Похідні гідроксамової кислоти, спосіб їх одержання, спосіб впливу на хвороби та фармацевтична або ветеринарна композиція, що їх містить

1. Производные гидроксамовой кислоты формулы (I): R5 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома один атом азота, или R3 и R5 вместе образуют двухвалентный замещенный углеводородный радикал, содержащий 8-11 атомов углерода, или их соли, сольваты или гидраты, обладающие ингибирующей в отношении металлопротеиназ и высвобождения фактора некроза опухолей активностью, при условии, что R3 не является боковой цепью природной альфа-аминокислоты или боковой цепью природной альфа-аминокислоты, в которой защищены любые функциональные заместители, ацилированы любые аминогруппы и эстерифицированы любые карбоксильные группы. 2. Производные по п. 1, отличающиеся тем, что имеют следующую стереохимию: С-атом, содержащий гидроксильную группу и остаток гидроксамовой кислоты имеет S-конфигурацию, С-атом, содержащий R2 группу имеет R-конфигурацию, С-атом, содержащий R2 группу имеет S-конфигурацию. 3. Производные по п. 1 или п. 2, отличающиеся тем, что R2 представляет собой (С3-С6)алкил. 4. Производные по п. 3, отличающиеся тем, что R2 представляет собой изобутил. 5. Производные по любому из пп. 1-4, отличающиеся тем, что R3 представляет собой фенил, (С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алкил, замещенный фенилом или карбоксиметоксигруппой фенил(С1С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкил, тиенил, тиенил(С1-С6)алкил или имидазолил(С1-С6)алкил. 6. Производные по п. 5, отличающиеся тем, что R3 представляет собой циклогексилметил, третбутил, 2-тиенилметил, (4-фенил)фенилметил или N-гидроксиаминокарбонилэтил. 7. Производные по любому из пп. 1-6, отличающиеся тем, что R4 представляет собой метил. 8. Производные по любому из пп. 1-6, отличающиеся тем, что R4 является атомом водорода. 9. Производные по любому из пп. 1-8, отличающиеся тем, что R5 представляет собой (С1-С4)алкил. 10. Производные по п. 9, отличающиеся тем, что R5 представляет собой метил или этил. 11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей: (19) (21) 95018066 (22) 23.07.1993 (24) 15.11.2000 (31) 9215665.2 (32) 23.07.1992 (33) GB (85) 23.01.1995 (86) РСТ/GB93/01557, 23.07.1993 (46) 15.11.2000, Бюл. № 6, 2000 р. (72) Дiкенс Джонатон Фiлiп (GB), Крiммiн Майкл Джон (GB), Бекетт Реймонд Пол (GB) (73) БРIТIШ БIОТЕК ФАРМАЦЕВТIКАЛЗ ЛТД. (GB) (56) ЕР 0274453, А2,1988. US 4599361, А, 1986. WO 90/05716, A1, 1990. WO 90/05719, A1, 1990. WO 91/02716, A1, 1991. WO 93/09090, A1, 1993. ЕР 0206090, A1, 1986. ЕР 0236872, A1,1988. ЕР 0489577, A1, 1992. C2 (54) ПОХIДНI ГIДРОКСАМОВОЇ КИСЛОТИ, СПОСIБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, СПОСIБ ВПЛИВУ НА ХВОРОБИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА АБО ВЕТЕРИНАРНА КОМПОЗИЦIЯ, ЩО ЇХ МIСТИТЬ 29450 N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-(4-оксиметилкарбокси)фенилаланинN1-метиламид, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-фенилглицин-N1-метиламид, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-(4-фенил)фенилаланин-N1-метиламид, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]амино-1-азациклотридекан-2-он, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-З-(1-пиразолил)аланин-N1-метиламид, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-4-(N-гидроксиамино)глутамовой кислоты-N1 -метиламид, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-3 -(2-тиенил)аланин-N1 -метиламид, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-циклoгeкcилaлaнин-N1-(3-(2-пиppoлидoн)пpoпил)aмид и их соли, сольваты и гидраты. 12. Соединение по п. 1, представляющее собой N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-циклoгeкcилaлaнин-N1-мeтилaмид или его соль, сольват или гидрат. (II) где R2, R3, R4, R5 имеют вышеуказанные значения или ее активированного производного с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или их солями, при условии, что любые заместители R2, R3, R4, R5, которые способны реагировать с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или их солями, могут быть сами защищены от такой реакции, с последующим удалением любых защитных групп из образующегося остатка гидроксамовой кислоты и из любых защищенных заместителей в R2, R3, R4, R5, и необязательное превращение соединения общей формулы (I) в другое соединение общей формулы (I). 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что в качестве активированного производного соединения формулы (II) применяют пентафторфениловый, гидроксисукциниловый или гидроксибензтриазиловый эстер. 16. Способ по п. 14 или п. 15, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают реакцией кислоты формулы (III) или ее активированного производного с амином формулы (IV): 13. Соединение по п. 1, представляющее собой N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-третлейцин-N1-метиламид или его соль, сольват или гидрат. 14. Способ получения производных гидроксамовой кислоты формулы (I): O R R 2 R4 3 N N H HO COOH R R O 2 R COOH 10 (I) COOR11 , R O R O (III) где R2 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R3 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил или группу R7-(B)n-, где n = 0 или 1, В - двухвалентный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R7 представляет собой CONHOH, (С3-С6)циклоалкил, 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или серу, фенил или фенил, замещенный фенилом, карбоксиметоксигруппой, R4 представляет собой атом водорода или метил, R5 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома один атом азота, или R3 и R5 вместе образуют двухвалентный замещенный углеводородный радикал, содержащий 8-11 атомов углерода, или их соли, сольваты или гидраты, при условии, что R3 не является боковой цепью природной альфа-аминокислоты или боковой цепью природной альфааминокислоты, в которой защищены любые функциональные заместители, ацилированы любые аминогруппы и эстерифицированы любые карбоксильные группы, отличающийся тем, что осуществляют реакцию кислоты общей формулы (II): N H2N 5 , R4 3 5 , (IV) где R2, R3, R4, R5 имеют вышеуказанные значения, a R10 и R11, каждый в отдельности представляют собой группы, защищающие гидроксильные группы, или, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал, который одновременно защищает обе гидроксильные группы, с последующим удалением защитных групп или защитного остатка. 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что в качестве активированного производного соединения формулы (III) применяют пентафторфениловый эстер, ангидрид карбоновой кислоты или галогенангидриды карбоновой кислоты, например, хлорангидрид. 18. Способ по п. 16 или п. 17, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (III) используют соединение формулы (V): R2 COOH O O R12 O R13 2 , (V) 29450 где R2 имеет вышеуказанное значение, а R12 и R13 представляют собой атом водорода, алкил, фенил или замещенный фенил. 19. Способ воздействия на болезни или состояния, вызванные матричными металлопротеиназами и/или фактором некроза опухолей в организмах млекопитающих, включая людей, который заключается в том, что в организм млекопитающего вводят производное гидроксамовой кислоты, отличающийся тем, что в качестве производного гидроксамовой кислоты используют соединения общей формулы (I): 20. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая ингибирующей в отношении металлопротеиназ и высвобождения фактора некроза опухолей активностью, содержащая производное гидроксамовой кислоты и приемлемый в фармацевтике или ветеринарии носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного гидроксамовой кислоты используют соединения общей формулы (I): , , (I) (I) где R2 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R3 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил или группу R7-(B)n-, где n = 0 или 1, В - двухвалентный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R7 представляет собой CONHOH, (С3-С6)циклоалкил, 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или серу, фенил или фенил, замещенный фенилом, карбоксиметоксигруппой, R4 представляет собой атом водорода или метил, R5 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома один атом азота, или R3 и R5 вместе образуют двухвалентный замещенный углеводородный радикал, содержащий 8-11 атомов углерода, или их соли, сольваты или гидраты, в терапевтически эффективном количестве, при условии, что R3 не является боковой цепью природной альфа-аминокислоты или боковой цепью природной альфааминокислоты, в которой защищены любые функциональные заместители, ацилированы любые аминогруппы и эстерифицированы любые карбоксильные группы. 21. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п. 20, отличающаяся тем, что она адаптирована для орального применения. где R2 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R3 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил или группу R7-(B)n-, где n = 0 или 1, В - двухвалентный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R7 представляет собой CONHOH, (С3-С6)циклоалкил, 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или серу, фенил или фенил, замещенный фенилом, карбоксиметоксигруппой, R4 представляет собой атом водорода или метил, R5 представляет собой атом водорода, (С1С6)алкил, необязательно замещенный гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома один атом азота, или R3 и R5 вместе образуют двухвалентный замещенный углеводородный радикал, содержащий 8-11 атомов углерода, или их соли, сольваты или гидраты, в терапевтически эффективном количестве, при условии, что R3 не является боковой цепью природной альфа-аминокислоты или боковой цепью природной альфааминокислоты, в которой защищены любые функциональные заместители, ацилированы любые аминогруппы и эстерифицированы любые карбоксильные группы. ____________________ тексте ММР), являются потенциально полезными для лечения или профилактики в случае таких разрушений соединительной ткани, как например, ревматоидный артрит, остеоартрит; остеопения, например, остеопороз, пермодонтит, гингивит, эпидермальное изъязвление или язва желудка, инвазия и рост метастаз. Фактор некроза опухолей (обозначаемый TNF), является цитокином, который продуцируется первоначально как связанный с клеткой 28 kDпредшественник. Он выделяется в виде активной 17 kD-формы, которая может оказывать разрушительное действие in vivo. При введении его в организм животных или людей он вызывает воспаление, лихорадку, кардио-васкулярные эффекты, кровотечение, коагуляцию и обострения, похожие Данное изобретение относится к терапевтически активным производным гидроксамовой кислоты, способам их получения, фармацевтическим композициям их содержащим и к использованию таких соединений в медицине. В частности, эти соединения являются ингибиторами металлопротеиназ, участвующих в процессе разрушения тканей и, кроме того, являются ингибиторами высвобождения фактора некроза опухолей из клеток. Считается, что соединения, обладающие свойством ингибировать действие металлопротеиназ, участвующих в разрушении соединительных тканей, например, коллагеназы, стромелизина и желатинозы (известных как "матричные металлопротеиназы" и обозначаемые в данном кон 3 29450 на те, которые возникают при острых заболеваниях или в шоковом состоянии. Постоянное введение может также вызвать худосочие и анорексию. Накопление избыточного TNF может быть летальным. В результате проверки на животных накоплено большое количество данных, свидетельствующих, что блокирование действия TNF специфическими антителами может быть полезным в случае острых инфекций, шокового состояния, реакции организма-хозяина при трансплантации и аутоиммунных болезней. TNF также является аутокринным фактором роста некоторых миелом и лимфом и может ингибировать нормальное кровообразование у пациентов с этими новообразованиями. Поэтому соединения, ингибирующие образование или действие TNF, считаются потенциально полезными при лечении и профилактике многих воспалительных, инфекционных, иммунологических или злокачественных заболеваний. Эти заболевания включают (но не ограничиваются) септический шок, гемодинамический шок и синдром сепсиса, постишемические заболевания, малярию, болезнь Крона, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, инфаркты, худосочие, отторжение имплантатов, рак, аутоиммунные болезни, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, последствия облучения, токсичность, вызванную применением иммуноподавляющих моноклональных антител, например, ОКТЗ или САМРАТН-1 и альвеолярные повреждения. Поскольку образование избытка TNF отмечено в случае различных заболеваний или условий, также характеризующихся разрушением ткани, вызванным ММР, соединения, ингибирующие образование как ММР, так и TNF, могут иметь преимущества при лечении или профилактике болезней и условий, при которых работают оба механизма. Известно несколько классов ингибиторов ММР, включая производные гидроксамовой кислоты. Ингибиторы ММР на основе гидроксамовой кислоты описаны в следующих патентах: US 4599361 (Searle) ЕР-А-0236872 (Roche) ЕР-А-0274453 (Bellon) WO 90/05716 (British Bio-technology) WO 90/05719 (British Bio-technology) WO 91/02716 (British Bio-technology) EP-A-0489577 (Celitech) EP-A-0489579 (Celitech) EP-A-0497192 (Roche) WO 92/13831 (British Bio-technology) WO 92/22523 (Research Corporation Technologies) WO 93/09090 (Yamanouchi) Активность соединений большой группы производных гидроксамовой кислоты, описанных в вышеприведенных патентах, по отношению к конкретным ММР может быть высокой. Например, многие соединения имеют IC50 коллагеназы in vitro (по методу Cawston and Barren, Anal. Biochem. 99, 340-345,1979) менее 50 нМ. Однако, физико-химические и/или фармакокинетические свойства конкретных соедине ний, описанных в этих патентах, обычно неудовлетворительны. Создание ингибиторов ММР на основе гидроксамовой кислоты, сочетающих высокую активность по отношению к ММР и хорошие физикохимические и/или фармокинетические свойства, что обеспечивает простое получение препаратов для применения, хорошую биодоступность в течение приемлемого времени после их введения в организм и высокую активность in vivo по отношению к болезням, по-прежнему является целью работ в данной области. Вышеуказанные патентные документы не содержат сведений, касающихся ингибирования высвобождения TNF. Оказалось, что из уровня техники неизвестны производные гидроксамовой кислоты, сочетающие ингибирующие свойства по отношению к ММР и анти-TNF свойства. Производные гидроксамовой кислоты, описанные в вышеуказанных публикациях, имеют следующую структуру (IA): где пять заместителей R1 -R5 имеют различные значения, указанные в каждой публикации. Сочетание уровня активности, степени специфического ингибирования различных видов ММР, физико-химических и фармакокинетических свойств может непредсказуемым образом меняться в зависимости от значений заместителей R1-R5. Из всех указанных публикаций только в ЕРА-0236872 раскрыт случай, когда у ингибиторов коллагеназы общей формулы (IA) заместитель R1 может быть гидроксилом. Это значение упоминается среди многих других возможных значений R1 в контексте соединений, у которых R3 - боковая цепь природной аминокислоты, у которой любой функциональный заместитель может быть блокирован, любая аминогруппа может быть ацилирована и любая карбоксильная группа может быть эстерифицирована. В ЕР-А-0236872 не раскрыты соединения, имеющие предпочтительные, улучшенные ингибирующие свойства по отношению к коллагеназе и нет описания конкретного соединения, в молекуле которого R1 - гидрокси. В этой публикации не рассматривается проблема получения производных гидроксамовой кислоты, ингибирующих ММР, сочетающих высокую активность с хорошими физико-химическими и фармакокинетическими свойствами. Данное изобретение относится к новой группе соединений общей формулы (IA), принципиально отличающихся тем, что R1 является гидроксильной группой, а заместитель R3 не является боковой цепью природной аминокислоты. Было установлено, что такие соединения в общем имеют желаемую, но непредсказуемую комбинацию свойств, включая хорошую растворимость в 4 29450 воде, активность, ингибирующую ММР, включая как коллагеназу, так и стромелизин. Этот класс включает соединения, которые приводят к высокому уровню сыворотки после орального применения и которые активны in vivo при оральном введении подопытным животным, больным заболеваниями, вызванными ММР. Кроме того, как уже сказано выше, соединения по изобретению обладают неожиданным и желаемым свойством ингибировать образование TNF. Согласно одному аспекту данного изобретения получают соединение формулы (I): O R HO R 2 N H O щему 3-8 атомов С, и включает, например, циклогексенил, циклооктенил, циклогептенил, циклопентенил, циклобутенил и циклопропенил. В случае циклоалкенилов, содержащих 5-8 атомов С, кольцо может содержать более одной двойной связи. Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов: S, N или О, и может означать гетероцикл, конденсированный с бензольным ядром, включая, например, пиролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил и бензимидазолил. Если иначе не оговаривается, термин замещенный означает замещенный 1-4-мя заместителями, каждый из которых может независимо означать (С1-С6)алкокси, гидрокси, тио, (С1-С6)алкилтио, амино, атом галогена (включая фтор, хлор, бром и йод), трифторметил, нитро, -СООН, -CONH2 или CONHRА, где RА -(С1-С6)алкил или остаток природной альфа-аминокислоты. Термин "боковая цепь природной альфааминокислоты" означает боковую цепь, присоединенную к -CH(NH2)(COOH)-группам следующих аминокислот: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, гистидин, аргинин, глутамовая кислота и аспартовая кислота. Когда карбоксильная группа в соединениях формулы (I) эстерифицирована, эстерная группа может быть, например, производной (С1-С6)алканола или бензилового спирта. Когда в соединениях формулы (I) карбоксильная группа амидирована, примеры включают аминокарбонил, (С1-С6)алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкил аминокарбонил и бензиламинокарбонил, а также карбоксильная группа может быть амидирована аминокарбоновой кислотой, например, природной альфа-аминокислотой (например, глицином, аланином и т.д.). Соли соединений по изобретению включают физиологически приемлемые соли присоединения, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, лактаты, тартраты, фумараты и малеаты. Соли могут получаться при реакции с основаниями, например, соли натрия, калия, магния и кальция. Благодаря наличию асимметричного атома углерода в соединениях по изобретению имеется несколько хиральных центров. Наличие нескольких асимметричных атомов углерода порождает ряд диастереомеров с R- или S-стереохимией у каждого хирального центра. Следует иметь в виду, что общая формула (I) и (если это иначе не оговаривается) все другие формулы в этом описании охватывают все такие стереоизомеры и их смеси (например, рацемические смеси). В соединениях по данному изобретению предпочтительна следующая стереохимия: С-атом, содержащий гидроксильную группу и остаток гидроксамовой кислоты имеет S-конфигурацию, R4 3 N R O 5 , (I) NHOH где R2 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R3 представляет собой линейный ила разветвленный (С1-С6)алкил или группу R7-(В)n-, где n = 0 или 1, В - двухвалентный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R7 представляет собой CONHOH, (С3-С6)циклоалкил, 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или серу, фенил или фенил, замещенный фенилом, карбоксиметоксигруппой, R4 представляет собой атом водорода или метил, R5 представляет собой атом водорода, (С1С6)алкил, необязательно замещенный гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома один атом азота, или R3 и R5 вместе образуют двухвалентный замещенный углеводородный радикал, содержащий 8-11 атомов углерода, или их соли, сольваты или гидраты, обладающие ингибирующей в отношении металлопротеиназ и высвобождения фактора некроза опухолей активностью, при условии, что R3 не является боковой цепью природной альфа-аминокислоты или боковой цепью природной альфа-аминокислоты, в которой защищены любые функциональные заместители, ацилированы любые аминогруппы и эстерифицированы любые карбоксильные группы. В контексте данного описания термин "(С1С6)алкил" или "замещенный углеводородный радикал, содержащий до 6 атомов С" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов С, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, третбутил, пентил и гексил. Термин "(С1-С6)алкенил " или "ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий до 6 атомов С", относится к линейному или разветвленному алкенилу, содержащему от 2 до 6 атомов С и имеющему в дополнение одну двойную связь или Е- или Z-стереохимии. Этот термин относится, например, к винилу, 1-пропенилу, 1- и 2бутенилу и 2-метил-2-пропенилу. Термин "циклоалкил" относится к ненасыщенному алициклическому радикалу, содержа 5 29450 С-атом, содержащий R2 группу имеет Rконфигурацию, С-атом, содержащий R2 группу имеет Sконфигурацию, но предполагаются также смеси, в которых превалируют вышеуказанные конфигурации. В соединениях по изобретению: R2 может быть линейный или разветвленный (С1-С6)алкил. Примеры конкретных R2 групп включают изобутил, н-пентил. Предпочтительны соединения, у которых R2 - изобутил, (всегда при условии, что R3 не является боковой цепью природной альфа-аминокислоты или боковой цепью природной альфа-аминокислоты, в которой защищены любые функциональные заместители, ацилированы любые аминогруппы и эстерифицированы любые карбоксильные группы). R3 может представлять собой, например, фенил, (С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алкил, замещенный фенилом или карбоксиметоксигруппой фенил(С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3С6)циклоалкил(С1-С6)алкил, тиенил, тиенил(С1С6)алкил или имидазолил(С1-С6)алкил; или R3 и R5 вместе образуют двухвалентный замещенный углеводородный радикал, содержащий 8-11 атомов углерода. Примерами предпочтительных конкретных R -групп являются циклогексилметил, третбутил, 2-тиенилметил, (4-фенил)фенилметил или N-гидроксиаминокарбонилэтил. R4 может быть, например, водородом, метилом. Предпочтительны соединения, в которых R4 - водород. R5 может быть, например, атомом водорода, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома один атом азота. Примерами конкретных R5групп являются метил, этил, пропил, бутил. Предпочтительны соединения, в которых R5 является метилом или этилом. Интересными соединениями являются: N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-(4-оксиметилкарбокси)фенилаланин-N1 -метиламид, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-фенилглицин-N1 -метиламид, N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-rидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-(4-фeнил)фeнилaлaнин-N1-метиламид, N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]амино-1 -азациклотридекан-2-он, N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-3-(1-пиpaзoлил)aлaнин-N1-метиламид, N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-4-N-гидроксиамино)глутамовой кислоты-N1 -метиламид, N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-3-(2-тиeнил)aлaнин-N1-метиламид, N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-циклoгeкcилaлaнин-N1-(3-(2-пирролидон)пропил)амид и их соли, сольваты и гидраты. Соединения по изобретению, которые особенно предпочтительны из-за сочетания хороших препаративных свойств, например, растворимости в воде, высокой активности в ингибировании коллагеназы и стромелизина, активности в ингибировании выделения TNF и хороших фармакокинетических свойств, выражающихся, например, в высокой активности in vivo после орального введения в стандартную модель адъюванта крысы с артритом, представляют собой: N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-циклoгeкcилaлaнин-N1-метиламид; N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-тpeтлeйцин-N1-мeтилaмид и их соли, сольваты или гидраты. Соединения по изобретению могут быть получены способами, известными per se из уровня техники, и по следующему способу, который представляет собой другой аспект изобретения, а именно по способу получения соединения формулы (I), включающему: (а) осуществление реакции кислоты общей формулы (II): (II) где R2, R3, R4, R5 имеют вышеуказанные значения или ее активированного производного с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или их солями, при условии, что любые заместители R2, R3, R4, R5, которые способны реагировать с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или их солями, могут быть сами защищены от такой реакции, с последующим удалением любых защитных групп из образующегося остатка гидроксамовой кислоты и из любых защищенных заместителей в R2, R3, R4, R5, и (b) необязательное превращение соединения общей формулы (I) в другое соединения общей формулы (I). Превращение (II) в активированный промежуточный продукт, например, пентафторфениловый, гидроксисукциниловый или гидроксибензтриазиловый эстеры можно осуществлять реакцией с соответствующим спиртом в присутствии дегидратирующего агента, например, дициклогексилдикарбодиимида (DCC), N,N-диметиламинопропил-N1этилкарбодиимида (W S CDI) или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина ЕЕ DQ). Блокирующие группы хорошо известны per se, например, в химии пептидов. Аминогруппы часто защищаются бензильными, карбонильными, третбутоксикарбонильными или ацетильными группами или в виде фталимидной группы. Гидроксильные группы часто защищаются в виде легко расщепляющихся простых эфиров, например, третбутилового или бензилового эфира, или в виде легко расщепляющихся сложных эфиров, например, ацетата. Карбоксильные группы часто защищаются в виде легко расщепляющихся простых эфиров, например, третбутилового или бензилового. Соединение общей формулы (II) может быть получено реакцией кислоты формулы (III) или ее активированного производного с амином формулы (IV), 6 29450 R 2 R COOH N H2N 10 COOR11 , R O R O (III) и вторичные метастазы, в особенности ревматоидный артрит, остеоартрит, периодонтит, гингивит, изъязвление роговицы, вторичные метастазы. Болезни или состояния, вызываемые TNF, включают воспаления, грипп, кардиоваскулярные эффекты, кровотечение, коагуляцию и острую реакцию, худосочие и анорексию, острые инфекции, шоковые состояния, реакцию на имплантаты и автоиммунные заболевания. Согласно дальнейшему аспекту изобретения предлагается фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым или приемлемым в ветеринарии носителем. Вследствие растворимости в воде и оральной биодоступности соединений по изобретению фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая соединение формулы (I) вместе с приемлемым носителем, предназначена для орального применения. Одно или более соединений формулы (I) может использоваться в композиции вместе с одним или несколькими носителями. Соединения по изобретению могут быть подготовлены к применению способом, соответствующим их фармакокинетическим свойствам. Применяемые орально композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, жидких или гелевых препаратов, например, оральных, локальных или стерильных парентеральных растворов или суспензий. Таблетки и капсулы для орального применения могут содержать только единицу дозы активного вещества и могут содержать обычные добавки, например, связующие, такие как сироп, акацию, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, маисовый крахмал, кальций фосфат, тальк, полиэтиленгликоль или окись кремния; размельчители, например, картофельный крахмал, или приемлемые смачиватели, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут содержать покрытие, нанесенное методами, хорошо известными в фармацевтической практике. Оральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в виде сухих порошков для восстановления водой или другим подходящим разбавителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, например, суспендирующие агенты, такие как сорбитол, сироп, желатин, гидрированные съедобные жиры, эмульгаторы, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или акация, неводные разбавители (которые могут включать съедобные масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта, стабилизаторы, например, метил- или пропил-n-оксибензат или сорбиновая кислота, и, если желательно, вкусовые добавки и красители. Доза, используемая при оральном применении, может содержать от ~1 до 250 мг, предпочтительно от ~25 до 250 мг соединения по изобретению. Дневная доза для млекопитающего может колебаться в широких пределах, завися R4 3 5 , (IV) где R2, R3, R4, R имеют вышеуказанные значения, a R10 и R11, каждый в отдельности представляют собой группы, защищающие гидроксильные группы, или, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал, который одновременно защищает обе гидроксильные группы, с последующим удалением защитных групп. Активные производные кислоты (III) включают активированные эстеры, например, пентафторфениловый эфир, ангидриды и галогенангидриды, например, хлорангидриды. R10 и R11 могут быть любой стандартной группой, защищающей гидроксильную группу, но особенно предпочтительна одновременная защита двух гидроксильных групп в форме диоксалона формулы (V): R2 COOH O O R12 O , (V) R13 где R2 имеет вышеуказанное значение, а R12 и R13 представляют собой атом водорода, алкил, фенил или замещенный фенил. Как указано выше, соединения формулы (I) полезны в медицине и ветеринарии, т.к. они активны как ингибиторы ММР, а также способны ингибировать выделение TNF из клеток. Согласно другому аспекту изобретение касается: (i) способа воздействия (под которым подразумевается лечение или профилактика) на болезни или состояния, вызываемые ММР и/или TNF у млекопитающих, в частности, у людей, заключающегося во введении в организм млекопитающего эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) соединения формулы (I) для использования в медицине или ветеринарии, в частности для воздействия (под которым подразумевается лечение или профилактика) на болезни или состояния, вызываемые ММР и/или TNF, и (iii) использования соединения формулы (I) при приготовлении агента для воздействия (под которым подразумевается лечение или профилактика) на болезни или состояния, вызываемые ММР и/или TNF. Болезни или состояния, вызываемые ММР, включают такие, которые связаны с разрушением ткани, например, резорбция костей, воспалительные заболевания, дерматологические состояния 7 29450 щих от состояния пациента. Однако, подходящей является доза соединения формулы (I), равная 0,1 - 300 мг/кг веса, предпочтительно, 1 -100 мг/кг веса тела. Для локального применения на коже, лекарство может быть в виде крема, лосьона или мази. Составы крема или мази составляются по обычной методике, хорошо известной в данной области, например, описанной в стандартных учебниках по фармацевтике, например, в British Pharmacopoeia. Для локального применения для глаз лекарство может быть в виде раствора или суспензии в подходящем стерильном водном или неводном разбавителе. Могут также добавляться добавки, например, буферы, такие как метабисульфит натрия или динатрий эдеат; стабилизаторы, включая бактерициды и фунгициды, такие как фенилртутоацетат или нитрат, бензалконийхлорид или хлориксидин, и защищающие агенты, например, гипромеллоза. Доза при локальном применении будет, конечно, зависеть от площади обрабатываемой поверхности. Для глаз каждая доза обычно находится в интервале 10-100 мг лекарства. Активный ингредиент можно также применять парентерально в стерильной среде. При этом в зависимости от вида разбавителя и используемой концентрации лекарство может быть в виде суспензии или раствора. Преимущественно в растворе содержатся добавки, например, локальные анестетики, стабилизаторы и буферные добавки. Для лечения ревматоидного артрита лекарство можно применять орально или путем инъекции в пораженный сустав. Дневная доза для пациента весом 70кг находится в интервале 10мг-1г. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Аминокислоты, используемые в примерах, являются коммерчески доступными или приготовлены известными из литературы методами. Во всех случаях они были превращены в требуемые N-метил-амиды обычными методами. Пример 1. N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-циклoгeкcилaлaнин-N1-метиламид H HO H O пиламина (80 мл, 570 ммоль) и 10М раствора нбутиллития (48,1 мл, 481 ммоль)] в сухом тетрагидрофуране (500 мл) при температуре -70°С. Когда добавление заканчивают, температуру повышают до -15°С и смесь перемешивают в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до -70°С и медленно добавляют металлилйодид (46 г, 252 ммоль), следя за тем, чтобы температура не превышала -65°С. Смесь подогревают до -40°С и перемешивают в течение 18 часов, потом добавляют при -15 °С лимонную кислоту. Органический слой отделяют и промывают 10% раствором бикарбоната натрия (500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), затем сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме, получая коричневое масло (64 г), которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, 1 кг, градиентное элюирование с помощью смеси 20-35% диэтилового эфира в гексане). Целевой продукт выделяют в виде бесцветного масла (30,9 г, 49%), он, как было найдено, является 17:1 смесью диастереомеров. 1H-ЯМР; d (хлороформ-d, основной диастереомер), 5,06 (1Н, септет, J=6,3 Гц), 4,97 (1Н, септет, J=6,3 Гц), 4,78 (2Н, д., J=7,l Гц), 4,16 (1Н, м.), 3,20 (1Н, д., J=6,2 Гц), 3,00 (1Н, м.), 2,50; 2,35 (2Н, АВХ, J=7,0, 8,7, 14,4 Гц), 1,72 (ЗН, 1с.) и 1,24-1,16 (12Н, 2м.). Пример Ib. Изопропил-ЗR-карбоксиизопропил-2S-гидрокси-5-метилгексаноат. Изопропил-ЗR-карбоксиизопропил-2S-гидрокси-5-метилгекс-5-еноат (7,14 г, 26,2 ммоль) растворяют в этаноле (80 мл) и перемешивают в течение ночи с 10% палладия, нанесенного на уголь, в качестве катализатора (1 г) в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат испаряют досуха с получением прозрачного масла (7,03 г, 98%). 1Н-ЯМР: d (хлороформ-d), 5,06 (1Н, септет, J=6,3 Гц), 4,97 (1Н, септет, J=6,3 Гц), 4,17 (1Н, шир. с.), 2,83 (1Н, м.), 1,68 (2Н, м.), 1,44 (1Н, м.), 1,24 (6Н, д., J=6,2 Гц), 1,18 (6Н, д., J=6,2 Гц) и 0,89 (6Н, м.). Пример 1с. ЗR-карбокси-2S-гидрокси-5-метилгексановая кислота. Изопропил-ЗR-карбоксиизопропил-2S-гидрокси-5-метилгексаноат (7,0 г, 25,6 ммоль) растворяют в диоксане (15 мл) и воде (15 мл), добавляют раствор гидроокиси калия (4,29 г) в воде (22 мл) и нагревают смесь в течение ночи при 90 °С. Раствор оставляют охлаждаться и затем пропускают через ионообменник (Dowex 50Х4-400, 200 мл) с получением целевого продукта (4,82 г, 99 %). 1Н-ЯМР: d (хлороформ-d), 8,70 (2Н, шир. с.), 4,32 (1Н, шир. с.), 3,10 (1Н, м.), 1,85-1,55 (ЗН, м.) и 0,96 (6Н, м.). Пример 1d. 2R-(2,2-диметил-4-оксо-1,3диоксалан-5S-ил)-4-метилпентановая кислота. ЗR-карбокси-2S-гидрокси-5-метилгексановую кислоту (5,19 г, 27,3 ммоль) растворяют в 2,2-диметоксипропане (150 мл) и N,N-диметилформамиде (40 мл) и перемешивают в течение ночи при 30 °С в присутствии каталитического количества n-толуолсульфокислоты. Растворитель удаляют и получают целевой продукт, загрязненный растворителем (6,87 г, >100%). 1Н-ЯМР: d (хлороформ-d), 4,41 (1Н, д, J=4,8 Гц), 2,91 (1Н,м.), 1,69 (3Н, м.), 1,54 (3Н, с.), 1,48 (3Н, с.) и 0,88 (6Н, м.). H H N CONHMe CONHOH Пример 1а. Изопропил-ЗR-карбоксиизопропил-2S-гидрокси-5-метилгекс-5-еноат Диизопропил-25-гидроксибутандиоат (50 мг, 230 ммоль) добавляют к раствору литий-N,Nдиизопропиламида, [получают из N,N-диизопро 8 29450 Пример 1е. Пентафторфенил-R-(2,2-диметил-4-оксо-1,3-диоксалан-5S-ил)-4-метилпентаноат. 2R-(2,2-диметил-4-оксо-1,3-диоксалан-5Sил)-4-метилпентановую кислоту (558 мг, 2,4 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0 °С перед добавлением пентафторфенола (670 мг, 3,6 ммоль) и N-этил-N1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (560 мг, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 час., затем раствор промывают 1М раствором карбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным растворoм хлорида натрия (20 мл). Органический слой высушивают (сульфат магния), фильтруют, испаряют досуха и очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан) с получением активированного эфира (552 мг, 58%). 1H-ЯМР: d (хлороформd), 4.57 (1Н, д.. J=6,5 Гц), 3,32 (1Н.м.), 1,86 (3Н, м.), 1,67 (3Н, с.), 1,58 (3Н, с.) и 1,03 (6Н, м.). Пример 1f. N2-[2R-(2,2-диметил-4-oкco-1,3диоксалан)-5S-ил)-4-мeтилпентаноил]-L-циклогексилаланин-N1 -метиламид. Пентафторфенил-2R-(2,2-диметил-4-оксо1,3-диоксалан-5S-ил)-4-метилпентаноат (1,06 г, 2,7 ммоль) и L-циклогексилаланин-N-метиламид (0,33 г, 1,8 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (150 мл), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют и получают масло, которое очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирование смесью 0-5% метанола в дихлорметане) с получением вначале непрореагировавшего эфира, а затем целевого продукта (0,43 г, 60%). 1НЯМР: d (хлороформ-d), 6,47 (2Н, шир. м. и д., J=8,3 Гц), 4,53 (1Н, д., J=6,3 Гц), 4,49 (1Н, м.), 2,76 (4Н, м.), 1,80-1,50 (12Н, шир. м.), 1,62 (ЗН, с.), 1,54 (ЗН, с.), 1,35-1,10 (4Н, шир. м.) и 0,91 (6Н, м.). Пример 1g. N2 -[3S-гидрокси-4-гидрокси2R-изобутилсукцинил]-L-циклогексилаланин-N1 метиламид. N2-[2R-(2,2-диметил-4-оксо-1,3-диоксалан)5S -ил)-4-метилпентаноил]-L-циклогексилаланинN1-метиламид (0,43 г, 1,1 ммоль) растворяют в 2М растворе соляной кислоты (15 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют с получением целевого продукта в виде белой пены (0,35 г, 91%). 1Н-ЯМР: d (метанол-d4), 4,37 (1Н.м.), 4,16 (1Н, д, J=5,6 Гц), 2,75 (1Н, м.), 2,65 (3Н, с.), 1,80-1,50 (12Н, м.), 1,38-1,10 (4Н, шир. м.) и 0,90 (6Н, м.). Пример 1h. N2-[(4-бeнзилoкcиaминo)-3Sгидpoкcи-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-циклoгeкcилaлaнин-N1-метиламид. Берут N2-[3S-rидpoкcи-4-гидpoкcи-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-циклoгeкcилaлaнин-N1-метиламид (0,35 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют затем воду (5 мл) и О-бензилгидроксиламин гидрохлорид (0,24 г, 1,5 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С перед добавлением N-этил-N1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (0,38 г, 2,0 ммоль), реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении, при этом продукт кристаллизуется. Смесь разбавляют рав ным объемом воды и продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат под глубоким вакуумом (0,30 г, 65%). 1Н-ЯМР: d (метанол-d4), 7,50-7,30 (5Н, м.), 4,81 (2Н, с.; под пиком Н2О), 4,36 (1Н, т., J=7,6 Гц), 3,98 (1Н. д., J=6,1 Гц), 2,72 (1Н, м.), 2,67 (ЗН, с.), 1,85-1,43 (12Н, шир. м.), 1,38-1,10 (4Н, шир. м.) и 0,88 (6Н,м.). Пример 1i. N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-циклoreкcилaлaнин-N1-метиламид. N2-[(4-бензилоксиамино)-3S-гидрокси-2R-изобутилсукцинил]-L-циклогексилаланин-N1-метиламид (1,0 г, 2,16 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл), добавляют 10% палладия, нанесенного на уголь (100 мг) и смесь выдерживают в атмосфере водорода. Через 4 часа катализатор отфильтровывают, затем удаляют растворитель с получением целевого продукта (650 мг, 1,75 ммоль, 81%). 1Н-ЯМР: d (метанол-d4), 4,35 (1Н, т., J=7,6 Гц), 3,99 (1Н, д., J= 6,4 Гц), 2,69 (4Н, м. и с.), 1,80-1,50 (12Н, шир. м.), 1,40-1,10 (4Н, шир. м.) и 0,89(6Н, м.). 13С-ЯМР: (метанол-d4) 175,6, 175,3, 171,5, 72,9, 52,4, 40,2, 39,2, 35,2, 34,9, 33,2, 30,9, 27,6, 27,4, 27,1, 26,9, 26,3, 23,7 и 22,1. Найдено: С, 58,27, Н 8,93, N 11,20 %; C18H33N3O5 рассчитано: С,58,20, Н 8,95, N 11,31%. Пример 2. N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-(4-оксиметилкарбокси)фенилаланин-N1 -метиламид. O H HO H O CO2H H H N CONHMe CONHOH Пример 2а. Метил-3R-карбокси-2S-гидрокси-5-метилгексаноат. ЗR-карбокси-2S-гидрокси-5-метилгексановую кислоту (5,76 г, 30,3 ммоль), полученную методом, описанным в примере 1с, охлаждают до 0°С и обрабатывают трифторуксусным ангидридом (14 мл). Смесь перемешивают в течение 2 час, затем избыток ангидрида удаляют при пониженном давлении. Полученное коричневое масло растворяют в свежеперегнанном безводном метаноле (30 мл) и перемешивают смесь в течение ночи. Раствор выпаривают и получают технический продукт (7,0 г, >100 %), который используют без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР: d (хлороформd), 4,28 (1Н, д., J=6 Гц), 3,80 (ЗН, с.), 3,00 (1Н, д.т., J=6,8 Гц), 1,73 (2Н, м,), 1,54 (1Н, м.) и 0,96 (6Н, м.). 13С-ЯМР: (хлороформ-d), 176,2; 69,6; 51,3; 45,0; 35,3; 24,2 и 20,9. Пример 2b. N2-[3S-гидpoкcи-2R-изoбyтил4-мeтилcyкцинил]-L-(4-oкcимeтилкapбoкcибeнзил)фенилаланин-N1 -метиламид. Метил-3R-карбокси-2S-гидрокси-5-метилгексаноат (700 мг, 3,4 ммоль), 4-(оксиметилкарбоксибензил)-L-фенилаланин-N-метиламид (1,56г, 4,56 ммоль), пентафторфенол (1,26 г, 6,8 ммоль) и N-метилморфолин (690 мг, 6,8 ммоль) раство 9 29450 ряют в диметилформамиде (30 мл) и охлаждают до 0°С перед добавлением N-этил-N1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (980 мг, 5,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии (С30 силикагель, градиентное элюирование с помощью смеси 50-100 % этилацетата в гексане). Целевой продукт выделяют в виде бледножелтого твердого вещества (1,42г, 78%). 1Н-ЯМР: d (хлороформ-d), 7,34 (5Н, с.), 7,09 (2Н, д., J=8 Гц), 6,92 (1Н, д., J=8 Гц), 6,79 (2Н, д, J=8 Гц), 6,55 (1Н, к., J=6 Гц), 5,20 (2Н, с.), 4,60 (ЗН, м.), 4,22 (1Н, д., J=4 Гц), 3,71 (ЗН, с.), 3,00 (2Н, м.), 2,76 (1Н, т.), 2,48 (ЗН, д., J=6 Гц), 1,55 (1Н, т.), 1,42 (2Н, м.), 0,88 (ЗН, д., J=7 Гц) и 0,88 (ЗН, д, J=7 Гц). 13С-ЯМР: d (хлороформ-d), 172,6; 172,3; 171,7; 170,3; 134,3; 127,1; 126,9; 127,8; 70,4; 65,1; 51,0; 50,8; 46,1; 36,6; 28,9; 26,2; 24,8; 24,2; 21,1 и 21,0. Пример 2с. N2-(N-бензилоксиамино)-3Sгидрокси-2R-изобутилсукцинил]-L-(4-оксиметилкарбоксибензил)фенилаланин-N1-метиламид. N2-[3S-гидрокси-2R-изобутил-4-метоксисукцинил]-L-(4-oкcимeтилкapбoкcибeнзил)фeнилaлaнин-N1-мeтилaмид (820 мг, 1,55 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) и воде (7 мл), добавляют гидроокись лития (66 мг, 1,55 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривание растворителей при пониженном давлении приводит к получению литиевой соли карбоновой кислоты, которую характеризуют методом 1Н-ЯМР. Соль вновь растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (15 мл) и обрабатывают O-бензилгидроксиламин гидрохлоридом (0,30 г, 1,86 ммоль) и затем N-этил-N1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлоридом (0,36 г, 1,86 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи тетрагидрофуран удаляют, получая масло, которое экстрагируют несколько раз этилацетатом. Соединенные вместе растворы высушивают (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Затем очищают продукт методом колоночной хроматографии (С30 силикагель, этилацетат), получают целевой продукт в виде белого твердого вещества (213 мг, 22%). 1Н-ЯМР: d (метанол-d4), 7,80 (1Н, д., J=8 Гц), 7,41 (2Н, м.), 7,32 (8Н, м.), 7,19 (2Н, д., J=8 Гц), 6,78 (2Н, д., J=8 Гц). 5,17 (2Н, с.), 4,80 (4Н, м.), 4,50 (1Н, д.д, J=7,8 Гц), 3,99 (1Н, д., J=4 Гц), 3,07 (1Н, д.д., J=14,6 Гц), 2,88 (1Н, д.д., J=14,8 Гц), 2,64 (4Н, м. и с.), 1,46 (1Н, м.), 1,29 (1Н, м.), 1,12 (1Н, м.) и 0,80 (6Н, т., J=7 Гц). Пример 2d. N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-(4-оксиметилкарбокси)фенилаланин-N1-метиламид. N2-[4-(N-бeнзилoкcиaминo)-3S-rидpoкcи-2Rизoбyтилcyкцинил]-L-(4-оксиметилкарбоксибензил)фенилаланин-N1-метиламид (210 мг, 0,34 ммоль) растворяют в этаноле (35 мл) и гидрируют над катализатором - 10% палладия на угле (200 мг) в течение часа. Катализатор удаляют фильтрованием, затем удаляют растворитель и получают целевой продукт (140 мг, 93%). 1НЯМР: d (метанол-d4), 7,1 (2Н, д., J=8,5 Гц), 6,8 (2Н, д., J=8,5 Гц), 4,5 (2Н, с.), 4,4 (1Н, д.д., J=8,2; 6,7 Гц), 4,01 (1Н, д., J=5,6 Гц), 3,05 (2Н, д.д., J=12,9; 6,2 Гц), 2,90 (2Н, д.д., J=13,9; 8,3 Гц), 2,61 (1Н, м.), 2,60 (3Н, с.), 1,3 (3Н, м.) и 0,8 (6Н, т., J=6,3 Гц). 13С-ЯМР: d (метанол-d4), 175,5; 173,9; 171,5; 158,5; 131,3; 131,1; 115,7; 72,7; 66,7; 58,3; 56,3; 39,3; 37,9; 26,6; 26,4; 23,8; 22,1 и 18,4. Пример 3. N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-фeнилглицин-N1метиламид. H HO H O H H N CONHMe CONHOH Получают методом, аналогичным описанному в примере 1 из L-фенилглицин-N-метиламида. 1Н-ЯМР: d (метанол-d4), 7,37 (5Н, м.), 5,4 (1Н, с.), 4,05 (1Н, д., J=5 Гц), 3,1 (1Н, м.), 2,7 (ЗН, с.), 1,6 (2Н, м.), 1,27 (1Н,м.), 0,9 (6Н, 2д., J=6 Гц). 13СЯМР: d (метанол-d4), 175,3; 172,9; 171,5; 139,0; 129,7; 129,1; 128,5; 73,0; 58,7; 43,4; 39,1; 26,8; 26,5; 23,6; 22,3. Пример 4. N2-[3S-rидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-(4-фeнил)фeнилaлaнин-N1-метиламид. H HO H O H H N CONHMe CONHOH Получают методом, аналогичным описанному в примере 1, из L-(4-фенил)фенилаланинN-метиламида. 1Н-ЯМР: d (диметилсульфоксидd6), 7,90 (2Н, м.), 7,62 (2Н, д., J=7,9 Гц), 7,46 (6Н, м.), 7,30 (2Н, д., J=7,9 Гц), 5,66 (1Н, шир. с.), 4,44 (1Н, м.), 3,86 (1Н, д., J=6,9 Гц), 3,12 (1Н, д.д., J=5,2; 13,8 Гц), 2,93 (1Н, д.д., J=9,1; 13,8 Гц), 2,58 (ЗН, д., J=4,3 Гц), 2,51 (1Н, т.), 1,40 (1Н, т.), 1,24 (1Н,т.), 1,19 (1Н, шир. м.), 0,94 (1Н, м.) и 0,72 (6Н, м.). 13С-ЯМР: d (диметилсульфоксид-d6), 172,5; 171,1; 168,7; 140,1; 138,0; 137,5; 129,6; 128,9; 127,2; 126,4; 126,3; 71,2; 54,1; 48,3; 37,4; 36,6; 25,6; 25,0; 23,6 и 21,5. Найдено: С, 63,43; Н, 7,00; N, 8,92%; С24Н31О3 · 0,7 Н2О рассчитано: С, 63,48; Н 7,19; N 9,25 %. Пример 5. N2-[3S-гидрокси-4-(N-гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]амино-1-азациклотридекан-2-он. 10 29450 H O Получают методом, аналогичным описанному в примере 1, из N-метиламида-5-метил-Lглутамовой кислоты. 1Н-ЯМР: d (диметилсульфоксид-d6), 10,64 (1Н, шир. с.), 10,30 (1Н, шир. с.), 8,9 (1Н, шир. с.), 8,7 (1Н, шир. с.), 7,8 (1Н, д., J=8 Гц), 7,72 (1Н, д., J=4,5 Гц), 5,35 (1Н, д., J=6,9 Гц), 4,16 (1Н, м.), 3,75 (1Н, м.), 2,57 (4Н, д. и м.), 2,14-1,73 (4Н, шир. м.). 1,44 (3Н, шир. м.) и 0,80 (6Н, м.). 13С-ЯМР: d (диметилсульфоксид-d6), 172,8; 171,4; 168,7; 168,6; 71,3; 52,3; 47,7; 37,2; 28,9; 28,0; 25,5; 25,2; 23,6 и 21,7. Пример 8. N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-3-(2-тиeнил)aлaнин-N1-метиламид. H H N H N O HO H CONHOH Получают методом, аналогичным описанному в примере 1 из 3(RS)амино-1-азациклотридекан-2-она. 1Н-ЯМР: d (диметилсульфоксид-d6), 10,60 (1Н, д., J= 10,7 Гц), 8,86 (1H, д., J=7,9 Гц), 7,83 (1Н, д., J=7,3 Гц), 7,61 (1Н, д., J=7,6 Гц), 5,46 (0,5Н, д., J=6,4 Гц; диастереоизомер А), 5,31 (0,5Н, д., J=7,5 Гц; диастереоизомер В), 4,22 (1Н, м.), 3,72 (1Н, д., J=7,4 Гц), 2,98 (1Н, шир. м.), 2,78 (2Н, шир. м.), 1,6-1,25 (21Н, шир. м.) и 0,82 (6Н, м.). 13С-ЯМР: d (диметилсульфоксид-d6), 175,5; 173,9; 171,5; 73,4; 55,4; 54,9; 40,0; 39,5; 39,0; 32,7; 29,3; 27,7; 27,1; 26,8; 26,1; 25,4; 24,6; 23.6; 23,0 и 22,3. Пример 6. N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-3-(1-пиpaзoлил)aлaнин-N1-метиламид, S H HO N H HO H H H N CONHMe CONHOH Получают методом, аналогичным описанному в примере 1, из L-3-(1-пиразолил)аланин-Nметиламида. 1Н-ЯМР: d (диметилсульфоксид-d6), 10,70 (1Н, с.), 8,93 (1Н, с.), 8,00 (2Н, м.), 7,59 (1Н, д., J=2 Гц), 7,41 (1Н, д., J=1,5 Гц), 6,22 (1Н, м.), 5,75 (1Н, д., J=5,8 Гц), 4,57 (1Н, м.), 4,46 (2Н, м.), 3,86 (1Н, д.д, J=6,2 Гц), 2,55 (4Н, м.), 1,44 (1Н, м.), 1,25 (1Н, м.), 0,97 (1Н, м.) и 0,76 (6Н, м.). 13СЯМР: d (диметилсульфоксид-d6). 172,7; 169,2; 168,6; 138,9; 130,6; 104,9; 71,1; 53,6; 51,6; 48,4; 37,1; 25,7; 25,0; 23,6 и 21,5. Найдено: C 50,11; H 7,01; N 8,92 %; C15H25N5О5 · 0,2 H2О рассчитано: С, 50,19; Н, 7,13; N, 19,51 %. Пример 7. N2-[3S-гидрокси-4-(N -гидроксиамино)-2R-изобутилсукцинил]-L-4-N-гидроксиамино) глутамовой кислоты-N1 -метиламид. H HO H O O H H N H N H N O CONHOH Получают методом, аналогичным описанному в примере 1, из L-циклогексилаланин-N-(3(2-пирролидон)пропил)амида. 1H-ЯМР: d (метанол-(1д), 4,35 (1Н, т.), 4,01 (1Н, д., J=6,3 Гц), 3,43 (2Н, м.), 3,27 (2Н, м.), 3,15 (2Н, м.), 2,73 (1Н, т.), 2.34 (2Н, т., J=7,8 Гц), 2,01 (2Н, м.), 1,70 (15Н, шир. м.), 1,21(ЗН, шир. м.) и 0,90 (6Н, д.д, J=5,3; 6,3 Гц). 13С-ЯМР: d (метанол-d4), 177,9; 175,7; 174,8; 171,5; 73,0; 52,7; 41,2; 40,3; 39,3; 37,8; 35,4; 34,9; 33,2; 32,0; 27,8; 27,6; 27,4; 27,1; 26,9; 23,8; 22,3 и 18,9. Найдено: С, 60,06; H, 8,88; N, 11,60%; C24H42N4О6 рассчитано: С 59,73; H 8,77; N 11,61%. Пример 10. N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-тpeтлeйцин-N1-метиламид H H N CONHMe CONHOH O HO CONHOH H H H N Получают методом, аналогичным описанному в примере 1, из L-3-(2-тиенил)аланин-N-метиламида. 1Н-ЯМР: d (метанол-d4), 7,18 (1Н, д., J=4,8 Гц), 6,88 (2Н, д.д., J=3,5; 4,8 Гц), 4,49 (1Н, д.д., J=7,0 Гц), 4,01 (1Н, д., J=5,4 Гц), 3,27 (2Н, м.), 2.67 (4Н, м.), 1,53 (1Н, м.), 1,33 (1Н, м.), 1,24 (1Н, м.) и 0,82 (6Н, м.). 13С-ЯМР: d (метанол-d4), 175,6; 173,3; 171,4; 140,2; 127,8; 127,5; 125,3; 72,7; 56,2; 39,2; 32,6; 26,6; 26,4; 23,7; 22,1 и 21,9. Пример 9. N2-[3S-гидpoкcи-4-(N-гидpoкcиaминo)-2R-изoбyтилcyкцинил]-L-циклoгeкcилaлaнин-N1-(3-(2-пирролидон)пропил)амид. N O H O CONHMe CONHOH 11 29450 H HO H O вается с активностью контрольного образца без ингибитора и ниже указан результат-концентрация ингибитора, вызывающая 50%-ное ингибирование активности коллагеназы (IC50). Оценка соединений по изобретению как ингибиторов стромелизина производилась по методике Cawston et al. (Biochem. J., 195, 159-165, 1981), эта ссылка включена в отчет о поиске. Согласно этой методике 1 мМ раствор испытуемого соединения или его разбавленный раствор инкубируют при 37°С в течение 16 час со стромелизином и 14С-ацетилатом казеина (буфер, 25 мМ Hepes, рН 7,5, содержащий 5 мМ CaCl2, 0,05% Brij 35 и 0,02% NaN3). Казеин ацетилируют, 14С казеин получали по методике Cawston et al. (см. там же). Активность стромелизина в присутствии 1 мМ испытуемого соединения или его разбавленного раствора сравнивалась с активностью образца без ингибитора и ниже приведена концентрация ингибитора, вызывающая 50%-ное ингибирование активности стромелизина (IC50). Ниже результаты оценки соединений по примерам 1-10 в сравнении с теми же характеристиками продуктов по примерам 13 и 27 ЕР-А236872 (Roche), а именно: этиловый эстер [4-Nгидроксиамино)-2(R)-изобутилсукцинил)]-L-лейцилL-аланина и глицидил этиловый эстер [4-(N-гидроксиамино)-3(S)-фталоиламино бутил-2(R)-изобутилсукцинил]-L-лейцила. H H N CONHMe CONHOH Получают методом, аналогичным описанному в примере 1, из L-третлейцин-N-метиламида. 1H-ЯМР: d (метанол-d4), 4,17 (1Н, с.), 4,00 (1Н, д., J=5,6 Гц), 2,81 (1Н, м.), 2,69 (3Н, с.), 1,65-1,44 (2Н, шир. м.), 1,29-1,21 (1Н, шир. м.), 0,95 (9Н, с.), 0,88 (3Н, д, J=6,5 Гц) и 0,86 (ЗН, д., J=6,5 Гц). 13СЯМР: d (метанол-d4), 175,4; 173,2; 171,5; 73,0; 62,1; 39,8; 35,4; 27,2; 26,9; 26,0; 23,5 и 22,4. Найдено: С 54,36; H, 8,74; N, 12,73 %; C15H29N2О5 рассчитано: С 54,36; H 8,82; N 12,68 %. Биологический пример А. Способность соединений данного изобретения ингибировать коллагеназу определялась по методике Cawston и Barren (Anal. Biochem, 99, 340-345, 1979), ссылка включена в отчет о поиске), по которой 1 мМ раствора испытуемого соединения или разбавленный раствор выдерживают при 37°С в течение 16 час. с коллагеном и коллагеназой (буферный раствор, 25 мМ Hepes, pH 7,5, содержащий 5 мМ СаСl2, 0,05% Brij 35 и 0,02 % NаNз). Коллаген был ацетилирован, 14Cколлаген, получали методом Cawston и Murphy (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981), эта ссылка также содержится в отчете о поиске. Образцы подвергают центрифугированию для осаждения неусвоенного коллагена и аликвотное количество радиоактивной надосадочной жидкости удаляют для анализа на сцинтилляционном счетчике для измерения степени гидролиза. Активность коллагеназы в присутствии 1 мМ испытуемого соединения или его разбавленного раствора сравни Первое соединение (обозначенное C1) выбрано для сравнения в связи с тем, что из всех ингибиторов коллагеназы, чья активность приведена в ЕР-А-236872, оно наиболее активно. Второе соединение (обозначенное С2) было выбрано для сравнения вследствие того, что из всех ингибиторов коллагеназы, чья активность приведена в ЕР-А-236872, оно является единственным с заместителем в положении, эквивалентном гидроксильному заместителю у соединений данного изобретения. Результаты: Соединения IC50 Коллагеназы IC50 Стромелизина Пример 1 5 60 Пример 2 30 200 Пример 3 100 Нет Пример 4 10 Нет Пример 5 20 Нет Пример 6 30 3000 Пример 7 150 500 Пример 8 Пример 9 10 30 100 Нет Пример 10 8 200 C1 С2 15 7 300 70 Биологический опыт В. Испытывали концентрацию соединений по изобретению в зависимости от времени в крови лабораторных животных после введения испытываемых соединений. Испытываемые соединения вводили 6 крысам-самцам (300 г) из подопытной группы. Образцы крови брали из вены в хвостах крыс через 0,5, 1,0, 2,0, 6,0 и 24 часа после введения соединений. 0,4 мл крови помещали в 4,5 мл пробирки, 12 29450 содержащие 0,1 мл кислого цитрата декстрозы (АСД) в качестве антикоагулянта. Для экстракции добавляли 3 мл метанола и осажденную кровь гранулировали центрифугированием (30 мин при 3000 об/мин). Удаляли 2 мл аликвоты надосадочной жидкости и концентрировали лиофилизацией. Экстракт вновь растворяли в 200 мл диметилсульфоксида и 10 мл аликвоты отбирали для анализа на определение активности ингибирования коллагеназы. Ингибирующую активность экстрактов определяли с использованием метода анализа, описанного в вышеприведенном биологическом примере А, и получали концентрацию ингибитора (т.е. лекарства + любой активный метаболит) при сравнении со стандартными кривыми. Результаты выражены в виде пиковых концентраций в нг/мл, площади под кривой (АИС) в нг/мл х часы, через 0-6 час и в виде АИС в числе IС50 х час. Соединения примеров 1 и 10 сравниваются с соединениями C1 и С3. Результаты Соединения Пик конц., нг/мл АИС (0-6 час.), АИС (0-6 час.), нг/мл х час. N IC50 х час. Пример 1* 59 за 0,5 ч 143,25 46,2 Пример 10 139 за 0,5 ч 343 190 С1 25 за 0,5 91,7 7,4 C2 1 за 1 ч 5,3 2,12 * Cреднее из двух результатов Биологический пример D. Соединение по примеру 1 испытывают на активность in vivo в случае карциномы молочной железы у крыс. Осуществляют исследование колонизации легкого для определения, является ли соединение по примеру 1 эффективным в процессе ингибирования колонизации легких путем циркуляции клеток карциномы HOSP1.P молочной железы после орального введения HOSP1.P клетки (1х105 клеток/животное) вводили двум группам из 12 крыс путем инъекции в яремную вену. Соединение по примеру 1 вводили орально одной группе дозой 30 мг/кг через -4, +1, +6, +24 и +72 часа после инокуляции клеток опухоли в 0 часов. Вторая (контрольная) группа получила только разбавитель (орально) по той же схеме. Животные были убиты через 34 дня. Легкие удаляли и после 24-часовой фиксации в Methacam подсчитывали отдельные опухоли. Внелегочные опухоли не были обнаружены. Обработка соединением из примера 1 привела к значительному ингибированию колонизации легких по сравнению с контрольной группой (р