Похідні 5-феніл-3(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3н)ону та фармацевтична композиція

1 ПОХІДНІ 5-феніл-3-(піперидин-4-іл)-1,3,4 оксадіазол-2-(ЗН)-ону у формі чистого оптичного ізомеру або суміші таких ізомерів, які відповідають загальній формулі (І) в якій R1 - (Сі-С4)-алкіл, або (Сз-С7)-циклоалкіл, Хі - атом гідрогену чи галогену або (С-і-Скалко ксил, або OR1 та Хі разом представляють групу формули -ОСН2О-, -О(СН2)2-, -О(СН2)з-, -О(СН2)2О- або О(СН2)зО-, Х2- атом гідрогену чи аміногрупа, Хз - атом гідрогену чи галогену, а R2 - атом гідрогену або (С-і-Сб)-алкіл, як варіант, заміщений, або феніл(Сі-С4)-алкіл, як варіант, заміщений по бензольному кільцю, або феніл(С2-Сз)алкеніл, або феноксі(С2-С4)-алкіл, або цикло(СзС7)-алкілметил, або 2,3-дипдро-1Н-шден-1-іл, або 2,3-дипдро-1Н-шден-2-іл, або група загальної формули -(CH2)n-CO-Z, в якій n=1-6, a Z- піперидин-1іл або 4-(диметиламшо)піперидин-1-іл, у формі вільних основ чи солей приєднання кислот 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 є 2-етоксі-2-оксоетилом, 2-(диметиламіно)-2оксоетилом, 2-[(метилсульфоніл)аміно]етилом, 2оксо-2-фенілетилом, 2-пдрокси-2-фенілетилом, бутилом, 4,4,4-трифлуорбутилом або 4,4,4трифлуор-3-пдроксибутилом 3 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 є феніл(Сі-Сз)-алкілом, як варіант, заміщеним по бензольному кільцю атомом галогену, трифлуорметилом або одною чи двома метоксигрупами 4 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 є 4-оксо-4-(піперидин-1-іл)бутилом, 2-[4(диметиламшо)піперидин-1-іл]-2-оксоетилом, 4-[4(диметиламшо)піперидин-1-іл]-4-оксобутилом, 5[4-(диметиламшо)піперидин-1-іл]-5-оксопентилом або 6-[4-(диметиламшо)піперидин-1-іл]-6оксогексилом 5 Фармацевтична композиція для лікування та запобігання розладам, в яких приймають участь рецептори 5НТ4 та/або Нз, що має активну сполуку у сполученні з середовищем для ЛІКІВ, яка відрізняється тим, що активною сполукою є сполука за будь-яким з пп 1-4 О 0 0 1 о ю 50748 Згідно З винаходом запропоновані сполуки загальної формули (І) ПІ) (І) в якій RI - (Сі-С4)-алкіл, або (Сз-С7)-циклоалкіл, Хі - атом гідрогену чи галогену або (С1-С4)алкоксил, або OR1 та Хі разом представляють групу формули -ОСН2О-, -О(СН2)2-, -О(СН2)з-, -О(СН2)2О- або О(СН2)3О-, Х2- атом гідрогену чи аміногрупа, Хз - атом гідрогену чи галогену, а R2 - атом гідрогену або (Сі-Сє)-алкіл, як варіант, заміщений, або феніл(Сі-С4)-алкіл, як варіант, заміщений по бензольному кільцю, або феніл(С2Сз)-алкеніл, або фенокси (С2-С4)-алкіл, або цикло(Сз-С7)-алкілметил, або 2,3-дипдро-1 Н-шден-1 іл, або 2,3-дипдро-1Н-шден-2-іл, або група загальної формули -(CH2)n-CO-Z, в якій п=1-6, a Z- піперидин-1-іл або 4-(диметиламшо)піперидин-1-іл Коли R2 - заміщений за вибором алкіл, він переважно є 2-етокси-2-оксоетилом, 2(диметиламшо)-2-оксоетилом, 2[(метилсульфоніл)амшо]етилом, 2-оксо-2фенілетилом, 2-пдрокси-2-фенілетилом, бутилом, 4,4,4-трифлуорбутилом або 4,4,4-трифлуор-Зпдроксибутилом Коли R2 - заміщений по бензольному кільцю за вибором феніл(Сі-Сз)-алкіл, він переважно є фенілом, заміщеним по бензольному кільцю атомом галогену, трифлуорметилом або одною чи двома метоксигрупами Коли R2 - група загальної формули -(СН2)П-СОZ, він переважно є 4-оксо-4-(піперидин-1іл)бутилом, 2-[4-(диметиламшо)піперидин-1-іл]-2оксоетилом, 4-[4-(диметиламшо)піперидин-1-іл]-4оксобутилом, 5-[4-(диметиламшо)піперидин-1-іл]5-оксопентилом або 6-[4(диметиламшо)піперидин-і -іл]-6-оксогексилом Сполуки згідно з винаходом можуть існувати у формі вільних основ або солей приєднання кислот Крім того, кожний з замісників R2 включає асиметричний атом карбону, тому сполуки можуть існувати у формі чистих енантюмерів або їх сумішей Згідно З винаходом, сполуки загальної формули (І) можна виготовити способом, що проілюстрований схемою о—( V (і) Естер загальної формули (II), в якому Ri, X-i, Х2 та Хз визначено вище, a R3 - метил чи етил, реагує з пдразинпдратом у відсутності розчинника або у полярному протонному розчиннику, наприклад, етанолі, з тим, щоб отримати гідразид загальної формули (III), який циклізується у оксадіазол загальної формули (IV) або фосгеном у апротонному розчиннику, наприклад, діоксані, або фенілхлорформіатом у апротонному розчиннику, наприклад, толуолі Коли у загальній формулі (III) X2 - аміногрупа, остання реагує з фосгеном, а утворений продукт естерифікують бензиловим спиртом, отже, аміногрупа стає захищеною бензилоксикарбонілом Оксадіазол загальної формули (IV) далі реагує з піперидин-4олом загальної формули (V), в якій R2 визначено згідно формули (І), але при умові, що він не є атомом гідрогену, інакше, він представляє (1,1диметилетокси)карбонільну захисну групу, у присутності трифеніл-фосфіну та етилазодикарбоксилату у апротонному розчиннику, наприклад, тетрапдрофурані, далі, при його наявності, нітроген піперидинового кільця депротектують трифлуороц 50748 6 4,5-дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5метоксифеніл]карбамат Розчин 15,03г (0,04моль) фенілметил[2-хлор5-метокси-4(5-оксо-4,5-дипдро-1,3,4-оксадіазол-2іл)феніл]карбамату у 200мл тетрапдрофурану, 13,64г (0,056моль) трифенілфосфшу та 9,66г 1[(1,1-диметилетокси)карбоніл]піперидин-4-олу ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом 500мл, перемішуючи суміш при 0°С Додали 9,76г (0,056моль) етил(азидокарбоксилату) і перемішували при 0°С ще 1 годину і при кімнатній температурі - 2,5 години Суміш концентрували під зниженим тиском, залишок розчиняли в етилацетаті, розчин кілька раз промивали водою, сушили і виВихідний естер загальної формули (загальної парювали розчинник під зниженим тиском Залиформули (II), або відповідна кислота ВІДОМІ І опишок очищали хроматографічне на колонці з силікасані, зокрема у патентних заявках ЕР-0213139, ЕРгелем при використанні як елюєнта суміші етила0234872, WO-8403281, WO-9316072, WO-9419344 цетату з гексаном (ЗО 70) Отримано 15 г продукту Піперидин-4-оли загальної формули (V) ВІДОМІ у вигляді білої твердої речовини Темп пл 140°С та/або можуть бути виготовленими способами, ТОБОЮ кислотою, а, коли F 2 - атом гідрогену, за ? бажанням, отриману сполуку піддають дії похідного загальної формули R2-X, в якій X - відщеплюєма або функцюналізуюча група, наприклад, атом галогену, метансульфонат чи 4метилбензолсульфонат або карбонільна функціональна група, a F 2 визначено згідно формули (І), ? але при умові, що він не є атомом гідрогену, у присутності тріетиламіну у апротонному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі В особливих випадках, коли F 2 -2,3-дипдро-1Н-шденіл, проводять віднов? не амінування сполуки загальної формули (І), в якій F?2 - гідроген, і ВІДПОВІДНОГО інданону аналогічними описаним у J Мої Pharmacol (1992) 41(4) 718-726 та у патентних заявках WO-9303725 та ЕР-0309043 Виготовлення деяких сполук згідно з винаходом детально проілюстровано наступними прикладами Мікроаналіз на елементи, ІК та ЯМРспектри підтверджують структуру одержаних сполук Номери сполук у дужках відповідають номерам у наданій далі таблиці У назві сполуки риска "-" утворює частину слова, a "J' використовують тільки для позначення розриву у КІНЦІ рядка, и пропускають у відсутність розриву і не можна заміняти нормальною рискою або проміжком Приклад 1 (Сполука 1) Гідробромід 5-(4-амшо-5-хлор-2метоксифеніл)-3-(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол2(ЗН)-ону 11 Гідразид 4-аміно-5-хлор-2метоксибензойної кислоти 51,5г (0,239моль) метил (4-амшо-5-хлор-2метоксибензоату) суспендували у 460мл етанолу і ввели у реактор об'ємом 1л Протягом 15 хвилин додали 119г (2,39моль) гідразин гідрату і нагрівали суміш зі зворотним холодильником 15 годин Суміш охолоджували на льодяній бані і осад відфільтровували, промивали етанолом і сушили під зниженим тиском при 80°С 2,5 години Отримано 47,5г продукту Темп пл 211 °С 1 2 Фенілметил[2-хлор-5-метокси-4(5-оксо-4,5дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феніл]карбамат 461 мл (0,875моль) 1.93М розчину фосгену у толуолі протягом години додали по краплям з перемішуванням магнітною мішалкою до суспензії 37,7г (0,175моль) гідразиду 4-амшо-5-хлор-2метоксибензойної кислоти у 1200мл діоксану у реакторі об'ємом Зл Суміш протягом ночі перемішували при кімнатній температурі, а потім годину гріли при 80°С Надлишок фосгену вимивали пропусканням аргону при цій температурі протягом 2 годин, Далі додали 72мл (0,7моль) бензилового спирту і продовжували нагрівання 1 годину при 100°С Суміш охолоджували і концентрували під зниженим тиском, залишок розтирали з ізопропіловим етером Отриману тверду фазу відфільтровували, і сушили під зниженим тиском при 80°С 2,5 години Отримано 60,3г продукту Темп пл 214°С 13 Фенілметил[2-хлор-4-[4-[1-[(1,1диметилетокси)карбоніл]піперидин-4-іл]-(5-оксо 1 4 Феніл метил [2-хлор-4-(5-оксо-4-(піперид ин4-іл)-4,5-дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5метоксифеніл]карбамат Розчин 6,52г (12ммоль) фенілметил[2-хлор-4[4-[1-[(1,1-диметилетокси)карбоніл]піперидин-4-іл](5-оксо-4,5-дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5метоксифеніл]карбамату у 140мл дихлорметану та 13,64г (120ммоль) трифлуороцтової кислоти ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом 500мл, перемішуючи суміш при кімнатній температурі протягом ночі Додали лід, потім хлороформ і нарешті водний аміак, органічну фазу відокремили і водну чотири рази екстрагували хлороформом Органічну фазу промили насиченим розчином хлориду натрію, сушили і випарювали розчинник під зниженим тиском Отримано 6,26г сирого продукту, який використовували без переробки Темп пл 180°С 15 Гідробромід 5-(4-амшо-5-хлор-2метоксифеніл)-3-(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол2(ЗН)-ону 1 г (2,8ммоль) фенілметил[2-хлор-4-(5-оксо-4піперидин-4-іл-4,5-дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5метоксифеніл]карбамату у 5,8мл 33% розчину пдрогенброміду у оцтовій кислоті ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом 25мл і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години Додали діетиловий етер і відфільтрували осад Отримано 0,67г пдроброміду Темп пл 278-280°С Обробкою водним аміаком отримали 0,52г вільної основи Приклад 2 (Сполука 5) 5-(4-амшо-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-[1(циклогексилметил)піперидин-4-іл]-1,3,4оксадіазол-2(ЗН)-он 2,01мл (13,92ммоль)тріетиламшу та 0,92г г (5,2ммоль) циклогексилме-тилброміду у 5мл ацетонітрилу послідовно додали під шаром аргону, перемішуючи магнітною мішалкою при кімнатній температурі, до розчину 1,13г (3,48ммоль) 5-(4амшо-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-(піперидин-4-іл)1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону у 40мл ацетонітрилу і суміш перемішували при 70°С дві доби Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили у хлороформ, розчин кілька раз промивали водою, сушили і випарювали розчинник під зниженим тиском і залишок кристалізували з ацетону Отримано 0,7г продукту у вигляді білої твердої 50748 речовини Темп пл 186,5-186,7°С Приклад 3 (Сполука 9) 5-(4-амшо-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-[1(циклогексилметил)піперидин-4-іл]-1,3,4оксадіазол-2(ЗН)-он З 1 Феніл метил [2-хлор-5-метокси-4[5-оксо-4-[1 -(2-фенілетил)піперидин-4-іл]-4,5-дипдро-1,3,4оксадіазол-2-іл)феніл]карбамат Суспензію 1,84г (4 ммоль) фенілметил[2-хлор4-(5-оксо-4-(піперидин-4-іл)-4,5-дипдро-1,3,4оксадіазол-2-іл)-5-метоксифеніл]карбамату та 1,67мл (12ммоль) тріе-тиламіну у 40мл ацетонітрилу ввели утригорлу круглодонну колбу об'ємом ЮОмл, додали 0,96г (5,2ммоль) (2бромметил)бензолу у 1мл ацетонітрилу і суміш гріли при 60°С протягом 3 годин, додали наступні 0,3мл (2-бромметил)бензолу і суміш гріли при 80°С протягом ночі Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок тричі екстрагували хлороформом, органічну фазу кілька раз промивали водою, сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографічне на колонці з силікагелем при використанні як елюєнта суміші етилацетату з гексаном (80 20) Отримано 2,18г чистого продукту у вигляді білої твердої речовини Темп пл 150°С 32 5-(4-амшо-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-[1 (циклогексилметил)піперидин-4-іл]-1,3,4оксадіазол-2(ЗН)-он 2,18г (3,87ммоль) феніл метил [2-хлор-5метокси-4[5-оксо-4-[1-(2-фенілетил)піперидин-4іл]-4,5-дипдро-1,3,4-оксадіазол-2іл)феніл]карбамату у 7мл 33% розчину пдрогенброміду у оцтовій кислоті ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом ЮОмл і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 3 годин Додали діетиловий етер і відфільтрували осад Отримано 0,67г пдроброміду, який перенесли у воду та хлороформ і нейтралізували суміш гідроксидом натрію Після відокремлення органічної фази, екстрагування водної та звичайної обробки було отримано 1,44г сполуки у вигляді вільної основи Темп пл 184,5°С - Приклад 4 (Сполука 2) Пдрохлорид5-(4-амшо-5-хлор-2метоксифеніл)-3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,3,4оксадіазол-2(ЗН)-ону 41 Фенілметил[2-хлор-4-[4-(1(метилпіперидин-4-іл)-(5-оксо-4,5-дипдро-1,3,4оксадіазол-2-іл)-5-метоксифеніл]карбамат Суспензію 7,5г феніл метил[2-хлор-5-метокси-4-(5оксо-4,5-дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)- феніл карбамату у 150мл тетрапдрофурану, 6,82г (28ммоль) три-фенілфосфшу та 2,3г (20ммоль) 1метилпіперидин-4-олу ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом 2,5л, перемішуючи суміш магнітною мішалкою при 0°С, і продовжували перемішування ще 20 годин Суміш концентрували під зниженим тиском, залишок переносили в ацетон і охолоджували до 0°С, осад відфільтровували Отримано 5,02г сполуки у вигляді білої твердої речовини Темп пл 142°С 42 Пдрохлорид 5-(4-амшо-5-хлор-2метоксифеніл)-3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,3,4оксадіазол-2(ЗН)-ону Розчин 2г (4,23 ммоль) фенілметил[2-хлор-4 8 [4-(1-(метил піперидин-4-іл)-(5-оксо-4,5-дипдро1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-метоксифеніл]карбамату у 20мл оцтової кислоти у ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом 100мл, повільно додали 20мл 33% розчину пдрогенброміду у оцтовій кислоті і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 18 годин Додали діетиловий етер і відфільтрували осад Отримано 2г пдроброміду, який розчинили у ЗОмл води та нейтралізували гідроксидом натрію, відфільтрували осад, промили його водою та висушили під зниженим тиском Було отримано 1,05г сполуки у вигляді вільної основи Темп пл 162°С Пдрохлорид сполуки отримали обробкою пдрогенхлоридом в етанолі Темп пл 212-218°С Приклад 5 (Сполука 19) Пдрохлорид 5-[4-амшо-5-хлор-2(циклопропілметокси)феніл]-3-(1-бугилпіперидин4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону 51 Метил[4-амшо-5-хлор-2(циклопропілметокси)бензоат] 29,1г (0,120моль) 4амшо-5-хлор-2-(циклопропілметокси)бензойноі кислоти та 340мл метанолу ввели утригорлу круглодонну колбу об'ємом 1л, розчин охолодили до 40°С, по краплям додали 44мл (0,602моль) тюнілхлориду і суміш зі зворотним холодильником нагрівали 1,5 години Суміш охолоджували, розчинник випарювали, залишок переносили у воду та водний карбонат натрію, екстрагували дихлорметаном і сирий продукт очищали хроматографічне на колонці з силікагелем при використанні як елюєнта суміші етилацетату з н-гептаном (від 90 10 до 80 20) Отримано 8,3г сполуки у вигляді блідожовтої твердої речовини Темп пл 115°С 52 Гідразид 4-амшо-5-хлор-2(циклопропілметокси)бензойноі кислоти 6,0г (23,5ммоль) метил [4-амшо-5-хлор-2(циклопропілметокси)бензоату] та 54мл етанолу ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом 250мл, при 40°С по краплям додали 118г (235ммоль) гідразин гідрату і суміш зі зворотним холодильником нагрівали 18 годин Суміш охолоджували на льодяній бані, осад відфільтровували, промивали етанолом та сушили під зниженим тиском при 70°С 4 години Отримано 4,7г продукту Темп пл 172°С 53 5-[4-амшо-5-хлор-2(циклопропілметокси)феніл]-1,3,4-оксадіазол2(ЗН)-он 2,0г (7,8ммоль) гідразиду 4-амшо-5-хлор-2(циклопропілметокси)бензойноі кислоти, 17мл толуолу та 1,9мл (8,6ммоль) фенілхлорформіату ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом ЮОмл і зі зворотним холодильником нагрівали 4 години Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 2,5мл (16,4ммоль) тріетиламіну, нагрівали зі зворотним холодильником З години і охолоджували до кімнатної температури, додавали воду і екстрагували хлороформом Після звичайної обробки та хроматографічної очистки на колонці з силікагелем при використанні як елюєнта суміші хлороформу, метанолу та водного аміаку (98 2 0,2) отримано 0,80г сполуки у вигляді білої твердої речовини Темп пл 153-154°С 54 Пдрохлорид 5-[4-амшо-5-хлор-2(циклопропілметокси)феніл]-3-(1-бутил піперидин 9 50748 4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону Кінцеву сполуку отримали як вільну основу з 5[4-амшо-5-хлор-2-(циклопропілметокси)-феніл]1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону та 1 -бутилпіперидин-4олу способом за прикладом 4 1 , а після обробки розчином пдрогенхлориду у етанолі та перекристалізації з етанолу було отримано пдрохлорид Темп пл 237-238°С Приклад 6 (Сполука 28) Гідробромід 5-(8-амшо-7-хлор-2,3-дипдро- 1,4бензодюксин-5-іл)-3-(піперидин-4-іл)-1,3,4оксадіазол-2(ЗН)-ону 61 Етил[8-амшо-2,3дипдро-1,4-бензодюксин-5-карбоксилат] 23,5г (0,198моль) тіонілхлориду при перемішуванні повільно ввели утригорлу круглодонну колбу об'ємом ЮОмл з 772мл охолодженого до -40°С етанолу, перемішування при цій температурі продовжували 1 годину, повільно 15 хвилин додавали, розчин 38,6г (0,198моль) 8-амшо-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-карбоновоі кислоти у ЮОмл етанолу і суміші давали повернутися до кімнатної температури протягом ночі Суміш зі зворотним холодильником нагрівали 4 години, розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили у воду та карбонат натрію і екстрагували хлороформом Після промивки, сушки та випарювання органічної фази отримано 34,06г естеру у вигляді білої твердої речовини Темп пл 112°С 62 Етил[8-амшо-7-хлор-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-карбоксилат] Розчин 37г (0,165моль) етил[8-амшо-2,3дипдро-1,4-бензодюксин-5-карбоксилату] 370мл діоксану ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом 1л, додали при кімнатній температурі 23,2г (0,174моль) N-хлорсукциніміду при перемішуванні магнітною мішалкою, яке продовжували протягом ночі Суміш розбавили водою, екстрагували етилацетатом та після звичайної обробки органічної фази отримали 42г сполуки, яку лерекристалізували з суміші діетилового та дмзопропілового етерів Темп пл 105-106°С 6 3 Гідразид 8-амшо-7-хлор-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-карбоновоі кислоти Суспензію 38,4г (0,149моль) етил [8-амшо-7хлор-2,3-дипдро-1,4-бензодюксин-5-карбоксилату] у 150мл етанолу ввели у реактор об'ємом 1л, протягом 15 хвилин додали 149г (2,98моль) пдразинпдрату і зі зворотним холодильником нагрівали 1 годину Суміш охолоджували на льодяній бані, осад відфільтровували, промивали етанолом та сушили під зниженим тиском Отримано 33г сполуки Темп пл 227-231 °С 6 4 Феніл метил [[6-хлор-8-(5-оксо-4,5-дипдро1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дипдро-1,4-бензодюксин5-іл]карбамат] 32,6г гідразиду 8-амшо-7-хлор-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-карбоновоі кислоти та ЗЗОмл діоксану ввели у реактор об'ємом 1 л при кімнатній температурі та, перемішуючи магнітною мішалкою, додали протягом 1,5 годин по краплям до цієї суспензії 310мл (0,4моль) 0.193М розчину фосгену у толуолі, перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та нагрівали зі зворотним холодильником 5 годин Надлишок фосгену вимивали пропусканням аргону при цій температурі протягом 2 годин, суміш охолоджували і концентрували під зниженим тиском, залишок перенесли у 200мл 10 50748 12 11 0,88г (5,68 ммоль) 46,12г (23,3ммоль) трифенілфосфіну та 2,24г (19,4ммоль) 1-метилпіперидин-4-олу ввели у три(трифлуорметил)бензилброміду у 5мл ацетонітригорлу круглодонну колбу об'ємом 250мл Повільно лу послідовно додали, перемішуючи суміш магнітдодали при 0°С 4,06мл (23,3ммоль) ною мішалкою при кімнатній температурі під шаетил(азидокарбоксилату) і перемішували 48 годин ром аргону, до розчину 1г (2,84ммоль) 5-(8-амшоСуміш концентрували під зниженим тиском, зали7-хлор-2,3-дипдро-1І4-бензодюксин-5-іл)-3шок переносили у воду, додавали 1,6мл 37% со(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону у 60мл ляної кислоти та 60мл етилацетату, перемішували ацетонітрилу і суміш перемішували 2 години Роз1 годину та чотири рази екстрагували етилацетачинник випарювали під зниженим тиском, залишок татом Розчинник випарювали під зниженим тисперенесли у хлороформ, промили кілька разів воком, залишок обробляли водним аміаком до рНЮ і дою, висушили і випарили розчинник під зниженим відфільтровували осад Отримали 3,16г білої тветиском Залишок перекристалізували з ацетону рдої сполуки Темп пл 177°С Отримано 1,14г у вигляді білої твердої речовини Темп пл 198°С 9 2 Пдробромід 5-(8-амшо-7-хлор-2,3-дипдроПриклад 8 (Сполука 32) 5-(8-амшо-7-хлор-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-іл)-3-[1 -(4,4,4трифлуорбутил)піперидин-4-іл]-1,3,4-оксадіазол2(ЗН)-он 81 Фенілметил[[6-хлор-8-(5-оксо-4-[1-(4,4,4трифлуорбутил)піперидин-4-іл]-4,5-дипдро-1,3,4оксадіазол-2-ш]-2,3-дипдро-1,4-бензодюксин-5іл]карбамат] 2г (4,1 ммоль) фенілметил[[6-хлор-8(5-оксо-4-(піперидин-4-іл)-4,5-дипдро-1,3,4оксадіазол-2-іл]-2,3-дипдро-1,4-бензодюксин-5іл]карбамату], 40мл ацетонітрилу та 2,3мл (16 ммоль) тріетиламшу ввели утригорлу круглодонну колбуоб'ємом 10Омл, додали розчин 1,5г (6,67ммоль) 4,4,4-трифлуорбутилброміду у 1мл ацетонітрилу і гріли суміш при 80°С протягом ночі Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок тричі екстрагуваои хлороформом, органічну фазу промили, висушили і випарили Після хроматографічної очистки залишка на колонці з силікагелем при використанні як елюєнта суміші дихлорметану, метанолу та водного аміаку (97 3 0,3) отримано 2,4г сполуки у вигляді білої твердої речовини Темп пл 158°С 82 5-(8-амшо-7-хлор-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-іл)-3-[1 -(4,4,4-трифлуорбутил) піперидин-4-іл]-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он 2г (4,1 ммоль) фенілметил[[6-хлор-8-(5-оксо-4[1-(4,4,4-трифлуорбутил)піперидин-4-іл]-4,5дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл]-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-іл]карбамату] та 17мл оцтової кислоти ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом ЮОмл, додали 5 мл 33% пдрогенброміду в оцтовій кислоті і перемішували суміш протягом 7 годин при кімнатній температурі До утвореного осаду додали діетиловий етер, осад відфільтрували і одержали пдробромід Сполуку перенесли у воду та хлороформ, для вивільнення основи додали гідроксид натрію Отримали 1,19г сполуки Темп пл 188°С Приклад 9 (Сполука 29) Гідробромід 5-(8-амшо-7-хлор-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-іл)-3-(1 -метилпіперидин-4-іл)-1,3,4оксадіазол-2(ЗН)-ону 91 Фенілметил[[6-хлор-8-[4-(1 -метилпіперидин-4-іл)-5-оксо-4,5-дипдро-1,3,4оксадіазол-2-іл]-2,3-дипдро-1,4-бензодюксин-5іл]карбамат] Суспензію 6,27г (15,53ммоль) фенілметил[[6хлор-8-(5-оксо-4,5-дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл]2,3-дипдро-1,4-бензодюксин-5-іл]карбамату] у 80 мл тетрапдрофу-рану, 1,4-бензодюксин-5-іл)-3-(1 -метилпіперидин-4-іл)1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону Розчин 1,71г (3,41 ммоль) фенілметил[[6-хлор8-[4-(1 -(1 -метил-піперидин-4-іл)-5-оксо-4,5-дипдро1,3,4-оксадіазол-2-іл]-2,3-ди пдро-1,4бензодюксин-5-іл]карбамату] у ЗОмл оцтової кислоти ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом ЮОмл, повільно додали Змл 33% гідро ген броміду в оцтовій кислоті і перемішували суміш протягом 5 годин До утвореного осаду додали діетиловий етер, осад відфільтрували і одержали 1,72г пдроброміду Темп пл 248°С Приклад 10 (Сполука 31) Пдрохлорид 5-(8-амшо-7-хлор-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-іл)-3-(1 -бугилпіперидин-4-іл)-1,3,4оксадіазол-2(ЗН)-ону 10 1 Фенілметил[[6-хлор-8[4-1 -бутил-піперидин-4-іл)-5-оксо-4,5-дипдро-1,3,4оксадіазол-2-іл]-2,3-ди пдро-1,4-бензодюксин-5іл]карбамат] Сполуку виготовили як описано у прикладі 9 1 з феніл метил [[6-хлор-8-(5-оксо-4,5дипдро-1,3,4-оксадіазол-2-іл]-2,3-дипдро-1,4бензодюксин-5-іл]карбамату] та 1-бутилпіперидин4-олу 10 2 Пдрохлорид 5-(8-амшо-7-хлор-2,3дипдро-1,4-бензодюксин-5-іл)-3-(1 бутилпІперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону Пдробромід сполуки виготовили як описано у прикладі 9 2 з фенілметил[[6-хлор-8-[4-1-бутилпіперидин-4-іл)-5-оксо-4,5-дипдро-1,3,4оксадіазол-2-іл]-2,3-дипдро-1,4-бензодюксин-5іл]карбамату] та пдрогенброміду, а пдрохлорид одержали обробкою розчином пдрогенхлориду в етанолі Темп пл 280-283°С Приклад 11 (Сполука 62) Пдрохлорид 5-(5-хлор-2,3-дипдробензофуран7-ш)-3-(п1 перидин-4-т)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону 111 Гідразид 5-хлор-2,3-дипдробензофуран-7карбонової кислоти 57,Змл (1,18моль) гідразин гідрату додали до суспензії 25,14г (0,118моль) метил [5-хлор-2,3дипдробензофуран-7-карбоксилату] у ЗООмл метанолу і суміш зі зворотним холодильником нагрівали 4 години Суміш охолоджували на льодяній бані і осад відфільтровували, промивали етанолом і сушили під зниженим тиском Отримано 24,34г продукту Темп пл 182°С 112 (5-хлор-2,3-дипдробензофуран-7-іл)1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он 24,34г (0,115моль) гідразиду 5-хлор-2,3дипдробензофуран-7-карбоновоі кислоти та 500мл діоксану ввели у реактор об'ємом 1л при кімнатній температурі та, перемішуючи магнітною мішалкою, 50748 14 13 додали по краплям до цієї суспензії 178мл бутилпіперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он (0,343моль) 0.193М розчину фосгену у толуолі, Суспензію 2,38г (Юммоль) 5-(5-хлор-2,3суміш перемішували при кімнатній температурі 24 дипдробензофуран-7-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)години та нагрівали зі зворотним холодильником 4 ону у 80мл тетрапдрофурану ввели у охолоджену години, щоб вимити надлишок фосгену Розчинник до 0°С тригорлу круглодонну колбу об'ємом 50 мл, випарювали під зниженим тиском, залишок переперемішуючи суміш магнітною мішалкою, додали несли у 200мл діетилового етеру Після фільтру1,57г (0,01 моль) 1 -бугилпіперидин-4-олу, 3,41 г вання і сушки отримано 27 г продукту Темп пл (0,013моль) трифенілфосфшу, а потім 2,44г 270°С (0,014моль) етил(азидокарбоксилату) і перемішували при кімнатній температурі 3 години і при 40°С 113 5-(5-хлор-2,3-дипдробензофуран-7-іл)-[1 4 години Розчинник випарювали під зниженим [(1,1-диметилетокси)карбоніл]піперидин-4-іл]-1,3,4тиском, переносили у воду і 5 разів екстрагували оксадіазол-2(ЗН)-он діетиловим етером Органічну фазу сушили сульСуспензію 20г (0,08моль) 5-(5-хлор-2,3фатом магнію, фільтрували і розчинник випарювадипдробензофуран-7-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)ли під зниженим тиском Залишок очищали хромаону у 250мл тетрапдрофурану, ввели у тригорлу тографічне на колонці з силікагелем при викорискруглодонну колбу об'ємом 500мл, перемішуючи танні як елюєнта суміші етилацетату з гептаном суміш при 0°С магнітною мішалкою, потім додали (80 20) Отримано Зг речовини Темп пл 133,810,06г (0,05моль) 4(1,1134°С диметилетокси)карбоніл]піперидин-4-олу, 18,36г три-фенілфосфшу та 14,81г (0,085моль) Приклад 14 (Сполука 71) етил(азидокарбоксилату) і перемішували при кімПдрохлорид 5-(6-хлор-3,4-дипдро-2Ннатній температурі - 4 години Суміш концентрувабензопіран-8-іл)-3-(піперидин-4-іл)-1,3,4ли під зниженим тиском, залишок перекристалізооксадіазол-2(ЗН)-ону вували з суміші дихлорметану та діетилового ете14 1 Гідразид 6-хлор-3,4-дипдро-2Нру Отримано 15г продукту у вигляді бежевої твербензопіран-8-карбоновоі кислоти дої речовини Темп пл 203°С 72,8мл (1,5моль) пдразинпдрату додали до 114 Пдрохлорид 5-(5-хлор-2,3розчину 34г (0,15моль) метил[6-хлор-3,4-дипдродипдробензофуран-7-іл)-3-(піперидин-4-іл)-1,3,42Н-бензопіран-8-карбоксилату] у 250мл етанолу і оксадіазол-2(ЗН)-ону суміш зі зворотним холодильником нагрівали 8 годин Суміш охолоджували на льодяній бані і 14,7г (0,035моль) 5-(5-хлор-2,3осад відфільтровували, промивали етанолом і дипдробензофуран-7-іл)-[1-[(1,1сушили під зниженим тиском Отримано 31г продиметилетокси)карбоніл]піперидин-4-іл]-1,3,4дукту Темп пл 149°С оксадіазол-2(ЗН)-ону розчинили у 150мл дихлорметану у тригорлій круглодонній колбі об'ємом 14 2 (6-хлор-3,4-дипдро-2Н-бензопіран-8-іл)500мл, додали при 0°С 28,6мл трифлуороцтової 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он кислоти і перемішували суміш при кімнатній тем31г (0,137моль) гідразиду 6-хлор-3,4-дипдропературі 3 години Додали 200мл води та 47мл 2Н-бензопіран-8-карбоновоі кислоти та 500мл діо30% гідроксиду натрію, суміш екстрагували хлоксану ввели у реактор з магнітною мішалкою об'роформом Органічну фазу сушили і випарювали ємом 1л при кімнатній температурі та, перемішуюрозчинник під зниженим тиском Отримано 10,8г чи, додали по краплям до цієї суспензії 212,7мл основи як білої твердої речовинну Темп пл (0,411моль) 0.139М розчину фосгену у толуолі, 180°С суміш нагрівали зі зворотним холодильником 2 години Після фільтрування і сушки осаду отрима3,5г пдрохлориду отримали обробкою 5г осноно 26г продукту Темп пл 246°С ви розчином газуватого пдроген-хлориду в етанолі Темп пл >260°С 14 3 Пдрохлорид 5-(6-хлор-3,4-дипдро-2Нбензопіран-8-іл)-3-(піперидин-4-іл)-1,3,4Приклад 12 (Сполука 67) оксадіазол-2(ЗН)-ону Пдрохлорид 5-(5-хлор-2,3-дипдробензофуран7-іл)-3-[1 -(2-фенілетил)піперидин-4-іл]-1,3,4Суспензію 20г (0,08моль) 5-(6-хлор-3,4оксадіазол-2(ЗН)-ону дипдро-2Н-бензопіран-8-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)ону у ЗООмл тетрапдрофурану, ввели у тригорлу Розчин 2,5г (7,77ммоль) 5-(5-хлор-2,3круглодонну колбу об'ємом 500мл, перемішуючи дипдробензофуран-7-іл)-3-(піперидин-4-іл)-1,3,4суміш при 0°С магнітною мішалкою, потім додали оксадіазол-2(ЗН)-ону у 50мл бутан-2-ону ввели у 15,94г (0,08моль) 4(1,1тригорлу круглодонну колбу об'ємом500 мл, додали2,87г (15,5ммоль) фенілетилброміду потім 2,36г диметилетокси)карбоніл]піперидин-4-олу, 35,36г (23,3ммоль) тріетиламшу і суміш зі зворотним хо(0,134моль) трифенілфосфшу та 21,1мл лодильником перемішували 20 годин, утворений (0,134моль) етил(азидокарбоксилату) і перемішуосад відфільтровували, фільтрат випарювали під вали при кімнатній температурі 4 години Суміш зниженим тиском, залишок переносили у воду, концентрували під зниженим тиском, залишок розекстрагували ДВІЧІ хлороформом і органічну фазу чиняли у 250мл дихлорметану, розчин охолоджувипарювали під зниженим тиском Залишок розчивали до 0°С, до суміші додавали 100 мл трифлуоняли у розчині газуватого пдрогенхло-риду в етароцтової кислоти і перемішували при кімнатній нолі, додавали діетиловий етер, осад відфільтротемпературі 2 години Суміш концентрували під вували і перекристалізову-вапи з етанолу Отризниженим тиском, додавали 100мл 1Н соляної мали 2,0г пдрохлориду Темп пл 255-257°С кислоти, Осад відфільтровували та сушили Отримано 19г продукту Темп пл 297°С Приклад 13 (Сполука 65) 5-(5-хлор-2,3-дипдробензофуран-7-іл)-3-(1 50748 15 Приклад 15 (Сполука 77) Пдрохлорид5-(6-хлор-3,4-дипдро-2Нбензопіран-8-іл)-3-[1 -[4-[4(диметиламшо)піперидин-1-іл]-4оксобутил]піперидин-4-іл]-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)ону Розчин 1г (2,68ммоль) пдрохлориду 5-(6-хлор3,4-дипдро-2Н-бензопіран-8-іл)-3-(піперидин-4-іл)1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону у 50мл ацетонітрилу ввели у тригорлу круглодонну колбу об'ємом 250мл, додали 1,24мл (5,36ммоль) 1 -(4-хлор-1 оксобутил)-г\І,г\І-диметилпіперидин-4-аміну та 1,12мл (8ммоль) тріетиламіну, суміш перемішували протягом ночі і випарювали під зниженим тиском Залишок переносили у воду і тричі екстрагували хлороформом, органічну фазу сушили сульфатом магнію, фільтрували і випарювали розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографічне на колонці з силікагелем при використанні як елюєнта суміші дихлорметану з метанолом (98 2, 95 5, потім 90 10) Отриману білу тверду речовину обробляли розчином газуватого пдрогенхлориду у етанолі і після перекристалізації з етанолу виділили 0,22г пдрохлориду Темп пл 193°С Приклад 16 (Сполука 77) Гідрохлорид 5-(6-хлор-3,4-дипдро-2Нбензопіран-8-іл)-3-[1 -(1 -метилетил)піперидин-4-іл]1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону З 0,5г (1,34ммоль) пдрохлориду 5-(6-хлор-3,4дипдро-2Н-бензопіран-8-іл)-3-(піперидин-4-іл)1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону та 0,378г (1,34ммоль) 1 бром-1 -метилетану способом за прикладом 15 отримано 0,33г продукту Темп пл 241 °С Приклад 17 (Сполука 81) Гідрохлорид 5-(6-хлор-3,4-дипдро-2Нбензопіран-8-іл)-3-[1 -(2,3-дипдро-1 Н-шден-2іл)піперидин-4-іл]-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону 1г (2,68ммоль) пдрохлориду 5-(6-хлор-3,4дипдро-2Н-бензопіран-8-іл)-3-(піперидин-4-іл)1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону додали до розчину 1,13г (8,6ммоль) ін-дан-2-ону у 15мл метанолу, що містив 0,169мл оцтової кислоти, додали при температурі 5°С 0,709г (1,13ммоль) ціаноборопдриду натрію і перемішували суміш 18 годин Додали 15мл соляної кислоти і після перемішування протягом ЗО хвилин суміш нейтралізували 2М розчином гідроксиду натрію Суміш екстрагували дихлорметаном, органічну фазу сушили і випарювали розчинник під зниженим тиском, залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією на колонці з силікагелем при використанні як елюєнта н н х2 NH2 N2 H Хз СІ СІ н н н н н н н N2 H N2 H N2 H N2 H N2 H N2 H N2 H СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ № 1 2 ORi Х1 -ОСН3 -ОСН3 3 4 5 6 7 8 9 -ОСН3 -ОСН3 -ОСН3 -ОСН3 -ОСН3 -ОСН3 -ОСН3 16 суміші дихлорметану з метанолом (98 2) Отримали білу тверду речовину, гідрохлорид якої виділяли звичайним способом Отримано 0,8г солі Темп пл 283-284°С Прикладів (Сполука 75) Фумарат (1 2) 5-(6-хлор-3,4-дипдро-2Нбензопіран-8-іл)-3-[1 -[5-[4(диметиламшо)піперидин-1-іл]-5оксопентил]піперидин-4-іл]-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)ону Суспензію 2,0г (5,37ммоль) пдрохлориду 5-(6хлор-3,4-дипдро-2Н-бензопіран-8-іл)-3-(піперидин4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону у 75мл ацетонітрилу, що містила 1,44г (5,37ммоль) 1-(5-хлор-1оксопентил)-г\І,г\І-диметилпіперидин-4-аміну та 2,24мл (Ібммоль) тріетиламіну нагрівали зі зворотним холодильником 2 години Додатково додали 2,88 г (10,74ммоль) 1-(5-хлор-1-оксопентил)-г\І,І\Ідиметилпіперидин-4-амшу і продовжували нагрівання 18 годин Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили у воду і екстрагували хлороформом, органічну фазу сушили, залишок очищали хроматографічне на колонці з силікагелем при використанні як елюєнта суміші дихлорметану з метанолом (від 98 2 до 9010) Отримали 0,4г основи, дифумарат якої виділяли звичайним способом Темп пл 127°С Хімічна структура та фізичні властивості деяких сполук згідно з винаходом проілюстровано нижченаданою таблицею У колонках Ri та R2 СС3Н5 означає цикло-пропіл, ССЄНЦ означає циклопропіл, СєНб означає феніл, СєН4-п-Х означає феніл, заміщений групою X у положенні п, СєНз-тп-Хг означає феніл, ДВІЧІ заміщений групою X у положеннях m та n, 1-CgHg - 2,3-дипдро-1Н-шден1-іл, 2-С9Н9 - 2,3-дипдро-1Н-шден-2-іл, NC 5 Hi 0 означає піперидин-1-іл, a NCsHg^-NfCHsh означає 4-(диметиламшо)піперидин-1-іл У колонці "сіль" - означає основу, НСІ - гідрохлорид, 2НСІ - (1 2) гідрохлорид, fum - фумарат, 2fum - (1 2) фумарат, a tar- тартрат (І) R2 н -СНз -СН(СНз)2 -(СН 2 )зСНз -СгІ2сСбНіі -{CH 2 )2CH(OH)CF 3 (R) -СН2С6Н5 -СН2СОС6Н5 -(СНгігСєНб Сіль НВг неї неї неї неї неї Т пл (°С) 278-280 162 212-218 248-251 230 (d) 186 5-186 7 226 166 188 2 184 5 50748 17 18 Продовження табл № 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Хі ORi -ОСНз н -ОСНз н -ОСНз н -ОСНз н -ОСНз н -ОСНз н -ОСНз н -ОСНз н -ОСНз н -ОСН2сС3Н5 н СІ -ОСНз -ОСНз н -ОСНз -ОСНз -ОСНз н -ОСНз н -ОСНЗ н -ОСНз -ОСНз -ОСНз н -О(СН2)2О х2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 H H NH2 NH2 N2 H H NH2 NH2 NH2 H NH2 NH2 Хз СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ R2 -(СНгЬСбНб -СН2СН СНСбНб -CH2CO2CH2CH3 -CH2CON(CH3)2 -{CH2)2NHSO2CH3 -(CH2)3CONC5H9-4-N(CH3)2 -(CH2)3CONC5H10 -(СН2)зСНз -СНЗ -(СН2)зСНз -(СН2)зСНз -СН2СН(ОН)С6Н5(±) -(СНгЬСєНб -(СНгЬСєНб 2-СэНэ 1-CgHg -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 H 29 ЗО -О(СН2)2О-О(СН2)2О NH2 NH2 СІ СІ -СНз -СН(СНз)2 31 -О(СН2)2О NH2 СІ -(СН2)зСНз 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 -О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О -О(СН2)2О -О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-ОСН2О-О(СН2)зО-О(СН2)зО-О(СН2)зО -О(СН2)зО-О(СН2)зО-О(СН2)2О NH2 NH2 NH2 NH2 H NH2 NH2 NH2 H NH2 NH2 H H H NH2 H H H H NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ -(CH2)3CF3 -О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-О(СН2)2О-ОСН2О-О(СН2)2-О(СН2)2-О(СН2)2 HH2 NH2 NH2 H H H H H 57 58 59 60 61 62 63 64 н н СІ СІ н н н н н н СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ н н СІ СІ СІ -СН2С6Н5 -(СН2)2СбН5 -(CH 2 )3CO-NC 5 H 9 -4-N(CH 3 ) 2 -(СН2)2СбН5 -CH 2 C 6 H 4 -4-CF 3 -CH 2 C 6 H 4 -4-F -СН 2 С 6 Н 4 -4-ОСНз -(СН 2 ) 2 С 6 Нз-3,4-(ОСНз) 2 -СН 2 сС 3 Н 5 -СН2сСбНц -(СН2)зСНз -(CH2)2C6H4-4-F -{CH2)2C6H4-4-CF3 -СНз -(СН2)зСНз -(СН2)2СбН5 н -(СН2)2СбН5 -СН(СНз)2 -(СН2)2СбН5 -СН2СбН5 н -(СН2)зСНз (±) -СН2СН(ОН)С6Н5 (S) [a]' u D +17 39, c=1, DMSO (R) [a]' u D +17 3, c=1, DMSO -СН2СОС6Н5 -(CH2)3O-C6H4-4-F -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 H -СНз -СН(СНз)2 Сіль неї неї неї неї неї неї НВг неї fum fum НВг НВг неї неї неї неї неї неї неї НВг НВг неї неї неї fum fum fum неї неї неї Т пл (°С) 149 3-149 4 1184-1186 223-224 212-213 167 152 209-211 82 2-82,4 255 237-238 225-230 200 205 181-182 282-283 207 100-105 180-182 213-215 >260 248 207 292-297 158-159 280-283 188 198 3-199 9 264 8-266 5 165 181 3-181,4 198 230-240 171 140 166 241 122 173 134 165 104 227-228 >260 225 (d) 151 245 160 >340 126 237 240-245 240-245 207 147 128-132 193-195 217-220 >260 222 279 19 50748 20 Продовження табл № 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 ORi -O(CH2)2-O(CH2)2-O(CH2)2-O(CH2)2-O(CH2)2-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)2-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)з-О(СН2)з Xi х2 н н н н н н н н н н н н н н н н н н Хз CI CI CI н н CI CI CI CI CI CI н CI CI CI CI CI CI Так, сполуки згідно з винаходом було досліджено на предмет виявлення їх спорідненості до 5-НТ4-рецепторів смугастого тіла морських свинок за способом, описаним Grossman eta І , Вг J Pharmacol , (1993) 109, 618-624 У гуманно вбитих морських свинок (Hartly.Carles River, France) масою 300-400г видаляли мозок і смугасте тіло вирізували та заморожували при -80°С У день експерименту тканину розморожували при 4°С у 33 об'ємах буферу ГЕПЕС-NaOH (50мМ, рН=7,4 при 20°С) і гомогенізували на млині Роїуtron, гомогенат центрифугували при 48000д 10 хвилин, пелету видаляли, ресуспендували і знов центрифугували при тих же умовах, а кінцеву пелету ресуспендували у буфері ГЕПЕС-NaOH у пропорції - ЗОмг тканини на мл ЮОші цієї суспензії мембран шкубували при 0°С 120 хвилин у присутності [3H]GR113808 (ліганд, описаний у цитованій статті, специфічна активність 80-85Кі/ммоль) у кінцевому об'ємі буферу ГЕПЕС-NaOH (50мМ, рН=7,4) у присутності чи відсутності тестуємої сполуки Інкубат фільтрували через фільтр Whatman GF/B, попередньо оброблений 0,1% поліетиленіміном, кожну пробірку промивали 4мл буфера при 0°С, знов фільтрували і визначали радіоактивність залишка на фільтрі рідинною сцинтиграфією Неспецифічне зв'язування визначали у присутності ЗОцМ серотоніну Специфічне зв'язування складало 90% від загальної радіоактивності залишка на фільтрі Для кожної концентрації вивчаємої сполуки визначали процент інгібування специфічного зв'язування [3H]GR113808, а потім IKso - концентрацію вивчаємої сполуки, що інгібує специфічне зв'язування на 50% Величини IKso найактивніших сполук лежать між 0,1 та ЮнМ Сполуки згідно з винаходом було досліджено на предмет виявлення їх агоністичної чи антагоністичної дії на 5-НТ4-рецептори стравоходу пацюків за способом, описаним Baxter eta І , Naunyn Schmied Arch Pharmacol , (1991) 343, 439 Використовували самців пацюків Sprague Dawley масою R2 Сіль -СН2СбН5 -(СН2)2СбН5 -(СН2)2СбН5 -СН 2 )зСНз -СН2СбН5 неї неї неї неї неї неї неї неї 2fum неї неї fum tar tar неї tar -(СН2)зСНз н -(СН2)2СбН5 -(СН2)зСНз -СН(СНз)2 -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 -{СН2)2СбН5 -(CH 2 )3CO-NC 5 H 9 -4-N(CH 3 ) 2 -(CH 2 ) 4 CO-NC 5 H 9 -4-N(CH3) 2 -CH 2 CO-NC 5 H 9 -4-N(CH 3 ) 2 -(CH 2 ) 5 CO-NC 5 H 9 -4-N(CH 3 ) 2 2-C 9 H 9 -(CH 2 ) 2 CO-NC 5 H 9 -4-N(CH 3 ) 2 Т пл (°С) 133 8-134 253-256 255-257 222 (oil) 259 297 148 243 241 127 227 193 116-118 156-158 199-201 283-284 138-140 300-450г Приблизно 1,5см фрагменту швидко видаляли з кінцевої частини стравоходу, видаляли м'язовий шар і внутрішню слизову оболонку м'язів відкривали у подовжньому напрямі, складали у сосуд для ізольованих органів, що містив розчин Кребса-Хенселейта при 32°С, окси-генуючи струмом 95% О2 та 5% СО2, і приєднували до ізометричного датчика під базовим навантаженням 0,5г Скорочення тканини індукували додаванням 0,5цМ карбахолу, очікували, поки скорочення стабілізується (15 хвилин), і піддавали препарат дії серотоніну (1цМ) з метою визначити максимальне ослаблення Тканину промивали, через 20 хвилин знов додавали 0,5цМ карбахолу і піддавали препарат дії вивчаємої сполуки, підвищуючи сумарну концентрацію від 0,1 цМ до 1 JJ.M Сполуки, що індукували ослаблення визначали агоністами 5-НТ4 Препарати сполук, що не індукували ослаблення, піддавали дії серотоніну, підвищуючи сумарну концентрацію від 0,1 нМ до концентрації, що індукує максимальне ослаблення, і залежність ослаблення від дії серотоніну у присутності вивчаємої сполуки порівнювали з контрольною залежністю у відсутність вивчаємої сполуки Якщо ця присутність призводила до зміщення кривої залежності праворуч, вивчаєму сполуку визначали антагоністом 5-НТ4 Результати цих двох біологічних випробувань свідчать що сполуки згідно з винаходом є могутніми лігандами серотоншерпчних рецепторів типу 5НТ4, і що вони діють на ці рецептори як антагоністи чи агоністи Наприкінці, сполуки згідно з винаходом було вивчено in vitro з точки зору їх спорідненості до Нзпстамінерпчних рецепторів мозку пацюків, в основному як описано у Korte A et al .Biochem Phys ResCommun , (1990) 168, 979986 та West R E et al , Мої Pharmacol , (1990) 38, 610-613 У гуманно вбитих самців пацюків Sprague Dawley (OFA, Iffa Credo, France) масою 300-450 видаляли мозок Тканини гомогенізували на млині Polytron (20с у позиції 7) у 20 об'ємах буферу ГЕ 50748 22 21 ПЕС-NaOH (50мМ, рН=7,4 при 20°С), гомогенат льне слабоумство типу хвороби Альцгеймера чи центрифугували при ЮООд 10 хвилин, а потім супов'язане з віком), церебровас-кулярні нестачі або пернатант знов центрифугували при 45000д 20 хворобу Паркінсона Психози включають, наприхвилин при 4°С Пелету промивали ресуспендуклад, параною, шизофренію, мани та аутизм Приванням у буфері, гомогенізуванням і центрифугумусова та нав'язлива поведінка включає, наприванням Кінцеву пелету ресуспендували у буфері у клад, харчові розлади з втратою апетиту або типу пропорції - ЮОмг початкової тканини на мілілітр і булімм Стани депресії та тривожності включають, розділяли на аліквотні фракції об'ємом 11 мл, які наприклад, тривожність передчуття (перед хірургізаморожували при -80°С У день експерименту чними та стоматологічними операціями і т д ) або суспензію мембран (ЮОцл, 300-400ші білків) інкутривожність, обумовлену залежністю або звичкою бували при 30°С 60 хвилин у присутності 0,5нМ до алкоголю чи ЛІКІВ Наприкінці, можна також зга[3Н]№-метил гістаміну (специфічна активність 750дати мани, епілепсію, розлади сну, періодичні 80Кі/ммоль, New England Nuclear, Du Pont de Neафективні розлади або мігрені mours, На рівні шлунково-кишкової системи ці про Boston, USA) у кінцевому об'ємі 500 un, буферу ТРИС-НСІ у присуності чи відсутності вивчаємих сполук Інкубат фільтрували через фільтр Whatman GF/B, попередньо оброблений 0,1% поліетиленіміном (0,4%), кожну пробірку промивали три рази по 4мл холодного буфера ТРИС-НСІ (при 0°С) Фільтри сушили 5 хвилин у шафі при 120°С і визначали радіоактивність залишка рідинною сцинтиграфією Неспецифічне зв'язування визначали у присутності ЮцМ тюпераміду ^-циклогексил-4(1 Н-імідазол-4-іл)піперидин-1 -карботюамід) Для кожної концентрації вивчаємої сполуки визначали процент інгібування специфічного зв'язування [3Н]І№-метил гістаміну, а потім IKso - концентрацію вивчаємої сполуки, що інгібує специфічне зв'язування на 50% Величини IKso найактивніших сполук були порядка 5нМ Результати різних біологічних випробувань сполук згідно з винаходом свідчать, що ці сполуки є лігандами рецепторів 5-НЇ4 та/або Нз Ці результати підтримують висновок, що сполуки можна використовувати при лікуванні та попередженні розладів, в яких включено рецептори 5-НЇ4 та/або Нз, зокрема, на рівні центральної нервової системи, травної системи, системи нижньої частини сечового тракту або серцевосудинної системи На рівні центральної нервової системи ці проблеми та розлади включають, зокрема, такі неврологічні та психіатричні розлади, як розлади пізнавальної здатності, психози, примусову та нав'язливу поведінку, стани депресії та тривожності Розлади пізнавальної здатності включають, наприклад, нестачу пам'яті та уваги, слабоумство (сені блеми та розлади включають, зокрема, прямі чи непрямі розлади гастрорухливості стравохода, шлунка чи кишок, нудоти або такі специфічні скарги, як диспепсія, шлунково-стравохідний рефлекс, метеоризм, синдром подразнення кишечника, розлади внутрішньої секреції або діареї, наприклад, ті, що викликані холерою чи карциноідним синдромом, або такі розлади, пов'язані чи ні з забрудненням атмосфери, як астма, риніти та труднощі дихання На рівні системи нижчого сечового тракту ці розлади та проблеми включають, зокрема, невтримання сечі, дизурію чи затримку сечовипускання На рівні серцевосудинної системи ці розлади та проблеми включають, зокрема, патологи, прямо чи ні пов'язані з серцевою аритмією, підвищеним тиском, ішемією, інфарктом міокарду чи нестійкою стенокардією або проблемами реоклюзм після реканалізацм, наприклад, після фібринолітичної чи тромболітичної терапії, анпопластики або серцевої хірурги Сполуками згідно з винаходом можна також лікувати глаукому Сполуки згідно з винаходом можна пропонувати в усіх таких формах композицій, придатних для ентерального та парентерального вживання, як таблетки, драже, капсули, включаючи тверді желатинові, такі суспензії чи розчини для ковтання чи ІН'ЄКЦІЙ, ЯК сиропи чи фіали тощо, у комбінації з придатними середовищами, у добових дозах від 0,001 до 20мг/кг ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71