Бензотіазоли як модулятори грелін рецептора

Реферат: 1 2 3 4 Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де R , R , R , R і m визначено в описі, для використання у лікуванні ожиріння і/або діабету. UA 100527 C2 (12) UA 100527 C2 І UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Винахід стосується N-ароїл-N’-(6-(як варіант, заміщений) алкілсульфоніл бензо-тіазол-2іл)мочевин, їх використання як модуляторів рецептора греліну, які використовуються у регулювання вживання їжі, фармацевтичних рецептур, що містіть їх і способів їх приготування. Грелін, циркулюючий гормон, що виробляється переважно ендокринними клітинами у шлунку і кишечнику, є ендогенним лігандом для сокогонного рецептора гормону росту (GHS-R). Було показано, що він діє у гіпоталамусі для підвищення засвоюваності їжі. Рівні циркуляції цього гормону підвищується перед вживанням їжі і швидко падає після цього. Отже, він може діяти як психологічний сигнал перед вживанням їжі. Рівень циркуляції падає при ожирінні і підвищується з втратою ваги, що вказує на його роль у довготерміновому контролі енергетичного балансу. Сокогонний рецептор гормону росту є єдиним відомим рецептором греліну. Антагоністи (або часткові агоністи або інверсні агоністи) на цьому рецепторі можуть блокувати стимуляцію до їжі, знижуючи цим споживання їжі, і/або блокувати адаптивну підвищену активацію GHS, яка, як вважають, є результатом підвищення циркуляції греліну, пов'язаної з втратою ваги. З іншого боку, агоністи на цьому рецепторі можуть бути використані для стимуляції споживання їжі і, отже, можуть бути використані у лікуванні розладів споживання їжі, наприклад, нервової анорексії або у лікуванні кахексії, викликаної раком або СНІД. GHS-R є семи-трансмембранним з'єднаним G-протеїном рецептором (GPCR). Було показано, що у клітинах з надекспресією клонованого рецептора GHS-R приєднується до кальцієвої сигналізації, зокрема, у присутності Gq11. Цей клас з'єднаних з кальцієм GPCR є особливо придатним для скринінгу в аналізі FLIPR (див. Expert Opin. Ther. Patent 2002, 12(11) 1599-1618). Ряд спостережень вказують, що грелін може грати певну роль у контролі гомеостазу глюкози, антагоністи GHS-R1 можуть бути корисними у лікуванні діабету. Грелін і GHS-R1 експресовані у панкреатичних острівках Лангерганза, і грелін змінює секрецію інсуліну in vitro і in vivo. Грелін і GHSR-/-миша показують покращену толерантність до глюкози у тестах на толерантність до глюкози, зумовлену поліпшенням як чутливості до інсуліну, так і його секреції. Екстирпація греліну також поліпшує діабетичний фенотип миші ob/ob. Було показано, що пептид і низькомолекулярні антагоністи греліну знижують екскурсію глюкози у тестах на толерантність до глюкози у гризунів (див. Neuroendocrinology 2007, (Epub ahead of print) (DOI: 10,1159/000109094), 86, 215-228). Вважають, що грелін впливає на регулювання шлунково-кишкової функції. Він викликає специфічні моторні явища у стані голодування і після прийому їжі прискорює випорожнення шлунку. Були досліджені застосування у лікуванні післяопереційної кишкової непрохідності і парезу шлунку (див. Current Opinion у Pharmacology 2006 6(6) 553-558). Було показано, що похідні діамінопіримідину є антагоністами GHS-R (US2005/0171131 і US2005/0070712). Було показано, що похідні 2-бензотіазолілмочевини мають інгібіторну активність проти протеїнової кінази (WO01/57008) і мають інгібіторну активність проти лігази убікітину (WO2005/037845). Було показано, що 2-хлор-N-[[6-(2-трифлуорметилсульфоніл)бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід і споріднені сполуки є активними як інсектициди (EP198 244). Існує потреба у потужних сполуках з низькою побічною дією, які можуть бути використані у лікуванні ожиріння і/або діабету. Винахід стосується сполуки формули I 1 R 3 N H 4 (R )m SO2 R N O O N H S 2 45 50 R I або її фармацевтично прийнятної солі, де: 1 R репрезентує галоген, нітро, C1-6алкільну групу, як варіант, заміщену одним, двома або трьома флуорами, C2-6алкенільну групу, C3-6циклоалкільну групу, феніл, фенокси, фенілC 1a a 4алкільну групу, феноксиC1-4алкільну групу, піроліл, групу R S(O)n(O)o, в якій R репрезентує феніл або C1-4алкіл, як варіант, заміщений одним або більше флуорами, n дорівнює 0, 1 або 2 і 1 o=0, але, коли n=2, то o дорівнює 0 або 1; а будь-яке ароматичне кільце у заміснику R , як 1 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіант, заміщено одним або більше такими замісниками: галоген, C 1-3алкільна група і C13алкокси-група; 2 R репрезентує H, галоген, C1-6алкільну групу, як варіант, заміщену одним, двома або трьома флуорами, C2-6алкінільну групу, C2-6алкенільну групу, групу C1-6алкілSO2O, C3групу, C3-6циклоалкілC1-6алкілбну групу, C3-6циклоалкокси-групу, нітро, 6циклоалкільну b c b c сульфамоїл, групу R R N(CH2)p-, в якій R і R незалежно репрезентують H, C1-6алкільну групу, b c C1-6алкоксикарбонільну групу або C3-6циклоалкільну групу, або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 3-10-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген, нітроген, S або SO2, і, як варіант, заміщене одною або більше такими групами: C 1-6алкільна група, гідрокси, C15 6 5 6 6алкоксикарбоніллна група або група -NR R , в якій R і R незалежно репрезентують H, C15 6 6алкільну групу, C1-6алкоксикарбонільну групу або C3-6циклоалкільну групу, або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 2 3-7-членне гетероциклічне кільце; і p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, або R репрезентує C1b c b c 2 6алкокси-групу, як варіант, заміщену групою -NR R , в якій R і R визначено вище; або R репрезентує 5- або 6-членне гетероарильне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщено одною b c або більше C1-4алкільними групами або одною або більше аміногрупами формули -NR R , в якій b c 2 7 7 R і R визначено вище; або R репрезентує групу (O)uR , в якій u дорівнює 0 або 1 і R репрезентує приєднану через карбон насичену або частково ненасичену 3-10-членну гетероциклічну групу, яка містить один або більше N, S або O, де S може бути в окисленій формі SO або SO2, і яка, як варіант, є біциклічною і включає кільце, приєднане містком і/або, як варіант, злите з бензольним кільцем, і будь-яке кільце, як варіант, заміщено одною або більше такими групами: гідрокси, оксо, карбокси, C 1-6алкоксикарбоніл, C1-6алкокси-група, як варіант, заміщена одною або більше гідрокси і/або C1-6алкокси, C1-6алканоїл, бензоїл, аміно, C13алкіламіно, ди(C1-3алкіл)аміно або C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл або C3-6циклоалкілC1-4алкіл, де кожну з трьох останніх груп, як варіант, заміщено одною або більше гідрокси і/або C 1-6алкокси; 3 R репрезентує C1-6алкільну групу, гідроксиC1-6алкільну групу, хлорC1-6алкільну групу, C1f g 4алкоксиC1-4алкільну групу, C3-10циклоалкілC1-4алкільну групу або групу -(CH2)q-NR R , в якій q дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, алкіленовий ланцюг, як варіант, заміщено 1, 2, 3 або 4 C 1f g незалежно репрезентують H, C1-6алкільну групу, як варіант, 4алкільними групами і R і R заміщену одним або більше флуорами, C3-10циклоалкільну групу (як варіант, заміщену одним або більше флуорами і/або одною або більше C1-4алкільними групами), C3-10циклоалкілC1l l 4алкільну групу, фенілC1-4алкільну групу, групу (CH2)v–R , де v дорівнює 0, 1, 2 або 3 і R приєднана карбоном насичена або частково ненасичена 3-10-членна гетероциклічна група, яка містить одну або більше N, S або O, де S може бути в окисленій формі SO або SO 2, і яка, як варіант, є біциклічною і включає кільце, приєднане містком і/або, як варіант, злите з бензольним кільцем, і будь-яке кільце, як варіант, заміщено одною або більше такими групами: гідрокси, оксо, карбокси, C1-6алкокси-група, як варіант, заміщена одною або більше гідрокси і/або C 16алкокси, C1-4алканоїлом, бензоїлом, аміно, C 1-3алкіламіно, ди(C1-3алкіл)аміно або C 1-6алкіломC310циклоалкіломбо C3-10циклоалкілC1-4алкілом, де кожну з останніх трьох груп, як варіант, заміщено одною або більше гідрокси і/або C1-6алкокси; f g або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 3-10-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген, нітроген, S або SO, і, як варіант, заміщене одною або більше такими групами: флуор, C1-4алкіл, як варіант, заміщений ціано, C3-6циклоалкілом, гідрокси, C1-4алканоїлом, C1-4алкоксиC1h i h i 4алкілом, C1-6алкоксикарбонілом, C1-4алкіл-сульфонілом або групою -NR R , R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу; 3 j або R репрезентує групу -(CH2)r-A-(CH2)s-R , в якій r дорівнює 2, 3 або 4, s дорівнює 2, 3 або k 4, A - N(R )-, O, S, SO або SO2 і будь-який алкіленовий ланцюг, як варіант, заміщено 1, 2, 3 або 4 j C1-4алкільними групами, а R - гідроксил, C1-4алкокси-група, карбокси, -CO2C1-4алкільна група, 12 13 12 13 k група -CONR R , в якій R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу і R -H, C14алкільна група або C3-6циклоалкільна група; 3 m n або R репрезентує групу -(CH2)r-A-(CH2)s-NR R , в якій r дорівнює 2 або 3, s дорівнює 2 або k 3, A - N(R )-, O, S, SO або SO2 і будь-який алкіленовий ланцюг, як варіант, заміщено 1, 2, 3 або 4 m n k C1-4алкільними групами, і R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу, а R -H, C14алкільна група або C3-6циклоалкільна група; 3 o o або R репрезентує групу (CH2)t-R , де t дорівнює 0, 1, 2 або 3 і R - приєднана карбоном насичена або частково ненасичена 3-10-членна гетероциклічна група, яка містить одну або більше N, S або O, де S може бути в окисленій формі SO або SO 2, і яка, як варіант, є біциклічною і включає кільце, приєднане містком і/або, як варіант, злите з бензольним кільцем, і 2 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 будь-яке кільце, як варіант, заміщено одною або більше такими групами: гідрокси, оксо, карбокси, C1-6алкоксикарбоніл, C1-6алкокси-група, як варіант, заміщена одним або більше гідрокси або C1-6алкокси, C1-4алканоїл, бензоїл, аміно, C1-3алкіламіно, ди(C1-3алкіл)аміно або C16алкіл, C3-6циклоалкіл, або C3-6циклоалкілC1-4алкіл, де кожну з останніх трьох груп, як варіант, o заміщено одною або більше гідрокси або C1-6алкокси; або R репрезентує ароматичну 5- або 6членну гетероциклічну групу, що містить одну або більше N, S або O, як варіант, заміщених одною або більше такими групами: галоген, C1-3алкільна група або C1-3алкокси-груп; 3 або R репрезентує C3-10циклоалкільну групу (як варіант, заміщену одною або більше p q p q групами формули -NR R , в яких R і R незалежно репрезентують H, C1-4алкіл, C16алкоксикарбоніл, C1-4алканоїл, C1-4алкілсульфоніл або C1-4алкоксиC1-4алкільну групу); 3 де будь-який наявний аліфатичний атом карбону у групі R , як варіант, заміщено гідрокси, C1-3алкілом або C1-3алкокси за умови, що у такий спосіб заміщено не більше, ніж 6 позицій; 3 і будь-який наявний ароматичний атом карбону у групі R , як варіант, заміщено галогеном, гідрокси, C1-3алкілом або C1-3алкокси за умови, що у такий спосіб заміщено не більше, ніж 4 позиції; 4 a R репрезентує галоген, C1-4алкіл, C1-4алкокси, нітро або незалежно групу R S(O)n(O)o, визначену вище, насичену або частково ненасичену 3-10-членну гетероциклічну групу, що містить одну або більше N, S або O, де S може бути у її окисленій формі SO або SO 2, і, як варіант, заміщена одною або більше такими групами: гідрокси, оксо, карбокси, C 1-6алкоксигрупа, як варіант, заміщена одною або більше гідрокси або C 1-6алкокси, C1-4алканоїл, бензоїл, аміно, C1-3алкіламіно, ди(C1-3 алкіл)аміно або C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл або C3-6циклоалкілC14алкіл, де кожну з останніх трьох груп, як варіант, заміщено одною або більше гідрокси і/або C 14 6алкокси; або R репрезентує піроліл або піразоліл, як варіант, заміщений одною або більше C 16алкільними групами; і m дорівнює 0, 1, 2 або 3. Винахід включає сполуку формули I 1 R 3 N H 4 (R )m SO2 R N O O N H S 2 30 35 40 45 50 R I або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R репрезентує галоген, нітро, C1-6алкільну групу, як варіант, заміщену одним, двома або трьома флуорами, C2-6алкенільною групою, C3-6циклоалкільною групою, фенілом, фенокси, фенілC1-4алкільною групою, феноксиC1-4алкільною групою, піролілом, піридилом, групою a a R S(O)n(O)o, в якій R репрезентує феніл або C1-4алкіл, як варіант, заміщений одним або більше флуорами, n дорівнює 0, 1 або 2 і o=0, але, коли n=2, то o дорівнює 0 або 1; а будь-яке 1 ароматичне кільце у заміснику R , як варіант, заміщено одною або більше такими групами: галоген, C1-3алкільна група або C1-3алкокси-група; 2 R репрезентує H, галоген, C1-6алкільну групу, як варіант, заміщену одним, двома або трьома флуором, C2-6алкінільною групою, C2-6алкенільною групою, групою C1-6алкілSO2O, C36циклоалкільною групою, C3-6циклоалкілC1-6алкільною групою, C3-6циклоалкокси-групою, нітро, b c b c групою R R N(CH2)p-, в якій R і R незалежно репрезентують H, C1-6алкільну групу або C3b c і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 6циклоалкільну групу, або R репрезентують насичене або частково ненасичене 3-10-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген, нітроген, S або SO 2, і, як варіант, заміщене одною або b c b c більше такими групами: C1-6алкільна група або група -NR R , в якій R і R визначено вище; і 2 p=0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, або R репрезентує C1-6алкокси-групу, як варіант, заміщену групою b c b c 2 d e d e NR R , в якій R і R визначено вище, або R репрезентує групу SO2NR R , в якій R і R 2 незалежно репрезентують H або C1-6алкільну групу або R репрезентує 5- або 6-членне гетероарильне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене одною або більше C 1-4алкільними b c b c групами або одною або більше аміногрупами формули -NR R , в якій R і R визначено вище; 2 або R - приєднана карбоном насичена або частково ненасичена 3-10-членна гетероциклічна група, яка містить одну або більше N, S або O, де S може бути в окисленій формі SO або SO 2, і 3 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 яка, як варіант, є біциклічною і включає кільце, приєднане містком і/або, як варіант, злите з бензольним кільцем, і будь-яке кільце, як варіант, заміщено одною або більше такими групами: гідрокси, оксо, карбокси, C1-6алкокси-група, як варіант, заміщена одним або більше гідрокси або C1-6алкокси, C1-4алканоїлом, бензоїлом, аміно, C1-3алкіламіно, диC1-3алкіл)аміно або C1-6алкілом, C3-6циклоалкілом або C3-6циклоалкілC1-4алкілом, де кожну з останніх трьох груп, як варіант, заміщено одним або більше гідрокси або C1-6алкокси; 3 R репрезентує C1-6алкільну групу, гідроксиC1-6алкільну групу, хлорC1-6алкільну групу, C1f g 4алкоксиC1-4алкільну групу, C3-10циклоалкілC1-4алкільну групу або групу -(CH2)q-NR R , в якій q дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, а алкіленовий ланцюг, як варіант, заміщено 1, 2, 3 або 4 C1f g незалежно репрезентують H, C1-6алкільну групу, як варіант, 4алкільними групами і R і R заміщену одним або більше флуором, C3-10циклоалкільною групою (як варіант, заміщеною одним або більше флуорами і/або одною або більше C 1-4алкільними групами), C3l, 10циклоалкілC1-4алкільну групу, фенілC1-4алкільну групу, групу (CH 2)t-R де t дорівнює 0, 1, 2 або l 3, а R - приєднана карбоном насичена або частково ненасичена 3-10-членна гетероциклічна група, яка містить одну або більше N, S або O, де S може бути в окисленій формі SO або SO2, і яка, як варіант, є біциклічною і включає кільце, приєднане містком і/або, як варіант, злите з бензольним кільцем, і будь-яке кільце, як варіант, заміщено одною або більше такими групами: гідрокси, оксо, карбокси, C1-6алкокси-група, як варіант, заміщена одним або більше гідрокси або C1-6алкокси, C1-4алканоїлом, бензоїлом, аміно, C1-3алкіламіно, ди(C1-3 алкіл)аміно або C16алкілом, C3-10циклоалкілом або C3-10циклоалкілC1-4алкілом, де кожну з останніх трьох груп, як варіант, заміщено одною або більше гідрокси або C1-6алкокси; f g або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 3-10-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген, нітроген, S або SO2, і, як варіант, заміщене одною або більше такими групами: флуор, C1-4алкіл, як варіант, заміщений ціано, C3-6циклоалкіл, гідрокси, C1-4алканоїл, C1-4алкоксиC1h i h i і R незалежно 4алкіл, C1-6алкоксикарбоніл, C1-4алкілсульфоніл або група -NR R , де R репрезентують H або C1-4алкільну групу; 3 j або R репрезентує групу -(CH2)r-A-(CH2)s-R , в якій r дорівнює 2, 3 або 4, s дорівнює 2, 3 або k 4, A-N(R )-, O, S, SO або SO2 і будь-який алкіленовий ланцюг, як варіант, заміщено 1, 2, 3 або 4 j C1-4алкільними групами, і R - гідроксил, C1-4алкокси-група, карбокси, група -CO2C1-4алкіл, група 12 13 12 13 k CONR R , в якій R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу, а R -H, C14алкільна група або C3-6циклоалкільна група; 3 m n або R репрезентує групу –(CH2)r-A-(CH2)s-NR R , в якій r дорівнює 2 або 3, s дорівнює 2 або k 3, A-N(R )-, O, S, SO або SO2 і будь-який алкіленовий ланцюг, як варіант, заміщено 1, 2, 3 або 4 m n k C1-4алкільними групами, і R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу, а R -H, C14алкільна група або C3-6циклоалкільна група; 3 o o або R репрезентує групу (CH2)t-R , де t дорівнює 0, 1, 2 або 3 і R - приєднана карбоном насичена або частково ненасичена 3-10-членна гетероциклічна група, яка містить одну або більше N, S або O, де S може бути в окисленій формі SO або SO2, і яка, як варіант, є біциклічною і включає кільце, приєднане містком і/або, як варіант, злите з бензольним кільцем, і будь-яке кільце, як варіант, заміщено одною або більше такими групами: гідрокси, оксо, карбокси, C1-6алкокси-група, як варіант, заміщена одним або більше гідрокси або C1-6алкокси, C1-4алканоїлом, бензоїлом, аміно, C1-3алкіламіно, ди(C1-3 алкіл)аміно або C1-6алкілом, C36циклоалкілом або C3-6циклоалкілC1-4алкілом, де кожну з останніх трьох груп, як варіант, o заміщено одною або більше гідрокси або C1-6алкокси; або R репрезентує ароматичну 5 або 6членну гетероциклічну групу, яка містить один або більше N, S або O, як варіант, заміщених одною або більше такими групами: галоген, C1-3алкільна група або C1-3алкокси-група; 3 або R репрезентує C3-10циклоалкільну групу (як варіант, заміщену одною або більше такими p q p q групами: NR R , в якій R і R незалежно репрезентують H, C1-4алкіл, C1-6алкоксикарбоніл, C14алканоїл, C1-4алкілсульфоніл або C 1-4алкоксиC1-4алкільну групу); 3 де будь-який наявний алфатичний атом карбону у групі R , як варіант, заміщено гідрокси, C13алкілом або C1-3алкокси за умови, що у такий спосіб заміщено не більше, ніж 6 позицій; 3 і будь-який наявний ароматичний атом карбону у групі R , як варіант, заміщено галогеном, гідрокси, C1-3алкілом, або C1-3алкокси за умови, що у такий спосіб заміщено не більше, ніж 4 позиції; 4 a R репрезентує галоген, C1-4алкіл, C1-4алкокси, нітро, групу R S(O)n(O)o, визначену вище, насичену або частково ненасичену 3-10-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше N, S або O, де S може бути в окисленій формі SO або SO 2, і, як варіант, заміщена одною або більше такими групами: гідрокси, оксо, карбокси, C 1-6алкокси-група, як варіант, заміщена одним або більше гідрокси або C1-6алкокси, C1-4алканоїлом, бензоїлом, аміно, C1-3алкіламіно, 4 UA 100527 C2 5 10 15 ди(C1-3алкіл)аміно або C1-6алкілом, C3-6циклоалкілом або C3-6циклоалкілC1-4алкілом, де кожну з 4 останніх трьох груп, як варіант, заміщено одною або більше гідрокси або C 1-6алкокси; або R репрезентує піроліл або піразоліл, як варіант, заміщений одною або більше C1-6алкільними групами, і m дорівнює 0, 1, 2 або 3. 4 Коли m дорівнює 2 або 3, то замісники R є незалежно вибраними і можуть бути однаковими або різними. В одній з груп сполук формули I m=0. 2 В іншій групі сполук формули I R репрезентує C2-4алкінільну групу, C1-4алкілSO2O, C3b c 6циклоалкільну групу, C3-6циклоалкокси-групу, нітро, групу R R N(CH2)p-, в якій p дорівнює 0 або b c 1 і R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген або нітроген, і, як варіант, заміщене одною або більше такими групами: C 1-4алкільна d e d e група або група -NR R , в якій R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу; C1d e d e 4алкокси-група (як варіант, заміщена групою NR R , в якій R і R незалежно репрезентують H 2 або C1-4алкільну групу); або R репрезентує піроліл, піразоліл, імідазоліл, тріазоліл, тіазоліл, піримідиніл або піридиніл, кожний з яких, як варіант, заміщено одною або більше C1-4алкільними групами. В іншому аспекті винахід включає сполуку формули I, репрезентовану формулою IA 1 R 3 N H SO2 R N O O N H S 2 20 25 30 35 40 45 50 R IA або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R репрезентує галоген; 2 R репрезентує C2-4алкінільну групу, C1-4алкілSO2O, C3-6циклоалкільну групу, C3b c b c циклоалкокси-групу, нітро, групу R R N(CH2)p-, в якій p дорівнює 0 або 1 і R і R разом з атомом 6 нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 4-6членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген або нітроген, і, як d e варіант, заміщене одною або більше такими групами: C1-4алкільна група або група -NR R , в якій d e R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу; C1-4алкокси-групу (як варіант, d e d e заміщену групою NR R , в якій R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу); або 2 R репрезентує піроліл, піразоліл, імідазоліл, тріазоліл, тіазоліл, піримідиніл або піридиніл, кожний з яких, як варіант, заміщено одною або більше C1-4алкільними групами; 3 f g f g R репрезентує C1-4алкільну групу або групу -(CH2)q-NR R , в якій q дорівнює 2 або 3 і R і R незалежно репрезентують H, C1-4алкільну групу, C3-6циклоалкільну групу, C3-6циклоалкілC1f g 4алкільну групу, або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген або нітроген, і, як варіант, заміщене одною або більше C 1-4алкільними групами, 3 j або R репрезентує групу -CH2)r-NH-(CH2)s-R , в якій r дорівнює 2 або 3, s дорівнює 2 або 3 і j R -C1-4алкокси-група; 3 або R репрезентує з'єднану через карбон насичену 4-6-членну гетероциклічну групу, що містить один атом N, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4алкільними групами. 1 2 3 4 Бажаними значеннями кожної з груп R , R , R , R і m є такі, що можуть використовуватись у будь-яких визначеннях, пунктах Формули винаходу, аспектах або втіленнях у цьому документі. Зокрема, вони можуть бути використані як індивідуальні обмеження ширших визначень формули (I). Крім того, кожні такі групи значень можуть бути використані у комбінації з одним або більше іншими значеннями для обмеження найширшого визначення формули (I). В одній групі сполук формули I m=0. 2 В іншій групі сполук формули I R репрезентує C2-4алкінільну групу, C1-4алкілSO2O, C3b c 6циклоалкільну групу, C3-6циклоалкокси-групу, нітро, групу R R N(CH2)p-, в якій p дорівнює 0 або b c 1 і R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або 5 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 частково ненасичене 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген або нітроген, і, як варіант, заміщене одною або більше такими групами: C 1-4алкільна d e d e група або група -NR R , в якій R і R незалежно репрезентують H або C1-4алкільну групу; C1d e d e 4алкокси-група (як варіант, заміщена групою NR R , в якій R і R незалежно репрезентують H 2 або C1-4алкільну групу); або R репрезентує піроліл, піразоліл, імідазоліл, тріазоліл, тіазоліл, піримідиніл або піридиніл, кожний з яких, як варіант, заміщено одною або більше C 1-4алкільними групами. 3 У ще одній групі сполук формули I R репрезентує C1-4алкільну групу або групу -(CH2)qf g f g NR R , в якій q дорівнює 2 або 3 і R і R незалежно репрезентують H, C1-4алкільну групу, C3f g 6циклоалкільну групу, C3-6циклоалкілC1-4алкільну групу, або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген або нітроген, і, як варіант, заміщене одною або більше C1-4алкільними групами, 3 j або R репрезентує групу -(CH2)r-NH-(CH2)s-R , в якій r дорівнює 2 або 3, s дорівнює 2 або 3 і j R -C1-4алкокси-група; 3або R репрезентує з'єднану через карбон насичену 4-6-членну гетероциклічну групу, що містить один атом N, як варіант, заміщений одною або більше C1-4алкільними групами. 1 В одній групі сполук формули I або формули IA R репрезентує бром, хлор і йод. 1 У другій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує хлор. 2 У третій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує циклопропіл, циклопентил, етокси, етиніл, циклопентилокси, нітро, пірол-1-іл, піридин-2-іл, піримідин-2-іл, піразол-1-іл, імідазол-1-іл, тіазол-5-іл, [1,2,3]-тріазол-1-іл, [1,2,4]-тріазол-1-іл, 1-піролідиніл, 2,5-дигідро-пірол1-іл, морфолін-4-іл, піролідин-1-ілметил, 2-(диметил-аміно)етокси, метилсульфонілокси, 3метилпіразол-1-іл, 5-метилпіразол-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл або 3-диметиламінопіролідин-1іл. 3 У четвертій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує 2-морфолін-4-ілетил, 2(2-метоксиетиламіно)етил, 2-(диметиламіно)етил, 2-метиламіноетил, 2-(3-гідроксипіролідин-1’ іл)етил, 2-(піролідин-1-іл)етил, 2-(діетиламіно)етил, 2-(N-(2-метоксиетил)-N -метил)аміно)етил, ’ 2-[(N-2-гідроксиетил-N -метил)аміно]етил, 2-(бутан-2-іламіно)етил, 2-(ацетидин-1-іл)етил, 2-(2’ гідроксиетиламіно)етил, 2-(N-етил-N - (2-метоксиетил)аміно)етил, 2-[(3S)-3-флуорпіролідин-1іл]етил, 2-(циклопентиламіно)етил, 2-(2,5-диметилпіролідин-1-іл)етил, 2-(2,6-диметилморфолін4-іл)етил, 2-(1-фенілетил-аміно)етил, 2-(3,3-дифлуорпіролідин-1-іл)етил, 2-(оксолан-2ілметиламіно)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, 2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)етил, 2’ (циклобутиламіно)етил, 2-(N-метил-N -(оксолан-2-ілметил)аміно)етил, 2-(2-метил-1піперидил)етил, 2-(2-метилпропіламіно)етил, 2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил, 2-(1,4-оксазепан-4іл)етил, 2-(2-флуоретиламіно)етил, 2-[(3R)-3-флуорпіролідин-1-іл]етил, 2-(1-піперидил)етил, 2(циклопропілметиламіно)етил, 2-(норборнан-2-іламіно)етил, 2-[2-(метоксиметил)-піролідин-1іл]етил, [2-[(1S, 4S)-3-окса-6-азабіцикло[2,2,1]гепт-6-іл]етил, 2-(2-пропан-2-ілоксиетиламіно)етил, 2-[(1-метилциклопропіл)аміно]етил, 2-метоксиетил, 2-гідроксиетил, 2-(2-метоксиетокси)етил, 2(2-диметиламіноетокси)етил, піролідин-3-іл, метил, піролідин-3-іл, (3S)-піролідин-3-іл, (3R)піролідин-3-іл, 2-(ізопропіламіно)етил, 3-(ізопропіламіно)пропіл, 3-(діетиламіно)пропіл, 3(циклопропілметиламіно)пропіл, 3-(піперазин-1-іл)пропіл, 2-(ацетидин-1-іл)етил, 3-(ацетидин-1іл)пропіл, 2-(пропан-2-іламіно)етил, 3-(пропан-2-іламіно)пропіл, 2-піперазин-1-ілетил, 3-(4метилпіперазин-1-іл)пропіл, 2-(2-метоксиетиламіно)етил, 3-(2-метоксиетиламіно)пропіл або 1метил-4 піперидиніл, 2-(карбамоїлметокси)етил, 2-(2-гідроксиетокси)етил, 2-(2-карбоксиетокси)етил, етеніл, 3-піперидил, 1-(пропан-2-іл)-3-піперидил, 1-етил-3-піперидил, 1(циклопропілметил)-3-піперидил, 1-(циклопропілметил)піролідин-3-іл, 3-морфолін-4-ілпропіл, 3хлорпропіл, 3-піролідин-1-ілпропіл, 3-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)пропіл, 3(циклопропілметиламіно)пропіл, 3-(1-піперидил)пропіл, 3-діетиламінопропіл, 3-(3,3дифлуорпіролідин-1-іл)пропіл, [(2R)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл]метил, 3-(3флуорпіролідин-1-іл)пропіл, 3-(4,4-дифлуор-1-піперидил)пропіл, 3-(2-гідроксиетил-аміно)пропіл, 3-(3-гідроксипіролідин-1-іл)пропіл, 1-пропан-2-ілпіролідин-3-іл, 1-етил-піролідин-3-іл, (2R)-1етилпіролідин-2-іл]метил, [(2R)-піролідин-2-іл]метил, 1-метил-3-піперидил, 1-метилпіролідин-3іл, [(2R)-1-пропан-2-ілпіролідин-2-іл]метил, [(2R)-1-метилпіролідин-2-іл]метил, 1-етил-4піперидил, 1-(пропан-2-іл)-4-піперидил, 1-(циклопропілметил)ацетидин-3-іл, 4-піперидил, пірид2-ілметил, 1-(циклопропілметил)-4-піперидил, ацетидин-3-іл, 1-етилацетидин-3-іл, 1-пропан-2ілацетидин-3-іл, пірид-3-ілметил, 5-метил-1,2-оксазол-3-іл)метил, 1H-імідазол-2-ілметил, 2(пірид-2-іл)етил, 2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил, 3-метоксипропіл, 3-імідазол-1-ілпропіл, 3-[(3S, 5R)-3,5-диметилпіперазин-1-іл]пропіл, 3-(4-етилпіперазин-1-іл)пропіл, 3-(4-ацетилпіперазин-1іл)пропіл, 3-(4-пропан-2-ілпіперазин-1-іл)пропіл, 3-[4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл]-пропіл, 3-(4 6 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диметиламіно-1-піперидил)пропіл, 3-диметиламінопропіл, 3-(2-метоксиетил-аміно)пропіл, 3-(4диметиламіно-1-піперидил)пропіл, 3-диметиламінопропіл, 3-(2-метоксиетиламіно)пропіл, 3-(4метил-1,4-діазепан-1-іл)пропіл, 3-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин1-іл)пропіл, 3-[4-(2ціаноетил)піперазин-1-іл]пропіл, 3-(4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)пропіл, 3-(третбутилоксикарбоніламіно)циклобут-1-іл, 3-аміноциклобутил, 3-метиламіноциклобутил, 3диметиламіноциклобутил, 1-(-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметил, 2-(1-(-третбутоксикарбоніл)піперидин-1-іл)етил, 4-піперидилметил, 2-(4-піперидил)етил, 3-(2метоксиетиламіно)циклобутил або 3-ацетамідoциклобутил. 3 У п'ятій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує 2-морфолін-4-ілетил, 2-(2метоксиетиламіно)етил, 2-(диметиламіно)етил, 2-метиламіноетил, 2-(3-гідроксипіролідин-1’ іл)етил, 2-(піролідин-1-іл)етил, 2-(діетиламіно)етил, 2-(N-(2-метоксиетил)-N -метил)аміно)етил, ’ 2-[(N-2-гідроксиетил-N - метил)аміно]етил, 2-(бутан-2-іламіно)етил, 2-(ацетидин-1-іл)етил, 2-(2’ гідроксиетиламіно)етил, 2-(N-етил-N -(2-метоксиетил)аміно)етил, 2-[(3S)-3-флуорпіролідин-1іл]етил, 2-(циклопентиламіно)етил, 2-(2,5-диметилпіролідин-1-іл)етил, 2-(2,6-диметилморфолін4-іл)етил, 2-(1-фенілетил-аміно)етил, 2-(3,3-дифлуорпіролідин-1-іл)етил, 2-(оксолан-2ілметиламіно)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, 2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)етил, 2’ (циклобутиламіно)етил, 2-(N-метил-N -(оксолан-2-ілметил)аміно)етил, 2-(2-метил-1піперидил)етил, 2-(2-метил-пропіламіно)етил, 2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил, 2-(1,4-оксазепан-4іл)етил, 2-(2-флуоретиламіно)етил, 2-[(3R)-3-флуорпіролідин-1-іл]етил, 2-(1-піперидил)етил, 2(циклопропілметиламіно)етил, 2-(норборнан-2-іламіно)етил, 2-[2-(метоксиметил)-піролідин-1іл]етил, [2-[(1S, 4S)-3-окса-6-азабіцикло[2,2,1]гепт-6-іл]етил, 2-(2-пропан-2-ілоксиетиламіно)етил, 2-[(1-метилциклопропіл)аміно]етил, 2-метоксиетил, 2-гідроксиетил, 2-(2-метоксиетокси)етил, 2(2-диметиламіноетокси)етил, піролідин-3-іл. 3 У шостій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує метил, піролідин-3-іл, (3S)піролідин-3-іл, (3R)-піролідин-3-іл, 2-(ізопропіламіно)етил, 3-(ізопропіл-аміно)пропіл, 3(діетиламіно)пропіл, 3-(циклопропілметиламіно)пропіл, 3-(піперазин-1-іл)пропіл, 2-(ацетидин-1іл)етил, 3-(ацетидин-1-іл)пропіл, 2-(пропан-2-іламіно)етил, 3-(пропан-2-іламіно)пропіл, 2піперазин-1-ілетил, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл, 2-(2-метоксиетиламіно)етил, 3-(2метоксиетиламіно)пропіл або 1-метил-4 піперидиніл. 3 У сьомій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує 2-(карбамоїлметокси)етил, 2-(2-гідроксиетокси)етил, 2-(2-карбоксиетокси)етил, етеніл, 3-піперидил, 1-(пропан-2-іл)-3піперидил, 1-етил-3-піперидил, 1-(циклопропілметил)-3-піперидил, 1(циклопропілметил)піролідин-3-іл, 3-морфолін-4-ілпропіл, 3-хлорпропіл, 3-піролідин-1-ілпропіл, 3-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)пропіл, 3-(циклопропілметиламіно)-пропіл, 3-(1-піперидил)пропіл, 3-діетиламінопропіл, 3-(3,3-дифлуорпіролідин-1-іл)пропіл, [(2R)-1-(циклопропілметил)піролідин2-іл]метил, 3-(3-флуорпіролідин-1-іл)пропіл, 3-(4,4-дифлуор-1-піперидил)пропіл, 3-(2гідроксиетиламіно)пропіл, 3-(3-гідроксипіролідин-1-іл)пропіл, 1-пропан-2-ілпіролідин-3-іл, 1етилпіролідин-3-іл, (2R)-1-етилпіролідин-2-іл]метил, [(2R)-піролідин-2-іл]метил, 1-метил-3піперидил, 1-метилпіролідин-3-іл, [(2R)-1-пропан-2-ілпіролідин-2-іл]метил, [(2R)-1метилпіролідин-2-іл]метил, 1-етил-4-піперидил, 1-(пропан-2-іл)-4-піперидил, 1(циклопропілметил)ацетидин-3-іл, 4-піперидил, пірид-2-ілметил, 1-(циклопропілметил)-4піперидил, ацетидин-3-іл, 1-етилацетидин-3-іл, 1-пропан-2-ілацетидин-3-іл, пірид-3-ілметил, 5метил-1,2-оксазол-3-іл)метил, 1H-імідазол-2-ілметил, 2-(пірид-2-іл)етил, 2-метил-1,3-тіазол-4іл)метил, 3-метоксипропіл, 3-імідазол-1-ілпропіл, 3-[(3S, 5R)-3,5-диметилпіперазин-1-іл]пропіл, 3-(4-етилпіперазин-1-іл)пропіл, 3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)пропіл, 3-(4-пропан-2-ілпіперазин-1іл)пропіл, 3-[4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл]пропіл, 3-(4-диметиламіно-1-піперидил)-пропіл, 3диметиламінопропіл, 3-(2-метоксиетиламіно)пропіл, 3-(4-диметиламіно-1-піперидил)пропіл, 3диметиламінопропіл, 3-(2-метоксиетиламіно)-пропіл, 3-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)пропіл, 3-(4трет-бутоксикарбонілпіперазин1-іл)пропіл, 3-[4-(2-ціаноетил)піперазин-1-іл]пропіл, 3-(4метилсульфонілпіперазин-1-іл)пропіл, 3-(трет-бутилоксикарбоніламіно)циклобут-1-іл, 3аміноциклобутил, 3-метиламіноциклобутил, 3-диметиламіноциклобутил, 1-(-третбутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметил, 2-(1-(-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-1-іл)етил, 4піперидилметил, 2-(4-піперидил)етил, 3-(2-метоксиетиламіно)циклобутил або 3ацетамідoциклобутил. 4 У восьмій групі сполук формули I m дорівнює 0, 1 або 2 і R репрезентує хлор, флуор, метил, метокси, метилсульфоніл, морфолінo, піразол-1-іл, піперидинo, 2,5-диметилпірол-1-іл, нітро або 3-метилпіразолy-іл. 2 У дев'ятій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує H, етил, етокси, 1ацетилпіролідин-3-ілокси, (1-ізопропілпіперидин-3-іл)метокси, 3-(диметиламіно)піролідин-1-іл, (R) -3-(диметиламіно)піролідин-1-іл, (S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл, 4-трет 7 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 бутоксикарбонілпіперазин-1-іл, 4-(диметиламіно)піперидин-1-іл, 3,5-диметил-1H-піразол-1-іл, 3(діетиламіно)піролідин-1-іл, 1H-піразол-1-іл, 1-трет-бутоксикарбоніл-піперидин-4-ілокси, 1метилпіперидин-4-ілокси, морфолінo, 3-(диметиламіно)піридин-2-іл, 1-третбутоксикарбонілпіролідин-3-ілокси, піролідин-3-ілокси, 1-метилпіролідин-3-ілокси, 6(диметиламіно)піридин-2-іл, 1-трет-бутоксикарбонілацетидин-3-ілокси, ацетидин-3-ілокси, 1метилацетидин-3-ілокси, 5-метил-1H-піразол-1-іл, (диметиламіно)-метил або йод. 2 у десятій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує етил, етокси, 1ацетилпіролідин-3-ілокси, (1-ізопропілпіперидин-3-іл)метокси, 3-(диметиламіно)піролідин-1-іл, (R) -3-(диметиламіно)піролідин-1-іл, (S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл, 4-третбутоксикарбонілпіперазин-1-іл, 4-(диметиламіно)піперидин-1-іл, 3,5-диметил-1H-піразол-1-іл, 3(діетиламіно)піролідин-1-іл, 1H-піразол-1-іл, 1-трет-бутоксикарбоніл-піперидин-4-ілокси, 1метилпіперидин-4-ілокси, морфолінo, 3-(диметиламіно)піридин-2-іл, 1-третбутоксикарбонілпіролідин-3-ілокси, піролідин-3-ілокси, 1-метилпіролідин-3-ілокси, 6(диметиламіно)піридин-2-іл, 1-трет-бутоксикарбонілацетидин-3-ілокси, ацетидин-3-ілокси, 1метилацетидин-3-ілокси, 5-метил-1H-піразол-1-іл, (диметиламіно)-метил або йод. 3 В одинадцятій групі сполук формули I або формули IA R репрезентує аміно, метиламіно, диметиламіно, ізопропіламіно, 2-гідроксиетиламіно, 1-(ізопропіламіно)-2-метилпропан-2-іл, 3-(4метилпіперазин-1-іл)пропіл, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл, 3-(4-метил-1,4-діазепан-1іл)пропіл, 2-метил-1-(піролідин-1-іл)пропан-2-іл, 1-метил-піперидин-4-іл, 1-третбутоксикарбонілпіперидин-4-іл або піперидин-4-іл. 4 У дванадцятій групі сполук формули I m=1 і R репрезентує 4-хлор, 4-метокси, 4-етокси, 4ізопропокси, 4-метил, 3-(1H-піразол-1-іл) або 4-флуор. 4 У тринадцятій групі сполук формули I m дорівнює 0 або 1 і R репрезентує 4-хлор, 4метокси, 4-етокси, 4-ізопропокси, 4-метил, 3-(1H-піразол-1-іл) або 4-флуор. В іншому аспекті винахід включає сполуку формули I, репрезентовану формулою IB 1 R 3 N H SO2 R N O O N H S 4 R 2 R 30 35 40 45 50 IB або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R репрезентує галоген; 2 R репрезентує C1-4алкільну групу, C1-4алкокси-групу, C2-4алкінільну групу, морфолінo, піразоліл, як варіант, заміщений C1-4алкільною групою, або піролідин, як варіант, заміщений 5 6 5 6 групою NR R , в якій R і R незалежно репрезентують H або C1-3алкільну групу; 3 f g R репрезентує C1-4алкільну групу або групу -(CH2)q-NR R , в якій q дорівнює 2 або 3, і f g алкіленовий ланцюг, як варіант, заміщений одною або двома C 1-2алкільними групами і R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують піролідин або піперазин, як 3 варіант, заміщений C1-4алкільною групою або R репрезентує піперидиніл, як варіант, заміщений одною або двома C1-2алкільними групами; і 4 R репрезентує H, флуор або C1-3алкокси-групу. 1 4 Зокрема, у сполуках формули IB R - хлор, а R -H, флуор або метокси. "Фармацевтично прийнятними солями", якщо такі солі є можливими, є фармацевтично прийнятні кіслото- і осново-адитивні солі. Придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули I є, наприклад, кислото-адитивна сіль сполуки формули I, яка є достатньо основною, наприклад, кислото-адитивна сіль неорганічної або органічної кислоти, наприклад, гідрохлорної, гідробромної, сульфурової, трифлуороцтової, лимонної або малеїнової кислоти; або, наприклад, осново-адитивна сіль сполуки формули I, яка є достатньо кислотною, наприклад, сіль лужного або лужно-земельного металу, наприклад, натрі, кальці або магнію, або амонію, або сіль органічної основи, наприклад, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піперидину, морфоліну або трис-(2-гідроксиетил)аміну. Такі солі можуть бути приготовлені відомими способами. В описі і Формулі винаходу хімічні формули і сполуки охоплюють всі стереоізомери, включаючи оптичні ізомери і їх рацемати, а також суміші у різних пропoрціях окремих 8 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 енантіомерів, якщо такі стереоізомери і енантіомери існують, і включають також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати, наприклад, гідрати, в тому числі сольвати вільної сполуки або сольвати солі сполуки. Енантіомери можуть бути ізольовані сепарацією рацемату, наприклад, розрізненням або хіральною РХВЕ. Діастереомери можуть бути ізольовані розділенням діастереомерних сумішей, наприклад, фракційною кристалізацією, РХВЕ або флеш-хроматографією. В іншому варіанті стереоізомери можуть бути приготовлені хіральним синтезом з хіральних матеріалів а умовах, що не викликають рацемізації або епімеризації, або дериватизацією хіральним реагентом. Всі стереоізомери включено в об'єм винаходу. Всі таутомери, де можливо, також входять в об'єм винаходу. Винахід також включає сполуки, що 14 11 19 містять один або більше ізотопів, наприклад, C, C або F і їх використання як ізотопічно мічених сполук у фармакологічних і метаболічних дослідженнях. Сполуки формули (I) можуть утворювати солі, які теж входять в об'єм винаходу. Бажаними є фармацевтично прийнятні солі, хоча можуть бути використані і інші солі, наприклад, для ізолювання і очищення сполук. В іншому аспекті винахід стосується сполук формули (I), визначених вище, або їх фармацевтично прийнятних солей. В іншому аспекті винах стосується сполук формули (I), визначених вище, або їх проліків. Прикладами проліків сполук формули (I) є естери сполук формули (I), здатні гідролізуватись in vivo. Отже, в іншому аспекті винахід стосується сполук формули (I), визначених вище, або їх естерів, здатних гідролізуватись in vivo. Тут термін "алкіл" включає як лінійні, так і розгалужені ланцюгові алкільні групи. Індивідуальні алкільні групи, наприклад, "пропіл" включають лише лінійні ланцюгові версії, а індивідуальні розгалужені ланцюгові алкільні групи, наприклад, t-бутил, стосуються лише розгалужених ланцюгових версій. Це ж стосується інших загальних термінів. Приклади C1-6алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил і гексил; приклади C1-6алкокси-груп включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і трет-бутокси; приклади C3-10циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнаніл і адамантил, і також включають біциклічн, місткові або спірогрупи. Приклади галогенів включають флуор, хлор, бром і йод; приклади гідроксиC 1-6алкілу включають гідроксиметил, 1-гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 1гідроксиізопропіл і 4-гідроксибутил; приклади C1-4алкоксиC1-4алкілу включають метоксиметил, етоксиметил, трет-бутоксиметил, 2-метоксиетил, 2-етоксиетил, метоксипропіл, 2-метоксипропіл і метоксибутил; приклади C1-6алкіламіно включають метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно і трет-бутиламіно; приклади ди(C1-6алкіл)аміно включають диметиламіно, метил(етил)аміно, діетиламіно, дипропіламіно, діізопропіламіно і дибутиламіно. Термін "приєднана карбоном насичена або частково ненасичена 3-10-членна гетероциклічна група, яка містить одну або більше N, S або O, де S може бути в окисленій формі SO або SO2, і яка, як варіант, є біциклічною і включає кільце, приєднане містком і/або, як варіант, злите з бензольним кільцем" включає оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2,3-дигідро-1,3-тіазоліл, 1,3-тіазолідиніл, 1,3-оксазолідиніл, оксепаніл, оксоланіл, ацетидиніл, піролiніл, піролідиніл, морфолініл, тіаморфолініл (пергідро-1,4-тіазиніл), (8-окса-3азабіцикло[3,2,1]октил), (7-окса-3-азабіцикло[3,1,1]гептил), 3-окса-6-азабіцикло[2,2,1]гепт-6-іл, пергідроазепініл, пергідрооксазепініл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, 1-оксотетрагідротієніл, 1,1діоксотетрагідро-1,4-тіазиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл, тетрагідропіримідиніл або тетрагідрохіноліл, кожний з яких може бути, як варіант, заміщено. як описано вище. Коли два замісники на аміні разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, репрезентують насичене або частково ненасичене 3-10-членне гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково оксиген, сульфур, SO, SO2 або нітроген (і/або як варіант, злите з бензольним кільцем), то ця група також включає біциклічні, місткові або спірогрупи, наприклад, ацетидинo, піролідинo, морфолінo, піперидинo, імідазолідиніл, імідазолiніл, піперазинo, тіаморфолінo (пергідро-1,4-тіазиніл), гомопіперазинo, пергідроазепіно, пергідрооксазепінo, 2,3дигідро-1,3-тіазоліл, 1,3-тіазолідиніл, 1,3-оксазолідиніл, оксепаніл, оксазепаніл, дигідропіримідиніл, тетрагідропіримідиніл, гомопіперидиніл і 3-окса-6-азабіцикло[2,2,1]гептил, кожний з яких, як варіант, заміщено, як описано вище. Термін 5- або 6-членне гетероарильне кільце включає ароматичне 5- або 6-членне моноциклічне кільце, яке має до 5 кільцевих гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену і сульфур, які можуть бути, якщо не зазначено інше, проєднані карбоном або нітрогеном. Термін "5- або 6-членне гетероарильне кільце" включає піроліл, тієніл, фурил, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, isоксазоліл, тіазоліл, isoтіазоліл, тіадіазоліл, 1,3,4-оксадiaзоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, тріазоліл, фуразаніл, тетразоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридaзиніл і 1,3,5-тріізиніл. 9 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному з втілень винахід включає сполуки формули (I), в іншому втіленні винахід включає фармацевтично прийнятні солі сполук формули (I), інше втілення включає естер сполук формули (I), здатний гідролізуватись in vivo, ще одне втілення включає фармацевтично прийнятні солі естеру сполук формули (I), здатного гідролізуватись in vivo. Конкретні сполуки винаходу включають одну або більше таких сполук, тобто будь-яку кількість сполук, перелічених нижче (1-270): 2-хлор-N-[[6-(2-морфолін-4-ілетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-метоксиетиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-диметиламіноетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-метиламіноетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(3-гідроксипіролідин-1-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-піролідин-1-ілетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-діетиламіноетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-піперазин-1-ілетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-метоксиетил-метил-аміно)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(пропан-2-іламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-гідроксиетил-метил-аміно)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; N-[[6-[2-(бутан-2-іламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлор-бензамід; N-[[6-[2-(ацетидин-1-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлорбензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-гідроксиетиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(етил-(2-метоксиетил)аміно)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-[(3S)-3-флуорпіролідин-1-іл]етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(циклопентиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2,5-диметилпіролідин-1-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(1-фенілетиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(3,3-дифлуорпіролідин-1-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(оксолан-2-ілметиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(циклобутиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(метил-(оксолан-2-ілметил)аміно)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-метил-1-піперидил)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-метилпропіламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(1,4-оксазепан-4-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-флуоретиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-[(3R)-3-флуорпіролідин-1-іл]етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(1-піперидил)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(циклопропілметиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(норборнан-2-іламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-[2-(метоксиметил)піролідин-1-іл]етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-[(1S, 4S)-3-окса-6-азабіцикло[2,2,1]гепт-6-іл]етилсульфоніл]-бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-пропан-2-ілоксиетиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-[(1-метилциклопропіл)аміно]етилсульфоніл]бензотіазол-2 10 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-метоксиетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-гідроксиетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-метоксиетокси)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-диметиламіноетокси)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[(6-піролідин-3-ілсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-5-(піридин-2-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(піразол-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-[1,2,3]тріазол-1-іл-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-бензамід; 2-хлор-5-(1-піролідиніл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-бензамід; 2-хлор-5-циклопропіл-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(2,5-дигідро-пірол-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-циклопентилокси-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-бензамід; 2-хлор-5-циклопентил-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-етокси-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-морфолін-4-іл бензамід; 2-хлор-5-(5-метил-1H-піразол-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(3-метил-1H-піразол-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(піримідин-2-іл)бензамід; 4-хлор-3-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїлкарбамоїл)феніл метансульфонат; 2-хлор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-етиніл-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5- піролідин-1-ілметил -N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(2-(диметиламіно)етокси)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2,5-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-5-метил-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-5-пірол-1-іл-бензамід; 2-хлор-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1H-1,2,4-тріазол-1-іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(тіазол-5-іл)бензамід; 2-хлор-5-(1H-імідазол-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-бензамід; 2-хлор-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-нітробензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-діетиламінопропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1-ілбензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(циклопропілметиламіно)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5пірол-1-іл-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-піперазин-1-ілпропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1-ілбензамід; N-[[6-[3-(ацетидин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлор-5-пірол-1-ілбензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(пропан-2-іламіно)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1-ілбензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(2-метоксиетиламіно)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1іл-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(3S)-піролідин-3-іл]сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1-іл-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(3R)-піролідин-3-іл]сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1-іл-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-піперазин-1-ілетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1-ілбензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-метоксиетиламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1-ілбензамід; N-[[6-[2-(ацетидин-1-іл)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлор-5-пірол-1-ілбензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(пропан-2-іламіно)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-5-пірол-1-ілбензамід; 2-бром-N-(6-(2-(ізопропіламіно)етилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1H-пірол-1іл)бензамід; 11 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-йод-N-(6-(2-(ізопропіламіно)етилсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1H-пірол-1іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1Hпірол-1-іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5(піридин-2-іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5(піролідин-1-іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1Hпіразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5морфолінoбензамід; 2-хлор-5-(5-метил-1H-піразол-1-іл)-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(3-метил-1H-піразол-1-іл)-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 4-хлор-3-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїлкарбамоїл)феніл метансульфонат; 2-хлор-5-етокси-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-циклопропіл-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1H1,2,4-тріазол-1-іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(тіазол5-іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(діетиламіно)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5морфолінoбензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(діетиламіно)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1H-піразол-1іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5морфолінoбензамід; 2-хлор-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1H-піразол-1іл)бензамід; 2,6-Дихлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-бром-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-нітро-бензамід; N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-феніл-бензамід; 2-хлор-6-флуор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-4-флуор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-флуор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-3-флуор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід 2-хлор-3,4-диметокси-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2,6-Дифлуор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-4-метилсульфоніл-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-4-морфолін-4-іл-бензамід; 2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-4-піразол-1-іл-бензамід; 2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-4-піролідин-1-іл-бензамід; 2-йод-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-4-(2,5-диметилпірол-1-іл)-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; N-[[6-[2-(Карбамоїлметокси)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлор-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(2-гідроксиетокси)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-[2-[2-[(2-хлорбензоїл)карбамоїламіно]бензотіазол-6-іл]сульфонілетокси]оцтова кислота; 2-(4-флуорфеніл)-4-метокси-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-бензамід; 2-(4-метоксифеніл)-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-(2-флуорфеніл)-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-(4-флуорфеніл)-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-фенокси-бензамід; 2-метил-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 12 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-хлор-N-[(6-етенілсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-Етилсульфаніл-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-(феноксиметил)бензамід; 2-метилсульфаніл-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-фенілсульфаніл-бензамід; N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-пірол-1-іл-бензамід; 2-Етилсульфоніл-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-пропан-2-іл-бензамід; N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-(трифлуорметилсульфонілокси)бензамід; 2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-5-сульфамоїл-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-піперидилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(1-пропан-2-іл-3-піперидил)сульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-Етил-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(1-етил-3-піперидил)сульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[[1-(циклопропілметил)-3-піперидил]сульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[1-(циклопропілметил)піролідин-3-іл]сульфонілбензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(пропан-2-іламіно)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-морфолін-4-ілпропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; N-[[6-[3-(ацетидин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлор-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-хлорпропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-піролідин-1-ілпропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(циклопропілметиламіно)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(1-піперидил)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-діетиламінопропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(3,3-дифлуорпіролідин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[[(2R)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл]метилсульфоніл]-бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(3-флуорпіролідин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(4,4-дифлуор-1-піперидил)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(2-гідроксиетиламіно)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(3-гідроксипіролідин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 5-бром-2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(1-пропан-2-ілпіролідин-3-іл)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(1-етилпіролідин-3-іл)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[[(2R)-1-етилпіролідин-2-іл]метилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[[(2R)-піролідин-2-іл]метилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(1-метил-3-піперидил)сульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(1-метилпіролідин-3-іл)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[[(2R)-1-пропан-2-ілпіролідин-2-іл]метилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[[(2R)-1-метилпіролідин-2-іл]метилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід;N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-2-(трифлуорметил)бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(3S)-піролідин-3-іл]сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(3R)-піролідин-3-іл]сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(1-етил-4-піперидил)сульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(1-пропан-2-іл-4-піперидил)сульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 13 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-хлор-N-[[6-[1-(циклопропілметил)ацетидин-3-іл]сульфонілбензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(4-піперидилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-4,5-дифлуор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(піридин-2-ілметилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2,4-Дихлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-4-нітро-бензамід; 2-хлор-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-5-(трифлуорметил)-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[[1-(циклопропілметил)-4-піперидил]сульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; N-[[6-(ацетидин-3-ілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлор-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(1-метил-4-піперидил)сульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(1-етилацетидин-3-іл)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(1-пропан-2-ілацетидин-3-іл)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(піридин-3-ілметилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(5-метил-1,2-оксазол-3-іл)метилсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(1H-імідазол-2-ілметилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-піридин-2-ілетилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-метоксипропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-імідазол-1-ілпропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-6-флуор-3-метил-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-бензамід; 6-хлор-2-флуор-3-метил-N-[(6-метилсульфонілбензотіазол-2-іл)карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S, 5R)-3,5-диметилпіперазин-1-іл]пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(4-етилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; N-[[6-[3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлорбензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(4-пропан-2-ілпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-[4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл]пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(4-диметиламіно-1-піперидил)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-диметиламінопропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(2-метоксиетиламіно)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; трет-бутил 4-[3-[2-[(2-хлорбензоїл)карбамоїламіно]бензотіазол-6-іл]сульфонілпропіл]піперазин-1-карбоксилат; 2-хлор-N-[[6-(3-піперазин-1-ілпропілсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-[4-(2-ціаноетил)піперазин-1-іл]пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(3-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(4-діетиламінобутилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]-4-(3метилпіразол-1-іл)бензамід; трет-бутил N-[3-[2-[(2-хлорбензоїл)карбамоїламіно]бензотіазол-6-іл]сульфонілциклобутил]карбамат; N-[[6-(3-аміноциклобутил)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлор-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-метиламіноциклобутил)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(3-диметиламіноциклобутил)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]-бензамід; трет-бутил 4-[[2-[(2-хлорбензоїл)карбамоїламіно]бензотіазол-6іл]сульфонілметил]піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-[2-[2-[(2-хлорбензоїл)карбамоїламіно]бензотіазол-6-іл]сульфоніл 14 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етил]піперидин-1-карбоксилат; 2-хлор-N-[[6-(4-піперидилметилсульфоніл)бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-5-етиніл-N-[[6-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[2-(4-піперидил)етилсульфоніл]бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-[3-(2-метоксиетиламіно)циклобутил]сульфонілбензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; N-[[6-(3-ацетамідoциклобутил)сульфонілбензотіазол-2-іл]карбамоїл]-2-хлор-бензамід; 2-хлор-N-[[6-(ізопропілсульфамоїл)-1,3-бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-(6-(1-(ізопропіламіно)-2-метилпропан-2-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-етил-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 5-(1-ацетилпіролідин-3-ілокси)-2-хлор-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; (S)-2-хлор-5-((1-ізопропілпіперидин-3-іл)метокси)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-[(6-сульфамоїл-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(метилсульфамоїл)-1,3-бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(2-гідроксиетилсульфамоїл)-1,3-бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-N-[[6-(диметилсульфамоїл)-1,3-бензотіазол-2-іл]карбамоїл]бензамід; (R)-2-хлор-5-(3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо-[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; трет-бутил 4-(4-хлор-3-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїлкарбамоїл)феніл)піперазин-1-карбоксилат; (S)-2-хлор-5-(3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]-тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-йод-N-(6-(3-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)пропілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(3-(діетиламіно)піролідин-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-3-(1Hпіразол-1-іл)бензамід; 2,4-дихлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5(1H-піразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-4-метокси-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)-5-(1H-піразол-1-іл)бензамід; трет-бутил 4-(4-хлор-3-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїлкарбамоїл)фенокси)піперидин-1-карбоксилат; 2-хлор-5-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(2-метил-1-(піролідин-1-іл)пропан-2-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)5-морфолінoбензамід; 2-хлор-N-(6-(1-(ізопропіламіно)-2-метилпропан-2-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)5-морфолінoбензамід; 2-хлор-5-(3-(диметиламіно)піридин-2-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; трет-бутил 3-(4-хлор-3-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїлкарбамоїл)фенокси)піролідин-1-карбоксилат; 2-хлор-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(піролідин-3-ілокси)бензамід; 2-хлор-5-(1-метилпіролідин-3-ілокси)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(6-(диметиламіно)піридин-2-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; трет-бутил 3-(4-хлор-3-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїлкарбамоїл)фенокси)ацетидин-1-карбоксилат; 15 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-(ацетидин-3-ілокси)-2-хлор-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-4-флуор-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1Hпіразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-4-метокси-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5морфолінoбензамід; 2-хлор-5-етокси-4-метокси-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-(1-метилацетидин-3-ілокси)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2,4-дихлор-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5морфолінoбензамід; 2,4-дихлор-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1Hпіразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-4-метил-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1Hпіразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-4-етокси-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1Hпіразол-1-іл)бензамід; трет-бутил 4-(2-(3-(2-хлор-4-метокси-5-(1H-піразол-1-іл)бензоїл)уреїдо)бензо[d]тіазол-6ілсульфоніл)піперидин-1-карбоксилат; 2-хлор-4-метокси-N-(6-(піперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1Hпіразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-4-метокси-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5(1H-піразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-4-метокси-5-(5-метил-1H-піразол-1-іл)-N-(6-(1-метилпіперидин-4ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-((диметиламіно)метил)-N-(6-(метилсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-4-ізопропокси-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5(1H-піразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-5-(3-диметиламіно-1-піперидил)-N-[(6-метилсульфоніл-1,3-бензотіазол-2іл)карбамоїл]бензамід; або 2-хлор-5-(3-диметиламіноциклобутокси)-N-[(6-метилсульфоніл-1,3-бензотіазол-2іл)карбамоїл]бензамід або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому аспекті винахід включаєтакож сполуки, вибрані з таких груп або будь-яку кількість таких сполук (2-11): 2-хлор-5-(3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)-N-(6-(метилсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5(піролідин-1-іл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5морфолінoбензамід; 2-хлор-5-(5-метил-1H-піразол-1-іл)-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-5-етокси-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензотіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-5морфолінoбензамід; 2-хлор-5-етиніл-N-[[6-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл]бензотіазол-2іл]карбамоїл]бензамід; 2-хлор-5-етил-N-(6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2ілкарбамоїл)бензамід; 2-хлор-N-(6-(2-метил-1-(піролідин-1-іл)пропан-2-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)5-морфолінoбензамід; 2-хлор-4-флуор-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5-(1Hпіразол-1-іл)бензамід; 2-хлор-4-метокси-N-(6-(1-метилпіперидин-4-ілсульфоніл)бензо[d]тіазол-2-ілкарбамоїл)-5морфолінoбензамід; або їх фармацевтично прийнятні солі. Способи приготування 16 UA 100527 C2 5 10 Сполука винаходу або її сіль можуть бути приготовлені будь-яким способом, придатним для приготування таких або структурно схожих сполук. Функціональні групи можуть бути захищені і позбавлені захисту звичайними способами. Приклади захисних груп, наприклад, аміно- і карбонокислотних захисних груп (а також засоби їх формування і зняття захисту) описано у T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups у Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991. Способи синтезу сполук формули (I) вхїодять в об'єм винаходу. Отже, ще одним аспектом винаходу є спосіб приготування сполуки формули (I). Сполуки формули (I) можуть бути приготовлені: a) введенням бензаміду формули (II): 1 R O NH2 4 (R )m 2 R (II) 1 2 4 де R , R , R і m є такими, що були визначені вище, у реакцію з аміном формули (III) O 3 R S N O S H2N 15 (III) 3 де R є такою, що була визначена вище, у присутності оксалілхлориду, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, ТГФ, як варіант, у присутності основи, наприклад, DIPEA, як варіант, у присутності кислоти Льюїса, наприклад, триметилалюмінію, при температурі 80-150C, для отримання сполуки формули (I); або b) введення сполуки формули (IV): O 1 R S N O O 3 R O N H 4 (R )m Br 20 1 3 N H S (IV) 4 де R , R , R і m є такими, що були визначені вище, у реакцію з аміном, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, MeCN, при температурі від зовнішньої до температури кипіння розчинника з отриманням сполуки формули (I); або c) введення сполуки формули (V): 17 UA 100527 C2 O 1 R S N O O 3 R O N H N H 4 (R )m S O Br 1 5 3 (V) 4 де R , R , R і m є такими, що були визначені вище, у реакцію з аміном, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, MeCN, при температурі 80-150C з отриманням сполуки формули (I); або d) введення карбамату формули (VI): O F S N O 3 R O S N H O (VI) 3 10 де R є такою, що була визначена вище, у реакцію з бензамідом формули (II), як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, ТГФ, у присутності основи, наприклад, третбутоксиду калію, при температурі від зовнішньої до 150C з отриманням сполуки формули (I); або e) введення сполуки формули (VII): O S N O S H2N I (VII) 15 у реакцію з бензамідом формули (II) у присутності оксалілхлориду і потім аміном, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, ТГФ, при температурі 50-150C з отриманням сполуки формули (I); або f) введення сполуки формули (VIII): O 1 R S N O O O N H 4 (R )m N H S I 2 R (VIII) 1 20 2 4 де R , R , R і m є такими, що були визначені вище, у реакцію з аміном, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, ТГФ, при температурі від зовнішньої до 150C з отриманням сполуки формули (I); або 18 UA 100527 C2 g) введення сполуки формули (IX): O S N O S H2N (IX) 5 у реакцію з бензамідом формули (II) у присутності оксалілхлориду і потім з аміном, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, ТГФ, при температурі 80-150C з отриманням сполуки формули (I); або h) введення сполуки формули (X): O R 1 S N O O O R S N H N H 4 (R )m) 2 (X) 1 2 4 де R , R , R і m є такими, що були визначені вище, у реакцію з аміном формули (XI) x R HN y R (XI) 10 15 20 x y де R і R є такими, що були визначені вище, як варіант, у присутності інертного розчинника, 3 наприклад, ТГФ, при температурі 80-150C з отриманням сполуки формули (I) I, в якій R x y 1 2 4 x y репрезентує групу -(CH2)2-NR R , і R , R , R , m, R і R є такими, що були визначені вище; або i) введення сполуки формули (X) у реакцію з спиртом або його алкоксидною сіллю, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, ТГФ, у присутності основи, якщо використано спирт, наприклад, гідридом натрію, при температурі від 0C до точки кипіння розчинника з отриманням сполуки формули (I); або j) введення сполуки формули (X) у реакцію з основою (або гідролізуючим агентом), наприклад, Triton B, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, ТГФ, при температурі від зовнішньої до 150C з отримання сполуки формули (I); або k) введення сполуки формули (XII): O Br S N O O 3 R O N H 4 (R )m N H S 2 R 25 (XII) 2 3 4 де R , R , R і m є такими, що були визначені вище, у реакцію з йодидом міді(І) і лігандом, наприклад, N, N'-диметилетилендіаміном, як варіант, у присутності добавки, наприклад, йодиду натрію, як варіант, у присутності інертного розчинника, наприклад, діоксану, при температурі 80150C з отриманням сполуки формули (I). У процесі (a) нуклеофіл формули (II) може реагувати з відповідним електрофілом, наприклад, оксалілхлоридом і потім з відповідним аміном формули (III). Цю реакцію звичайно 19 UA 100527 C2 5 10 15 20 проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі звичайно від 80 °C до 150 °C, як варіант, у мікрохвильовому реакторі. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакції становить від 2 до 30 хвил. В одному з втілень розчинником є ТГФ і температура реакції становить 120 °C. Сполуки формули (II) можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені реакцією бензойної кислоти з відповідним електрофілом, наприклад, ізопропіл хлорформатом, і потім відповідним нуклеофілом, наприклад, амонієм. Бензойні кислоти можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені реакцією бензоату з відповідним нуклеофілом, наприклад, гідроксидом калію. Бензоати можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені реакцією арилу або гетарил галогеніду з належним партнером, наприклад, борною кислотою, боронатом, станатом, алкеном або термінальним алкіном. Арил або гетарил галогеніди можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. Типові способи приготування сполук формули (II) ілюстровано схемою: Сполуки формули (II) можуть також бути приготовлені реакцією арилфлуориду з відповідним нуклеофілом, наприклад, піразолом. Типовий спосіб приготування сполук формули (II) ілюструється схемою: Сполуки формули (II) можуть також бути приготовлені реакцією арилборної кислоти з відповідним нуклеофілом, наприклад, імідазолом. Типовий спосіб приготування сполук формули (II) ілюструється схемою: 20 UA 100527 C2 O Cl Cl N NH2 O NH CuI, NH2 MeOH,  B(OH)2 N N 5 10 Сполуки формули (II) можуть також бути приготовлені реакцією нуклеофілу, наприклад, фенолу, з відповідним електрофілом, наприклад, алкілбромідом. Фенол-бензаміди можуть бути приготовлені реакцією бензоату з нуклеофілом, наприклад, амонієм. Бензоати можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. Типові способи приготування сполуки формули (II) ілюструється схемою: Сполуки формули (II) можуть також бути приготовлені гідрогенізацією відповідного алкену, наприклад, циклопентену. Типовий спосіб приготування сполук формули (II) ілюструється схемою: O Cl Cl NH2 O 10% Pt/C, H2 NH2 EtOAc 15 Бензоати можуть також бути приготовлені реакцією нуклеофілу, наприклад, арил гілразину, з відповідним електрофілом, наприклад, ацетилацетальдегід диметил ацетaлем. Арилгідразини можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. Типовий спосіб приготування бензоатів ілюструється схемою: Cl O Cl O O O O O O MeOH,  NH N N H2N 20 Бензойні кислоти можуть також бути приготовлені реакцією нуклеофілу, наприклад, аніліну, з відповідним електрофілом, наприклад, диметокси-тетрагідрофураном. Аніліни можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. Типовий спосіб приготування бензойних кислот ілюструється схемою: 21 UA 100527 C2 Br O MeO Br O O OMe OH OH AcOH,  NH2 5 N Сполуки формули (III) можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені окисленням відповідних сульфідів відповідним оксидантом, наприклад, mCPBA. Сульфіди можуть бути приготовлені S-алкілуванням тіолу відповідним електрофілом, наприклад, сульфонатом. Тіоли можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. Типові способи приготування сполук формули (III) ілюструється схемою: O O N K2CO3, NaBH4, NH2 HS S O N OMs O N N NH2 MeCN, EtOH,  S S mCPBA, DCM O O N N NH2 S S O 10 15 O У процесі (b) електрофіл формули (IV) може реагувати з аміном. Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, MeCN, при температурі від зовнішньої до температури кипіння розчинника. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакціії становить від 2 до 30 хвил. В одному з втілень розчинником є MeCN і температурою реакції є зовнішня температура. Сполуки формули (IV) можуть бути приготовлені способом процесу (a), тобто реакцією нуклеофілу, наприклад, бензаміду, з відповідним електрофілом, наприклад, оксалілхлоридом для отримання ацилізоціанату, потім реакцією з нуклеофілом, наприклад, аміном. Бромбензамід може бути приготовлений реакцією толіл-бензаміду з бромiнувальним реагентом, наприклад, NBS. Типові способи приготування сполук формули (IV) ілюструється схемою: 22 UA 100527 C2 5 10 15 Аміни можуть бути комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. У процесі (c) електрофіл формули (V) може реагувати з аміном. Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, MeCN, при температурі взагалі 80-150 °C, як варіант, у мікрохвильовому реакторі. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакціії становить від 2 до 30 хвил. В одному з втілень розчинником є MeCN і температурою реакції є зовнішня температура. Сполуки формули (V) можуть бути приготовлені способом процесу (a), а саме, реакцією нуклеофілу, наприклад, бензаміду, з відповідним електрофілом, наприклад, оксалілхлоридом для отримання ацилізоціанату, потім реакцією з нуклеофілом, наприклад, аміном. Бромбензамід може бути приготовлений O-алкілуванням фенол-бензаміду відповідним електрофілом, наприклад, сіллю алкоксифосфонію. Фенол-бензаміди можуть бути приготовлені реакцією бензоату з нуклеофілом, наприклад, амонієм. Типові способи приготування сполук формули (V) ілюструється схемою: 23 UA 100527 C2 5 10 15 20 У процесі (d) карбамат формули (VI) реагує з нуклеофілом формули (II). Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, і у присутності відповідної основи, наприклад, трет-бутоксиду калію, при температурі взагалі від зовнішньої до 150C, як варіант, у мікрохвильовому реакторі. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакції становить від 5 до 24 хвил. В одному з втілень розчинником є ТГФ і температурою реакції є 65 °C. Сполуки формули (VI) можуть бути приготовлен реакцією аміну з відповідним електрофілом, наприклад, хлорформатом. Типовий спосіб приготування сполук формули (VІ) ілюструється схемою: У процесі (e) нуклеофіл формули (II) реагує з відповідним електрофілом, наприклад, оксалілхлоридом з отриманням ацилізоціанату. Ацилізоціанат реагує з аміном формули (VII) і потім іншим аміном. Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, При температурі взагалі 50-150 °C. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакції становить від 2 до 5 хвил. В одному з втілень розчинником є ТГФ і температурою реакції є 120 °C. Сполука формули (VII) може бути приготовлена йодуванням відповідного хлориду відповідним йодним нуклеофілом, наприклад, йодидом натрію. Хлорид може бути приготовлений окисленням відповідного сульфіду відповідним оксидантом, наприклад, mCPBA. Сульфід може бути приготовлений S-алкілуванням комерційно доступного тіолу відповідним електрофілом, наприклад, алкілйодидом. Типові способи приготування сполук формули (VІІ) ілюструються схемою: 24 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 У процесі (f) сполука формули (VIII) реагує з аміном. Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі взагалі від зовнішньої до 150C, як варіант, у мікрохвильовому реакторі. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакціії становить від 2 до 20 хвил. В одному з втілень розчинником є ТГФ і температурою реакції є 120 °C. Сполуки формули (VIII) можуть бути приготовлені способом процесу (a), а саме, реакцією нуклеофілу формули (II) з відповідним електрофілом, наприклад, оксалілхлоридом з отриманням ацилізоціанату, потім реакцією з нуклеофілом, наприклад, аміном формули (VII). Типовий спосіб приготування сполук формули (VІІ) ілюструється схемою: У процесі (g) нуклеофіл формули (II) реагує з відповідним електрофілом, наприклад, оксалілхлоридом з утворенням ацилізоціанату, який реагує з аміном формули (IX) і потім з іншим аміном. Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі взагалі 80-150 °C, як варіант, у мікрохвильовому реакторі. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакціії становить від 2 до 30 хвил. В одному з втілень розчинником є ТГФ і температурою реакції є 120 °C. Сполука формули (IX) може бути приготовлена, як описано у WO2002057370. У процесі (h) сполука формули (X) реагує з відповідним нуклеофілом, наприклад, аміном. Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі взагалі 80-150 °C, як варіант, у мікрохвильовому реакторі. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакціії становить від 2 до 30 хвил. В одному з втілень розчинником є ТГФ і температурою реакції є 120 °C. Сполуки формули (X) можуть бути приготовлені спомсобом процесу (a), а саме, реакцією нуклеофілу формули (II) з відповідним електрофілом, наприклад, оксалілхлоридом з отриманням ацилізоціанату, потім реакцією з нуклеофілом, наприклад, аміном формули (IX). Типовий спосіб приготування сполук формули (Х) ілюструється схемою: 25 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У процесі (i) електрофіл формули (X) реагує з спиртом або його алкоксидною сіллю, як варіант, у присутності основи. Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі взагалі від 0C до точки кипіння розчинника. Основами можуть бути неорганічні основи, наприклад, гідрид натрію. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакціії становить від 30 хвил. до 24 год. В одному з втілень розчинником є ТГФ, температура реакції - 20 °C і основою є гідрид натрію. Спирти або їх алкоксидні солі є комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. У процесі (j) електрофіл формули (X) реагує з основою (або гідролізуючим агентом). Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі взагалі від зовнішньої до 150C. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакціії становить від 2 до 20 год. В одному з втілень основою (або гідролізуючим агентом) є Triton B, розчинником є ТГФ і температурою реакції є зовнішня температура. Основи (або гідролізуючі агенти) є комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. У процесі (k) сполука формули (XII) реагує з йодидом міді(І) і лігандом, як варіант, у присутності добавки. Цю реакцію взагалі проводять у відповідному органічному розчиннику, наприклад, діоксані, при температурі взагалі 80-150 C. Реакцію звичайно продовжують, доки аналіз РХМС не покаже завершення реакції. Типовий час реакціії становить від 2 до 24 год. В одному з втілень лігандом є N, N'-диметилетилендіамін, добавкою є йодид натрію, розчинником є діоксан і температура реакції становить 100C. Сполуки формули (XI) є комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими способами. Сполуки формули (XII) можуть бути приготовлені способом процесу (g), а саме, реакцією нуклеофілу формули (II) з відповідним електрофілом, наприклад, оксалілхлоридом з отриманням ацилізоціанату, який реагує з аміном формули (IX) і потім з іншим аміном. Типовий спосіб приготування сполук формули (ХІІ) ілюструється схемою:A typical процес used to prepare сполукs формули (XII) is illustrated у following схемою: Описані реакції можуть бути за бажання проведені у різних послідовностях і певні реагенти, що можуть потребувати певних замісників, мають бути захищені перед конкретним процесом і потім позбавлені захисту на належній стадії, зокрема, це стосується амінних груп. Деякі сполуки формули I можуть бути приготовлені реакцією інших сполук формули I з модифікаціями функціональних груп, відомими фахівцям. Наприклад, аміни можуть бути ациловані з отриманням амідів або аміди можуть бути гідролізовані з отриманням амінів. Первинні і вторинні аміни можуть бути алкіловані для отримання вторинних і третинних амінів, відповідно, наприклад, з використанням відновлювального алкілування. Іншим прикладом є відновлення алкінових груп до алканів. Деякі сполуки формул II, II, IV, V, VI, VII, VIII, X і XII можуть вважатись новими і утворюють ще один аспект винаходу. Фармацевтичні препарати Сполуки винаходу звичайно вводять перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншими ін'єкціями, букально, ректально, вагінально, трансдермально і/або назально, і/або інгаляцією, у формі фармацевтичного препарату, що містить активний інгредієнт або фармацевтично прийнятну адитивну сіль, у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від розладу і пацієнт, що отримує лікування, і способу введення, композиції вводять у різних дозах. 26 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Придатні денні дози сполук винаходу при терапевтичному лікування людини становлять приблизно 0,001-10 мг/кг маси тіла, бажано 0,01-1 мг/кг маси тіла. Бажаними пероральними рецептурами є, зокрема, таблетки або капсули, які можуть бути приготовлені відомими способами і несуть дози активної сполуки у межах 0,5 мг - 500 мг, наприклад, 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг і 250 мг. Згідно з одним з аспектів винаходу, запропонована фармацевтична рецептура включає будь-які сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятні похідні у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами і/або носіями. Іншим аспектом є фармацевтична рецептура, яка містить сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з фармацевтично прийнятних ад'ювантів, розріджувачів і/або носіїв і призначена для використання у лікуванні ожиріння або діабету типу 2. Фармакологічні властивості Сполуки формули (I) є модуляторами рецептора греліну, тобто агоністами, антагоністами і частковими агоністами. В іншому аспекті винахід включає сполуку формули I, визначену вище, призначену для використання як медикамент, зокрема медикамент для регулювання споживання їжі, ваги тіла або енергетичного гомеостазу. У ще одному аспекті винахід включає спосіб регулювання споживання їжі, який включає введення сполуки формули I ссавцю, зокрема, людині, що потребує цього. Зокрема, сполуки формули (I) можуть бути використані у лікуванні ожиріння або зайвої ваги, для відвернення набирання ваги, для модуляції апетиту і/або насичення, розладів споживання їжі, для лікування діабету, для лікування метаболічного синдрому, для лікування синдрому Прадера-Віллі, для лікування кахексії, викликаної раком, або застійної серцевої недостатності, для лікування виснаження, викликаної старінням, СНІД, хронічної печінкової недостатності або хронічної обструктивної пульмонарної хвороби (COPD). Сполуки формули (I), зокрема, можуть бути використані для лікування ожиріння або діабету, зокрема, діабету типу 2. В іншому аспекті винахід включає сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, призначену для лікування ожиріння або діабету типу 2. У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, призначену для лікування ожиріння або надмірної ваги, відвернення набирання ваги, для модуляції апетиту і/або насичення, розладів споживання їжі і лікування цукрового діабету. Сполуки формули (I) можуть також використовуватись для лікування запальних станів, серцевої дисфункції, хвороби Альцгеймера, післяопераційного ілеусу і гастропарезу. Термін розлади споживання їжі включає поміж іншим, переїдання, анорексію, булімію і компульсивний розлад споживання їжі. Сполуки формули (I), які є антагоністами рецептора греліну можуть бути використані для лікування ожиріння або надмірної ваги (наприклад, сприяння втраті ваги і підтримання втрати ваги), для відвернення набирання ваги (наприклад, викликаного лікуванням або внаслідок припинення куріння), для модуляції апетиту і/або насичення, для лікування розладів споживання їжі (наприклад, переїдання, булімії і компульсивного вживання їжі) і для лікування цукрового діабету. В іншому аспекті винахід включає використання антагоністів рецептора греліну формули I у приготуванні медикаменту для лікування або профілактики ожиріння або надмірної ваги, (наприклад, сприяння втраті ваги і підтримання втрати ваги), відвернення набирання ваги (наприклад, викликаного лікуванням або внаслідок припинення куріння), для модуляції апетиту і/або насичення, для лікування розладів споживання їжі (наприклад, переїдання, анорексії і компульсивного вживання їжі) і для лікування діабету типу 2. У ще одному аспекті винахід включає спосіб лікування ожиріння або надмірної ваги, (наприклад, сприяння втраті ваги і підтримання втрати ваги), для відвернення набирання ваги (наприклад, викликаного лікуванням або внаслідок припинення куріння), для модуляції апетиту і/або насичення, для лікування розладів споживання їжі (наприклад, переїдання, булімії і компульсивного вживання їжі), який включає введення фармакологічно ефективної кількості антагоніста рецептора греліну формули I пацієнту, що потребує цього. В іншому аспекті винахід включає використання антагоніста рецептора греліну формули I для лікування кахексії, викликаної, наприклад, : раком; застійної серцевої недостатності; хронічної ниркової недостатності; інфекції або аутоімунної хвороби, для лікування виснаження, викликаного старінням, СНІД, хронічної печінкової недостатності або хронічної обструктивної пульмонарної хвороби (COPD). У ще одному аспекті винахід включає спосіб лікування кахексії, викликаної раком, або застійної серцевої недостатності, для лікування виснаження, викликаного старінням, СНІД, хронічної печінкової недостатності або хронічної обструктивної пульмонарної хвороби (COPD), 27 UA 100527 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 який включає введення фармакологічно ефективної кількості антагоніста рецептора греліну формули I пацієнту, що потребує цього. Комбінована терапія Сполука винаходу може бути комбінована з іншим терапевтичним агентом, корисним у лікуванні ожиріння і/або діабету, наприклад, іншими ліками проти ожиріння, які впливають на витрату енергії, гліколіз, глюконеогенез, глюкогеноліз, ліполіз, ліпогенез, абсорбцію жиру, відкладення жиру, екскрецію жиру, відчуття голоду і/або насичення, і/або механізми жадання, апетит/мотивацію, споживання їжі або шлунково-кишкову рухомість. Сполука винаходу може бути об'єднана з іншим терапевтичним агентом, корисним у лікуванні розладів, пов'язаних з ожирінням, наприклад, гіпертонії, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабету, апное у сні, астми, серцевих розладів, атеросклерозу, макро- і мікросудинних хвороб, стеатозу печінки, раку, суглобних розладів і розладів жовчного пухиря. Наприклад, сполука винаходу може бути використана у комбінації з іншим терапевтичним агентом, який знижує кров'яний тиск або знижує відношення LDL:HDL, або агентом, що викликає зниження рівнів циркуляції LDL-холестерол. У пацієнтів з цукровим діабетом сполуки винаходу можуть також бути комбіновані з терапевтичними агентами для лікування ускладнень, пов'язаних з мікроангіопатіями. Сполуку винаходу можна використовувати разом з іншими терапіями для лікування ожиріння і пов'язаних з ним ускладнень, метаболічного синдрому і діабету типу 2. Вони включають бігуанідні ліки (наприклад, Metformin), інсулін (аналоги синтетичного інсуліну), пероральні антигіперглеміки (їх ділять на регулятори харчової глюкози і інгібітори альфаглюкозидази) і сульфонілмочевини, наприклад, глімепірид, клібенкламід (глібурид), гліклазид, гліпізид, глікідон, хлорпропамід, толбутамід, ацетoгексамід, глікопірамід, карбутамід, глібонурид, глізоксепід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, глімідин, гліпінамід, фенбутамід, толсудамід і толазамід. Бажаною сульфонілмочевиною є глімеперид або глібенкламід (глібурид), більш бажаною сульфонілмочевиною є глімеперид. В іншому аспекті винаходу сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити разом з агентом модуляції PPAR, наприклад, піоглітазоном або розиглітазоном. Агенти модуляції PPAR включають (не лише) альфа- і/або гамма-агоністи PPAR або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або їх проліки. Придатні альфа- і/або гаммаагоністи PPAR, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або їх проліки є добре відомими. В іншій комбінації винахід може бути використаний у сполученні з сульфонілмочевиною. Винахід також включає сполуку винаходу у комбінації з знижуючим холестерол агентом. Знижуючі холестерол агенти тут включають (не лише) інгібітори редуктази HMG-CoA (редуктази співензиму A 3-гідрокси-3-метилглютарилу). Придатним інгібітором редуктази HMG-CoA є статин. Тут термін "знижуючий холестерол агент" також включає хімічні модифікації інгібіторів редуктази HMG-CoA, наприклад, естери, проліки і метаболіти, активні або неактивні. Винахід також включає сполуку винаходу у комбінації з інгібітором системи транспортування ілеальної жовчної кислоти (інгібітор ІВАТ). Винахід також включає сполуку винаходу у комбінації з смолою, що зв'язує жовчну кислоту. Винахід також включає сполуку винаходу у комбінації з агентом секвестрування жовчної кислоти, наприклад, колестиполом або холестираміном, або холестагелем. Згідно з ще одним аспектом винахід включає комбіноване лікування, яке включає введення ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, як варіант, разом з фармацевтично прийнятними розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або індивідуальним введенням одного або більше агентів, вибраних з групи, яку складають: - CETP (протеїн переносу холестерильного естеру) інгібітор; - антагоніст абсорбції холестеролу; - інгібітор MTP (протеїну мікросомного переносу); - похідна нікотинової кислоти, продукти повільного вивільнення і комбінації продуктів; - фітостерольна сполука; - пробукол; - антикоагулянт; - жирна кислота омега-3; - інші агенти проти ожиріння, наприклад, сибутрамін, фентермін, орлістат, бупропiон, ефедрин, тироксин; - антигіпертонічна сполука, наприклад, інгібітор ензиму конверсії ангіотензину (ACE), антагоніст рецептора ангіотензину II, адренергічний блокер, альфа-адренергічний блокер, бета 28