Спосіб одержання рацемічного циталопраму та/або s- або r-циталопраму шляхом розділення суміші s- та r-циталопраму
Номер патенту: 75147
Опубліковано: 15.03.2006
Автори: Петерсен Ханс, Дансер Роберт, Хумбле Рікке Ева, Рок Майкл Харольд, Нільсен Оле, Хрістенсен Троельс Волсгор
Формула / Реферат
1. Спосіб одержання рацемічної вільної основи циталопраму або її кислотно-адитивної солі та/або R- або S-циталопраму у вигляді вільної основи або її кислотно-адитивної солі шляхом розділення суміші R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% одного з енантіомерів на фракцію, яка складається з рацемічного циталопраму, та фракцію S-циталопраму або R-циталопраму, який відрізняється тим, що
і) циталопрам осаджують з розчинника у вигляді вільної основи або у вигляді її кислотно-адитивної солі;
іі) утворений осад відокремлюють від маточного розчину;
ііа) якщо осад є кристалічним, його необов'язково перекристалізовують один або більше разів з утворенням рацемічного циталопраму, який потім необов'язково перетворюють на його кислотно-адитивну сіль;
iib) якщо осад є некристалічним, стадії і) та іі) необов'язково повторюють до одержання кристалічного осаду і кристалічний осад необов'язково перекристалізовують один або більше разів з утворенням рацемічного циталопраму, який потім необов'язково перетворюють на його кислотно-адитивну сіль;
ііі) маточний розчин необов'язково піддають додатковому очищенню, і з маточного розчину виділяють S-циталопрам або R-циталопрам, який необов'язково перетворюють на його кислотно-адитивну сіль.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при одержанні S-циталопраму або R-циталопраму
і) циталопрам у суміші R- і S-циталопраму осаджують з розчинника у виді вільної основи або її кислотно-адитивної солі;
іі) утворений осад відокремлюють від маточного розчину, і
ііі) маточний розчин необов'язково піддають додатковому очищенню, і з маточного розчину виділяють S-циталопрам або R-циталопрам, який необов'язково перетворюють на його кислотно-адитивну сіль.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при одержанні рацемічного циталопраму
і) циталопрам у суміші R- і S-циталопраму осаджують з розчинника у вигляді вільної основи або у вигляді її кислотно-адитивної солі;
іі) утворений осад відокремлюють від маточного розчину,
ііа) якщо осад є кристалічним, його необов'язково перекристалізовують один або більше разів для утворення рацемічного циталопраму, який потім необов'язково перетворюють на його кислотно-адитивну сіль;
iib) якщо осад є некристалічним, стадії і) та іі) повторюють до одержання кристалічного осаду, і кристалічний осад необов'язково перекристалізовують один або більше разів для утворення рацемічного циталопраму, який необов'язково перетворюють на його кислотно-адитивну сіль.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 3, який відрізняється тим, що використовувана для осадження циталопраму на стадії і) кислота є кислотою, яка осаджує суміш R- і S-енантіомера і дає маточний розчин, збагачений або S-, або R-енантіомером циталопраму.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 4, який відрізняється тим, що осаджена на стадії і) сіль є гідробромідною сіллю, переважно в кристалічній формі.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 3, який відрізняється тим, що вільну основу осаджують на стадії і).
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 3, який відрізняється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% одного з енантіомерів містить більше ніж 50% S-циталопраму або, більш переважно, більше ніж 90% S-циталопраму.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2 або 4-7, який відрізняється тим, що S-циталопрам виділяють з маточного розчину випарюванням, а потім необов'язково перетворюють на його кислотно-адитивну сіль, переважно оксалатну сіль.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 2 або 4-7, який відрізняється тим, що маточний розчин є кислим, і S-циталопрам виділяють з маточного розчину підлуговуванням маточного розчину з наступним розділенням фаз або екстрагуванням розчинником і випарюванням розчинника і потім необов'язково перетворенням S-циталопраму на його кислотно-адитивну сіль, переважно оксалатну сіль.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2 або 4-9, який відрізняється тим, що маточний розчин піддають одному або більше етапам додаткового осадження циталопраму, як зазначено для стадії і), перед виділенням R- або S-циталопраму з маточного розчину.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% S-енантіомера одержують із суміші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше ніж 50% S-енантіомера шляхом утворення лабільної складноефірної групи, а потім замиканням кільця в лужному середовищі.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 і 8-9, який відрізняється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% R-енантіомера одержують із суміші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше ніж 50% R-енантіомера шляхом утворення лабільної складноефірної групи з наступним замиканням кільця в лужному середовищі.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 9, який відрізняється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% S-енантіомера одержують із суміші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше ніж 50% R-енантіомера шляхом замикання кільця в присутності кислоти.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 і 8-9, який відрізняється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% R-енантіомера одержують із суміші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше ніж 50% S-енантіомера шляхом замикання кільця в присутності кислоти.
15. Спосіб одержання суміші R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% S-енантіомера, який відрізняється тим, що суміш R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше ніж 50% R-енантіомера піддають реакції замикання кільця в присутності кислоти.
16. Спосіб одержання суміші R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% R-енантіомера, який відрізняється тим, що суміш R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше ніж 50% S-енантіомера піддають реакції замикання кільця в присутності кислоти.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 12, 13 або 15, який відрізняється тим, що вихідна речовина містить більше ніж 90% R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу в порівнянні з S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилом.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, який відрізняється тим, що кислота, використовувана в реакції замикання кільця, є мінеральною кислотою, карбоновою кислотою, сульфоновою кислотою або похідним сульфонової кислоти.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що кислота є H2SО4 або Н3РО4.
Текст
1. Спосіб одержання рацемічної вільної основи циталопраму або її кислотно-адитивної солі та/або R- або S-циталопраму у вигляді вільної основи або її кислотно-адитивної солі шляхом розділення суміші R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% одного з енантіомерів на фракцію, яка складається з рацемічного циталопраму, та фракцію S-циталопраму або R-циталопраму, який відрізняється тим, що і) циталопрам осаджують з розчинника у вигляді вільної основи або у вигляді її кислотно-адитивної солі; іі) утворений осад відокремлюють від маточного розчину; ііа) якщо осад є кристалічним, його необов'язково перекристалізовують один або більше разів з утворенням рацемічного циталопраму, який потім необов'язково перетворюють на його кислотноадитивну сіль; iib) якщо осад є некристалічним, стадії і) та іі) необов'язково повторюють до одержання кристалічного осаду і кристалічний осад необов'язково перекристалізовують один або більше разів з утворенням рацемічного циталопраму, який потім необов'язково перетворюють на його кислотноадитивну сіль; ііі) маточний розчин необов'язково піддають додатковому очищенню, і з маточного розчину виділяють S-циталопрам або R-циталопрам, який необов'язково перетворюють на його кислотно-адитивну сіль. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при одержанні S-циталопраму або R-циталопраму 2 (19) 1 3 75147 4 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2 або 4-7, який відші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1різняється тим, що S-циталопрам виділяють з гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із маточного розчину випарюванням, а потім необовмістом більше ніж 50% R-енантіомера шляхом в'язково перетворюють на його кислотно-адитивну замикання кільця в присутності кислоти. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 і 8-9, який відрізсіль, переважно оксалатну сіль. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 2 або 4-7, який віняється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмісдрізняється тим, що маточний розчин є кислим, і том більше ніж 50% R-енантіомера одержують із S-циталопрам виділяють з маточного розчину підсуміші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)луговуванням маточного розчину з наступним роз1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із діленням фаз або екстрагуванням розчинником і вмістом більше ніж 50% S-енантіомера шляхом випарюванням розчинника і потім необов'язково замикання кільця в присутності кислоти. перетворенням S-циталопраму на його кислотно15. Спосіб одержання суміші R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж 50% S-енантіомера, який відадитивну сіль, переважно оксалатну сіль. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2 або 4-9, який вірізняється тим, що суміш R- і S-4-[4дрізняється тим, що маточний розчин піддають (диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]одному або більше етапам додаткового осадження 3-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше циталопраму, як зазначено для стадії і), перед ніж 50% R-енантіомера піддають реакції замиканвиділенням R- або S-циталопраму з маточного ня кільця в присутності кислоти. розчину. 16. Спосіб одержання суміші R- і S-циталопраму із 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізнявмістом більше ніж 50% R-енантіомера, який відється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмістом різняється тим, що суміш R- і S-4-[4більше ніж 50% S-енантіомера одержують із сумі(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]ші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-13-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із ніж 50% S-енантіомера піддають реакції замиканвмістом більше ніж 50% S-енантіомера шляхом ня кільця в присутності кислоти. утворення лабільної складноефірної групи, а потім 17. Спосіб за будь-яким з пп. 12, 13 або 15, який відрізняється тим, що вихідна речовина містить замиканням кільця в лужному середовищі. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 і 8-9, який відрізбільше ніж 90% R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'няється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмісфторфеніл)-1-гідроксибутил]-3том більше ніж 50% R-енантіомера одержують із (гідроксиметил)бензонітрилу в порівнянні з S-4-[4суміші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із 3-(гідроксиметил)бензонітрилом. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, який відрізнявмістом більше ніж 50% R-енантіомера шляхом ється тим, що кислота, використовувана в реакції утворення лабільної складноефірної групи з наступним замиканням кільця в лужному середовизамикання кільця, є мінеральною кислотою, карщі. боновою кислотою, сульфоновою кислотою або 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 9, який відрізняпохідним сульфонової кислоти. ється тим, що суміш R- і S-циталопраму із вмістом 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що більше ніж 50% S-енантіомера одержують із сумікислота є H2SО4 або Н3РО4. Цей винахід відноситься до способу одержання рацемічного циталопраму та/або S- або Rциталопраму розділенням суміші R- і Sциталопраму із вмістом у ній більше ніж 50% одного з енантіомерів; фракції рацемічного циталопраму та фракції S-циталопраму або R-циталопраму, що містить невеликі кількості іншого енантіомера. Даний винахід відноситься також до способу одержання рацемічного, а також енантіомерно чистого циталопраму зі сполуки R-4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3(гідроксиметил)бензонітрилу. Попередній рівень техніки S-циталопрам (есциталопрам) є активним компонентом товарного циталопраму, який є рацемічною сумішшю R- і S-енантіомерів. Дана сполука є дорогим антидепресантом типу селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SSRI). Як рацемічний циталопрам, так і Sциталопрам продаються як антидепресивні засоби. В даний час несподівано було виявлено, що суміш R- і S-циталопраму, яка містить більше ніж 50% одного з енантіомерів, тобто нерацемічну суміш, можна розділити на фракцію рацемічного циталопраму і фракцію S- або R-циталопраму осадженням циталопраму у виді вільної основи або у виді її кислотно-адитивної солі. Надлишок Sциталопраму або R-циталопраму може бути виділений з маточного розчину після осадження. Цей спосіб є важливим і дуже корисним способом, зокрема тому, що він надає можливість одержати рацемічний циталопрам і S-циталопрам із сумішей R- і S-циталопраму, одержаних при виробничих процесах, результатом яких є суміші, які не відповідають вимогам на продаж ні рацемічної суміші, ні S-циталопраму (у есциталопрамі кількість R-циталопраму в порівнянні з Sциталопрамом повинна бути менше ніж 3%, переважно ще менше). S-циталопрам може бути одержаний шляхом розділення Rі S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3(гідроксиметил)бензонітрилу (R- і S-діолу) з наступним замиканням кільця S-діолу при збереженні конфігурації, як описано у ЕР-В1-347066. Також доступні інші способи одержання S 5 75147 6 циталопраму, що включають хроматографічне вільної основи або у виді її кислотно-адитивної розділення енантіомерів. Наприклад, можна відосолі; кремити відповідне бромопохідне, 1-(4-бром-2іі) утворений осад відокремлюють від маточногідроксиметилфеніл)-4-диметиламіно-1-(4го розчину; фторфе-ніл)бутан-1-ол, від відповідного R-діолу з ііа) якщо осад є кристалічним, його необов'язнаступним замиканням кільця при збереженні ково перекристалізовують один або більше разів з конфігурації та ціануванням з утворенням Sутворенням рацемічного циталопраму, який потім циталопраму. Способи ціанування для циталопнеобов'язково перетворюють на його кислотнораму добре відомі й описані в патенті США адитивну сіль; №4136193 та у WO 00/11926 і WO 00/13648. iib) якщо осад є некристалічним, стадії і) та іі) У залежності від конкретного застосовуваного необов'язково повторюють до одержання кристаспособу і використовуваних умов енантіомерна лічного осаду і кристалічний осад необов'язково чистота одержаного продукту S-циталопраму моперекристалізовують один або більше разів з же бути поліпшена. утворенням рацемічного циталопраму, який потім Інші способи стереоселективного синтезу Sнеобов'язково перетворюють на його кислотноциталопраму також можуть давати у результаті адитивну сіль; суміші R- і S-циталопраму, які не відповідають виііі) маточний розчин необов'язково піддають могам на продаж S-циталопраму. додатковому очищенню та з маточного розчину Таким чином, згідно з одним з аспектів даного виділяють S-циталопрам або R-циталопрам, який винаходу, винахід забезпечує легкий шлях поліпнеобов'язково перетворюють на його кислотношення енантіомерної чистоти S-циталопраму, адитивну сіль. одержуваного за такими способами. Згідно з одним з конкретних варіантів здійсУ ході одержання S-циталопраму хроматогранення даний винахід відноситься до способу одефічним розділенням R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1ржання рацемічних вільної основи циталопраму (4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3або її кислотно-адитивної солі з використанням (гідроксиметил)бензонітрилу з наступним замиспособу, описаного вище. канням кільця S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'Згідно з іншим конкретним варіантом здійсфторфеніл)-1-гідрокси-бутил]-3нення даний винахід відноситься до способу оде(гідроксиметил)бензонітрилу утворюється Rржання вільної основи R- і S-циталопраму або її енантіомер формули І як побічний продукт кислотно-адитивної солі з використанням способу, описаного вище. Кислота, використовувана для осадження солі циталопраму на стадії і), є кислотою, яка може осаджувати суміш R- і S-енантіомера і збагачує маточний розчин або S-, або R-енантіомером циталопраму. Однією з таких кислот є бромистоводнева кислота. Згідно з кращим варіантом здійснення даного винаходу, вільну основу циталопраму або гідробромідну сіль циталопраму осаджують переважно в кристалічній формі на стадіях і) та іі). Згідно з ще одним варіантом здійснення даноБуло виявлено, що замикання кільця сполуки го винаходу, суміш R- і S-циталопраму, яку викоформули І у кислому середовищі дає реакційну ристовують на стадії і), містить більше ніж 50% Sсуміш, яка містить надлишок S-циталопраму в поциталопраму або, більш переважно, більше ніж рівнянні з R-циталопрамом. Іншими словами зами90% S-циталопраму. кання кільця в кислому середовищі відбувається з На стадії ііі) S-циталопрам (або R-циталопрам) частковою інверсією конфігурації. може бути виділений з маточного розчину випарюВідповідно, побічний продукт формули І можна ванням маточного розчину, а потім необов'язково використовувати для одержання S-циталопраму і перетворенням S-циталопраму (або Rрацемічного циталопраму, і спосіб одержання Sциталопраму) в кислотно-адитивну сіль, переважциталопраму, таким чином, стає більш раціонально оксалатну сіль. ним і більш економічним стосовно використання Альтернативно, якщо одержаний при осареагентів і ресурсів. дженні маточний розчин є кислим, S-циталопрам Таким чином, даний винахід відноситься до (або R-циталопрам) може бути виділений з маточспособу одержання рацемічних вільної основи ного розчину підлужуванням маточного розчину з циталопраму або її кислотно-адитивної солі та/або наступним розділенням фаз або екстрагуванням R- і S-циталопраму у виді вільної основи і її кислорозчинником і випарюванням розчинника, а потім тно-адитивної солі розділенням суміші R- і Sнеобов'язково перетворенням S-циталопраму (або циталопраму із вмістом більше ніж 50% одного з R-циталопраму) у його кислотно-адитивну сіль, енантіомерів на фракцію, яка складається з рацепереважно оксалатну сіль. мічного циталопраму, та фракцію S-циталопраму Маточний розчин, його екстракти або фазу, що або R-циталопраму, який характеризується тим, містить R- або S-циталопрам, можна піддати звищо чайним способам очищення (таким як обробка і) циталопрам осаджують з розчинника у виді активованим вугіллям, хроматографія тощо) 7 75147 8 та/або їх можна піддати додатковому осадженню, ня вільної основи циталопраму або її кислотнояк на стадії і) - іі), вище, перед тим, як виділяти Rадитивної солі у виді олії, аморфної твердої речоабо S-циталопрам. вини або кристалічної форми з розчинника і видіСуміш R- і S-циталопраму із вмістом більше лення S-циталопраму (або R-циталопраму) з маніж 50% S-енантіомера можна одержати із суміші точного розчину з даного процесу осадження. Rі S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1Осадження вільної основи циталопраму може гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із бути здійснено одержанням або розчиненням невмістом більше ніж 50% S-енантіомера шляхом рацемічної суміші R- і S-циталопраму в придатноутворення лабільної складноефірної групи і потім му розчиннику, необов'язково використовуючи замиканням кільця в лужному середовищі. нагрівання, а потім даючи розчину охолонути. В іншому варіанті здійснення даного винаходу Осад потім відокремлюють від маточного розчину, суміш R- і S-циталопраму із вмістом більше ніж переважно фільтруванням або декантуванням. 50% R-енантіомера одержують із суміші R- і S-4-[4Якщо осад кристалічний, кристали необов'язково (диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]перекристалізовують, і вільна основа рацемічного 3-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше циталопраму може бути потім перетворена на йоніж 50% R-енантіомера шляхом утворення лабільго сіль, переважно гідробромідну сіль. ної складноефірної групи і потім замиканням кільЯкщо утворений осад є олією або аморфною ця в лужному середовищі. твердою речовиною, процес осадження можна У додатковому варіанті здійснення даного виповторювати до одержання кристалічного продукнаходу суміш R- і S-циталопраму із вмістом більше ту. Одержані ніж 50% S-енантіомера одержують із суміші R- і Sкристали необов'язково перекристалізовують, і 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1потім вільну основу рацемічного циталопраму могідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із жна перетворити на її сіль, переважно, гідробромівмістом більше ніж 50% R-енантіомера замикандну сіль. ням кільця в присутності кислоти. У залежності від співвідношення R- і SУ ще одному додатковому варіанті здійснення циталопраму у вихідній речовині, може бути необданого винаходу суміш R- і S-циталопраму із вмісхідним осадити (зокрема, кристалізувати) вільну том більше ніж 50% R-енантіомера одержують із основу рацемічного циталопраму більше ніж один суміші R- і S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)раз, щоб одержати рацемічний циталопрам. Мато1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із чні розчини від кожного осадження можуть бути вмістом більше ніж 50% S-енанііомера замиканням об'єднані, а енантіомер циталопраму, який міскільця в присутності кислоти. титься в них, може бути виділений, як описано Переважно, енантіомерна чистота вихідної ренижче. човини R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1Придатними розчинниками для осадження вігідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу льної основи циталопраму є алкани, такі як гептан складає більше ніж 90%. або гексан, спирти, такі як ізопропанол, ароматичні Кислота, яка використовується в реакції киссполуки, такі як толуол, бензол і ксилол, або сумілотного замикання кільця, може відповідно бути ші спирту і води і суміші алканів і спиртів. Таким мінеральною кислотою, такою як H2SO4 або чином, може бути придатний як апротонний, так і Н3РО4, карбоновою кислотою, сульфоновою киспротонний розчинник. лотою або похідним сульфонової кислоти. Якщо необхідно, кристалізація може бути ініціУсякий раз при використанні в даному описі, йована внесенням затравки з рацемічної кристалі"рацемічна суміш" або "рацемічний циталопрам" чної основи циталопраму. означає суміш 1:1 R- і S-циталопраму. "НерацеміОсадження кислотно-адитивної солі циталопчні суміші" або "нерацемічний циталопрам" ознараму може бути здійснено одержанням або розчичає суміші, які не містять R- і S-циталопрам у виді ненням нерацемічної суміші R- і S-циталопраму в суміші 1:1. придатному розчиннику, якщо необхідно при нагрі"Циталопрам" означає суміш R- і Sванні, а потім додаванням кислоти або в розчині циталопраму. "Енантіомер циталопраму" або "ізоабо у виді газу. Якщо утворяться кристали, крисмер" означає S- або R-циталопрам. тали відокремлюють від маточного розчину, переЯк використано в даному описі, "осадження" важно фільтруванням. Кристали необов'язково означає утворення осаду у виді кристалів, аморфперекристалізовують розчиненням кристалів у ної твердої речовини або олії з розчинника. Ударозчиннику, переважно нагріваючи і дозволяючи ному описі "осад" означає олію, аморфну тверду розчину охолонути. речовину або кристали. Якщо утворений осад не кристалічний, а амоЯк використано в даному описі, "маточний рорфний або у виді олії, то процес осадження може зчин" означає розчинник, який залишається після бути повторений до утворення кристалічного провидалення осаду або відділення від нього. дукту. Одержані кристали необов'язково перекрисЯк приведено вище, способи одержання молеталізовують, як описано вище, і рацемічна сіль кули циталопраму можуть давати в результаті суциталопраму може бути необов'язково перетвореміш R- і S-циталопраму, яка є неприйнятною для на на його іншу сіль. фармацевтичного застосування. Згідно з даним У залежності від співвідношення R- і Sвинаходом несподівано був знайдений ефективциталопраму у вихідному матеріалі, може бути ний спосіб розділення таких сумішей на рацемічну необхідним осадити (зокрема, кристалізувати) сіль фракцію і фракцію S-циталопраму або Rциталопраму більше ніж один раз, щоб одержати циталопраму. Цей новий спосіб включає осадженрацемічну суміш. Маточні розчини після кожного 9 75147 10 осадження або кристалізації можуть бути об'єднагуванням S-циталопраму (або R-циталопраму) з ні, та енантіомер циталопраму, який міститься в наступним випарюванням розчинника. Sних, може бути виділений, як описано нижче. циталопрам (або R-циталопрам) може бути потім Кислота, яка використовується для осадження перетворений на його сіль, переважно оксалатну солі циталопраму, є кислотою, яка може осаджусіль, і необов'язково перекристалізований. вати суміш R- і S-енантіомера і давати маточний Маточний розчин або його екстракти можуть розчин, збагачений або S-, або R-енантіомером бути піддані звичайним методам очищення перед циталопраму. Однією з таких кислот є бромистовипарюванням розчинника, або він може бути підводнева кислота. даний одному або більше етапам осадження вільПридатні для осадження і перекристалізації ної основи циталопраму або солі циталопраму солей циталопраму розчинники є протонними роззгідно з даним винаходом, щоб поліпшити енантічинниками, такими як вода, спирти, такі як метаомерну чистоту енантіомерного циталопраму. нол і етанол, кетони, такі як ацетон, і їх суміші, або Подібним чином, олійна фаза, відділена від апротонними розчинниками, такими як ацетонітматочного розчину, може бути піддана звичайним рил або диглим. методам очищення, або її можна піддати одному Якщо необхідно, кристалізація може бути ініціабо більше етапам осадження вільної основи цийована внесенням затравки з рацемічної кристаліталопраму або солі циталопраму згідно з даним чної солі цигалопраму. винаходом, щоб поліпшити енантіомерну чистоту Кристалізація вільної основи або гідроброміденантіомерного циталопраму. ної солі циталопраму є переважною. В іншому аспекті даного винаходу було виявS-циталопрам (або R-циталопрам) може бути лено, що замикання кільця побічного продукту фовиділений з маточного розчину з використанням рмули І у кислому середовищі дає реакційну сузвичайних методів, таких як випарювання розчинміш, яка містить надлишок S-енантіомера. ника з маточного розчину або, у випадку коли маДаний спосіб ілюструється схемою реакцій, точний розчин є кислим, підлужування з наступним нижче: розділенням фаз (якщо вона є олією) або екстра Коли реакцію здійснюють у присутності кислоти, суміш R-циталопраму і S-циталопраму одержують з R-діслу. Стереохімія в цій реакції частково інвертується, приводячи до надлишку Sциталопраму. Надлишкова кількість Sциталопраму стосовно R-циталопраму залежить від співвідношення S/R у вихідній речовині, як показано нижче. Співвідношення інверсії до збереження складає близько 70:30 - 75:25, в залежності від умов реакції експерименту. Надлишок S-циталопраму буде існувати, якщо як вихідну речовину використовують 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)бензонітрил із вмістом більше ніж 50% R-енантіомера. Цю одержану суміш далі можна очистити з одержанням співвідношення S/R більше ніж 95/5 осадженням основи циталопраму з розчинника або осадженням циталопраму з розчинника у виді кислотно-адигивної солі. Чистий Sциталопрам (співвідношення S/R більше ніж 97/3) може бути виділений з маточного розчину та осаджений кислотою, такою як щавлева кислота, у виді кислотно-адитивної солі. Як зазначено вище, стереохімія частково інвертується, коли замикання кільця R-і S-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)бензонітрилу здійснюється в кислому середовищі. Будь-яка придатна кислота може бути підхожою для такої реакції замикання кільця. Гарні результати були одержані за 11 75147 12 допомогою мінеральних кислот, таких як сірчана Одержання циталопраму з R-4-[4кислота, НСl і фосфорна кислота, і органічних кис(диметиламіно)-1-(4'-фтoрфеніл)-1-гідроксибутил]лот, таких як п-толуолсульфонова кислота. У кра3-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення щому варіанті здійснення даного винаходу викориR/S: 95,7/4,3) реакцією з різними кислотами в ацестовується сірчана кислота. Переважно, варто тонітрилі використовувати надлишкову кількість кислоти Загальна методика: R-4-[4-(диметиламіно)-1стосовно вихідної речовини. (4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3Дана реакція може бути здійснена в органічних (гідроксиметил)бензонітрил (67,5г, співвідношення розчинниках, придатних для розчинення вихідних R/S: 95,7/4,3), розчинений в ацетонітрилі (37г), речовин. Кращими розчинниками є розчинники, що перемішували при кімнатній температурі та додапідходять для великомасштабного хімічного вировали суміш кислоти і льоду (або води) (кількість бництва. Гарні результати були одержані при викислоти і льоду зазначені в таблиці 1). Суміш пекористанні толуолу або ацетонітрилу. ремішували при 78-85°С (час реакції представлеКоли замикання кільця ви гідної речовини фоний у таблиці 1). Реакційну суміш охолоджували та рмули І здійснюється через лабільну складноефірдодавали воду і толуол (315мл). Додавали водний ну проміжну сполуку, тобто в присутності тозилхрозчин аміаку (25% за масою) для доведення pH лориду в лужному середовищі, як описано в ЕРдо 9,5-10,5 і суміш нагрівали до 50-55°С (5-10 хвиВ1-347066, реакція замикання кільця проходить зі лин). Фази розділяли, у водну фазу додавали тозбереженням стереохімії. Потім одержують Rлуол (50мл) і фази перемішували при 50-55°С (5форму циталопраму при енантіомерній чистоті по 10 хвилин). Фази розділяли й об'єднані толуольні суті рівній чистоті вихідної речовини. фази промивали тричі водою (3 65мл). Толуол Так, одержана в такий спосіб R-форма цитавидаляли при зниженому тиску при максимальній лопраму може бути необов'язково змішана із сутемпературі 60°С з одержанням продукту у виді мішшю R- і S-циталопраму, яка містить надлишок олії. S-циталопраму, з одержанням рацемічного цитаЦиталопрам одержували за. звичайним сполопраму. Рацемічний циталопрам може бути одесобом, представленим вище. Тип кислоти та кільржаний шляхом одного або більше етапів осакості кислоти і льоду (води) у кислотній суміші задження вільної основи або її солі з наступною значені в таблиці 1. перекристалізацією, як описано вище. Відсотковий вміст циталопраму, який є SПриклади циталопрамом, визначений аналізом хіральною У наступних прикладах оптична чистота виміВЕРХ, також представлений в таблиці 1. рюється за допомогою хіральної ВЕРХ. Приклад 1 Таблиця 1 Циталопрам за реакціями з різними кислотами в ацетонітрилі Пр. Вид кислоти Маса кислоти 1 2 Сірчана кислота Сірчана кислота Хлористоводнева кислота п-толуолсульфонова кислота 25г 87г Маса льоду або води в суміші 10г льоду 35г льоду 22г 11г льоду 24 години >65 64,6 ( 100%) 43г 40г води 48 годин 73,0 61,6г (95%) 3 4 Приклад 2 Одержання циталопраму з R-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення R/S: 95,7/4,3) реакцією з різними кислотами в толуолі Загальна методика: R-4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3(гідроксиметил)бензонітрил (67,5г; співвідношення R/S: 95,7/4,3) розчиняли в толуолі (315мл). При кімнатній температурі додавали суміш кислоти і льоду (або води) (кількості кислоти і льоду представлені в таблиці 2). Суміш перемішували при 78 -85°С (час реакції представлений у таблиці 2). Ре Час реакції 3 години 3 години Відсоток SВихід циталопраму 73,4 65,6г ( 100%) 72,0 57,0г (89%) акційну суміш охолоджували і додавали воду. Додавали водний розчин аміаку (25% за масою) для доведення pH до 9,5-10,5. Суміш нагрівали до 5055°С (5-10 хвилин). Фази розділяли і толуольну фазу тричі промивали водою (3 65мл). Толуол видаляли при зниженому тиску, при максимальній температурі 60°С. Продукт являв собою олію. Циталопрам одержували згідно зі способом, представленим вище. Вид кислоти та кількості кислоти і води в суміші представлені в таблиці 2. Відсотковий вміст циталопраму, який є Sциталопрамом, визначений аналізом хіральною ВЕРХ, також представлений в таблиці 2. Таблиця 2 13 75147 14 Циталопрам за реакціями з різними кислотами в толуолі Пр. Вид кислоти Маса кислоти 5 Сірчана кислота Фосфорна кислота 26г Маса льоду або води в суміші 10г льоду 275г 11г льоду 6 Приклад 3 Одержання циталопраму НВr (рацемічного) з R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення R/S: 95,7/4,3) об'єднанням продуктів, одержаних методами кислотного й лужного замикання кільця Кислотне замикання кільця R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил (67,5г; співвідношення R/S: 95,7/4,3) розчиняли в толуолі (315мл). При кімнатній температурі додавали суміш сірчаної кислоти (26г, 96%) і льоду (10г). Суміш перемішували при 78-85°С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і додавали 40мл води. Додавали водний розчин аміаку (25% за масою) для доведення pH до 9,5-10,0. Суміш нагрівали до 55°С (10 хвилин). Фази розділяли і толуольну фазу тричі промивали водою (3 65мл). Толуол видаляли при зниженому тиску при максимальній температурі 60°С з одержанням олії (олія А). Вихід: 63г (99%). Лужне замикання кільця лабільного складного ефіру: R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил (33,7г; співвідношення R/S: 95,7/4,3) розчиняли в ацетонітрилі (16г) і толуолі (135мл). Додавали 21,4г триетиламіну. До суміші додавали розчин тозилхлориду (19,7г) і толуол (55мл) з такою швидкістю, щоб температура підтримувалася нижче 50°С. Суміш перемішували при 10°С протягом 20 хвилин. Додавали воду (75мл) і суміш перемішували протягом 5 хвилин. Додавали водний розчин аміаку (25% за масою) для доведення pH до 9,5. Фази розділяли і до водної фази додавали толуол (35мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин при 45°С. Толуольні фази поєднували і промивали водою (2 75мл). Толуол видаляли при зниженому тиску при максимальній температурі 50°С з одержанням олії (олія В). Вихід: 32,3г ( 100%). Осадження суміші олій А та В Олію А (57г) і олію В (28г) змішували розчиненням в ацетоні (310мл) при кімнатній температурі. Відбирали 35мл розчину, ВЕРХ показала співвідношення S/R 49,6/50,4. Суміш охолоджували Значення pH складало 3-4,5. Видаляли 15мл розчину перед додаванням бромистого водню. Газоподібний бромистий водень додавали до одержання pH 1,5. Суміш охолоджували до 15°С та перемішували протягом ночі. Кристали відфільтровували і промивали сумішшю ацетону (70мл) і гексану (70мл). Після висушування одержували кристали з виходом 75,7г (71%). Чистота кристалів складала 99,2% (ВЕРХ) і співвідношення S/R складало 49,5/50,5 (хіральна ВЕРХ). Перекристалізація з води Кристали (29,9г) від осадження олій А та В ро 70 хвилин Відсоток Sциталопраму 73,8 61,8г (97%) 4 години 70,9 67,2г ( 100%) Час реакції Вихід зчиняли в 75мл води при температурі приблизно 48°С. Розчин охолоджували, уводили затравку і перемішували протягом 2,5 днів при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 8°С. Кристали відфільтровували і промивали водою (24мл). Після висушування одержували циталопрам НВr (рацемічний) з виходом 27,9г (93,3%). Чистота кристалів складала 99,4% (ВЕРХ), а співвідношення S/R складало 50/50% (хіральна ВЕРХ), отже, одержували рацемічну речовину. Приклад 4 Одержання оксалату S-циталопраму з R-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення R/S: 95,7/4,3) Замикання кільця в присутності сірчаної кислоти R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил (67,0г; співвідношення R/S: 95,7/4,3) розчиняли в толуолі (315мл). При кімнатній температурі додавали суміш сірчаної кислоти (25г, 96%) і льоду (10г). Суміш перемішували при 80-85°С протягом 1 години і 40 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду (40мл). Додавали водний розчин аміаку (50мл, 25мас. %). щоб довести pH до 10,5. Суміш нагрівали до 55°С (10 хвилин). Фази розділяли і толуольну фазу тричі промивали водою (3 65мл). Толуол видаляли при зниженому тиску при максимальній температурі 60°С до одержання олії. Вихід: 60,4г (95%). Олію (60,4г) розчиняли в гептані (600мл) нагріванням до 89°С. Суміші давали охолонути до кімнатної температури і її перемішували протягом ночі. Суміш профільтрували. Маточний розчин випарювали і вихід складав 20,4г (34%). Маточний розчин розчиняли в етанолі (78мл) і суміш охолоджували до менше 25°С. Додавали розчин ангідриду щавлевої кислоти (10,2г) у етанолі (48мл). Суміш перемішували протягом 3 годин при температурі менше 15°С. Суміш профільтрували і промили етанолом (24мл). Після висушування одержали вихід, рівний 19,9г (76%). Чистота кристалів складала 96,3% (ВЕРХ), і співвідношення S/R складало 97,6/2,4 (хіральна ВЕРХ). Приклад 5 Одержання циталопраму з R-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення R/S: 69,0/31,0) реакцією із сірчаною кислотою в ацетонітрилі R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил (31,1г; співвідношення R/S: 69,0/31,0), розчинений в ацетонітрилі (420г), перемішували при кімнатній температурі та додавали суміш сірчаної кислоти (50г, 96%) і льоду (17г). Суміш перемішували при 15 75147 16 78-80°С протягом 1 години. Реакційну суміш охота олії складала 94,9% і співвідношення S/R склалоджували та додавали воду і толуол (160мл). дало 26,3/73,7 (хіральна ВЕРХ). Додавали водний розчин аміаку (25% за масою) Приклад 7 для доведення pH до 10,5. Суміш нагрівали до 50Очищення S-циталопраму осадженням вільної 55°С (5-10 хвилин). Фази розділяли, до водної фаоснови зи додавали толуол (25мл) і суміш перемішували Експерименти по осадженню проводили для при 50-55°С (5-10 хвилин). Фази розділяли та об'єтого, щоб визначити наскільки ефективним був днані толуольні фази промивали тричі водою спосіб у відношенні видалення невеликих кількостей сумішей R- і S-циталопраму з S-циталопраму. (3 50мл). Толуол видаляли при зниженому тиску Результати зведені в таблицю 3. Загальний метод при максимальній температурі 60°С Продукт являв наступний. До суміші S- і R-циталопраму (яка описобою олію. Вихід: 32,9г (90%). Чистота випареносана в стовпчику "Перед осадженням") додавали го маточного розчину складала 96,9%, і співвідногептан (10мл/1г циталопраму). Суміші нагрівали до шення S/R складало 59,5/40,5 (хіральна ВЕРХ). температури дефлегмації, у результаті чого зразки Приклад 6 циталопраму розчинялися. Нагрівання припиняли і Одержання циталопраму з S-4-[4зразкам давали повільно охолонути до кімнатної (диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]температури. В усіх випадках з розчину випадала 3-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення деяка кількість речовини. Коли у вихідній речовині S/R: 99,1/0,9) реакцією із сірчаною кислотою в тобула присутня велика кількість R-циталопраму, луолі осад був звичайно твердим, але у випадку, коли у S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1вихідній речовині була присутня тільки невелика гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил кількість R-циталопраму, осад був звичайно олією. (67,0г; співвідношення S/R: 99,1/0,9) розчиняли в В усіх випадках маточний розчин відокремлювали толуолі (315мл). При кімнатній температурі додафільтруванням (або декантуванням, у випадку вали суміш сірчаної кислоти (25,8г, 96%) і льоду осаду у вигляді олії). Співвідношення R/S в осадах (10,7г). Суміш перемішували при 78-85°С протягом представлено в таблиці 3. Фільтрати випарювали 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і додавали з одержанням олій/аморфних твердих речовин. воду (40мл). Додавали водний розчин аміаку Співвідношення R/S ізомерів в оліях/аморфних (50мл, 25% за масою) для доведення pH до 10,5твердих речовинах показані в стовпчиках 11,0. Суміш нагрівали до 57°С (10 хвилин). Фази "Олія/аморфна тверда речовина після випарюванрозділяли і толуольну фазу промивали тричі воня" у таблиці 3. В усіх випадках продукти аналізудою (3 65мл). Толуол видаляли при зниженому вали за допомогою хіральної SCFC ВЕРХ. тиску при максимальній температурі 60°С. Продукт являв собою олію. Вихід: 63,9г (біля 100%). ЧистоТаблиця 3 Осадження вільної рацемічної основи циталопраму Перед осадженням Суміш ізомерів S% 98,2 97,5 95,4 94,2 89,0 80,3 61,0 R% 1,8 2,5 4,6 5,8 11 19,7 39 Після осадження Олія/аморфна тверда речовина Осад (суміш R і S-циталопраму) після випарювання (збагачений Sенантіомер) S% R% S% R% 99 1,3 98,1 1,9 98 2,5 96,9 3,1 82 17,6 98,8 1,2 66 34 98,5 1,5 65 35 98,5 1,5 54 46 98,4 1,6 53 47 96,7 3,3 Як показано в останніх 5 рядках таблиці 3, коли співвідношення S/R у вихідній речовині складає менш 97/3, відбувається істотне збагачення Sізомером в олії після випарювання фільтрату. В усіх випадках співвідношення S/R у кінцевому продукті складає більше 95/5. Приклад 8 Очищення S-циталопраму осадженням циталопраму у виді гідробромідной солі Суміш ізомерів циталопраму розчиняли в ізопропіловому спирті (ІПС) (10мл ІПС/1г циталопраму). По краплях додавали розчин безводного НВr у ІПС (2,0 еквіваленти, 5,2М) і до розчину внесли затравку кристалів рацемічного циталопраму НВr. Розчин перемішували протягом ночі та фільтрували. Фільтрат випарювали з одержанням олії/аморфної твердої речовини. Результати даних експериментів показані в таблиці 4. Стовпчик "Перед осадженням" відноситься до складу суміші перед додаванням НВr, і стовпчик "Після осадження" відноситься до двох продуктів, виділених після фільтрування. У першому випадку кристалічна речовина не була виділена (коли "Суміш ізомерів" являла собою: S: 98,2% і R: 1,8%). Продукти аналізували за допомогою хіральної SCFC ВЕРХ. 17 75147 18 Таблиця 4 Кристалізація солі циталопраму НВr Перед осадженням Суміш ізомерів S% 98,2 97,5 95,4 94,2 89,0 78,7 80,3 61,0 R% 1,8 2,5 4,6 5,8 11 21,3 19,7 39 Після осадження Кристалічна тверда речовина з Олія після випарювання ІПС (збагачеІПС (суміш R і S-циталопраму) ний S-енантіомер) S% R% S% R% 98,7 1,3 75 25 >99,9 99,9 99,9 99,9
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюA process for the preparation of racemic citalopram and/or s-or r- citalopram by separation of the mixture of s- and r- citalopram
Автори англійськоюHumble Rikke Eva, Rock Michael Harold, Nielsen Ole, Petersen Hans, Dancer Robert
Назва патенту російськоюСпособ получения рацемического циталопрама и/или s- или r-циталопрама путем разделения смеси s- и r-циталопрама
Автори російськоюХумбле Рикке Эва, Рок Майкл Харольд, Нильсен Оле, Петерсен Ханс, Дансер Роберт
МПК / Мітки
МПК: A61P 25/24, C07B 57/00, C07D 307/87, A61K 31/343
Мітки: розділення, циталопраму, одержання, суміші, спосіб, шляхом, r-циталопраму, рацемічного
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/9-75147-sposib-oderzhannya-racemichnogo-citalopramu-ta-abo-s-abo-r-citalopramu-shlyakhom-rozdilennya-sumishi-s-ta-r-citalopramu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання рацемічного циталопраму та/або s- або r-циталопраму шляхом розділення суміші s- та r-циталопраму</a>
Попередній патент: Спосіб зупинення енергоблока атомної електростанції і схема енергоблока для його реалізації
Наступний патент: Дошка для катання “sb”
Випадковий патент: Машина для подрібнення та протирання фруктів і овочів