Бензолсульфонамідні похідні піримідину чи їх солі, які проявляють властивості інгібіторів ендотелін-рецепторів, і фармацевтична композиція, що їх містить

1. Бензолсульфонамидные производные пиримидина общей формулы R3 ~A /^~S02NH R5 N * R X(CH 2 )nYR 5 где R -водород, низший алкил, низшая алкилоксигруппа, R - водород; R - водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшая алкоксигруппа, R и R вместе - метилендиоксигруппа, бутадиен; R - водород, аминогруппа, низший алкил, трифторметил, фенил, фурил, пиримидинил, пиридил, пиридил-Ы-оксид, R5- водород, низший алканоил, R -R - водород, галоген, низший алкил, низшая алкокси-, низшая алкилтиогруппа или метилсульфинил, R7 вместе с R6 или R8 - бутадиенил или -ОСН 2 О-; Z=-O-, винилен; X и Y = -О-; п равно 2,3 или 4 или их соли, проявляющие свойства ингибиторов эндотепин-рецепторов 2 Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью зндотелина, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит бензолсульфонамидные производные пиримидина общей формулы I R2 СМ R3 X(CH2)nYR5 где R1 - водород, низший алкил, низшая алкилокси груп па, R 2 -водород; R3 - водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшая алкоксигруппа; R2 и R3 вместе - метилендиоксигруппа, бутадиен, R4 - водород, аминогруппа, низший алкил, трифторметил, фенил, фурил, пиримидинил, пиридил, пиридил-Ы-оксид, R5- водород, низший алканоил, R6-R9 - водород, галоген, низший алкил, низшая алкокси-, низшая алкилтиогруппа или метилсульфинил, R7 вместе с R6 или R8 - бутадиенил или -ОСН2О-, Z= -О-, винилен; X и Y= -О-; п равно 2,3 или 4 или их соли в количестве 0,1100,0 мг/кгнадозу. О J см СМ О) 27724 Настоящее изобретение касается новых сульфонамидов и фармацевтических композиций на их основе. Из литературы известны различные сульфонамидные производные пиридинов. Так, из патента Франции № 2650275, кл. С 07 D 239 / 69, 1991 известны производные сульфамидов и фармацевтические композиции на их основе. В патенте Швейцарии № 460022, кл С 07 D 239 / 69, 1968 описан способ получения 4-сульфаниламидэпиримидинов и их солей, которые рекомендованы для применения в терапии при бактериальных инфекциях. Согласно изобретению предлагаются новые соединения формулы: зинип и тиенил такие, как пиримидинил, пиридил, диазинил и тиенил Соединения приведенной выше формулы I являются ингибиторами для эндотелинрецепторов. Соединения формулы I могут быть применены для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина, в частности, заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертония, ишемия, спазмы сосудов и Angina pectons (стенокардия). Особую группу соединения внутри формулы I представляют те соединения, где Z является -О7 8 и далее те группы, где R и R означает водород 6 и R низшую-алкокси группу. Соединения формулы ! могут быть получены таким образом, что а) соединения формулы XtCH 3 YTT где R' представляет собой - водород, низшую-алкил, низшую-алкокси-, группу; Я2-водород; R3-BOflopofl, галоген, низшую-алкил-, трифторметил-, низшую-алкокси-группу; R2 и R3 - вместе метиле ндиоксигруппу, бутадиен; R4 - водород, аминогруппа, низшую-алкил-, трифторметилгруппу, фенил, фурил, пиримидинил, пиридил, пиридил-N-оксид; R - водород, низший-аканоил; R6-Rs - водород, галоген, низшую-алкил-, низшую-алкокси-, низшую-алкил-тио-, группу, метилсульфинил; R7 - вместе с R6 или Н8-бутад,\лент или ОСН20; Z - -О-,винилен; X и J -О-, и п равно 2, 3 или 4, или их соли, проявляющие свойства ингибиторов эндотелин-рецепторов. Примененное здесь выражение "низший" означает группы с 1-6 атомами углерода, преимущественно с 1-4 атомами углерода Алкильные группы, алкокси- и алкилтиогруппы, а также алкильные группы в качестве компонентов алканоильных групп могут быть нормального или изостроения. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторичный и третичный бутил. Галоген означает фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительным является хлор. Примерами арильных радикалов служат фенильные и замещенные фенильные радикалы, причем в качестве заместителей предложены, в частности, галоген, низшаяалкильная, низшая-алкоксигруппа, карбоксильная, трифторметилгруппа. Примерами гетероарил-радикалов являются, в частности моноциклические 5-, 6-членные гетероароматические радикалы с азотом или серой в качестве гетероатома, таких, как пиримидинил, пиридил, диа где R\ R2, R3, R4 и R6-R9 имеют выше названное значение. Hal - представляет собой галоген, взаимодействует с соединением формулы MX(CH2)nJRs где X, J, п и R5 имеют выше названное значение; М- является щелочным металлом: Ь) соединение формулы где R'-R5, X, J и п имеют выше названное значение, взаимодействует с соединением формулы где R6-R8 имеют выше названное значение; Q- означает арил и А - анион,или с) соединение формулы XICHJ IRг п 27724 9 где R'-R , X, J и п имеют вышеназванное значение, подвергают гидрированию и в данном случае, заместители, присутствующие в полученном соединении формулы I модифицируют и/или переводят полученное соединение формулы I в соль. Взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы ІП целесообразно проводить с применением гликоля, лежащего в основе соединения III, в этиленгликоле в том случае, когда п=2. В качестве щелочного металла М применяют преимущественно натрий. Целесообразно проводить реакцию при нагревании, например до 40 - 120°С. В предпочтительном варианте выполнения мононатриевую соль этилен-, пропилен- или бутиленгликоля применяют в качестве соединения формулы III. Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V может проводиться по общепринятой методике при обычных условиях реакции Виттига. Ариловый радикал Q является преимущественно фенилом, примерами анионов А-могут служить С1-, Вг-, HSO4- и тозилоксигруппа. Целесообразно взаимодействие компонентов реакции проводить в присутствии кислотосвязывающего средства, например в присутствии сильного основания, такого, как бутиллитий, гидрид натрия или натриевой соли диметилсульфоксида или трет-бутилата калия, преимущественно в присутствии этиленоксида, в данном случае, замещенного низшим алкилом таким, как 1,2-бутиленоксид, в данном случае в растворителе, например в эфире (простом) таком, как диэтиловый эфир или в тетрагидрофуране, или в ароматическом углеводороде, например в бензоле, в интервале температур между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси. Реактивные группы компонентов реакции, интерферируемые реакцией Виттига такие, как карбоксильная или аминогруппа целесообразно защищать интермедиально, например как эфир карбоновой кислоты или трет-бутокси карбониламинодериват. Гидрирование соединения формулы VI может быть проведено как обычно принято для гидрирования олефиновых двойных связей, например, с водородом при нормальном или повышенном давлении в присутствии катализаторов из благородных металлов таких, как палладий, в частности палладий на носителях, таких, как Pd/c. В полученном таким образом соединении формулы I могут быть модифицированы присутствующие в нем заместители. Гидроксильная группа может быть, например, этерифицирована (в сложный или простой эфир) Гидроксильная группа R может превращаться в эфирную группу (простой эфир), например в тетрагидропиранилэфир или эфирную группу (сложный эфир), например ацетат. Метилтиофуппы могут быть окислены в метилсульфинильную или метил сул ьфонильную группу Все эти процессы протекают в соответствии с известными методами. Соединения формулы I могут быть превращены в соли, например щелочные, такие как натриевые или калиевые. Исходные соединения формулы II могут быть получены по следующей схеме VII 7 COOEt ОТ VIII При алкилировании фенола VI! с диэтиловым эфиром хлормалоновой кислоты получают соединение VIII, которое с ацетатом формамидина или с гомологическим соединением, таким как ацетат ацетамидина, конденсируют до пиримидиндиондеривата IX. Вместе с оксихлоридом форфора из него получают дихлорсоединение X, которое при взаимодействии со стехиометрическим количеством соединения XI дает соединение II. Все эти реакции взаимодействия являются стандартными и могут быть проведены обычными способами для таких реакций и при условиях, известных специалистам Соединения формулы IV могут быть получены по ниже представленной схеме. 27724 ХЇП Конденсация эфира алл ил малоновой кислоты с ацетатом формамидина или с R4замещенным производным, происходящая в результате обмена гидроксигрупп на хлор в полученном пи рим иди нд ионе, дает дихлорпиримидин XII, который конденсируют щелочной солью R1, R2, R3 - бензолсульфонамида при перегруппировке двойных связей аллила до соединения XIII. Взаимодействие соединения XIII с соединением ill приводит к образованию соединений XIV Оксидативное расщепление двойной связи боковой цепи пропенила в соединении XIV дает, наконец альдегид IV. Тормозящее действие соединений формулы ! на рецепторы эндотелина может быть показано в ниже описанном опыте: 1. Торможение эндотелии-связи на мембране человеческой плаценты (сравни Vgi. LifeSci 44: 1429/1989). Человеческую плаценту гомогенизируют в 5 ммол трис-буфера при рН 7,4, содержащего 1 ммол MgCfe и 250 ммол сукрозы. Гомогенизат центрифугируют при 3000 д в течение 15 мин при 4°С, надосадок, содержащийся в плазмамембранной функции, центрифугируют при 72000д в течение 30 мин., и осадок промывают с 75 ммол трис-буфера при рН 7,4, который содержит 25 ммол MgCfe. Затем осадок, полученный из 10 г основной ткани, суспендируют в 1 мл 75 ммольного трис-буфера при рН 7,4, содержащего 25 ммол МдСЬ и 250 ммол сукрозы и замораживают в 1 мл аликвотного делителя Кратного при -20°С. Для связывания по методу Ассей (Assay) оттаивают замороженные препарата мембраны и через 10 мин , центри фу гиротвания при 25000д при температуре 20°С ресуспендируют в Ассейбуффере (50 ммол трис-буффера, рН 7,4, содержащего 25 ммол МпСІг 1 ммол этилендиамитетрауксусной кислоты и 0,5% сыворотки альбумина крупного рогатого скота). 100 рл этой мембранной суспензии, содержащей 70 цг протеина, инкубируют с 50 ші 1 2 5 1-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммол в Ассей-буффере (Assay) (25000 cpm. конечная концентрация 20 пмол) и 100 рл Ассей-буффера, содержащем меняющуюся концентрацию соединений теста. Инкубирование проводят в течение 2-х ч при 20°С или в течение 24 ч при 4°С. Разделение свободной или связанной мембраной радиоли ганды проводится путем фильтрации над фильтром из стекловолокна. В табл. 1 показано тормозящее действие соединений формулы 1, рассмотренное в этом опыте, в качестве IC50, то есть как концентрация (цмол), необходимая для торможения 50% специфических связей 1251-зндотепина (эндотелиимеченный 1251). II. Торможение эндотелии-индуцированных сокращений на изолированных кольцах аорты крыс. Из грудной аорты взрослой крысы ВистарКиото вырезались кольца длиной 5 мм. Эндотелий удалялся легким растиранием внутренней поверхности. Каждое кольцо погружалось при температуре 37°С в изолированную ванну из 10 мл раствора Кребс-Гензелайта при фумигации 95%-ный 0г и 5%-ым СОг- Измерялось изометрическое напряжение кольца. Кольца растягивались до предварительного напряжения Зд. Через 10 мин., инкубации с тест-соединением или связующим добавляли кумулированкые дозы эндотелина-1. Активность тест-соединений определялась вычислением отношения дозы, то есть смещением вправо, индуцированного 100 цмол тест-соединения (смещение к большим значениям), ЕСбо эндотелина, причем ЕСэо (прим. перевод: ЕС эффективная концентрация) означает эндотелий-концентрацию, необходимую для половины максимального сокращения. Чем больше это отношение дозы, тем тестсоединение потенциальнее тормозит биологическое действие эндотелина-1. ECso эндотелина в отсутствии тест-соединения составляет 0,3 нмол. Значение сдвига вправо ECso до эндотелина, полученные с помощью соединений формулы 1, представлены в табл. 2. III. Тормозящее действие соединений формулы 1 на сужение сосудов может наблюдаться in vivo на крысах в описанном ниже опыте. Крысы были анестезированы тиобутабарбиталом натрия (100 мг/кг) (і.р.) внутрипекторальнога. Через феморальную артерию вводился катетер для измерения системного артериального давления крови и через феморальную вену вводился катетер в вену (Vena cava inferior) для инъекцирования тест-соединения. Зонд Допплера накладывался вокруг левой артерии почки и связывался с измерительным прибором Допплера. Через 45 мин., с момента сжатия левой артерии почки на месте выхода образовалась почечная ишемия Тест-соединения вводились (i.a. внутриартериально) за 10 мин , до начала ишемии в дозах 5 мг/кг или внутривенно (i.v.) в дозах 10 мг/кг. В контрольных опытах почечное кровоснабжение по сравнению с предишемическим значением уменьшено на 43±4%. Значения измерения, полученные с помощью двух соединений формулы 1, представлены в табл. 3. Соединения формулы 1 на основании их способности тормозить связывание эндотелина могут быть применены в качестве средства для лечения заболеваний, ассоциирующихся со спазмом сосудов. Примерами таких заболеваний являются высокое кровяное давление, заболевания коронарных сосудов, сердечная недоста 27724 точность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, инфаркт мозга, мигрень, субарахноидальная геморрагия, синдром Роно (Raynaud) и легочное высокое давление. Они могут также быть применены при атеросклерозе, устранении рестонезирования по сосудистой дилатации, индуцированной по Баллону, при воспалениях, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, язве (Ulkis cruris), грам-отрицательном сепсисе, шоке, воспалении почечных клубочков, почечной колике, глаукоме, астме, при лечении и профилактики диабетических осложнений и осложнения при приеме циклоспоринов, а также при других заболеваниях, связанных с активностью эндотелина. Соединения формулы 1 могут применяться орально, ректально и параллельно, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикапсупьно, трансдермально; или может применяться подъязычно или в качестве офтальмологического средства или в виде аэрозоля. Примерами форм применения могут служить капсулы, таблетки, применяемые через рот суспензии или растворы, свечи, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы для распыления. Предпочтительной формой является внутривенное, внутримышечное или оральное применение. Дозировка, при которой принимают соединения формулы 1 в действенных количествах, зависит от вида специфического действующего вещества, от возврата и от потребности пациента, а также от способа применения. В основном применяются дозировки примерно 0,1100 мг/кг веса тела в день. Препараты, содержащие соединения формулы 1, могут содержать инертные или фармакодинамические активные добавки Таблетки или гранулы могут содержать связующие, наполнители, носители или разбавители Жидкие препараты могут быть представлены, например, в виде стерильных, смешивающихся с водой растворов. Капсулы могут помимо действующего вещества дополнительно содержать наполнитель или сгуститель. Кроме этого, могут иметь место добавки, улучшающие вкусовые качества, а также вещества; применяемые в качестве консервирующих, стабилизирующих, увлажняющих и эмульгирующих средств, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки. Указанные выше носители и разбавители могут состоять из органических или неорганических веществ, например, из воды, желатины, молочного сахара, крахмала, стеарата магния, талька, Jummi arabicum, полиалкиленгликоля и подобных веществ. Предпосылкой всему является то обстоятельство, что при получении препаратов все применяемые вспомогательные вещества являются нетоксичными. Пример 1 а) К раствору гликолята натрия из 30 г этиленгликоля и 138 мг натрия добавляют 886 мг лтрет-бутил-М[6-хлор-5(о-метоксифенок-си)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 4 ч при 95°С. Затем отгоняют этиленгликоль и распределяют остаток между этилацетатом и 1 н соляной кислотой. Органическую фазу сушат и растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 870 мг п-трет-бутил-Ы-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид. Температура плавления 143148°С. b) 775 мг полученного выше сульфонамида растворяют в 20 мл теплого этанола. Смесь смешивают со стехиометрическим количеством этилата натрия, затем этанол отгоняют до тех пор пока образуется осадок. Для получения осаждения добавляют 3 мл изопропилового эфира. Получают 775 мг п-трет-бутил-М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида-натрия. Температура плавления > 250°С. Исходный материал получают следующим образом: c) К раствору метилата натрия из 150 мл метанола и 4,6 г натрия прикалывают последовательно 25 г гуаякола и 37 г диметилового эфира хлормалоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение одного часа при 45"С при удалении влаги, затем отгоняют метанол. Остаток растворяют в 200 мл толуола и промывают водой, 1%-ным раствором едкого натра и водой до тех пор, пока органическая фаза становится бесцветной После сушки и упаривания растворителя отгоняют остаток. Получают 39,5 г диметил-(о-метоксифенокси) малонат. Температура кипения 128°С/0, 05 мм рт.ст. d) К раствору метилата натрия из 150 мл метанола и 3,5 г натрия при охлаждении на льду добавляют 5,5 г ацетата формамидина и 12,7 г диметил-(о-метоксифенокси) малонат. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при удалении влаги при 0-5вС, после этого перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем отгоняют растворитель, растворяют остаток в 100 мл воды, экстрагируют водную фазу толуолом и удаляют органическую фазу. Водную фазу подкисляют, при этом выпадает в осадок 5-(о-метоксифенокси)-6-гидрокси-4(ЗН>пиримидинон e) 9,4 г полученного выше пиримидинона суспендируют в 20 мл ацетонитрила и смешивают с 12 г коллидина. Далее прибавляют по каплям 5 мл РОС1з в 15 мл ацетонитрила при удалении влаги. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при температуре дефлегматора, а после этого отгоняют растворитель и избыточный реагент. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой, насыщенной раствором гидрогенкарбоната натрия и насыщенной раствором гидрогенкарбоната натрия и насыщенной раствором поваренной соли. Раствор концентрируют и через короткую колонну на кизельгеле вносят вместе с метиленхлоридом в качестве средства для эпюции. Элюат концентрируют, остаток из этанол/гексана перекристаллизовывают. Получают 8,5 г 4, б-дихлор-5-(о-метоксифенокси) пиримидин. Температура плавления 79-80°С. f) 0,8 г 4,б-дихлор-(о-метоксифенокси)пиримидина и 1,5 г п-трет-бутилсульфонамид калия в 3-х мл сухого диметилсульфоксида нагревают в атмосфере аргона в течение 1,5 ч до 120°С. За 27724 4-пиримидинил ]бензол сул ьфонам ид с температурой плавления 186-187°С (их метанола). Пример 5. Аналогично примеру 1, раздел а) из М-[6-хпор-5-(о-хлорфенокси)~4-пиримидинил-]п-изопропиленбензолсульфонамида получают N[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-хлорфенокси)-4-лиримидинил]-п-изопропил бензолсульфонамид с температурой плавления 174-175°С (из этилацетата). Исходный материал приготавливают аналогично примеру 1, раздел f) из 4,6-дихлор-5-(охлорфенокси)пиримидина и п-изопропилбензолсульфонамида калия. Температура плавления 174-17б"С (из метанола). Пример 6. Аналогично примеру 1, раздел а) из п-трет.-бутил-Ы-[6-хлор-5-(м-метоксифенокси)4-пирим иди нил]бензолсульфона мида получают n-трет.-бути л-М-[6-(2-гид рокси этокси)-5-(м-метоксифенокси)4-пиримидинил]бензолсульфонамид, температура плавления 165-167°С (из диизопропилового эфира). При взаимодействии сульфонамида с 0,5 н КОН в этаноле получают калиевую соль с температурой плавления 213-215°С. Натриевую соль получают аналогично примеру 1, раздел Ь) температура плавления 265270°С (из диизопропилового эфира). Исходный материал получают следующим образом: Аналогично примеру 1, раздел с) дизтилброммалонат взаимодействует с натрий-мметоксифенолятом до получения диэтил-(мметоксифенокси) малоната в виде бесцветной жидкости. Температура плавления 143Х/ 0,05 мм рт.ст. Полученный таким образом малоновый эфир аналогично примеру 1, раздел d) переводят в 5(м-метоксифенокси)-б-гидрокси-4(ЗН)-пиримидион, из которого аналогично примеру 1, раздел е) получают 4,6-дихлор-5-{м-метокси4>енокси)пиримидин; температура плавления 1О9-110°С. При взаимодействии названного соединения с n-трет-бутил-бензолсульфонамидом-калия получают п-трет.-бутил-М-[6-хлор-5-(М-метоксифенокси)-4-пирим иди нил]бензол сул ьфонам ид с температурой плавления 152"С (из метанола). Пример 7 Аналогично примеру 1, раздел а) из п-трет-бутил-М-[б-хлор-5-фенокси-4-пиримидинил]бензолсульфонамида получают п-трет.бутил-Ы-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-фенокси-4-пиримидинил]-бензолсульфонамид; температура плавления 165-167°С (из диизопропилового эфира). Исходный материал получают следующим образом: Диэтилброммалонат аналогично примеру 1, раздел с) взаимодействует с фенолятом натрия до получения диэтилфеноксималоната; температура кипения 140°С/0,05 мм рт.ст Из малонового эфира аналогично примеру 1, раздел е) получают 5-фенокси-6-гидрокси-4(ЗН)-пиримидинон, а из него аналогично примеру 1, раздел е) получают 4,6-дихлор-5-феноксилиримидин; температура плавления 89-90°С (из этанол-гексана). При взаимодействии последнего с n-трет-бутилбензол сул ьфонам идом калия получают п-трет.бутил-Ы-[6-хлор-5-фенокси-4-пиримидинил]бен тем отгоняют ди метил сульфоксид, распределяют остаток между етилацетатом и 1 н. соляной кислоты и промывают органическую фазу до нейтральной реакции. Органическую фазу сушат, растворитель выпаривают и остаток смешивают с 3 мл метанола Получают 950 мг п-трет-бутилМ-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензол сул ьфонам ид с температурой плавления 152°С. Пример 2. Аналогично примеру 1, раздела) из п-изопропил-М-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)4-пиримидинил]бензолсульфона-мида получают N-[6-( гид рокси этокси)-5-(о-метоксифе нокси)-4-п иримидинил)-п-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 142-143°С. Аналогично примеру 1, раздел Ь) соединение переводят в водорастворимую натриевую соль с примерно близким количественным выходом. Исходный материал получают аналогично примеру 1, раздел f) путем взаимодействия 540 мг 4,6-дихлор-5-(о-метоксифенокси) пиримидина с 360 мг n-изопро пил бензол сул ьфонамида калия. Пример 3. Аналогично примеру 1, раздел а) из 1М-[6-хлор-5-(о-толилокси)-4-пиримидинил l-nтрет-бутилсульфонамида получают п-трет-бутилМ-[6-(2-гид роксиэтокси)-5-(о-тол ил окси)-4-пи р имидинил]-бензолсульфонамид. Температура плавления 190-192°С. Исходный материал получают следующим образом: Аналогично примеру 1, раздел с) происходит взаимодействие диэтилброммалоната с натрийо-крезолатом до получения диэтил-(о-толилокси) малоната. Температура кипения 120°С/ 0,05 мм рт.ст. Аналогично примеру 1, раздел d) из выше описанного малонового эфира получают 5-(отолилокси)-6-гидрокси-4(ЗН)-пиримидинон, из которого аналогично примеру 1 е) получают 4,6дихлор-(о-толилокси)пиримидин; температура плавления 78-79Х (из этанол/гексана). При взаимодействии последнего соединения с птрет.-бутилсульфонамидом калия получают, наконец, М-[6-хлор-5(о-толилокси)-4-пиримидинил]трет.-бутил сул ьфонам ид. Пример 4. Аналогично примеру 1, раздел а) из п-трет-бутил-Ы-[2-хпор-5-(о,о-хлорфенокси)-4пиримидинил]бензолсульфонамида получают птрет-М-[6-(2-гид рокси этокси)-5-(о-хлорфен ил окси)-4-пи рим иди нил]бензолсул ьфонам ид с температурой плавления 178-179°С (из диизопропилового эфира). Исходный материал получают следующим образом: Аналогично примеру 1, раздел е) из диэтилброммалоната и натрий-о-хлорфенолята получают диэтил-(о-хлорфенокси)малонат в виде бесцветной жидкости, которую аналогично примеру 1, раздел d) переводят в б-(о-хлорфенокси) -б-гидрокси-4 (ЗН) пиримидинон. Из последнего соединения аналогично примеру 1, раздел е) получают 4,6-дихлор-5-(о-хлорфенокси) пиримидин с температурой плавления 76-77°С (из этанол/гексана), а из последнего при взаимодействии с п-трет.-бутилсул ьфонам идом калия получают n-трет. -бутил- №-[2-хпор-5-(о-хлорфенокси) 6 27724 золсульфонамид с температурой плавления 143-144Х Пример 8 Аналогично примеру 1, раздел а) из 4,6-дихлор-5-(п-метоксифенокси)-4-пиримидина получают п-трет-бутил-Ы-[6-(2-гидроксиэтокси) -5-{п-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 141-142°С Исходный материал приготавливают аналогично примеру 1, раздел с), d) и е) путем взаимодействия диэтилбром малонатэ с натрий-пметоксифенолятом до получения диэтил-пметоксифеноксималоната, температура кипения 140"С/0,05 мм ртст, и дальнейшего взаимодействия до получения 5-(п-метоксифенокси)-6гидрокси-4- (ЗН) -пиримидинона или 4,6-дихлор5-(п-метоксифенокси)-4-пиримидина с температурой плавления 107-108°С (их этанол/гексана) Пример 9 Аналогично примеру 1, раздел а) из п-трет -бутил-М-[6-хлор-5-(о-этоксифенокси)-4пиримидинил]бензолсульфонамида получают птрет-бутил-Ы-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-этоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 120-121 °С (из диизопропилового эфира) Исходный материал приготавливают аналогично примеру 1, раздел с), d), e) и f) из диметилхлормалоната через следующие промежуточные стадии диметил-(о-этоксифенокси) малонат, температура кипения 150°С/0,05 мрт ст , 5- (о-этоксифенокси)-6-гидрокси-4(ЗН)-пирим иди нон, 4,6-дихлор-5-(о-этоксифенокси)-4-пири миДин, 5-п-трет-бутил-Г1Н6-хлор-5-(о-этоксифенокси) -4-пиримидинил]бензолсульфонамид, температура плавления 162-163°С (из метанола) Пример 10 Аналогично примеру 1, раздел а) из п-(2,2-димети л пропил )-М-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида получают п-(2,2-диметилпропил)-№-[6-(2-плдрокси этокси)-5-(о-метоксифенокси)-4-п ири мид и нил] бензолсульфонамид с температурой плавления 136-137°С (из диизопропилового эфира) Исходный материал приготавливают аналогично примеру 1, раздел с), d) и f) через следующие промежуточные стадии п-(2,2-диметилпропил)бензолсульфонамид, температура кипения 105°С/0,05 мм рт ст , 2,2-диметил-п-(2,2-д имети л п рол ил )бензолсульфонамид калия, п-(2,2-ди метил пропил )-Ы-16-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид, температура плавления 164-165°С (из метанола) Пример 11 Аналогично примеру 1, раздел а) из Г-Ц6-хлор-2-метил-5-(м-метоксифенокси)-4пиримидинил]-п-изолропил-бензолсульфонамида (температура плавления 152-153°С) получают пизопропил-М-[6-(2-гидроксиэтокои)-2-метил-5-(мметоксифенокси)-4-пиримидинил]-бензолсульфонамид с температурой плавления 129-130'С (из диизопропилового эфира). Исходный материал получают следующим образом. Аналогично примеру 1, раздел е) при применении гидрохлорида ацетамид вместо ацетата формамидина диметил-(м-метоксифенокси) малонат, дает 5-(м-метоксифенокси)-2-метил-6гидрокси-4(ЗН)-пиримидинон Из него аналогично примеру 1, раздел е) получают 4,6-дихлор-2метил-б-(м-метоксифенокси) пиримидин, а из него при помощи п-изопропилбензолсульфонамида калия получают ІМ-[6-хлор-2-метип-5-(мметоксифенокси)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид, температура плавления 152 - 153°С (из метанола) Пример 12 Аналогично примеру 1, раздел а) из М-[6-хлор-5-(о-метокси)-2-фенил-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамида получают Ы-6-(2-гидроксизтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2фенил-4-лиримидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид Исходный материал аналогично примеру 1, раздел d), е) и 0, приготавливают из диметил-(ометоксифенокси)малоната-5-(о-метокси)-2-фенил-6-гидрокси-4(ЗН)-пиримидинона, 4,6-дихлор2-фенил-5-(о-метоксифенокси) пиримидина (температура плавления 135-136°С) и из М-[6-хлор-5(о-метокси)-2-фенил-4-пиримидинил]-п-изопролилбензолсульфонамида (температура плавления 190-190°С) (из метанола) Пример 13 К 780 мг бензилтрифенилфосфоний хлорида в 10 мл абс тетрагидрофурана при20°С добавляют 1,3 мл 1,6 молярного бутиллития в гексане Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин , при -20вС, а затем смешивают с 280 мг 2-[(5-формил-6-п-толуолсульфонамид-4 пиримидинил) окси ]этилацетата Реакционную смесь оставляют подогреваться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 2-х ч Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и упаривают Остаток хроматографируют над силикагелем с метиленхлоридом этилацетатом (9 1 и 8 2) Получают 160 мг 2-[[5-[(Е/г)-стирил]-6-п-толуолсульфонамид-4-пиримидинил]окси]-этилацетат с температурой плавления 146-156°С Исходный материал получают следующим образом Из 5-аллил-4,6-дихлорпиримидин-п-толуолсульфонамида калия получают N-[6-xnop-5фонамид и из него при взаимодействии с этиленгликолем натрия получают М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-[(Е/2)-пропенил]-4-пиримидинил]-птолуолсульфонамид, температура плавления 130-132°С При взаимодействии с ацетангидридом в присутствии пиридина в тетраги дрофу ране получают 2-[[5-[(Е/2)-пропенил]-6-п-толуолсульфонамида-4-пиримидинил]окси] этил ацетат, температура плавления 160-163°С 390 г выше названного соединения и 8 мг тетроксида осмия добавляют к смеси из 2,5 мл воды и 7 мл диоксана и далее прибавляют в течение 30 мин , при комнатной температуре 450 мг натрий-м-перойдат и через 2 ч перемешивания при комнатной температуре еще один раз 8 27724 мг тетроксида осмия. Реакционную смесь перемешивают еще 5 ч и перерабатывают, причем получают 2-[(5-формил-6-п-толуолсульфонамид4-пиримидинил)окси]этилацетат с температурой плавления 130-144°С (после кристаллизации из этилацетата и диэтилового эфира). Пример 14. 120 мг 2-[[5-[(Е/г){фрагмент (масс/сл ектр)]-сти рил]-6-п-толуол-сул ьфон ам ид4-пиримидинил]окси]этилацетат гидрируют в 3 мл абс. этанола и 3 мл абс. тетрагидрофурана в присутствии 4 мг 5%-ного угля на палладии. По окончании растворения водорода катализатор отфильтровывают и органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют этилацетатом на силикагеле и получают 110 мг 2-[[5-фенилэтил-6-п-толуолсульфонамид-4-пиримидинил]окси]этилацетата с температурой плавления 120-123Х. Пример 15. 80 мг 2-[(5-фенилэтил-6-п-толуол сул ьфонамидо-4- п и рим ид и ни л]окси]этил а цетат перемешивают в течение 15 ч при 20°С в 5 мл метанола с 53 мг карбоната калия в виде порошка. После этого при пониженном давлении удаляют метанол, растворяют остаток в этилацетате, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют над силикагелем метиленхлорид/этилацетатом (1:1) и этилацетатом. Получают 40 мг М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5фенилэтил-4-пиримидинил]-п-толуолсульфонамида в виде белой смолы. Пример 16. Аналогично примеру 15 из 2-[[5[(Е/г-стирил)-6-п-толуолсульфонамидо]-4-пиримидинил]окси]этилацетат получают N-[6-(2гидроксиэтокси)-5-[(Е/2)-стирил]-4-пиримидинил]п-толуолсульфонамид а виде белой смолы. Пример 17. Аналогично примеру 1, раздел а) из 1Ч-[6-хлор-5(2,4,6-трихлорфенокси)-4пиридиминил]-п-изолропилбензолсульфонамида и этиленгликоля натрия получают М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил]-л-изоп ропил бензол сул ьфонамид с температурой плавления 182-183Х (из метиленхлориде и изопропилового эфира). Исходный материал приготавливают из 4,6дихлор-5-(2,4,б-трихлорфенокси) пиримидина и n-изопропил бензол сул ьфона мида; температура плавления 217-218°С (из метиленхлориде и изопропилового эфира). Пример 18. Аналогично примеру 1, раздел а) из ґ^-[6-хпор-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил]-о-толуолсульфонамида и этиленгликоля натрия получают (М-[6-(2-гидроксиэтокси)-6(2,4,6-трихл орфенокси)-4-п иримид и нил]-о-толуолсульфонамид с температурой плавления 144145°С (из изопропилового эфира). Исходный материал приготавливают из 4,6дихлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси) пиримидина и о-толуолсульфонамида; температура плавления 107-109°С (из изопропилового эфира). Пример 19. Аналогично примеру 1, раздел а) из М-[6-хлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил]-2,4-ксилол сул ьфона мида и этиленгликоля натрия получают М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2,4,6трихлорфенокси)-4-пиримидинил]-2,4-кси лолсульфонамид с температурой плавления 157158вС (из пропилового эфира). Исходный материал получают следующим образом: К раствору из 18,0 г 2,4,6-трихлорфенола и 32,0 г диэтилброммалоната в 180 мл ацетона и 20 мл толуола добавляют 16,9 г безводного К2СО3. Реакционную смесь нагревают в течение 24 ч при перемешивании на дефлегматоре, раствор отфильтровывают от осадка и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле, промывают органический раствор 5%ным раствором карбоната натрия, а затем водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают после фильтрования соли при пониженном давлении. Остаток отгоняют при давлении 270°С, который перед последующей реакцией взаимодействия при 80°С сушат в течение ночи при пониженном давлении. Раствор из 7,6 г 5-(2,4,6-трихлорфенокси-4,6(ЗН,5Н)пиримидиндиона, 6,6 г тетраэтиламмонийхлорида, 3,3 мл коллидина, 13,7 мл РОСЬ в 70 мл СНзСЫ нагревают на дефлегматоре в течение 4,5 ч, раствор упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают трижды простым эфиром, объединенные органические растворы фильтруют в течение ночи, упаривают при пониженном давлении и остаток из эфира и нгексана перекристаллизовывают. Получают 4,6-дихлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-пиримидин с температурой плавления 104105°С. Из 4,6-дихлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси) пиримидина 2,4-ксилолсульфонамида получают N[б-хл о р-5-(2,4,6-трихл орфенокси)-4-п иримид ил]2,4-ксилолсульфонамид с температурой плавления 267°С (из ацетонитрила и изопропилового эфира). Пример 20. При взаимодействии 4,6-дихлор5-[(2-метокси-4-метил)фенокси]-пиримидина с птрет-бути л бензол сул ьфонамидом, и затем с этиленогликолем натрия получают л-трет-бутил-N[6-(2-гидроксиэтокси)-5[(2-метокси-п-толил)окси]4-пиримидинил бензолсул ьфона мид в виде твердого вещества. Исходный материал приготавливают путем взаимодействия метилгуаякола с диэтилброммалонатом, а затем с ацетатом формамидина до получения 5-[(2-метокси-4-метил)фенокси]-4,6 (ЗН,4Н)-пиримидиндиона (температура плавления 234-23б°С, а далее путем дальнейшего взаимодействия последнего с РОСІ3. Пример 21. При взаимодействии 4,6-дихлор5-[(2-метокси-4-метил)фенокси]-пиримидина с пизоп ропил бензол сул ьфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают М-[5-(2-метокси-4метил) фенокси-пиримидинил]-п-изопропилбензол сул ьфонамид с температурой плавления 135136"С (из этилацетата). Пример 22. При взаимодействии 4,6-дихлор5-[(2-метокси-4-метил) фенокси-пиримидина с оэтилбензолсульфонамидом, а затем с этиленг 27724 ликопем натрия получают М-[5-(2-метокси-4мети л)фено кси-6-(2-гидро ксиэтокси)-4-пи ри м ид инил]-о-этилбензолсульфонамид в виде твердого вещества. Пример 23. При взаимодействии 4,6-дихлор5-(2-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с птрет.-бутилфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают п-трет.-бутил-М-[6(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 123-124°С (из эфира уксусной кислоты) Пример 24 При взаимодействии 4,6-дихлор5-(2-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с п-изопропилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4пиримидинил)-п-изопропилбенэолсульфонамид с температурой плавления 124-126Т (из ацетонитрила, изопропанола и воды). Пример 25 При взаимодействии 4,6-дихлор5-(2-метоксифенокси)-2-трифторметилпиримидина с n-изопропилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают Ы-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-(2-трифторметил)-4-™римидинил]-п-изопропилбензолсульфонамид в виде твердого вещества Пример 26 При взаимодействии 4,6-дихлор5-(2-метоксифенокси)-2-трифто рметил п и ри м ид ина с п-трет.-бутил бензол сул ьфон амидом и с этиленгликолем натрия получают п-трет.-бутил-М-[6(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-4-пиримидинил]-бензолсульфонамид с температурой плавления 190-192°С (из толуола) Натриевая соль: температура плавления 288-289°С. Пример 27. При взаимодействии 5-(1,3бензодиоксол-5-илокси)-4,6-дихлорпирими-дина с n-трет.-бутилфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[5-(1,3бензодиоксол-5-илокси)-6-(2-гидроксиэтокси) -4пиримидинил]-п-трет-бутилбензолсульфонамид в виде твердого вещества. Пример 28 При взаимодействии 5-(1,3бензодиоксол-5-илокси)-4,6-дихлорпиримидина с n-изопропилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[5-(1,3-6enзодиоксол-5-илокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-п-изопропилсульфонамид в виде твердого вещества Пример 29 При взаимодействии 5-(2метоксифенокси)-4,6-дихлорпиримидина с ометоксифенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают М-(6-[2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] -о-метокси бензол сул ьфонамид с температурой плавления 164-165°С (из эфира уксусной кислоты). Пример 30. При взаимодействии п-трет.бутил-Ы-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4пиримидинил]бензолсульфонамида с мононатриевой солью 1,4-бутандиола получают п-третбутил-М-[6-(4-гидроксибутокси)-5-(о-метоксифено кси)-2-мети л-4-п и ри мид инил]бензолсул ьфонамид в виде белой пены. Пример 31. При взаимодействии 4,6-дихлор5-(2-нафтилокси)пиримидина с п-изопропилфенилсульфонамидом, а затем с натриевой солью этиленгликоля получают М-[6-(2-гидроксиэтокси) -5-(2-нафтилокси)-4-пиримидинил]-п-изопропилбензолсул ьфонамид с температурой плавления 160-161 "С (из изопропилового эфира). Пример 32. При взаимодействии 4,6-дихлор5-(2-нафтипокси) пиримидина с п-трет.-бутилфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают Ы-[6-(2-плдроксиэтокси)-5(2-нафти л окси)-4-п и римид и ни л]-п-трет-бути л бензол сул ьфонамид с температурой плавления 197198°С (из изопропилового эфира). Пример 33 При взаимодействии 4,6-Дихлор5-(о-метоксифенокси)-2-проп!ЛЛпиримидина с пизопропилфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-niflpoксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-пропил-4-пиримидинил)-п-изопропилбензолсульфонамид в виде твердого вещества. Пример 34 При взаимодействии 4,6-дихлорб-(о-метоксифенокси) -2-пропилпиримидина с птрет.-бутилфенолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают п-трет.-бутил-Ы-[6(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-проп ил-4- п ири мид и н ил ]-бензол сул ьфонамид в виде твердого вещества Пример 35. При взаимодействии 4,6-дихлор5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с а,а,а -трифтор-п-толуолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают а,а,а,трифтор-^[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-п ири мидин ил ]-п-толуол сул ьфонамид с температурой плавления 144-145°С (из эфира уксусной кислоты). Пример 36. При взаимодействии 4,6-дихлор5-(о-метокси)-фенокси-2-метилпиримидина с пхлорфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают п-хлор-М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил]бензол сул ьфонамид с температурой плавления 134-135°С (из эфира уксусной кислоты). Пример 37. При взаимодействии 4,6-дихлор5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с п(трифторметокси) бензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2гидроксизтокси)-5-(о-метоксифенокси)2-метил-4пиримидинил]-п-(трифторметокси)бензолсульфонамид с температурой плавления 138-140аС (из эфира уксусной кислоты). Пример 38. При взаимодействии 4,6-дихлор5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с оэтилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают о-этил-М-[6-(2гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4пиримидинил]-бензолсульфонамид в виде белой пены. Пример 39. При взаимодействии 4,6-дихлор5-{о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с птолуолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил]-птолуолсул ьфона мид в виде белой пены. Пример 40. При взаимодействии 4,6-дихлор5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с 2 27724 При взаимодействии 0,5 г выше описанного дихлорсоединения и 0,75 г п-трет-бутилбензолсульфонамида натрия в 2 мл диметилсульфоксида при 90°С получают М-[2-амино-6-хлор-5-(ометоксифенокси)-4-пиримидинил]-п-трет-бутилбензол сул ьфонамид с температурой кипения 194-195°С Пример 45 а) Аналогично примеру 1, раздел а) взаимодействуют 478 мг п-трет -бутил-М-[6хлор-2-метил-5 [о-(метилтио)фенокси]пиримидинил]-бензолсульфонамид и гликолат натрия в этиленгликоле до получения п-трет -бутил-М-[6(2-гидроксиэтокси)-2-метил-5-[о-(метилтио)-фенокси[-4-пиримидинил]бензол сул ьфонамид с температурой плавления 166-167°С натрил сул ьфон амидом, а затем с этиленгликолем натрия получают Ы-[6-(2-гидроксиэтокси)-5(о-метоксифенокси)-2-метил-обработки аналогичной примеру 1, раздел е) После кристаллизации из н-гексана получают 1 г производного пиримидина с температурой плавления 89-90°С d) Аналогично примеру 1, раздел f) подвергают взаимодействию 580 мг 4,6-дихлор-5-[(ометилтио)фенокси]пиримидин с 850 мг п-трет бутилбенэолсульфонамидом калия до получения п-трет-бутил-М-[6-хлор-5-[(о-метилтио)фенокси)]4-пиримидинил)бензолсульфонамида После кристаллизации из МеОН получают 480 мг белых кристаллов, температура плавления 154-155°С Пример 43 а) Аналогично примеру 1, раздел а) 350 мг п-трет-бутил-М-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-2-фенил-4-пиримидинил)бензолсульфонамида переводят в n-трет -бутил-N-[6-{2гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-фенил4-пиримидинил]бензолсульфонамид Получают 330 мг белых кристаллов после кристаллизации из диизопропилового эфира, температура плавления 160-161 °С Ь) 225 мг этого соединения растворяют е Etoh К раствору добавляют стехиометрическое количество КОН в МеОН После этого смесь растворителя отгоняют и к остатку добавляют диизопропиловый эфир, при этом получают п-трет бутил-М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-фенил-4-пирим]единил]бензолсульфонмид калия, МС-588[(М+К)+] Пример 44 Аналогично примеру 1, раздел а) из М-[2-амино-6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4пиримидинил]-п-трет-6утилбензолсульфонамида получают Ы-[2-амино-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(ометоксифенокси)-4-пиримидинил]-п-трет -бутилбензол сульфонамид в виде белых кристаллов с температурой плавления 168°С (из диизопропилового эфира) Исходный материал получают следующим образом а) К раствору из 2,3 г натрия в 100 мл метанола добавляют 7,65 г диметилового эфира (5-ометокси)феноксималоновой кислоты и 3 г гидрохлорида гуанидина Суспензию перемешивают в течение 3-х ч при комнатной температуре в среде аргона После этого отгоняют метанол и остаток растворяют в НгО После общепринятой, описанной обработки соединение осаждают, прикалывают при этом уксусную кислоту до тех пор, пока рН раствора достигнет 4,5 Получают 6,4 г продукта-сырца, 1,35 г которого суспендируют в 10 мл диоксана Затем последовательно прибавляют 1,4 г N-этилдиизопропиламина, 2 мл РОС13 и 1 г триэтилбензиламмонийхлорида Смесь кипятят на дефлегматоре при тщательном перемешивании в атмосфере аргона Через 30 мин, смесь растворителя отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и встряхивают с НгО и насыщенным раствором NaHCO3 Хроматографируют с целью очистки на кизельгеле (СН2СІ2-зтилацетат, 9 1 об. в виде псевдоожиженного средства) Получают 2-амино4,6-дихлор-5-(о-метоксифенокси)пиримидин в виде бесцветного твердого вещества, температура плавления 190°С Ь) 225 мг этого соединения при добавлении стехиометрического количества водного раствора NaOH переводят в соль сульфонамида, затем разбавляют метанолом, получая при этом гомогенный раствор К этому раствору добавляют 100 мг NalO4, растворенный в 2 мл Н2О, и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 8 ч После этого смесь упаривают досуха Остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором 0,1 н H2SO4 После упаривания органической фазы из диизопропилового эфира кристаллизуют п-трет -6ymn-N-[6-(2гидроксиэтокси)-2-метил-5-[о-(Я ,S -метил-сульфинил)фенокси}-4-пиримидинил]бензолсул ьфонамид Получают 150 мг белых кристаллов МС м/е=520 (М+Н)+. Исходный материал получают следующим образом При взаимодействии 5,4 г диметилового эфира о-(метилтио)-феноксималоновой кислоты с 2,1 г гидрохлорида ацетамидина получают 6гидрокси-2метил-5-[о- 250°С (распад) используют для следующей стадии без дальнейшего очищения. Пример 49. Аналогично примеру 47 из 4трет, -6yrvm-N-£6-xn ор-2-(фу ран-2-ип)- 5-(2-метокси-фенокси}-пиримидинил-4-ил]-бензолсульфонамида и этиле нгликоля-Na получают 4-трет.бутил-ІМ[2-(фу ра н-2-ил )-6- (2-гид рокси-это кси)-5(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде аморфного твердого вещества. Получают 4-трет.-бутил-ЬЦБ-хлор-2-(фуран2-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (пена) исходя из фуран-2карбоксамидин-гидрохлорида над рац.-2-(фуран2-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4,6-дионом (твердое вещество с темп, распада 255 258°С) и 4,6-дихлор-2-(фуран-2-ил)-5-(2-метоксифенокси)-пиримидином. Пример 50. Аналогично примеру 47 из 4трет.-бутил-М-[6-хлор-2-фуран-3-ил-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет.-бутил-М-[2фуран-3-ил-6-(2-гидрокси-этокси)-2-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ил]-бензопсульфонамид в виде твердого вещества с т.пл. 120 - 122°С (из толуола/п-гексана). П ол уча ют 4-трет.-бути л- N-Еб-хл ор-2-фуран-Зип-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид (пена) исходя из фуран-3карбоксамидин-гидрохлорида над рац.-2-(фуран3-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-4,6-диоксо-1,4,5,6тетрагидро-пиримидином (твердое вещество с т.пл. превышающей 300°С с распадом), и 4,6дихлор-2-(фуран-3-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидином. Пример 51. Аналогично примеру 47 из 4трет. -бутил- N-[6-xn ор-5- (2- метокси-фенокси)-2(пиридин-2-ил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет.бутил-Ы-16-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(пиридин-2-ил)-пиримидин-4~ил]-бензолсульфонамид в виде твердого вещества с т.пл., превышающей 250°С (из эфира уксусной кислоты). Получают 4-трет.-бутил-М-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид с т. пл. 197-198°С из изопропилэфира) исходя из пиридин-2-карбоксамидин-гидрохлорида над 5-(2-метокси-фенокси)2-пиридин-2-ил)-пиримидин-4,6-диолом и 4,6дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил)пиримидином, т. пл. 122 - 123°С. Пример 52. Аналогично примеру 47 из 4трет-бутил-^[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2(пиридин-4-ил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет b) Суспензию, состоящую из 4,6 г 5-(ометоксифе нокси)-2- (2-тие н ил )4,6-д игидрокси-п иримидина, 4,7 мл М.Ы-диизопропип-М-этипамина и 6,4 г РСЬ кипятят в течение 20 ч в дефлегматоре. Затем смесь при пониженном давлении упаривают, остаток выливают на лед и экстрагируют с помощью эфира уксусной кислоты. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на кизелыеле с толуолом и получают 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-илпиримидин, температура плавления 118-120°С. c) Раствор, состоящий из 0,353 г 4,6-дихлор5- (2-метокси-фен окси)-2-ти офен-2-ил-пирим ид ина в 5 мл ДМСО, нагревают с 0,376 г п-трет.бутилбензолсульфонамида в течение 30 мин., при 150°С. Раствор слегка сгущают в высоком вакууме, выливают маслянистый остаток на лед, смешивают с кислотой (рН=3) и экстрагируют суспензию с помощью эфира уксусной кислоты Органические экстракты объединяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и сгущают при пониженном давлении Остаток хроматограф ируют на кизелыеле с толуоломэфиром уксусной кислоты в соотношении 9:1 и получают 4-трет.-бутил-М-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде белой пены. Пример 48 Аналогично примеру 47 из 4трет-бутил-М-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2(тиофен-3-ил)-пи-римидин-4-ил]-6ензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет.бутил-М-[6-(2-гидро-кси-этокси)-5-(2'Метоксифенокси)-2-(тиофен-3-ил)-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, температура плавления 152 - 153°С (из толуола). Получают 4-трет.~бутил-М-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(тиофен-3-ил)-пиримидин-4-ип 1бензолсульонамид (пена) исходя из тиофен-3карбоксамидин-гидрохлорида над рац.-5-(2метокси-фенокси)-2-тиофен-3 -ил-3 ,4 5, 6-тетрагидро-пиримидин-4,6-дионом (твердое вещество с т.пл. > 250°С) и 4,6-дихлоро-5-(2-метоксифенокси)-2-тиофен-3-ил-пиримидином (т.пл. 98-99°С). нокси)-2-пиридин-4-ил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде твердого вещества с т. пл. 166-167°С (из эфира ацетона). Получают 4-трет.-бутил-Ы-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-4-ил)-пиримидин-4-ил]бензолсупьфонамид-калий (1:1) с т пл. 193196°С из НгО исходя из пиридин-4-карбоксамидин-гидрохлорида над 5-(2-метокси-фенокси)2-(пиридин-4-ил)-пиримидин-4,6-дио-лом и 4, 6дихлор-5(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-4-ил)пиримидином ст пл. 173 - 176°С. Пример 53. Аналогично примеру 47 из 4трет.-бутил-Ы-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2 11 27724 хлорида над рац.-2-этил-5-(2-метокси-фенокси)1Н-пиримидин-4,6-дионом (т.пл. 265°С при распаде) и 4,6-дихлор-2-этил-5-(2-метокси-фенокси)пиримидином (т.пл. 70-71 "С). Пример 59. Аналогично примеру 47 из 4трет.-бутил-М-[6-хлор-2-изопропил-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет.-бутил-М-[6(2-гидрокси-этокси)-2-изопропил-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде твердого вещества. Получают 4-трет.-бутил-М-[6-хлор-2-изопропил-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ил 1 -бензолсульфонамид исходя из изопропионамидингидрохлорида над рац.-2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-4,6- • . дионом и 4,6-дихлор-2-изопропил-5-(2-мето-ксифенокси)-пиримидином (т.пл. 70 - 72°С). Пример 60. Аналогично примеру 47 из 4хлор-М-[6-хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-мл]-бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-хлор^-[3-[5-фтор-2метокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид, т.пл. 152 - 154°С (из CH3CN и изопроп ил эфира). Получают 4-хлор-М-[6-хлор-5-{5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензоясуль-фонамид (т.пл. 169-171 °С) из 4,6-дихлор-5-(5-фтор-2метокси-фенокси)-пиримидина и 4-хлор-бензолсульфонамида-К. Пример 61. Аналогично примеру 47 из N-[6хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин4-ил]-4-трифторметил-бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(5^TOp2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид, т.пл. 154 - 155°С (из изопропилэфира). Получают N-[6-xnop-5-(5-cpTop-2-MeTOKCH^eнокси)-пиримидин-4-ил]~4-трифторметил-бензолсульфонамид, (т.пл. 185-18б°С) из 4,6-дихлор-5(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидина и 4-трифторметил-бензолсульфонамида-К. Пример 62. Аналогично примеру 47, но при температуре реакции, равной 100°С, из 4-трет.бутил-N [6-хл ор-5- (2- мето кси-фенокси)-2-(п и рмидин-2-ил)-п и ри м ид ин-4-ил]-бензол сул ьфо на м ида и этиленгликолята натрия в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил-М-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2метокси-фенокси)-2-(пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде твердого вещества. Соль натрия: т.пл. 195 - 198°С. Получают 4-трет.-5утил-М-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси),-2-пиримидин-2-ил)-пиримидин-4ил]-бензолсульфонамид исходя из пиримидин-2карбоксамидин-гидрохлорида над рац.-5-(2метокси-фенокси)-2-пиримидин-2-ил-тетрагидропиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидином. Пример 63. Аналогично примеру 47 из 4трет.-бутил-М-[6-хлор-5-(3-метокси-фенокси)-2,2'бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и Naэтиленгликолята в этиленгликоле получают 4трет. -бутил- N-[6-(2-rnfl ро кси-этокси )-5- (3- метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде твердого вещества. Получают 4-трет.-бутил-Ы-[6-хлор-5-(3-метокси-фен окси)-2,2'-бип и р и м идин-4-и л]-бен-зол сул ь (пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-6ензосульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет-бутил^[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид-Кв виде пены. МС : (М+Н) =551,2. Получают 4-трет.-бутил-М-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]бензосульфонамид исходя из пиридин-3карбоксамидин-гидрохлорида над рац.-5-(2-метокси-фен окси)-2-п и рим иди н-3-ил-тетрагид ро-1Нпиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-3-ил)-пиримидином (т. пл. 164-1б5°С.) Пример 54. Суспензию, состоящую из 525 мг 4-трет-бутил-^[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2(пиридин-2-ил)-пиримидин-4-ил]-бензосульфонамида в 1 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 2,5 мл 40% надуксусной кислоты и медленно нагревают до рефлюкса. По истечении 2 мин., охлаждают, при пониженном давлении упаривают и остаток перекристаллизируют из эфира уксусной кислоты. В результате получают 2-[4-(4трет.-бутил-фенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-1оксид с т. пл. 201-202°С (при распаде). Пример 55. К раствору, состоящему из 46 мг Na в чистом этиленгпиколе добавляют 216 мг 2(4-4-трет.-бутил-фенилсульфониламино)-[6-хлор5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин1-оксида и медленно образующийся раствор нагревают в течение ночи при температуре 80°С. Затем раствор выливают на водянистую уксусную кислоту, осадок с помощью эфира уксусной кислоты экстрагируют, растирают эфиром и фильтруют. В результате получают 2-[4-(4-трет.бутил -фенил сул ьфониламино)-6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-1-оксид в виде аморфной массы, которую при 40°С высушивают в высоком вакууме. МС : (М + Н;+=567,4. Пример 56. Аналогично примеру 54 из 4трет-6утил-М-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2(п и ридин-4-ил)-п ир им ид ин и л-4-ил]-6-бензосул ьфонамида и надуксусной кислоты получают 4-[4(4-трет-бутил-фенил-сульфониламино)-6-хлор-5(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-1оксид, т. пл. 247-249°С (из СНгСЬ и изопропилэфира). Пример 57. Аналогично примеру 55 из 4-[4(4-трет.-бутил-фенилсульфониламино)-6-хлор-5(2-метокси-фенокси)-лиримидин-2-ил]-пиридин-1оксида и Na-этиленгликолята и этиленгликоле получают 4-[4-(4-трет.-бутил-фенилсульфониламино-6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-1 -оксид в виде аморфной массы. МС • (М+Н+=567,4; (M+Na)+" =589,4. Пример 58. Аналогично примеру 47 из 4трет.-бутил-Ы-[6-хлор-2-этил-5-(2-метокси-фенокси)-2-пиримидин-4-ил]-бензосульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет.-бутил-г«1-[2этил-6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси) -пиримидин-4-ил]-6ензосульфонамид в виде пены. Получают 4-трет.-бутил-М-[б-хлор-2-этил-5(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид исходя из пропионамЙДИНгидро 12 27724 Получают Ы-[6-хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-изопропил-бензолсульфонамид, т.пл. 138 - 139вС, исходя из 5-фтор-2метокси-фенокси)-малоновой кислоты -диэтилэфира над рац.-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)тетрапидро-пирамидин-4,6-дионом, 4,6-дихлор-5(5-фтор-2-метокси-фе но кси)-пиримидин ом (т.пл. 98-100°С) и М-[6-хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-трет-бутил-бензолсульфонамидом (т.пл 163-164°С). Пример 69 Аналогично примеру 47 из 4трет.-бутил-^[6-хлор-5-(2-фтор-б-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и Naэтиленгликолята в этиленгликопе получают 4трет .-бутил- М-[5-(2-фтор-6-метокси)-6- (2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид, т.пл. 158-159°С (из СН2СІ2-изопропизфира). Получают 4-трет.-бутил-Ы-[6-хлор-5-(2-фтор6-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфаномид (т.пл. 181 - 182"С) исходя из 2-(2фтор-6-метокси)-малоновой кислоты-ди этилэфира над рац.-5-2-фтор-6-метокси-фенокси)1,4,5,6, тетрагидро-пиримидин-4,6-дионом и 4,6дихлор-5-(2-фтор-6-метокси-фенокси)-пиримидином(т.пл. 78-79°С). Пример 70. Аналогично примеру 47 из 4тpeт.-бyтил-N-[6-xлop-5-(3-мeтoкcи-фeнoкcи)-2(тиофен-2-ил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил^-[6-(2-гидрокси-этокси)-5(3-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил )-п ири м иди н4-ил]-бензолсульфонамид, тпл. 159 - 161 °С (толу ол/п-гексан). Получают 4-трет.-бутил-^[6-хлор-5-(3-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил)-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (т.пл. 206-207°С) исходя из рац.-5-(3-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил)3,4,5,6, -тетрагидропиримидин-4,6-диона над 4,6дихлор-5-(3-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил)пиримидином (т.пл. 120-121°С). Пример А. Таблетки, содержащие следующие компоненты, могут быть получены общепринятыми методами: фонаыид исходя из рац.-5-(3-метокси-фенокси)2-(пиримидин-2-ил)-1,4Д6-тетрагидро-пиримидин-4,6-диона над 4,6-дихлор-5-(3-мето-ксифенокси)-2,2'-6ипиримидинилом. Пример 64. Аналогично примеру 47 из 4-трет-бутил-ІЧ-[6хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2, 2-бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и Na-зтиленгликолята в этиленгликоле получают 4-третбутил-М-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)2,2'-бипиримидин-4-ил-бензолсульфонамидстпл. 161-163°С. Получают 4-трет.-бутил-^-[6-хлор-5-(4-фтор2-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидин-4-ил]-бензолсупьфонамид (т.пл. 225-227°С) исходя из 4фтор-2-метокси-фенокси-малоновой кислоты диэтилэфира над 5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)2,2'-пиримидин-4,6-диолом (темп.распада > 131 °С) и 4,6-дихлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2, 2-бипиримидином (т.пл. 179 - 18СГС). Пример 65 Аналогично примеру 47 из 4трет.-бутил-^[6-хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-ил]-бензол сульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил-М-[5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2-метил-п и р им иди н4-ил]-бензолсульфонамид с т.пл. 141 - 142°С (из СН2С12-изолропил эфира). Получают 4-трет.-бутил^-[6-хлор-5- (4-фтор2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (т.пл. 164-165°С) исходя из 4-фтор-2-метокси-фенокси-малоновой кислотыдиэтилэфира над рац.-5-(4-фтор-2-метоксифенокси)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(4-фтор-2-метоксифенокси)-2-метил-пиримидином (т.пл. 129130°С). Пример 66. Аналогично примеру 47 из 4трет.-бутил-М-[б-хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и Naэтиленгликолята в этиленгликоле получают 4трет.-бутил-М-[5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-6(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид, т.пл. 143 - 144°С (из СНгСЬ-изопропилэфира). Получают 4-трет.-бутил-Ы-[6-хлор-5-(4-фтор2-мето кси-фенокси)-пи рим иди н-4-ил ]-бензолсульфонамид (т.пл. 146 - 147"С) исходя из 4фтор-2-метокси-фенокси малоновой кислотыдиэтилэфира над рац.-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидином с т.пл. 100- 101 °С Пример 67. Аналогично примеру 47 из N-[6хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин4-ил]-4-изопропил-бензолсульфонамида и Naэтиленгликолята в этиленгликоле получают N-[5(5-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-4-изопропилбензолсульфонамид, т.пл. 131 - 132"С (из изопропилэфира). Пример 68. Аналогично примеру 47 из N-[6хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-п и р и м ид и н4-ил]-4-трет.-бутил-бензолсульфонамида и Naэтиленгликолята в этиленгликоле получают N-[5(5-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси-пиримидин-4-ил]-4-трет-бутил-бензолсульфонамид, т.пл. 126 - 127°С(из изопропилэфира). Компоненты на 1 таблетку Соединение формулы 1 Лактоза Кукурузный крахмал Тальк Стеарат магния 10,0-100,0 мг 125,0 мг 75,0 мг 4,0 мг 1,0 мг Пример В. Капсулы, содержащие следующие компоненты, могут быть получены общепринятыми методами: Компоненты на 1 капсулу Соединение формулы 1 Лактоза Кукурузный крахмал Тальк 25,0 мг 150,0 мг 20,0 мг 5,0 мг Пример С. Растворы для инъекций могут иметь следующий состав: Соединение формулы 1 Желатин Фенол 13 13,0 мг 150,0 мг 4,7 мг 27724 вода для инъекционных расдо 1,0 мл творов Пример. В 3,5 мл миглиола 812 и 0,08 бензилового спирта суспендируют 500 мг соединения формулы 1. Эту суспензию вносят в сосуд с дозирующим клапаном. Через клапан под давлени ем в сосуд вводят 5,0 г фреона 12. При встряхивании фреон растворяется в смеси из миглиолбензилового спирта Этот сосуд с разбрызгивателем содержит примерно 100 разовых доз, которые могут быть применены в отдельности. Таблица 1 Соединение согласно примеру 1 2 6 12 24 25 27 33 40 43 62 65 ЮбО ((л мол) 0,115 0,100 0,200 0,125 0,073 0,050 0,099 0,070 0,700 0,040 0,162 1.2 Таблица 2 Отношение лозы (сдвиг впоаво) 165 395 257 238 Соединение согласно примеру 1 6 24 25 33 43 912 832 Таблица 3 %, уменьшения почечного кровоснабжения Соединение согласно примеру 1 1 13,4±5,2 6 11,7±4,7 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Киів-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044)295-81-42, 295-61-97 Підписано до друку о > 0*К 2001 р. Формат 60x84 1/8 Обсяг Л?. 7 обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам. о?З о? УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 14