Мікротаблетка продовженої дії, яка містить похідні в-фенілпропіофенону

1. Цилиндрическая микротаблетка пролонгированного действия с выпуклой или плоской верхней и нижней сторонами, содержащая в качестве активного начала производные b-фенилпропиофенона формулы (I) C2 (54) МІКРОТАБЛЕТКА ПРОДОВЖЕНОЇ ДІЇ, ЯКА МІСТИТЬ ПОХІДНІ b -ФЕНІЛПРОПІОФ ЕНОНУ 40616 составляющий приблизительно 6-12 мм и больше, и поэтому они не могут проходить закрытый привратник. Высвобождение и всасывание всего количества активного начала, концентрированного на одном месте в желудочно-кишечном тракте, зависит от имеющи хся в этом месте условий, что обуславливает сильное инте риндивидуальное и интраиндивидуальное рассеивание уровня активного начала в плазме. В случае таблеток продленного действия, содержащих несколько дозировочных единиц, рассеивание меньше, так как единицы равномерно распределяются по желудочно-кишечному тракту и способны к прохождению закрытого привратника. В качестве таблеток продленного действия, содержащих несколько дозировочных единиц, применяют, как правило, шарики с диффузионным лаковым покрытием, заключенные в вставные желатиновые капсулы. Изготовление матричных шариков возможно лишь при очень низкой дозировке лекарственных веществ, так как из-за большой поверхности потребовалось бы еще больше матричного ве щества, чем в случае таблетки продленного действия весом от 0,5 до 3,0 г. Из патентных заявок GB № 2176999 и WO № 92/04013, например, известны маленькие матричные таблетки продленного действия, также содержащие большие количества замедляющих высвобождение активного начала вспомогательных ве ществ. В патентной заявке ЕР № 221732 описаны таблетки продленного действия, содержащие 60-80% труднорастворимого активного начала наряду с по меньшей мере четырьмя вспомогательными веществами. Как описано в патенте, высвобождение активного начала из этих таблеток продленного действия ве сом от 0,5 до 3,0 г в значительной степени зависит от способа гранулирования и употребляемой при изготовлении таблеток установки. Кроме того общеизвестно, что при изготовлении таблеток повыше ние усилия прессования сопровождается замедлением высвобождения активного начала. Это касается как таблеток быстрого высвобождения активного начала, так и таблеток продленного действия (см. патентную заявку WO № 92/00064). Так как несмотря на новейшее оборудование усилие прессования колебается, скорость высвобождения активного начала будет различной. Кроме того, меняется и ха рактеристи ка прессования, основанная на конкретном составе прессуе мого гранулята. Разницы по крупности зерен, пористости, по верхностной структуре, смачиваемости и т.п. могут иметь большое влияние на характеристи ку прессования и на процесс замедления активного начала. Задачей изобретения является преодоление недостатков уровня техники, то есть предоставление содержащи х пропафенон или же дипрафенон таблеток небольшо го размера, с большой концентрацией и высокой плотностью активного начала, независимым от давления прессования и равномерным в течение длительного периода времени высвобождением активного начала. Задача изобретения решается микротаблетками по пунктам 1-4 формулы изобретения. Было найдено, что в данном случае изготовление таблеток продленного действия возможно без замед ляющих высвобождение активного начала вспомогательных ве ществ. Этот факт является еще тем неожиданным, что другие лекарственные вещества с похожей водорастворимостью, как гидрохлорид пропафенона (0,7%), такие, как, например, гидрохлорид циметидина или парацетамол, при таком же составе высво бождаются на 90% уже за час. По сравнению с другими лекарственными веществами гидрохлорид пропафенона имеет чрезвычайно плохую способность к прессованию. Таблетку ве сом от 0,5 до 3,0 г со стандартной дозировкой активного начала, равной 150 - 300 мг, и концентрацией активного начала свыше 80% нельзя получить на таблетировочных машинах. Предлагаемые же микротаблетки можно изготовлять при довольно высокой производственной скорости без проблем относительно прочности на истирание и сопротивления разрушению, при этом они имеют концентрацию активного начала от 81 до 99,9 вес.%, предпочтительно от 85 до 99,5 вес.%, и плотность активного начала свыше 1. Таких больши х концентраций подобных активных начал в таблетках до сих пор не достигали. Предлагаемые микротаблетки являются цилиндрическими с плоской или выпуклой верхней и нижней сторонами с независимыми друг от друга диаметром и высотой, составляющими 1-3, предпочти тельно 1,5-2,5 мм, при этом оба геометрических размера предпочтительно имеют приблизительно одинаковую ве личину. Кроме того нельзя было предвидеть, что в отличие от опыта высвобождение активного начала практически независимо от давления при прессовании таблеток, а также от значения рН среды в широком диапазоне. "Практически независимо" означает, что влия ние является незначительным для практических целей. Таким образом обеспечено постоянство высвобождения. Путем вариации размера таблетки и, в случае необхо димости, п утем применения ускоряющих высвобождение добавок оно устанавливается так, чтобы через 3 часа, предпочти тельно 5 часов, максимально 80%, а через 24 часа, предпочтительно 15 часов, по меньшей мере 80% активного начала высвободился. По сравнению со стандартными таблетками продленного действия, такими, как, например, таблетка весом от 0,5 до 3,0 г с подобным высвобождением активного начала ин витро, предлагаемые микротаблетки и ин виво обладают значительными преимуществами. Несмотря на короткий период полураспада образуется выраженный плато уровня активного начала в плазме крови (см. рис. 11). Колебания уровня активного начала в плазме крови значительно меньше в случае микротаблеток. На это указывают значение t75% (время в интервале дозировки, в течение которого уровень активного начала в плазме составляет по меньшей мере 75% максимального значения), которое в случае предлагаемых микротаблеток составляет 8-9 часов по сравнению с 5-6 часами в случае таблетки весом от 0,5 до 3,0 г, а также значение PTF (peak to trough fluctuation; см. H.P. Koch и W.A. Ritschel, Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik, изд-во Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH, Ландсберг и Мюн хен, 1986 г.). 2 40616 PTF(%) = Вопреки всем ожиданиям крупность зерен активного начала в процессе получе ния предлагаемых микротаблеток не играет никакой роли или лишь незначительную. Это позволяет переработать гидрохлорид пропафенона и гидрохлорид дипрафенона различной крупности зерен в продукты одинакового качества. Гранулирование и сушку предпочти тельно осуществляют в псевдоожиженном слое. Агломерацию можно, однако, также осуществлять в горизонтальном или вертикальном смесителе. После просеивания через сито пригодного размера отверстий мокрый гранулят сушат в камерной сушилке с циркуляцией воздуха или в псевдоожиженном слое. Крупность зерен гранулята должна составлять меньше 1 мм, предпочтительно меньше 0,8 мм. Для агломерации можно применять все стандартные связующие или способствующие адгезию вещества, та кие, как, например, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, желатина, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полимеры метакриловой кислоты и ее сложных эфиров. При употреблении раствора активного начала в качестве грануляционной жидкости можно отказаться от применения связующего. В качестве грануляционной жидкости предпочтительно применяют воду без добавок. После сушки грануля та до определенного содержания воды добавляют 0,1 - 5 вес.%, предпочти тельно 0,3 - 2 вес.%, смазки с последующим перемешива нием до получения гомогенной смеси. В качестве смазки можно применять все стандартные вещества, такие, как, например, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, бегенат кальция, пальмитостеарат глицерина, ацетат натрия, полиэтиленгликоль, смесь натриевой соли стеарата и фумарата. Кроме того можно добавлять до 18,9 вес.% дополнительных стандартных целевых добавок, таких, как, например, красители, ста билизаторы, наполнители, гидрофилизаторы, регуля торы текучести. Средств продленного действия не добавляют. Таблетирование осуществляют на пригодном многоштамповом таблеточном прессе, предназначенном для получе ния микротаблеток. Получае мые микротаблетки являются цилиндрическими с плоской или выпуклой поверхностью. Высоту и диаметр можно варьировать независимы друг от др уга. Для достижения более высокого насыпного веса и улучшенной сыпучести часто целесообразно согласовать высоту микротаблеток с диаметром. Кроме размера микротаблеток дополнительным элементом управления высвобождением активного начала является добавка гидрофилизатора, повышающего скорость растворения. В качестве гидрофили заторов можно применять, с одной стороны, поверхностно-активные вещества, такие, как, например, сложные эфиры полиоксиэтиленовой жирной кислоты, простые эфиры полиоксиэтиленового спирта жирного ряда, соли жирной кислоты, соли желчных кислот, алкилсуль фаты или блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, или, с другой стороны, настоящие водорастворимые вещества, та кие, как, например, полиэ Cмакс- Cмин x100 AUC Dt (относительно значения AUC (= площадь под кривой) см. J.K. Aronson и др., Europ. J. of Clinical Pharmacology, том 35 (1988), стр. 1 - 7) которое в случае микротаблеток примерно на половину меньше, чем в случае таблеток продленного действия весом от 0,5 до 3,0 г, а именно меньше 75, предпочтительно меньше 60 %. Следовательно, микротаблетки обеспечивают повышенную бе зопасность терапии, так как не возникают превышенных пиков уровня активного начала в плазме и обусловенных ими побочных действий, уровень активного начала в плазме не падает ниже эффективного минимума, и биологическая доступность данной формы, в отличие от таблетки весом от 0,5 до 3,0 г, не поддается влиянию приемом пищи. В случае таблетки весом от 0,5 до 3,0 г значение AUC натощак на 50 % выше, чем после приема пищи. В общем микротаблетки по сравнению с таблеткой продленного действия весом от 0,5 до 3,0 г имеют менее значительные интра- и интериндивидуальные разницы. Кроме того, предлагаемые микротаблетки отличаются тем преимуществом, что после введения в желудочный или кишечный сок они не имеют склонность к прилипанию к стенкам желудка или кишечника. Таким образом обеспечивается то, что в ви де отдельных формованных изделий они проходят через желудочно-кишечный тракт, где не прилипают к его стенке и, следовательно, не вызывают раздражений. Такие адгезионные свойства имеют, например, маленькие формованные изделия с гидрофильными полимерами продленного действия (см. заявку WO № 92/04013). Получе ние табле ток продленного действия с гидрофи ль ными полимерами продлен ного дей ствия часто тре буе т применения органических ра створите лей на ста дии гра нулирова ния с тем , что бы на буха ние не на чало сь уже на это й ста дии пр о цесса . При по луче нии предла гае мых мик ротабле ток можно полностью отказать ся от применения орга нических раство рите лей . Кроме того, недостаток препаратов с гидрофильными полимерами продленного действия заключается в том, что из-за склонности к сорбции и набуха нию они чувствительны к изменению влажности воздуха при хранении. В частности высокая влажность воздуха вредна для этих препаратов. Предлагаемые микротаблетки из-за нечувствительности компонентов являются стабильными также при повышенной влажности воздуха. Даже после 21-дневного хранения при 93 %-ной относительной влажности воздуха водопоглощение составляет менее 1%, и визуально не замечают каких-либо изменений. Получение предлагаемых микротаблеток осуществляют в стандартных фармацевти ческих аппаратах и включает следующие операции: гранулирование, сушку, перемешива ние, таблетирование. 3 40616 тиленгликоли, мочевина, хлористый натрий, сорбит, маннит, глицин, никотинамид, соли лимонной, винной или фосфорной кислот. Скорость высвобождения при этом повышается параллельно по мере увели чения концентрации гидрофилизатора. Гидрофилизатор может быть вработан в гранулят или же его можно смешивать с гранулятом вместе со смазкой. Это, конечно, возможно лишь при наличии твердых гидрофилизаторов. Концентрация гидрофилизаторов составляет 0,1 15, как правило 1 - 10% от общей массы. Для ускорения эрозии активного начала с поверхности таблетки и, тем самым, высвобождения активного начала, можно также применять стандартные для этой цели агенты в концентрациях от 0,001 до 0,5%, предпочтительно от 0,01 до 0,1%, являющихся намного ниже стандартных концентраций. Как правило микротаблетки можно непосредственно подавать в желатиновые капсулы на стандартных дозировочных машинах. По рой может быть преимущественным перед подачей в капсулы нанести на микротаблетки легко растворимое, не влияющее на высвобождение активного начала лаковое покрытие. Кроме того, во многи х случая х це лесообразно комбинировать микротаблетки продленного действия с микротаблетками, быстро высво бождающими активное начало , или же микротаблетками меньше го продлен ного дей ствия. При этом сначала высво бождается на чальная доза, после че го осуществляется медленное высвобождение поддер живающей до зы. Современные дозировочные машины в состоя нии беспроблемно дозирова ть два продукта в одну капсулу. Мик ротаблетка, быстро высво бождающая акти вное начало , от микротаблеток продленного действия отличае тся тем, что со держит обычные количества стан дартных аген тов, например, агенто в на буха ния, порообразователей , вызывающи х бы стрый распад микротаблетки на маленькие куски и быстрое раство рение активного на чала. Все микротаблетки нижеприведенных примеров имеют диаметр и высоту, составляющие по 2 мм, а плотность активного начала составляет свыше 1. Примеры Пример 1 (pис. 1) Микротаблетки продленного действия, содержащие пропафенон Состав: гидрохлорид пропафенона 6,25 мг (96 %) гидроксипропилметилцеллюлоза 0,20 мг стеарат магния 0,05 мг Итого 6,50 мг 30 кг гидрохлорида пропафенона и 10 кг 10 %-ного раствора гидроксипропил-метилцеллюлозы (зарегистрированный товарный знак марки Pharmacoat 603) гранули руют и сушат в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После просеивания через сито пригодного размера отверстий гранулят смешивают с заданным количеством стеарата магния в лопастном смесителе. Прессование до микротаблеток осуществляют на циркуляционном многоштамповочном таблеточном прессе. Микротаблетки в количестве, соответствующем предназначенной дозе, подают в твердые желатиновые капсулы на пригодной дозировочной машине. Таблица 1 Результа ты сравнительных испытаний с пробандами, которым давали микротаблетки примера 1, содержащие гидрохлорид пропафенона, и известные таблетки продленного действия весом от 0,5 до 3,0 г, све дены в следующей таблице (число пробандов: 18, доза: 400 мг гидрохлорида пропафенона, повторная дача) Микротаблетки согласно изобретению Известные таблетки продленного действия весом от 0,5 до 3,0 г натощак с пищей натощак с пищей 5500 5500 6900 4700 t75% (ч) 8-9 8-9 5-6 5-6 PTF (%) 52 56 88 106 AUC нг × ч мл Пример 2 (рис. 2) Микротаблетки продленного держащие пропафенон Состав: гидрохлорид пропафенона гидроксипропилметилцеллюлоза торговый продукт Poloxamer 188 стеарат магния Итого Микротаблетки получают аналогично примеру 1. Необхо димое количество Poloxamer 188 вместе с стеа ратом магния смешивают с гранулятом в лопастном смесителе. Пример 3 (рис. 3) Микротаблетки продленного действия, содержащие пропафенон Состав: гидрохлорид пропафенона 5,61 мг (86 %) гидроксипропилметилцеллюлоза 0,19 мг действия, со5,92 мг (91 %) 0,20 мг 0,33 мг 0,05 мг 6,50 мг 4 40616 Poloxamer 188 0,65 мг стеарат магния 0,05 мг Итого 6,50 мг Микротаблетки получают аналогично примеру 2. Пример 4 (рис. 4) Микротаблетки продленного действия, содержащие пропафенон Состав: гидрохлорид пропафенона 6,0 мг (86%) гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2 мг вто ричный фосфат кальция 0,613 мг моноглицериды (зарегистрированный товарный знак марки Myvato x) 0,15 мг сшитый поливинилпирролидон 0,007 мг стеарат магния 0,03 мг Итого 7,0 мг Микротаблетки получают аналогично примеру 2. Пример 5 (рис. 5) Микротаблетки продленного действия, содержащие пропафенон Состав: гидрохлорид пропафенона 5,70 мг (81%) желатина 0,18 мг вто ричный фосфат кальция 0,38 мг хло ристый натрий 0,70 мг стеарат магния 0,04 мг Итого 7,00 мг Микротаблетки получают аналогично примеру 1. В качестве агента гранулирования применяют 10%-ный раствор желатины. Хлористый натрий смешивают с гра нулятом вместе со стеаратом магния. Пример 6 (рис. 6) Микротаблетки продленного действия, содержащие пропафенон Состав: гидрохлорид пропафенона 5,83 мг (83%) гидроксипропилметилцеллюлоза 0,17 мг b-циклодекстрин 0,9 мг стеарат магния 0,1 мг Итого 7,0 мг Микротаблетки получают аналогично примеру 2. Пример 7 (рис. 7) Желатиновые капсулы с содержащими пропафенон микротаблетками продленного действия и содержащими пропафенон микротаблетками быстрого высвобождения активного начала Для дости жения начального высвобождения большего количества активного начала на пригодной дозировочной машине в твердые желатиновые капсулы загружают 14 микротаблеток быстрого высвобождения активного начала и 55 микротаблеток продленного действия. Состав микротаблеток быстрого высвобождения активного начала: гидрохлорид пропафенона 6,05 мг (93%) гидроксипропилметилцеллюлоза 0,20 мг карбоксиметиловый крахмал натрия 0,20 мг стеарат магния 0,05 мг Итого 6,5 мг Микротаблетки быстрого высвобождения активного начала получают аналогично примеру 2, а микротаблетки продленного действия - аналогично примеру 1. Пример 8(рис. 8) Микротаблетки продленного действия, содержащие пропафенон гидрохлорид пропафенона 6,48 мг (99,7 %) стеарат магния 0.02 мг Итого 6,50 мг Гидрохлорид пропафенона и стеарат магния перемешивают в ло пастном смесителе, после чего получаемую смесь прессуют в микротаблетки. Определение кривых высвобождения активного начала ин витро (рис. 1-10) осуществляют в лопастной аппаратуре согласно Фармакопее США, при этом в течение первых двух ча сов применяют 0,08-молярную со ляную кислоту и затем фосфатные буферы со значением рН, равным 6,8. Скорость вращения составляет 50 об/мин. Сравнительное испытание Пропафенонсодержащая пленочная таблетка продленного действия весом от 0,5 до 3,0 г Состав: гидрохлорид пропафенона 450,0 мг альгинат натрия 112,0 мг микрокристаллическая целлюлоза типа РН 101 37,0 мг сополимер сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с небольшим содержанием четвертичных аммониевых групп (зарегистрированный торговый продукт Eudragit RS) 15,0 мг желатина 55,0 мг стеарат магния 3,5 мг микрокристаллическая целлюлоза типа РН 102 12,5 мг легкорастворимое пленочное покрытие 15,0 мг Итого 700,0 мг Гидрохлорид пропафенона, альгинат натрия, микрокристаллическую целлюлозу типа РН 101 и Eudragit RS перемешивают в верти кальном смесителе и гранулируют в присутствии 20%-ного раствора желатины. Сушку мокрого гранулята осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем с помощью воздушного потока температуры 60°С. После просеивания через сито пригодного размера отверстий стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу ти па РН 102 смешивают с гранулятом в горизонтальном смесителе, после чего получае мую смесь прессуют в таблетки размером 18х8,7 мм на циркуляционном таблеточном прессе. Легкорастворимое пленочное покрытие наносят с помощью стандартного прибора. В результате определения высвобождения активного начала ин витро в лопастной аппаратуре при 50 об/мин, получают следующие значения: 1-й час 3,8% 2-й час 5,5% 3-й час 23,7% 4-й час 43,0% 6-й час 75,4% 8-й час 89,5% 5 40616 Высво божде ние акти вного на чала ин ви тро из известной пленочной табле тки продленного действия ве сом от 0 ,5 до 3,0 г по хоже на высво бождение акти вного на чала из пре длагае мых микро таблеток продлен ного де йствия. Но все-та ки вы свобожде ние акти вного на чала ин ви во из микротабле ток со гласно изоб ретени ю лучше , чем со гласно уро вню те хники (см. уро вень акти вного на чала в плаз ме согласно рис. 11). Фиг. 1 Фиг. 2 6 40616 Фиг. 3 Фиг. 4 7 40616 Фиг. 5 Фиг. 6 8 40616 Фиг. 7 Фиг. 8 9 40616 Фиг. 9 Фиг. 10 10 40616 Фиг. 11 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 11