гідрокси, C(13)алкілом і C(1-4)алкілом; Z являє собою H, F або CH3; J являє собою CH або N; Х являє собою де R1 являє собою -C(1-4)алкіл, -ORa, -CN, NA A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)алкілORa, a a NHCH2CH2CO2R , -NHCH2CH2OR , NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкілNA1A2, a a OCH2CO2R , -CH2CO2R , -CH2CH2SO2C(1-4)алкіл, SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, феніл, імідазоліл, тіазоліл, 4H-[1,2,4]оксадіазол-5-оніл, 4H-піроло[2,3-b]піразиніл, піридиніл, [1,3,4]оксадіазоліл, 4H-[1,2,4]триазоліл, тетразоліл, піразоліл, [1,3,5]триазиніл і [1,3,4]тіадіазоліл; Rz і Ry незалежно являють собою H або -C(1z 4)алкіл, де обоє R можуть мати або син, або анти стереохімію; альтернативно, обоє Rz у син взаємозв'язку можуть бути взяті разом з утворенням (CH2)n-, де n дорівнює 2 або 3; R3 являє собою H, C(1-4)алкіл, C(1-3)алкіл-CF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2 або CO2Ra; 1 або до їхніх сольватів, гідратів, таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, де: W являє собою 21 A1 являє собою H, -C(1-4)алкіл або CH2CH2ORa; A2 являє собою H, -C(1-4)алкіл, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)алкіл, -CH2CH2SOC(1-4)алкіл або -CH2CH2SO2C(1-4)алкіл; 93085 22 альтернативно, A1 і A2 можуть разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: і де Ra являє собою H або C(1-4)алкіл; Raa являє собою H або C(1-4)алкіл; Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(14)алкіл або -CH2C(O)C(1-4)алкіл; У даному випадку і у всьому описі даної заявки щоразу, коли змінна, наприклад, Ra, у варіанті здійснення формули I зустрічається більше одного разу, кожне таке заміщення визначене незалежно від іншого. У даному випадку і у всьому описі даної заявки терміни “Me”, “Et”, “Pr” і “Bu” належать до метилу, етилу, пропілу і бутилу, відповідно. Докладний опис винаходу Даний винахід належить до нових сполук формули I: де кожен R4 незалежно представляє H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)алкіл, SOC(1SO2C(1-4)алкіл, -C(1-3)алкіл, CO2Rd, 4)алкіл, e f g CONR R , C CR або CN; де Rd являє собою H або -C(1-3)алкіл; Re являє собою H або -C(1-3)алкіл; Rf являє собою H або -C(1-3)алкіл; і Rg являє собою H, -CH2OH або -CH2CH2OH; R2 являє собою циклоалкіл (включаючи циклогексеніл і циклогептеніл), спіро-заміщений циклоалкеніл (включаючи спіро[2,5]окт-5-еніл, спіро[3,5]нон-6-еніл, спіро[4,5]дец-7-еніл і спіро[5,5]ундец-2-еніл), гетероцикліл (включаючи піперидиніл), спіро-заміщений піперидиніл (включаючи 3-аза-спіро[5,5]ундеканіл і 8-азаспіро[4,5]деканіл), тіофеніл, дигідросульфонопіраніл, феніл, фураніл, тетрагідропіридил або ди гідропіраніл, кожний з який може бути незалежно заміщений будь-яким, одним або двома, з наступних замісників: хлором, фтором, гідрокси, C(13)алкілом і C(1-4)алкілом (зазначені заміщені циклоалкіли включають 4,4-диметилциклогексеніл, 4,4-діетилциклогексеніл, 4-метилциклогексеніл, 4етилциклогексеніл, 4-н-пропілциклогексеніл, 4ізо-пропілциклогексеніл і 4-третбутилциклогексеніл; зазначені заміщені піперидиніли включають 4-метилпіперидиніл, 4етилпіперидиніл, 4-(1’-гідроксіет-2’-іл)піперидиніл і 4,4 диметилпіперидиніл); Z являє собою H, F або CH3; J являє собою CH або N; Х являє собою або їхнім сольватів, гідратів, таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, де: W являє собою 23 93085 24 де R1 являє собою -C(1-4)алкіл, -ORa, -CN, NA A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)алкілORa, a NHCH2CH2CO2R , -NHCH2CH2ORa, NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкілNA1A2, a a OCH2CO2R , -CH2CO2R , -CH2CH2SO2C(1-4)алкіл, SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, 1 2 SCH2CH2NA A , -NHSO2CH2CH2NA1A2, феніл, імідазоліл, тіазоліл, 4H-[1,2,4]оксадіазол-5-оніл, 4H-піроло[2,3-b]піразиніл, піридиніл, [1,3,4]оксадіазоліл, 4H-[1,2,4]триазоліл, тетразоліл, піразоліл, [1,3,5]триазиніл і [1,3,4]тіадіазоліл; Rz і Ry незалежно являють собою H або -C(1z 4)алкіл, де обоє R можуть мати або син, або анти стереохімію; альтернативно обоє Rz у син взає мозв'язку можуть бути взяті разом з утворенням (CH2)n-, де n дорівнює 2 або 3; R3 являє собою H, C(1-4)алкіл, C(1-3)алкіл-CF3 (включаючи -CH2CF3), CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, COCH3, CONH2 або CO2Ra; A1 являє собою H, -C(1-4)алкіл або CH2CH2ORa; A2 являє собою H, -C(1-4)алкіл, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (включаючи CH2CH2OCH3), -CH2CH2SC(1-4)алкіл (включаючи CH2CH2SCH3), -CH2CH2SOC(1-4)алкіл (включаючи CH2CH2SOCH3) або -CH2CH2SO2C(1-4)алкіл (включаючи -CH2CH2SO2CH3); альтернативно, A1 і A2 можуть бути взяті разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: де Ra являє собою H або C(1-4)алкіл; Raa являє собою H або C(1-4)алкіл; Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(14)алкіл або -CH2C(O)C(1-4)алкіл. У переважному варіанті здійснення винаходу: W являє собою 1 R2 являє собою 25 Z являє собою H; J являє собою CH або N; 93085 26 Х являє собою де R1 являє собою -OH, -CN, -NA1A2, SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, 1 2 a -CONA A , -CH2OR , -NHCH2CH2CO2Ra, NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(11 2 a 4)алкілNA A , -OCH2CO2R або тетразоліл; 1 A являє собою H або -CH3; A2 являє собою H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 або -CH3; альтернативно, A1 і A2 можуть бути взяті разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: Ra являє собою H або -C(1-4)алкіл; Raa являє собою H або -C(1-4)алкіл; Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, -CH2CO2H або -COCH3; Ry являє собою H або -CH3; Rz являє собою H, -CH3 або можуть бути взяті разом як -CH2CH2-; R3 являє собою H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, CO2CH3, -CONH2 або -CO2H. а також їхні сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення винаходу: W являє собою 27 93085 28 R2 являє собою Z являє собою H; J являє собою CH або N; Х являє собою або де R1 являє собою -OH, -CN, -NA1A2, SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкілNA1A2, -OCH2CO2H або тетразоліл; A1 являє собою H або -CH3; A2 являє собою H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 або -CH3; альтернативно, A1 і A2 можуть бути взяті разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, -CH2CO2H або -COCH3; Ry являє собою H або -CH3; Rz являє собою H, -CH3 або можуть бути взяті разом як -CH2CH2-; R3 являє собою H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, CO2CH3, -CONH2 або -CO2H. а також їхні сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення винаходу: W являє собою 29 93085 30 R2 являє собою Z являє собою H; J являє собою CH або N; де R1 являє собою -OH, -CN, -NA1A2, SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкілNA1A2, -OCH2CO2H або тетразоліл; Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, -CH2CO2H або -COCH3; Ry являє собою H або -CH3; Rz являє собою H, -CH3 або можуть бути взяті разом як -CH2CH2-; R3 являє собою H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, CO2CH3, -CONH2 або -CO2H; а також їхні сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення винаходу: W являє собою 1 де R являє собою -OH, -NH2, -N(CH3)2, SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-морфолініл, CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, морфолініл, піперазиніл, N-метил піперазиніл, піперазинілCH2CO2H або тетразоліл; Х являє собою A1 являє собою H або -CH3; A2 являє собою H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 або -CH3; альтернативно, A1 і A2 можуть бути взяті разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: R2 являє собою Z являє собою H; J являє собою CH або N; Х являє собою z R являє собою H або -CH3; R3 являє собою -COCH3, -CH2CF3 або -CO2H; і їхні сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення винаходу: 31 93085 32 де кожен R4 незалежно являє собою H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)алкіл, SOC(1SO2C(1-4)алкіл, -C(1-3)алкіл, CO2Rd, 4)алкіл, e f g CONR R , C CR або CN; де Rd являє собою H або -C(1-3)алкіл; Re являє собою H або -C(1-3)алкіл; Rf являє собою H або -C(1-3)алкіл; і Rg являє собою H, -CH2OH або -CH2CH2OH; R2 являє собою циклоалкіл (включаючи циклогексеніл і циклогептеніл), спіро-заміщений циклоалкеніл (включаючи спіро[2,5]окт-5-еніл, спіро[3,5]нон-6-еніл, спіро[4,5]дец-7-еніл і спіро[5,5]ундец-2-еніл), гетероцикліл (включаючи піперидиніл), спіро-заміщений піперидиніл (включаючи 3-аза-спіро[5,5]ундеканіл і 8-азаспіро[4,5]деканіл), тіофеніл, дигідросульфонопіраніл, феніл, фураніл, тетрагідропіридил або ди гідропіраніл, кожний з який може бути незалежно заміщений будь-яким, одним або двома, з наступних замісників: хлором, фтором, гідрокси, C(13)алкілом і C(1-4)алкілом (зазначені заміщені циклоалкіли включають 4,4-диметилциклогексеніл, 4,4-діетилциклогексеніл, 4-метилциклогексеніл, 4етилциклогексеніл, 4-н-пропілциклогексеніл, 4ізо-пропілциклогексеніл і 4-третбутилциклогексеніл; зазначені заміщені піперидиніли включають 4-метилпіперидиніл, 4етилпіперидиніл, 4-(1’-гідроксіет-2’-ил)піперидиніл і 4,4-диметилпіперидиніл); Z являє собою H, F або CH3; J являє собою CH або N; Х являє собою де R1 являє собою -C(1-4)алкіл, -ORa, -CN, NA A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)алкілORa, a NHCH2CH2CO2R , -NHCH2CH2ORa, NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкілNA1A2, a a OCH2CO2R , -CH2CO2R , -CH2CH2SO2C(1-4)алкіл, SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, феніл, імідазоліл, тіазоліл, 4H-[1,2,4]оксадіазол-5-оніл, 4H-піроло[2,3-b]піразиніл, піридиніл, [1,3,4]оксадіазоліл, 4H-[1,2,4]триазоліл, тетразоліл, піразоліл, [1,3,5]триазиніл і [1,3,4]тіадіазоліл; Rz і Ry незалежно являють собою H або -C(1z 4)алкіл, де обоє R можуть мати або син, або анти стереохімію; альтернативно, обоє Rz у син взає мозв’язку можуть бути взяті разом з утворенням (CH2)n-, де n дорівнює 2 або 3; R3 являє собою H, C(1-4)алкіл, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2 або CO2Ra; A1 являє собою H, -C(1-4)алкіл або CH2CH2ORa; A2 являє собою H, -C(1-4)алкіл, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (включаючи -CH2CH2OCH3), -CH2CH2SC(1-4)алкіл (включаючи CH2CH2SCH3), -CH2CH2SOC(1-4)алкіл (включаючи CH2CH2SOCH3) або -CH2CH2SO2C(1-4)алкіл (включаючи -CH2CH2SO2CH3); альтернативно, A1 і A2 можуть бути взяті разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з наступних: 1 33 де Ra являє собою H або C(1-4)алкіл; Raa являє собою H або C(1-4)алкіл; Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(14)алкіл або -CH2C(O)C(1-4)алкіл. 93085 34 У переважному варіанті здійснення винаходу: W являє собою 2 R являє собою Z являє собою H; J являє собою CH або N; де R1 являє собою -OH, -CN, -NA1A2, SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, 1 2 a -CONA A , -CH2OR , -NHCH2CH2CO2Ra, Х являє собою NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, алкілNA1A2, -OCH2CO2Ra або тетразоліл; 4) A1 являє собою H або -CH3; -OC(1 35 93085 36 A2 являє собою H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 або -CH3; альтернативно, A1 і A2 можуть бути взяті разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з: Ra являє собою H або -C(1-4)алкіл; Raa являє собою H або -C(1-4)алкіл; Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, -CH2CO2H або -COCH3; Ry являє собою H або -CH3; Rz являє собою H, -CH3 або можуть бути взяті разом як -CH2CH2-; R3 являє собою H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, CONH2 або -CO2H. а також їхні сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення винаходу: W являє собою R2 являє собою Z являє собою H; J являє собою CH або N; Х являє собою 37 93085 38 39 93085 40 де R1 являє собою -OH, -CN, -NA1A2, SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкілNA1A2, -OCH2CO2H або тетразоліл; A1 являє собою H або -CH3; A2 являє собою H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 або -CH3; альтернативно, A1 і A2 можуть бути взяті разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з наступних: Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, -CH2CO2H або -COCH3; Ry являє собою H або -CH3; Rz являє собою H, -CH3 або можуть бути взяті разом як -CH2CH2-; R3 являє собою H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, CONH2 або -CO2H. а також їхні сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення винаходу: W являє собою R2 являє собою Z являє собою H; J являє собою CH або N; де R1 являє собою -OH, -CN, -NA1A2, SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкілNA1A2, -OCH2CO2H або тетразоліл; 1 A являє собою H або -CH3; Х являє собою A2 являє собою H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 або -CH3; альтернативно, A1 і A2 можуть бути взяті разом із приєднаним до них атомом азоту з утворенням гетероциклічного кільця, вибраного з наступних: 41 93085 Rbb являє собою H, -C(1-4)алкіл, -CH2CO2H або -COCH3; Ry являє собою H або -CH3; Rz являє собою H, -CH3 або можуть бути взяті разом як -CH2CH2-; R3 являє собою H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, CONH2 або -CO2H; а також їхні сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення винаходу: W являє собою 42 R2 являє собою Z являє собою H; J являє собою CH або N; Х являє собою де R1 являє собою -OH, -NH2, -N(CH3)2, SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-морфолініл, CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, морфолініл, піперазиніл, N-метилпіперазиніл, піперазинілCH2CO2H або тетразоліл; Rz являє собою H або -CH3; R3 являє собою -COCH3 або -CO2H; і їхні сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. Інший варіант здійснення винаходу належить до сполуки, вибраної із групи, що складається з: ; ; ; ; 43 93085 44 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 45 93085 46 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 47 93085 ; 48 ; ; ; ; ; і її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. Інший варіант здійснення за винаходом являє собою сполуку, вибрану з групи, що включає: ; ; ; ; ; 49 93085 50 ; ; ; ; ; ; і її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. Інший варіант здійснення винаходу належить до сполуки, вибраної із групи, що складається з: ; ; ; ; 51 93085 ; ; ; ; і її сольвати, гідрати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. Винахід також належить до способів інгібування активності протеїнтирозинкінази у ссавця шляхом введення терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули I. Переважною тирозинкіназою є c-fms. Даний винахід, крім того, включає енантіомерні, діастереомерні і таутомерні формі всіх сполук формули I, а також їх рацемічні суміші. Більш того, деякі сполуки, представлені формулою I, можуть бути проліками, тобто похідними діючого лікарського засобу, що мають поліпшеними в порівнянні з діючим лікарським засобом і терапевтичною активністю. Проліки перетворюються in vivo у діючі лікарські засоби за допомогою ферментативних або хімічних процесів. I. Визначення Термін «алкіл» належить до радикалів з лінійним і розгалуженим ланцюгом, що містить до 12 атомів вуглецю, переважно, до 6 атомів вугле 52 цю, якщо не зазначено іншого, і включає без обмеження метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогексил, гептил, октил, 2,2,4триметилпентил, ноніл, децил, ундецил і додецил. Термін «циклоалкіл» належить до насиченого або частково ненасиченого кільця, утвореного 3-8 атомами вуглецю. У кільці необов'язково може бути присутнім до 4 алкільних замісників. Приклади включають циклопропіл, 1,1диметилциклобутил, 1,2,3-триметилциклопентил, циклогексил, циклопентеніл, циклогексеніл і 4,4диметилциклогексеніл. Термін «алкіламіно» належить до аміногрупи, що містить один алкільний замісник, причому аміногрупа є точкою приєднання до частини молекули, що залишилася. Термін «гетероарил» належить до 5-7членної моноциклічної або 8-10-членної біциклічної ароматичної кільцевої системи, будь-яке кільце яких може складатися з 1-4 гетероатомів, вибраних з N, O або S, де атоми азоту і сірки можуть існувати в будь-якому можливому окисному стані. Приклади включають бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, фурил, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піроліл, хінолініл, тіазоліл і тієніл. Термін «гетероатом» належить до атома азоту, атома кисню або атома сірки, причому атоми азоту і сірки можуть існувати в будь-якому можливому окисному стані. Термін «алкокси» належить до радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 12 атомів вуглецю, якщо не зазначено іншого, зв'язаних з атомом кисню. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і бутокси. Термін “спіро-заміщений циклоалкеніл” належить до пари циклоалкільних кілець, що мають один загальний атом вуглецю, в якій щонайменше одне з кілець є частково ненасиченим, наприклад: . II. Терапевтичне застосування Сполуки формули I являють собою нові ефективні інгібітори протеїнтирозинкіназ, таких як cfms, і можуть використовуватися для профілактики і лікування розладів, що виникають у результаті дій зазначених кіназ. Даний винахід також належить до способів інгібування протеїнтирозинкінази, що включають приведення в контакт протеїнтирозинкінази з ефективною інгібувальною кількістю щонайменше однієї сполуки формули I. Переважною тирозинкіназою є c-fms. Сполуки за даним винаходом також є інгібіторами активності тирозинкінази FLT3. В одному з варіантів здійснення інгібування протеїнтирозинкінази щонайменше однією сполукою формули I об'єднане з відомим інгібітором тирозинкіназ. 53 У різних варіантах здійснення даного винаходу протеїнтирозинкінази, що інгібуються сполуками формули I, розташовані в клітинах, в організмі ссавця або in vitro. У випадку ссавців, включаючи людей, вводять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної формі щонайменше однієї сполуки формули I. Даний винахід також належить до способів лікування раку у ссавців, включаючи людей, шляхом введення терапевтично ефективної кількості фармацевтично прийнятної композиції щонайменше однієї сполуки формули I. Представлені як приклад види раку включають, без обмеження, гострий мієлолейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, рак яєчників, рак матки, рак передміхурової залози, рак легень, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак шлунку і гістіоцитарний ретикулоендотеліоз. Даний винахід також належить до способів лікування визначених предракових станів, включаючи мієлофіброз. В одному з варіантів здійснення даного винаходу ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули I вводять у поєднанні з ефективною кількістю хіміотерапевтичного засобу. Даний винахід також належить до способів лікування і профілактики утворення метастазів раку, включаючи, без обмеження, рак яєчників, рак матки, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак легень, рак товстого кишечнику, рак шлунку і гістіоцитарний ретикулоендотеліоз. Даний винахід, крім того, належить до способів лікування остеопорозу, хвороби Педжета та інших захворювань, в яких хворобливість опосередковується резорбцією кістки, включаючи ревматоїдний артрит і інші формі запального артриту, остеоартрит, невдале протезування, остеолітичну саркому, мієлому і метастазування пухлини в кістці, що часто зустрічається при різних видах раку, включаючи, без обмеження, рак молочної залози, рак передміхурової залози і рак товстої кишки. Даний винахід також належить до лікування болю, зокрема, скелетного болю, обумовленого метастазами пухлини або остеоартритом, а також вісцерального, запального і нейрогенного болю. Даний винахід також належить до способів лікування серцево-судинних, запальних і аутоімунних захворювань у ссавців, включаючи людей, шляхом введення терапевтично ефективної кількості фармацевтично прийнятної формі щонайменше однієї сполуки формули I. Приклади захворювань із запальним компонентом включають гломерулонефрит, запальне захворювання кишечнику, невдале протезування, саркоїдоз, застійне обструктивне захворювання легень, ідіопатичний фіброз легені, астму, панкреатит, ВІЛінфекцію, псоріаз, діабет, ангіогенез, пов'язаний з пухлиною, вікову дистрофію жовтої плями, діабетичну ретинопатію, рестеноз, шізофренію або деменцію при хворобі Альцгеймера. Лікування зазначених захворювань сполуками за даним винаходом може бути ефективне. Інші захворювання, для яких лікування може бути ефективне, 93085 54 включають, без обмеження, атеросклероз і гіпертрофію серця. Лікування аутоімунних захворювань, таких як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і інші формі запального артриту, псоріаз, синдром Шегрена, розсіяний склероз або увеїт, також може бути ефективне сполуками за даним винаходом. Використовуваний у даному описі термін «терапевтично ефективна кількість» означає кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, при якому досягається біологічний або лікувальний ефект у системі тканин, в організмі тварини або людини, що намагається одержати дослідник, ветеринар, або лікар клініцист, що включає послаблення, профілактику, лікування або затримку прояву або розвитку симптомів захворювання або розладу, на яке спрямоване лікування. При використанні як інгібіторів протеїнтирозинкіназ сполуки за даним винаходом можуть вводитися в ефективній кількості в межах дози приблизно від 0,5 мг до приблизно 10 г, переважно, приблизно від 0,5 до приблизно 5 г, у вигляді добової дози, прийнятої або однократно розділеної на кілька прийомів. Доза, що вводиться, може бути змінена з урахуванням таких факторів, як спосіб введення, загальний стан, вага і вік хворого, що одержує лікування, частота введення і наявність паралельних або незалежних способів лікування. Для фахівця в даній галузі буде очевидно, що терапевтично ефективна доза сполук за даним винаходом або композиції, що її містить, буде зміняться в залежності від бажаного ефекту. Отже, оптимальна доза може бути легко визначена фахівцем у даній галузі і буде змінюватися в залежності від конкретної використовуваної сполуки, способу введення, ефективності препарату і стадії захворювання. Крім того, фактори, пов'язані з конкретним хворим, включаючи вік, вагу, дієту і час введення, можуть бути необхідні для зміни величини дози до придатного терапевтичного рівня. Таким чином, вищевказані дози є прикладами доз для усередненого випадку. Зазвичай, можуть бути окремі випадки, коли більш високі або більш низькі рівні доз будуть ефективними, і такі рівні доз будуть також включені в обсяг даного винаходу. Сполуки формули I можуть бути введені до складу фармацевтичних композицій, що містять будь-які відомі фармацевтично прийнятні носії. Приклади носіїв включають, але ними не обмежуються, будь-які придатні розчинники, дисперсне середовище, покриття, антибактеріальні і протигрибкові засоби і ізотонічні агенти. Приклади ексципієнтів, що також можуть входити до складу композиції, включають наповнювачі, зв'язувальні речовини, розпушувачі і мастильні речовини. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні солі амонію, що утворені неорганічними або органічними кислотами або основами. Приклади таких адитивних солей кислот включають ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, 55 цитрат, камфорат, додецилсульфат, гідрохлорид, гідробромід, лактат, малеат, метансульфонат, нітрат, оксалат, пивалат, пропіонат, сукцинат, сульфат і тартрат. Адитивні солі основ включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі органічних основ, такі як солі дициклогексиламіно, і солі з амінокислотами, такими як аргінін. Основні азотовмісні групи також можуть бути кватернізовані, наприклад, алкілгалогенідами. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть вводитися будь-яким шляхом, що підходить для цілі введення. Приклади включають введення парентеральним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревинним, чрезшкірним, трансбукальним або інтраокулярним шляхом. Альтернативно або одночасно, введення може здійснюватися пероральним шляхом. Придатні композиції для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі, наприклад, у формі водорозчинних солей, кислих розчинів, лужних розчинів, розчинів у декстрозі/воді, ізотонічних розчинів вуглеводів і циклодекстринових комплексів включення. Даний винахід також належить до способу одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування фармацевтично прийнятного носія з будь-якою сполукою за даним винаходом. Крім того, даний винахід належить до фармацевтичних композицій, отриманих шляхом змішування фармацевтично прийнятного носія з будьякою сполукою за даним винаходом. Використовуваний у даному документі термін “композиція” означає продукт, що містить визначені інгредієн 93085 56 ти у визначених кількостях, а також будь-який продукт, що одержують, безпосередньо або побічно, з поєднання визначених інгредієнтів у визначених кількостях. Поліморфи і сольвати Крім того, сполуки за даним винаходом можуть мати одну або декілька поліморфних або аморфних кристалічних форм, і ці формі також включені в обсяг даного винаходу. Крім того, сполуки можуть утворювати сольвати, наприклад, з водою (тобто гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками. Використовуваний у даному документі термін «сольват» означає фізичне зв'язування сполук за даним винаходом з однією або декількома молекулами розчинника. У цьому фізичному зв'язуванні в різному ступені беруть участь іонні і ковалентні зв'язки, у тому числі водневі зв'язки. У деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, якщо одна або декілька молекул розчинника включені до складу кристалічної ґратки кристалічної твердої речовини. Термін «сольват» охоплює як сольват, що знаходиться в розчині, так і сольват, що виділяється. Необмежувальні приклади придатних сольватів включають етаноляти, метаноляти тощо. В обсяг даного винаходу також включені сольвати сполук за даним винаходом. Таким чином, у способах лікування за даним винаходом термін «введення» буде включати способи лікування, зменшення інтенсивності або профілактики описаного в даному описі синдрому, розладу або захворювання за допомогою сполук за даним винаходом або їхніх сольватів, які, що очевидно, включені в обсяг даного винаходу, навіть якщо вони конкретно не описані. Способи одержання Схема 1 На схемі 1 проілюстрований загальний спосіб одержання сполук формули I, де Rb являє собою X (коли X є у вихідній сполуці або отримана, як показано на схемах нижче), або сполук формули 1-6, де Rb являє собою групу, що видаляється, (переважно, бром, хлор або фтор), що є ефективними проміжними сполуками, що використовуються в схемах далі. Для ілюстрації способу, представленого на цій схемі, зазначені реагенти й умови для сполук, в яких J являє собою CH. 57 Фахівець у даній галузі без важкості визначить, що у випадку, коли J являє собою N, можуть знадобитися незначні зміни умов реакцій і кращих реагентів. Аміни формули 1-1 можуть бути комерційно доступні або можуть бути отримані з нітросполук формули 1-0 шляхом відновлення, використовуючи звичайні способи синтезу (дивися Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984). Переважними умовами є каталітичне гідрування, використовуючи паладієвий каталізатор у придатному розчиннику, такому як метанол або етанол. У випадках, коли Rb являє собою галоген і не доступний у вигляді амінів формули 1-1, нітровідновлення може бути здійснене, використовуючи залізо або цинк у придатному розчиннику, такому як оцтова кислота, або використовуючи залізо і хлорид амонію в етанолі і воді. Сполуки формули 1-2, де R2 являє собою циклоалкіл, можуть бути отримані шляхом ортогалогенування, переважно, бромінування, аміносполук формули 1-1, з наступними, що каталізуються металом реакціями конденсації з бороновими кислотами або ефірами боронових кислот (реакція Сузукі, де R2M являє собою R2B(OH)2 або ефір боронової кислоти, дивися N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, РН. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) або реагентами олова (реакції по Стіле, де R2M являє собою R2Sn(алкіл)3, дивися J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986)) до проміжної галогенової сполуки. Якщо Rb являє собою Br, то йод може бути введений так, щоб він взаємодіяв, переважно, через бром у каталізованих металом реакціях конденсації (якщо J являє собою CH, то ця сполука є комерційно доступною). Переважними умовами для бромування сполук 1-1 є N-бромсукцинімід (NBS) у придатному розчиннику, такий як N,Nдиметилформамід (ДМФ), дихлорметан (DCM) або ацетонітрил. Каталізовані металом реакції конденсації, переважно, реакції Сузукі, можуть бути виконані звичайним способом, переважно, у присутності паладієвого каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (Pd(PPh3)4), водної основи, такої як водний розчин Na2CO3, і придатного розчинника, такого як толуол, етанол, 1,4-діоксан, диметоксіетан (DME) або ДМФ. Сполуки формули 1-2, в яких R2 являє собою циклоалкіламіно (наприклад, піперидинo), можуть бути отримані шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення груп, що видаляються, L1 (переважно, фтору або хлору) сполук формули 1-3, що активовані нітрогрупою і циклоалкіламінами (R2H; наприклад, піперидином) у присутності придатної основи, такої як K2CO3, N,N-діізопропілетиламін (DIEA) або NEt3, з одержанням сполук 1-4 і наступним відновленням нітрогрупи, як описано вище. Потім аміногрупа в сполуках формули 1-2 може бути зв'язана з гетероциклічною кислотою P1-WCOOH (або її відповідною сіллю P1WCOOM2, де M2 являє собою Li, Na або K), де P1 являє собою необов'язкову захисну групу (напри 93085 58 клад, 2-(триметилсиліл)етоксиметил (SEM), наприклад, якщо W являє собою імідазол, триазол, пірол або бензімідазол) або P1 відсутній, наприклад, якщо W являє собою фуран. (Перелік захисних груп W показаний у документі Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley і Sons, Inc., NY (1991)). Конденсація може бути виконана звичайними способами утворення амідного зв'язку (для огляду, дивися: M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) або взаємодією з хлорангідридами P1WCOCl або активованими складними ефірами P1WCO2Rq (де Rq являє собою групу, що видаляється, таку як пентафторфеніл або N-сукцинімід) з утворенням сполук формули 1-5. Переважними умовами проведення реакцій конденсації з P1WCOOH або P1-WCOOM2 є: у випадку, якщо W являє собою фуран (необов'язкова захисна група P1 відсутня), оксаліл хлорид у дихлорметані (DCM) із ДМФ як каталізатор з утворенням хлорангідриду WCOCl і наступне зв'язування в присутності триалкіламіну, такого як N,Nдіізопропілетиламін (DIEA); у випадку якщо W являє собою пірол (необов'язкова захисна група P1 відсутня), 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід гідрохлорид (EDCI) і 1гідроксибензотриазол (HOBt); і у випадку, якщо W являє собою імідазол, пірол або бензімідазол (необов'язковий P1 є присутнім) переважними умовами є гексафторфосфат бромтрипіролідинофосфонію (PyBroР) і DIEA у розчиннику, такому як DCM або ДМФ. У випадку, коли W у сполуках формули 1-5 містить необов'язкову захисну групу P1, як зазначено вище, вона може бути вилучена на цій стадії з одержанням сполук формули 1-6. Наприклад, якщо W являє собою імідазол, захищений на азоті групою SEM, група SEM може бути вилучена або за допомогою кислотних реагентів, таких як трифтороцтова кислота (ТФО), або джерела фториду, такого як фторид тетрабутиламонію (TBAF) (дивися Greene and Wuts вище). І, нарешті, зрозуміло, що сполуки формули I (тобто, формули 1-6, де Rb являє собою X) можуть бути додатково піддані перетворенню в похідні. Приклади додаткового одержання похідних, включають, але ними не обмежуються: у випадку, коли сполуки формули I містять ціаногрупу, ця група може бути гідролізована до амідів або кислот у кислих або основних середовищах; у випадку, коли сполуки формули I містять складний ефір, складний ефір може бути гідролізований до кислоти, і кислота може бути перетворена до амідів способами утворення амідного зв'язку, описаними вище. Аміди можуть бути перетворені на аміни шляхом реакції Куртіуса або Шмідта (для огляду дивися, Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005)) або аміни можуть бути отримані шляхом відновлення ціаногруп (Synthesis, 12, 995-6, (1988) і Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2097-101, (1990)). Кислоти можуть бути відновлені до спиртів, і спирти можуть бути окислені до альдегідів і кетонів. Переважні умови відновлення карбонової кислоти в присутності ціано 59 групи включають боргідрид натрію і етил хлорформіат у тетрагідрофурані (ТГФ); і окислення спирту може бути виконане, використовуючи реагент перйодинан Десс-Мартіна (Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). Альдегіди і кетони можуть бути піддані взаємодії з первинними або вторинними амінами в присутності відновного агента, такого як триацетоксиборгідрид натрію (дивися J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) з одержанням амінів шляхом відновного амінування. Олефіни можуть бути відновлені шляхом каталітичного гідрування. У випадку, коли сполуки формули I містять сульфід, або ациклічний або циклічний, сульфід може бути додатково окислений до відповідних сульфоксидів або сульфонів. Схема 2 93085 60 Сульфоксиди можуть бути отримані окисленням, використовуючи відповідний окисник, такий як один еквівалент мета-хлорпербензойної кислоти (MCPBA), або обробкою NaIO4 (дивися, наприклад, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)), а сульфони можуть бути отримані, використовуючи два еквіваленти MCPBA, або обробкою 4метилморфолін N-оксидом і каталітичною кількістю тетраоксиду осмію (дивися, наприклад, заявку PCT WO 01/47919). Також, як сульфоксиди, так і сульфони можуть бути отримані, використовуючи один еквівалент і два еквіваленти H2O2, відповідно, у присутності ізопропоксиду титан(IV) (дивися, наприклад, J. Chem. Soc., Perkin Транс. 2, 10391051 (2002)).