Таблетка циталопраму гідроброміду

1. Таблетка, виготовлена шляхом прямого пресування, що містить як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, а саме 1-[3(диметиламіно)-пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3ізобензофуранкарбонітрилу гідробромід, що має дигідро-5середній розмір частинок в інтервалі 5-40мкм, у суміші з мікрокристалічною целюлозою, що має середній розмір частинок в інтервалі 90-250мкм, цукор, придатний для прямого пресування, та інші ексципієнти, що застосовуються для виготовлення таблеток. 2. Таблетка, що містить як активний інгредієнт циталопрам, за п.1, що містить у собі 5-50% мас./мас. циталопраму гідроброміду, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-40мкм, 5-85% мас./мас. мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок в інтервалі 90-250мкм, як ексципієнт 5-85% мас./мас. цукру, придатного для прямого пресування, 0,3-3,0% мас./мас. стеарату магнію і, необов'язково, 0,1-2,0% мас./мас. колоїдного або, необов'язково, мікронізованого діоксиду кремнію. 3. Таблетка, що містить як активний інгредієнт циталопрам, за п.1, що містить у собі 10-30% мас./мас. циталопраму гідроброміду, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-40мкм, 5080% мас./мас. мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок в інтервалі 90250мкм, як ексципієнт 5-20% мас./мас. цукру, придатного для прямого пресування, 0,5-2,5% мас./мас. стеарату магнію і, необов'язково, 0,5 2 (19) 1 3 83094 10. Спосіб за п.9 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують циталопрам гідробромід, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-20мкм. 11. Спосіб за п.9 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують мікрокристалічну целюлозу, яка має середній розмір частинок в інтервалі 150-250мкм. 12. Спосіб за п.9 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують як цукор, придатний для прямого пресування, лактозу, отриману за допомогою розпорошуючого сушіння. 13. Спосіб виготовлення таблеток, що містить як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, за п.2, при якому змішують у твердій формі до одержання однорідної суміші 5-50% мас./мас. циталопраму гідроброміду, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-40мкм, 5-85% мас./мас. мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок в інтервалі 90-250мкм, 5-85% мас./мас. цукру, придатного для прямого пресування, 0,3-3,0% мас./мас. стеарату магнію і, необов'язково, 0,1-2,0% мас./мас. колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію, і пресують отриману однорідну суміш у таблетки, що містять циталопрам гідробромід у кількості, що відповідає 10-40мг основи циталопраму. 14. Спосіб за п.13 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують циталопрам гідробромід, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-20мкм. 15. Спосіб за п.13 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують мікрокристалічну целюлозу, яка має середній розмір частинок в інтервалі 150-250 мкм. 16. Спосіб за п.13 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують як цукор, придатний для прямого пресування, лактозу, отриману за допомогою розпорошуючого сушіння. 17. Спосіб виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, за п.3, при якому змішують до одержання однорідної суміші у твердій формі 10-30% мас./мас. циталопраму гідроброміду, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-40мкм, 50-80 % мас./мас. мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок в інтервалі 90-250мкм, 5-20% мас./мас. цукру, придатного для прямого пресування, 0,52,5% мас./мас. стеарату магнію і, необов'язково, 0,5-1,5% мас./мас. колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію, і пресують отриману однорідну суміш у таблетки, що містять циталопрам гідробромід у кількості, яка відповідає 10-40мг основи циталопраму. 18. Спосіб за п.17 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують циталопрам гідро 4 бромід, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-20мкм. 19. Спосіб за п.17 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують мікрокристалічну целюлозу, яка має середній розмір частинок в інтервалі 150-250мкм. 20. Спосіб за п.17 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують як цукор, придатний для прямого пресування, лактозу, отриману за допомогою розпорошуючого сушіння. 21. Спосіб виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, за п.4, при якому змішують у твердій формі до одержання однорідної суміші 10-30% мас./мас. циталопраму гідроброміду, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-40мкм, 70-80% мас./мас. мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок в інтервалі 90-250мкм, 5-10% мас./мас. цукру, придатного для прямого пресування, 1,0-2,0% мас./мас. стеарату магнію і, необов'язково, 0,5-1,0% мас./мас. колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію, і пресують отриману однорідну суміш у таблетки, що містять циталопрам гідробромід у кількості, яка відповідає 10-40 мг основи циталопраму. 22. Спосіб за п.21 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують циталопрам гідробромід, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-20мкм. 23. Спосіб за п.21 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують мікрокристалічну целюлозу, яка має середній розмір частинок в інтервалі 150-250 мкм. 24. Спосіб за п.21 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують як цукор, придатний для прямого пресування, лактозу, отриману за допомогою розпорошуючого сушіння. 25. Спосіб виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, за п.5, при якому на серцевину таблетки наносять покриття, виготовлене з речовин і способами, які застосовуються у фармацевтичній промисловості. 26. Спосіб за п.25 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують циталопрам гідробромід, що має середній розмір частинок в інтервалі 5-20мкм. 27. Спосіб за п.25 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують мікрокристалічну целюлозу, яка має середній розмір частинок в інтервалі 150-250мкм. 28. Спосіб за п.25 виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому використовують як цукор, придатний для прямого пресування, лактозу, отриману за допомогою розпорошуючого сушіння. 5 83094 Винахід відноситься до таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, і до способу їхнього виготовлення. Циталопрам, а саме 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу гідробромід, є добре відомими антидепресантними ліками, що мають наступну структур у: Ця речовина являє собою білий чи майже білий дрібний кристалічний порошок, що звичайно має середній розмір часток менше ніж 20мкм. Коли циталопрам гідробромід застосовують як фармацевтичний агент, його препарат готують у вигляді таблеток в оболонці, а саме таблеток із плівковим покриттям. Як відомо, на додаток до активного інгредієнта таблетки також містять ексципієнти (наповнювачі, що зв'язують агенти, розпушувачі, ковзаючі речовини, антифрикційні агенти). З метою підтримки в процесі виробництва високого рівня однорідності таблеток по масі і вмісту, на сучасних таблеткових апаратах можна таблетувати тільки суміші активного інгредієнта і ексципієнтів, що володіють гарною сипучістю і не схильні до розшарування. Тому перед таблетуванням активні інгредієнти і допоміжні речовини варто перетворювати в агрегати у вигляді гранул, придатні для таблетування, у ході різних операцій. Докладний опис цих операцій можна знайти в технічній літературі, наприклад, [Racz L, Selmeczi В.: Gyog yszer - technologia 3., Selmeczi В.: Gyogyszer formatan, Medicina, Budapest, 2001]. В основному підготовчі операції можуть бути засновані на трьох наступних принципах: Методика змішування порошків Методика сухої грануляції Методика вологої грануляції За методикою змішування порошків активний інгредієнт перемішують до одержання однорідної суміші з легко таблетуємими ексципієнтами. Тому цю методику також називають прямим таблетуванням (пресуванням). Недолік цього способу полягає в тому, що його можна застосовувати тільки до невеликої частини активних інгредієнтів, тобто тільки у випадку тих активних інгредієнтів, що самі по собі є легко таблетуємими чи сипучими, або які можна застосовувати в низьких дозах. У випадку методики сухої грануляції активний інгредієнт перемішують до одержання однорідної суміші з легко таблетуємими ексципієнтами, а потім пресують (ущільнюють, брикетують або попередньо таблетують), пресовану речовину подрібнюють, просівають, змішують з додатковими ексципієнтами і таблетують. У випадку методики вологої грануляції активний інгредієнт або, можливо, суміш активного інг 6 редієнта і таблетуємих ексципієнтів зволожують розчином так називаного гранулюючого агенту або тільки розчинником. У даному випадку утворюються гранули більшого розміру, які потім висушують, подрібнюють, просівають, змішують з додатковими ексципієнтами і пресують у таблетки. Останнім часом волога грануляція є найбільш широко розповсюдженою методикою для операцій попереднього таблетування. Причиною цього факту є те, що, хоча цей спосіб є самим складним і самим дорогим серед трьох вищезгаданих, він є самим надійним в тому значенні, що в результаті його використання можна гарантовано виготовити таблетки у відповідній кількості. З іншого боку, пряме пресування є найпростішим і найдешевшим способом, але для нього складно, а в деяких випадках і неможливо вибрати придатні ексципієнти. Але, саме тому, що даний спосіб є простим і дешевим, у фармацевтичній промисловості існує велика потреба в заміні методик грануляції методиками прямого пресування. Для заміни методу вологої грануляції методика сухої грануляції є альтернативою методу прямого пресування, з огляду на як громіздкий характер, так і вартість методу вологої грануляції. Відповідно до літератури таблетки з плівковим покриттям, що є у продажу і що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, виробляють за допомогою вологої грануляції з гранулята, що виготовляється шляхом сушіння псевдоожиженням [IT 99МІ1781, WO 01/80619, WO 02/053133]. Причина цього полягає в тому, що циталопрам гідробромід, отриманий загальноприйнятими способами, являє собою кристалічний порошок з часток дрібного розміру, що має середній розмір часток менше ніж 20мкм, обмірюваний за допомогою лазерної гранулометрії. Виходячи з існуючого рівня техніки, при таблетуванні циталопрама гідроброміду, що має настільки малий розмір часток, шляхом прямого пресування можна припускати виникнення двох проблем. Перша полягає в тому, що внаслідок малого розміру часток активного інгредієнту сипучість однорідної суміші, що містить циталопрам гідробромід у суміші з ексципієнтами таблетування, є слабкою, і тому однорідність таблеток по масі не відповідає вимогам фармакопеї. Інша проблема полягає в тому, що, якщо з метою поліпшення відповідної сипучості використовують ексципієнти, що мають трохи більший розмір часток, порошкоподібна суміш може розшаровуватись під час пресування в таблетки, що приводить у результаті до мінливості по вмісту активного інгредієнта. В основному, вимоги, що відносяться до якості таблеток, установлюються фармакопеями. Зазначені вимоги не є зовсім однаковими, але, як правило, вимоги Європейської й Американської фармакопей (Ph. Eur. I USP, відповідно) повинні враховуватися фармацевтичною промисловістю, що стає усе більш інтернаціональною. У відношенні однорідності таблеток по вмісту вимоги, що відносяться до критичних параметрів, приведені нижче: 7 83094 8 Параметр Вимоги Ph. Eur. Вимоги USP2 Однорідність таблеток по масі (вимірена на 20 таблетНемає ках) Менше 80мг Середнє +/- 10% Середнє +/- 7,5% Між 80 - 250мг Середнє +/- 5% Більше 250мг Однорідність таблеток по вмісту (вимірена на 10 таблет- Середнє +/- 15% Номінальне значення +/- 15% ках) BCB*: макс. 6% *ВСВ: відносне стандартне відхилення 1) [Європейська фармакопея, видання 4, 2002, с.199 - 200. Council of Europe, Strasbourg] 2) [Фармакопея США, видання 26, 2003, с.2227 United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville] Відповідно до загального напрямку у виробництві таблеток розробка способу прямого пресування була також почата у випадку циталопрама гідроброміду. Відповідно до [Міжнародної патентної заявки №WO 01/80619 ]тверда фармацевтична лікарська форма, що містить циталопрам гідробромід, може бути отримана шляхом прямого пресування, якщо середній розмір часток циталопрама гідроброміду складає щонайменше 40мкм, переважно в інтервалі 40-200мкм, навіть більш переважно 45-150мкм і найбільш переважно 50100мкм. Оскільки циталопрам гідробромід з таким розміром часток не може бути отриманий загальноприйнятими способами, у зазначеній патентній заявці також запропонований спосіб одержання циталопрама гідроброміду зі збільшеним розміром часток, необхідним для прямого пресування. Досить очевидно, що даний спосіб не є прийнятним рішенням, оскільки на практиці зменшення вартості, досягнуто за рахунок використання способу прямого пресування, у кілька разів менше витрат на перекристалізацію активного інгредієнта. Щоб перебороти вищевказану проблему, автори того ж винаходу запропонували інший спосіб у [WO 01/80619] збільшення розміру часток циталопрама гідроброміду шляхом використання сухої грануляції. Відповідно до цього способу циталопрам гідробромід, один або в суміші з одним або більше ніж одним ексципієнтом перетворюють за допомогою ролерного ущільнення в гранули, що мають середній розмір часток приблизно 40мкм, переважно в інтервалі 40-250мкм, більш переважно 45-200мкм і найбільш переважно 50-180мкм. Для способу грануляції, використовуваного відповідно до опису зазначеного патенту, використовують циталопрам гідробромід, що має середній розмір часток менший ніж 20мкм, переважно менший ніж 15мкм. Отриманий у такий спосіб гранулят циталопрама гідроброміду потім перемішують до одержання однорідної суміші з додатковими ексципієнтами і пресують у таблетки. Таким чином, при існуючому рівні техніки, з циталопрама гідроброміду, що має середній розмір часток менше ніж 40мкм, неможливо одержати таблетки, що відповідають вимогам фармакопеї шляхом прямого пресування. Задачею даного винаходу була розробка такого способу прямого пресування, який би дозволив виготовити з часток циталопрама гідроброміду із середнім розміром часток менше ніж 40мкм, таблетки відповідно до вимог, висунутими фармакопеями. Винахід заснований на виявленні того факту, що при використанні відповідним чином обраних ексципієнтів способом прямого пресування з циталопрама гідроброміду, що має середній розмір часток менший ніж 40мкм, чи навіть менший ніж 20мкм можна виготовити таблетки з якістю, що відповідає навіть найсуворішим вимогам. Також було встановлено, що за рахунок стабільності й інших поліпшених параметрів таблеток, запропонованих відповідно до винаходу, їх можна використовувати як серцевини таблеток, тобто вони є придатними для покриття різними речовинами способами, загальноприйнято використовуваними у фармацевтичній промисловості. Отримані в такий спосіб таблетки в оболонці можна застосовувати для поліпшення терапевтичного ефекту. Зненацька було виявлено, що, незважаючи на той факт, що циталопрам гідробромід має погану сипучість за рахунок малого розміру його часток, шляхом відповідного добору ексципієнтів можливе одержання композиції, що володіє гарною властивістю сипучості. Композиція, виготовлена відповідно до винаходу, не розшаровується в умовах процесу виробництва, незважаючи на те, що є значна різниця між розміром часток активного інгредієнта і розміром часток ексципієнта. Отже, можливо виробляти таблетки циталопрама гідроброміду способом прямого пресування, і стабільність, однорідність по масі, однорідність по вмісту, час розпаду і розчинення отриманих у такий спосіб таблеток відповідає строгим вимогам фармакопеї. Відомо, що суміші речовин, розміри часток яких значно розрізняються, розшаровуються в процесі їхньої обробки, тобто вони діляться за розміром часток. Цей поділ робить неможливим однорідний розподіл активного інгредієнта в індивідуальних таблетках, що є основною вимогою до виробництва таблеток. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу, запропоновані таблетки, виготовлені шляхом прямого пресування, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, а саме 1-[3(диметиламіно)-пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3дигідро-5 ізобензофуранкарбонітрилу гідробромід, що містять циталопрам гідробромід, у формі часток із середнім розміром в інтервалі 5-40мкм, у 9 83094 суміші з мікрокристалічною целюлозою, що має середній розмір часток в інтервалі 90-250мкм, цукор, придатний для прямого пресування, й інші ексципієнти, загальноприйнято використовувані для виготовлення таблеток. Більш конкретно, запропоновані таблетки, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, що містять у собі утримуючі 5-50% мас/мас, переважно 10-30% мас/мас циталопрама гідроброміду, із середнім розміром часток в інтервалі 5-40мкм, можливо в інтервалі 5-20мкм, а також 5-85% мас/мас, переважно 50-80% мас/мас, більш переважно 70-80% мас/мас мікрокристалічної целюлози, із середнім розміром часток в інтервалі 90-250мкм, переважно 150-250мкм, у якості ексципієнта 5-85% мас/мас, переважно 5-20% мас/мас, більш переважно 5-10% мас/мас цукру, придатного для прямого пресування, 0,3-3,0% мас/мас, переважно 0,5-2,5% мас/мас, більш переважно 1,0-2,0% мас/мас стеарата магнію і, можливо, 0,1-2,0% мас/мас, переважно 0,5-1,5% мас/мас, більш переважно 0,5-1,0% мас/мас колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу запропоновані таблетки, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, що містять у собі 5-50% мас/мас, переважно 10-30% мас/мас циталопрама гідроброміду, із середнім розміром часток в інтервалі 5-40мкм, можливо 5-20мкм, 585% мас/мас, переважно 50-80% мас/мас, більш переважно 70-80% мас/мас мікрокристалічної целюлози, у формі часток із середнім розміром в інтервалі 90 - 250мкм, переважно 150-250мкм, у якості ексципієнта 5-85% мас/мас, переважно 520% мас/мас, більш переважно 5-10% мас/мас цукру, придатного для прямого пресування, 0,33,0% мас/мас, переважно 0,5-2,5% мас/мас, більш переважно 1,0-2,0% мас/мас стеарата магнію і, можливо, 0,1-2,0% мас/мас, переважно 0,5-1,5% мас/мас, більш переважно 0,5-1,0% мас/мас колоїдного чи мікронізованого діоксида кремнію і таблетки, що мають на поверхні серцевини, покриття, виготовлене з речовин і способами, звичайно використовуваними у фармацевтичній промисловості. Згідно ще одного аспекту даного винаходу, запропонований спосіб виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому змішують частки циталопрама гідроброміду, що мають середній розмір в інтервалі 5-40мкм, часток мікрокристалічної целюлози, що мають середній розмір в інтервалі 90-250мкм, а також одного або декількох інших ексципієнтів, придатних для виготовлення таблеток, і пресування отриманої в такий спосіб однорідної суміші в таблетки, що містять циталопрам гідробромід у кількості, що відповідає 10-40мг основи циталопрама. Більш конкретно, запропонований спосіб виготовлення таблеток, що містять як активний інгредієнт циталопрам гідробромід, при якому змішуються, у твердій формі 5-50% мас/мас, переважно 10-30% мас/мас циталопрама гідроброміду, що має середній розмір часток в інтервалі 5-40мкм, можливо 5-20мкм, 5-85% мас/мас, переважно 50 10 80% мас/мас, більш переважно 70-80% мас/мас мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір часток в інтервалі 90-250мкм, 5-85% мас/мас, переважно 5-20% мас/мас, більш переважно 5-10% мас/мас цукру, придатного для прямого пресування, 0,3-3,0% мас/мас, переважно 0,5-2,5% мас/мас, більш переважно 1,0-2,0% мас/мас стеарата магнію і, можливо, 0,1-2,0% мас/мас, переважно 0,5-1,5% мас/мас, більш переважно 0,5-1,0% мас/мас колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію, пресують отриману в такий спосіб однорідну суміш у таблетки, що містять циталопрам гідробромід у кількості, що відповідає 10-40мг основи циталопрама, і наносять на отриману серцевину таблетки один або більше ніж один шар, що містить речовини, які загальноприйнято застосовуються для цієї мети способами, відомими у фармацевтичній промисловості. Термін «способи таблетування прямим пресуванням» означає, що активний інгредієнт змішують до одержання однорідної суміші при кімнатній температурі без додавання рідини в суміш і без зміни розміру часток компонентів, і пресують цю однорідну суміш у таблетки. Термін «середній розмір часток» відноситься до розміру часток, що поділяє частоту розподілу навпіл. 50% часток мають більший розмір часток, й інші 50% мають менший розмір. Цю величину позначають як d50. Як мікрокристалічну целюлозу, яку використовують в таблетках циталопрама гідроброміду відповідно до винаходу, можна використовувати мікрокристалічну целюлозу, що застосовується для прямого пресування, що має середній розмір часток більше ніж 90мкм. Ці мікрокристалічні целюлози розрізняють по номерах: 102, 200, 90 або 12, зазначених у торговій назві. Такими речовинами є, наприклад, Avicel PH 102, Avicel 102 SCG, Avicel 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200 і т.д. Серед цих речовин мікрокристалічна целюлоза, позначена номером 200, що має найбільший розмір часток, має найбільш сприятливу сипучість. Середній розмір часток мікрокристалічних целюлоз, позначених 102 і 90, знаходиться в інтервалі 90 - 110мкм, середній розмір часток мікрокристалічної целюлози, позначеної 12, знаходиться в інтервалі 140 - 180мкм, тоді як середній розмір часток мікрокристалічних целюлоз, позначених 200, складає приблизно 180мкм. Як мікрокристалічну целюлозу можна також використовувати так називані силікатовані мікрокристалічні целюлози, що мають середній розмір часток більший ніж 90мкм, що містять 2-3% мас/мас діоксиду кремнію. У цьому випадку немає необхідності додавати діоксид кремнію в однорідну суміш. Такими продуктами є, наприклад, Prosolv SM CC 90 або Prosolv HD 90 (торгові назви). Як цукор, придатний для прямого пресування, можна використовувати будь - який продукт на основі цукру, виготовлений для цілей прямого пресування. Такими продуктами є, наприклад, висушені розпорошуючим сушінням або спеціальним способом кристалізовані лактоза, мальтоза або сахароза. Середній розмір часток цих продуктів на 11 83094 основі цукру, виготовлених для цілей прямого пресування, звичайно знаходиться в інтервалі між 100мкм і 200мкм. У якості стеарата магнію можна використовувати будь-яку форму стеарата магнію, що відповідає фармакопейним вимогам. Середній розмір часток таких форм звичайно складає менше ніж 10мкм. У якості колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію можна використовувати будь-яку форму колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію, що відповідає фармакопейним вимогам. Середній розмір часток форм колоїдного мікронізованого діоксиду кремнію складає декілька мкм, тоді як середній розмір часток форм мікронізованого діоксиду кремнію звичайно знаходиться в інтервалі між 4-20мкм. Форми діоксиду кремнію можна також використовувати в суміша х, утворених з мікрокристалічною целюлозою, у вигляді так називаної силікатованої мікрокристалічної целюлози. Вміст активного інгредієнта таблеток циталопрама гідроброміду відповідно до винаходу знаходиться в інтервалі між 10-30% мас/мас. З урахуванням того, що найменша однократна доза циталопрама гідроброміду складає 10мг основи циталопрама, що відповідають 12,495мг циталопрама гідроброміду, і приймаючи до уваги, що для зручності маніпуляції маса таблетки повинна бути щонайменше 50 мг, вміст активного інгредієнта в інтервалі 10 - 30% мас/мас вважають оптимальним. Таблетки з більш високим вмістом активного інгредієнта, але з такою ж композицією, щоб гарантувати біологічну еквівалентність, звичайно готують шляхом множення маси таблетки (пропорційні композиції). Частку мікрокристалічної целюлози і цукру, придатного для прямого пресування, можна змінювати в широкому інтервалі 5-85% мас/мас. На підставі сипучості порошкової суміші і фізичних параметрів таблеток краща кількість мікрокристалічної целюлози знаходиться в інтервалі 50-80% мас/мас, тоді як кількість цукру, придатного для прямого пресування, знаходиться в інтервалі 520% мас/мас. Особливо переважна кількість мікрокристалічної целюлози знаходиться в інтервалі 70-80% мас/мас, тоді як особливо переважна кількість цукру, придатного для прямого пресування, знаходиться в інтервалі 5-10% мас/мас. Кількість стеарата магнію і колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію відповідає кількості, загальноприйнято використовуваному для виробництва 12 таблеток. У випадку стеарата магнію ця кількість знаходиться в інтервалі 0,3-3,0% мас/мас, переважно 0,5-2,5% мас/мас, більш переважно 1,02,0% мас/мас, тоді як у випадку колоїдного або мікронізованого діоксиду кремнію вона знаходиться в інтервалі 0,1-2,0% мас/мас, переважно 0,51,5% мас/мас, навіть більш переважно 0,5-1,0% мас/мас. Таблетки, що містять циталопрам гідробромід, відповідно до винаходу володіють придатною механічною міцністю й особливо придатні для операцій нанесення плівкового покриття, що роблять на таблетку сильні механічні впливи. Нанесення плівкового покриття можна здійснювати способами, відомим з літератури. Як плівкоутворювальну речовину можна використовувати, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу разом з поліетиленгліколем як пластифікатор і, можливо, діоксид титану як пігментну речовину. Можна також використовувати готові системи покриття, такі як Opadry (торгова назва). Ці речовини містять як плівкоутворювальний полімер гідроксипропілметилцелюлозу (Opadry I і Opadry II) або полівініловий спирт (Opadry II HP). Композиція і спосіб відповідно до винаходу проілюстровані приведеними нижче Прикладами без обмеження обсягу захисту зазначеними Прикладами. Приклад 1 Дія наповнювачів, що мають різні розміри часток, на сипучість і таблетуємість У якості наповнювачів використовують наступні речовини, придатні для прямого пресування: - висушений розпорошуючим сушінням моногідрат лактози (Lactose DCL 11), - мікрокристалічну целюлозу (Emcocel 90M, Avicel 102, Vi vapur 200), - силікатовану мікрокристалічну целюлозу (Prosolv SM CC 90, Prosolv HD 90). Як змащуючий агент використовують стеарат магнію, як ковзну речовину використовують діоксид кремнію (Aerosil 200). Інгредієнти, використовувані в кількості, приведеній у наступній таблиці, змішують у змішувачі Turbula. Сипучість однорідних сумішей визначають способами, приведеним [у Європейській фармакопеї, видання 4, 2002, с.208-209, Council of Europe, Strasbourg]. Сполука однорідних сумішей циталопрама та їхня сипучість представлені в наступній таблиці: Таблиця Експериментальні компоненти (г) Циталопрам HBr* Лактоза DCL 11 Vi vapur 200 Avicel 102 Emcocel 90 M Vi vapur102 Prosolv SM CC Prosolv HD 90 Cl11 Cl61 Cl63 СІ64 СІ65 СІ66 24,99 14,4 136,8 24,99 14,4 136,8 24,99 14,4 136,8 24,99 14,4 136,8 24,99 14,4 138,06 24,99 14,4 138,06 13 83094 14 Продовження таблиці Aerosil 200 Стеарат магнію Усього: Сипучість (с/50г) 1,26 2,55 180,0 6,2 1,26 2,55 180,0 33,9 1,26 2,55 180,0 30 1,26 2,55 180,0 17 2,55 180,0 29,3 2,55 180,0 14,2 *d50:13,8мкм Як видно, краща сипучість однорідних сумішей може бути досягнута шля хом використання Vi vapur 200, тобто мікрокристалічної целюлози, що має найбільший розмір часток. Однорідні суміші пресують у таблетки масою 180мг на таблетковому апараті типу Fette EXI, використовуючи увігнуті прес-інструменти 8мм у діаметрі. У ході процедури таблетування адгезія не Параметр експерименту Середня маса (мг) Мінімальна маса окремої таблетки Максимальна маса окремої таблетки Відхилення маси(%) СІ11 181,4 178,7 183,3