Спосіб отримання циталопраму та проміжні сполуки для отримання циталопраму

1 Спосіб отримання циталопраму, під час якого проводять стадії взаємодії сполуки формули IV о , V де R1 і X є такими, як визначено вище, і перетворення отриманої сполуки формули VI СНз R: О О jv де R1 - це Сі є алкіл і X - це О або NH, послідовно з реактивом Гриньяра 4-галогенфторофенілу, з отриманням сполуки формули IVa СН2ОН , IVa де R1 і X є такими, як визначено вище, і реактивом Гриньяра 3-галоген-М,г\І-диметилпропіламіну, замикання кільця в отриманій сполуці формули V , VI де R1 і X є такими, як визначено вище, у відповідне 5-ціанопохідне, тобто циталопрам, який виділяють у вигляді основи або його фармацевтично прийнятної солі 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що X це О 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що X цеЫН 4 Спосіб за пп 2 або 3, який відрізняється тим, що R1 - це етил, пропіл або бутил, переважно етил, 2-пропіл або трет-бутил, найбільш переважно трет-бутил 5 Спосіб за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що реактив Гриньяра, який використовують, - це галогенід магнію, переважно хлорид, бромід або йодид 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що реактив Гриньяра, який використовують на першій стадії, - це сіль броміду магнію 7 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що реактив Гриньяра, який використовують на другій стадії, - це хлорид магнію (О З 61114 8 Спосіб за будь-яким з пп 1-7, який відрізняєть18 Проміжні сполуки для отримання циталопраму, ся тим, що замикання кільця в сполуці формули V які мають загальну формулу IVa здійснюють шляхом кислотного замикання кільця дією неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як м етил сул ьфо нова, п-тол уолсульфо нова або трифторооцтова кислота 9 Спосіб за будь-яким з пп 1-7, який відрізняється тим, що замикання кільця в сполуці формули V здійснюють шляхом основного замикання кільця через лабільний складний ефір, переважно одночасною етерифікацією і додаванням основи 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що лабільний складний ефір - це метансульфоновий, F , IVa п-толуолсульфоновий, 10-камфорсульфоновий, 1 де R - це Сі є алкіл, і X - це О або NH трифторооцтовий або трифторометансульфоно19 Проміжні сполуки для отримання циталопраму, вий складний ефір, і основа - це триетиламш, диякі мають загальну формулу V метиланілін або піридин 11 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що X це О, і перетворення групи R1-X-CO- в ціано здійснюють через відповідну амідну групу 12 Спосіб за п 11, який відрізняється тим, що реакцію перетворення R1-X-CO в амід здійснюють гідролізом кислотою або основою, наступним перетворенням в хлорангідрид кислоти і амідуванням шляхом взаємодії з аміаком або алкіламіном, переважно трет-бутиламіном 13 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що гідроліз здійснюють, використовуючи відповідну кислоту, таку як НВг, НСІ, HBr/оцтова кислота 14 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що де R1 - це Сі є алкіл, і X - це О або NH гідроліз здійснюють, використовуючи відповідну 20 Проміжні сполуки для отримання циталопраму, основу, переважно К2СО3, NaOH або КОН які мають загальну формулу VI 15 Спосіб за п 11, який відрізняється тим, що реакцію перетворення R1-X-CO- в амід здійснюють шляхом взаємодії складного ефіру з аміаком або алкіламіном підтиском і при нагріванні 16 Спосіб за будь-яким з пп 11-15, який відрізняється тим, що амід перетворюють в ціаногрупу СНз взаємодією з депдратуючим агентом, переважно тюнілхлоридом або пентахлоридом фосфору 17 Спосіб за будь-яким з пп 9-16, який відрізняється тим, що сполуку формули V, перед її використанням в реакції замикання кільця, поділяють на оптично активні енантюмери, одержуючи таким VI чином (З)-енантюмер де R1 - це Сі є алкіл, і X - це О або NH Цей винахід відноситься до способу отримання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-[3-(диметиламше)пропіл]-1(4-фторофеніл)-1,3-дипдро-5ізобензофуранкарбонітрилу, і проміжних продуктів, що використовуються в даному способі Циталопрам являє собою добре відомий антидепресійний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років, і має наступну структуру Формула І Він ЯВЛЯЄ собою вибірний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (5-пдрокситриптамін, 5НТ), який діє на нервові центри та внаслідок цього 61114 має антидепресивну активність Антидепресивна активність сполуки була описана в декількох публікаціях, наприклад, J Hyttel, Prog NeuroPsychopharmacol & Biol Psychiat, 1982, 6, 277-295 та A Gravem, Acta Psychiatr Scand , 1987, 75, 478486 В подальшому було описано, що сполука показує результати при лікуванні старечого недоумства і церебрально-судинних захворювань, ЕР-А474580 Циталопрам вперше був описаний в патенті Германії DE 2657013, що відповідає патенту США № 4136193 В даній патентній публікації описано отримання циталопраму і в загальних рисах представлено подальший спосіб, що може використовуватися для отримання циталопраму Згідно З описаним способом ВІДПОВІДНИЙ 1-(4фторофеніл)-1,3-дипдро-5ізобензофуранкарбонітрил взаємодіє з 3-(N,Nдиметиламшо)пропіл-хлоридом в присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента Вихідну речовину одержували з ВІДПОВІДНОГО 5бромопохідного шляхом взаємодії з ціанідом одновалентної МІДІ У ВІДПОВІДНОСТІ зі способом, який був окреслений тільки в загальних рисах, циталопрам може бути отриманий замиканням кільця в сполуці ДНО Нарешті, способи отримання індивідуальних енантюмерів циталопраму розкриті в патенті США № 4943590, з якого також слідує, що замикання кільця в проміжній сполуці формули III може бути здійснено в основних умовах Тепер несподівано було встановлено, що циталопрам може бути отримано зручним і безпечним способом з використанням звичайних вихідних речовин Суть винаходу Таким чином, цей винахід відноситься до нового способу отримання циталопраму, який включає стадії взаємодії сполуки формули IV Формула XI в присутності депдратуючого агента і наступною заміною 5-бромогрупи з використанням ціаніду одновалентної МІДІ Вихідну речовину формули II одержують з 5-бромофталіду з використанням двох послідовних реакцій Гриньяра, тобто з 4фторофенілмагнійхлоридом і N,N IV де R1 - це Сі є алкіл, та X - це О або NH, послідовно з реактивом Гриньяра 4галогенфторофенілу, з отриманням таким чином сполуки формули IVa F Формула IVa 1 де R і X є такими, як визначено вище, і реактивом Гриньяра З-галоген-N.Nдиметилпропіламшу, здійснення замикання кільця в отриманій сполуці формули V диметиламшопропілмагнійхлоридом, ВІДПОВІДНО Новий і несподіваний спосіб та проміжну сполуку для отримання циталопраму описано в патенті США № 4650884, згідно з яким проміжну сполуку формули Формула V де R1 і X є такими, як визначено вище, і перетворення отриманої сполуки формули VI Формула I I I наражають на реакцію замикання кільця шляхом дегідратації концентрованою сірчаною кислотою з отриманням циталопраму Проміжну сполуку формули III одержували з 5-ціанофталіду, використовуючи дві ПОСЛІДОВНІ реакції Гриньяра, тобто з 4-фторофеніл магній галогенідом і N,Nдиметиламшопропілмагній галогенідом, ВІДПОВІ Формула V I 1 де R і X є такими, як визначено вище, у відпо 61114 8 відне 5-ціанопохідне, тобто циталопрам, який витрильним синтезом Таким чином, отриманий амід діляють у вигляді основи або його фармацевтично або амід формули V, де X - це NH, переважно пеприйнятної солі ретворюють в ціаносполуку, тобто циталопрам, взаємодією з депдратуючим агентом, більш переВ іншому аспекті, цей винахід забезпечує нові важно тюнілхлоридом, пентахлоридом фосфору і проміжні сполуки формул IVa і V, ВІДПОВІДНО т ш В ще одному аспекті, цей винахід забезпечує нові проміжні сполуки формули VI Альтернативно, складний ефір, тобто сполуку Ще в одному аспекті, цей винахід стосується формули VI, де X - це О, може бути пдролізовано і антидепресивної фармацевтичної композиції, яка після цього призведено до взаємодії з хлоросульвключає циталопрам, отриманий способом згідно з фонілізоціанатом для отримання нітрилу цим винаходом Спосіб згідно з винаходом можна проводити з В описі та формулі винаходу Сі є алкіл відновиділенням або без виділення проміжних сполук ситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкіСпосіб згідно з винаходом також може викорильної групи, що має від одного до шести атомів стовуватися для отримання (З)-енантюмера цитавуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2лопраму В такому випадку сполуки формули V пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2поділяють на оптичні активні енантюмери з викодиметил-1-етил та 2-метил-1-пропіл ристанням методики, аналогічної описаної в патенті США № 4943590, одержуючи таким чином (S)Реактиви Гриньяра 4-галогенфторофенілу, які енантюмер сполуки формули V, що використовуможуть використовуватися на першій стадії, предють в реакції замикання кільця на стадії с) ВІДПОставляють галогеніди магнію, такі як хлорид, броВІДНО, індивідуальні енантюмери проміжних сполук мід або йодид Переважно використовують бромід формул V і VI, ВІДПОВІДНО, охоплюються загальнимагнію Реактиви Гриньяра З-галоген-N.Nми структурними формулами диметилпропіламшу, що можуть використовуватися, являють собою галогеніди магнію, такі як хлоІнші умови реакцій, розчинники тощо являють рид, бромід або йодид, переважно бромід магнію собою звичайні умови для таких реакцій і легко Проміжна сполука формули IVa може бути виділеможуть бути визначені фахівцем в даній області на або и можна не виділяти Переважно дві реакції ВИХІДНІ речовини формули IV є комерційне доздійснюють послідовно без виділення проміжного ступними або можуть бути отримані з 5продукту карбоксифталіду взаємодією з тюнілхлоридом, а потім з Сі є алканолом або Сі є алкіламіном 5Замикання кільця в сполуці формули V здійскарбоксифталід комерційне доступний і може бути нюють дією кислоти або через лабільний складний отриманий добре відомими способами (Tirouflet J , ефір дією основи Кислотне замикання кільця здійBull Soc Sei Bretagne26, 1959, 35) снюють дією неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, В одному з варіантів винаходу X - це О, та R1 такої як метилсульфонова, п-толуолсульфонова це етил, пропіл, або бутил, переважно етил, 2або трифторооцтова кислота Основне замикання пропіл або трет-бутил кільця здійснюють через лабільний складний ефір, В іншому варіанті винаходу X - це NH, та R1 такий як метансульфоновий, пце етил, пропіл або бутил, переважно етил, 2толуолсульфоновий, 10-камфорсульфоновий, пропіл або трет-бутил, найбільш переважно треттрифторооцтовий або трифторометансульфонобутил вий складний ефір з додаванням основи, такої як Сполуки загальної формули І можна використриетиламш, диметиланілін, піридин тощо Взаєтовувати у вигляді вільної основи або у вигляді її модію проводять в інертному розчинникові, перефармацевтичне прийнятної кислотно-адитивної важно при охолоджуванні, зокрема, при приблизно солі В якості кислотно-адитивних солей можуть 0°С, і переважно здійснюють як процес в одному використовуватися солі, утворені органічними або реакторі, тобто як етерифікацію з одночасним донеорганічними кислотами Прикладами таких ордаванням основи ганічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, бісКоли X - це О, перетворення групи R1-X-CO- в метиленсаліцилової, метансульфонової, етандиціаногрупу здійснюють через відповідну амід ну сульфонової, оцтової, пропюнової, винної, саліцигрупу, яку потім перетворюють в ціаногрупу таким лової, лимонної, глкжонової, молочної, яблучної, же чином, що і у випадку сполук формули VI, де X мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, -цеЫН стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, Реакцію перетворення R1-X-CO- (Х=0) в амід п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфоноздійснюють гідролізом кислотою або основою і воі і теофіліноцтової кислот, а також 8наступним перетворенням в хлорангідрид кислоти галогентеофіліну, наприклад, 8-бромотеофілшу і амідуванням шляхом взаємодії з аміаком або Прикладами таких неорганічних солей є солі хлоалкіламіном, переважно трет-бутиламіном Кислористоводневої, бромістоводневої, сірчаної, сультний гідроліз може бути здійснений з використанфамшової, фосфорної і азотної кислот ням будь-якої підхожої кислоти, такої як HBr, HCI, HBr/оцтова кислота Основний гідроліз може бути Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути здійснений за допомогою будь-якої підхожої осноотримані відомими в даній галузі способами Осви, такої як К2СО3, NaOH, KOH тощо Перетвореннова взаємодіє або з розрахованою КІЛЬКІСТЮ КИСня в амід також може бути проведено шляхом взаЛОТИ в розчинникові, який змішується з водою, ємодії складного ефіру (Х=0) з аміаком або алкітакому як ацетон або етанол, з наступним виділаміном підтиском і при нагріванні ленням солі шляхом концентрування і охолоджування, або з надлишком кислоти в розчинникові, Амід перетворюють в ціаногрупу звичайним ні 61114 що не змішується з водою, такому як етиловий простий ефір, етилацетат або дихлорометан, з спонтанним виділенням солі Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть вводитися будь-яким підхожим способом і в будь-якій ПІДХОЖІЙ формі, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у вигляді звичайних стерильних розчинів для ІН'ЄКЦІЙ Фармацевтичні препаративні форми композицій згідно з винаходом можуть бути отримані звичайними способами, відомими в даній галузі Наприклад, таблетки можуть бути отримані змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь й т ш Можна використовувати будьякий інший ад'ювант або додаткові барвники, ароматизатори, консерванти й тощо, за умови що вони сумісні з активними інгредієнтами Розчини для ІН'ЄКЦІЙ можуть бути отримані розчиненням активного інгредієнта і можливих додатків в частині розчину для ІН'ЄКЦІЙ, переважно стерильній воді, доведення розчину до необхідного об'єму, стерилізації розчину і заповнення підхожих ампул або пляшечок Можуть бути додані будь-які ПІДХОЖІ додатки, які звичайно використовуються в даній галузі, такі як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо Приклад 1 5-трет-бутоксикарбонілфталід 5-карбоксифталід (100г, 0,56моль) суспендують у піридині (1200мл) Додають птолуолсульфонілхлорид (211г, 1,12моль) і суміш перемішують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі Додають трет-бутанол (54г, 0,73моль) і реакційну суміш залишають при кімнатній температурі і активному перемішуванні на З дні Прозорий розчин виливають в льодяну воду і кристали, які випали в осад, відфільтровують Продукт перекристалізовують з 2-пропанолу (500мл) Вихід 123г, 94% ДСК початок 151,5°С Приклад 2 5- (2-пропілоксикарбоніл)фталід Спосіб А) 5-карбоксифталід (36г, 0,2моль) суспендують в тюнілхлориді (ЮОмл) Додають ДМФ (1,5мл) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години Додають толуол (200мл) і розчинники випарюють у вакуумі Додають 2пропанол (200мл) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ЗО хвилин Після охолоджування до 0°С кристали відфільтровують і промивають холодним 2-пропанолом (50мл) Вихід 38г, 87% ДСК початок 144°С Спосіб В) 5-етоксикарбонілфталід (52г, 0,25моль) суспендують в 2-пропанолі (ЮООмл) Додають ТІ(ІРЮ)4 (38г, 0,14моль) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3 годин Реакційну суміш охолоджують до 0°С, кристали відфільтровують і промивають холодним 2пропанолом (70мл) Вихід 47г, 85% ДСК початок 144°С 10 Приклад З 5-трет-бутилкарбамілфталід 5-карбоксифталід (36г, 0,2моль) суспендують в тюнілхлориді (ЮОмл) Додають ДМФ (1,5мл) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години Додають толуол (200мл) і розчинники випарюють у вакуумі Залишок розчиняють в ТГФ (200мл) і додають до розчину трет-бутиламшу (31г, 0,42моль) в ТГФ (200мл) при 5°С Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі Після ЦЬОГО реакційну суміш виливають в льодяну воду і кристали, які випали в осад, відфільтровують Кристали промивають водою (ЮОмл) Вихід 41Г, 87% ДСК початок 189,5°С Приклад 4 Оксалат трет-бутил 1 -(3диметиламшопропіл)-1 -(4-фторофеніл)-1,3дипдроізобензофуран-5-карбоксилату Розчин 4-фторофенілмагній броміду, отриманого з 4-фторобромобензолу (31,5г, 0,18моль) і магнієвої стружки (5,1г, 0,21 моль) в сухому ТГФ (150мл), додають по каплям до суспензії 5-третбутоксикарбонілфталіду (35,1г, 0,15моль) в сухому ТГФ (150мл) Температуру підтримують нижче 5°С Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом 3 годин при кімнатній температурі Розчин другого реактиву Гриньяра, отриманого з 3-диметиламінопропілхлориду (21,9г, 0,18моль) і магнієвої стружки (5,1г, 0,21моль) в сухому ТГФ (150мл), додають до реакційної суміші Під час додавання температуру підтримують нижче Ю°С Реакційну суміш залишають на ніч при кімнатній температурі при перемішуванні Реакційну суміш виливають в льодяну воду (ЗООмл) і насичений розчин хлориду амонію (ЮОмл) ТГФ випарюють у вакуумі Додають етилацетат (ЗООмл), органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ І промивають водою (2хЮ0мл) і насиченим соляним розчином (50мл) Органічну фазу екстрагують 2 М НСІ (2хЮ0мл) До водної фази додають 4 М NaOH (ЮОмл) для отримання кінцевого значення рН9 або вище Водний шар екстрагують етилацетатом (400мл) і органічну фазу промивають водою (ЮОмл), насиченим соляним розчином (50мл) і сушать над MgSCu (20г) До органічної фази додають триетиламш (45,5г, 0,45моль) і розчин охолоджують до 5°С Додають по каплям метансульфонілхлорид (19,5г, 0,17моль) в етилацетаті (ЮОмл) і після додавання реакційну суміш залишають для перемішування на одну годину Реакційну суміш промивають 0,1 М NaOH (2хЮ0мл), органічну фазу сушать (MgSO4, Юг) і розчинник випарюють у вакуумі Отриману таким чином речовину (15 грамів означеної в заголовку сполуки у вигляді вільної основи) розчиняють в ацетоні (120мл) і обробляють безводною щавлевою кислотою (13,5г, 0,15моль), розчиненою в ацетоні (120мл) Суміш залишають на ніч при кімнатній температурі і оксалат, який випав в осад, відфільтровують Вихід 34 г, 43% ДСК початок 172°С 1Н-ЯМР (ДМСО-de, 500МГц) 1,43 (1Н, м), 1,47-1,57 (ІОН, с+м), 2,21 (2Н, т, и=10Гц), 2,63 (6Н, с), 2,97 (2Н, т, и=10Гц), 5,14 (1Н, д, и=12,5Гц), 5,22 (1Н, д, и=12,5Гц), 7,16 (2Н,т, и=8,5Гц), 7,56 (2Н, дт, 12 11 61114 J=1,2I~4, J=8,5I~4), 7,60 (1H, д, J=8,5I~4), 7,82 (1H, сушать над MgSO4 (20г) c), 8,86 (1H, д, J=8,5I~4) До органічної фази додають триетиламш (45,5г, 0,45моль) і розчин охолоджують до 5°С Елементний аналіз Обчислено для Додають по каплям метансульфонілхлорид (19,5г, C26H32N1F1O7, С, 63,78, Н, 6,60, N, 2,86 Знайдено 0,17моль) в етилацетаті (ЮОмл) і після додавання С, 63,95, Н, 6,51, N, 3,14 реакційну суміш залишають на одну годину при Аналогічним чином отримували наступні споперемішуванні Реакційну суміш промивають 0,1 М луки з 5-(2-пропілоксикарбоніл)фталіду та 5NaOH (2хЮ0мл) і органічну фазу сушать (MgSO4, (етоксикарбоніл)фталіду, ВІДПОВІДНО Юг), і розчинник випарюють у вакуумі Отриману Оксалат 2-пропіл 1-(3-диметиламшопропіл)-1таким чином речовину (15 грамів означеної в заго(4-фторофеніл)-1,3-дипдроізобензофуран-5ловку сполуки у вигляді вільної основи) розчинякарбоксилату ють в ацетоні (ЮОмл) і обробляють безводною Вихід 20Г (42%) з ацетону ДСК початок 79°С 1 щавлевою кислотою (Юг, 0,11моль), розчиненої в Н-ЯМР (ДМСО-de, 250МГц) 1,40 (6Н, д, и=6,5Гц), ацетоні (ЮОмл) Суміш залишають при кімнатній 1,40-1,60 (2Н, м), 2,20 (2Н, т, и=10Гц), 2,63 (6Н, с), температурі при перемішуванні протягом 3 днів і 2,98 (2Н,т, J=10l~4), 5,12 (1Н, гептет, и=6,5Гц), 5,15 оксалат, який випав в осад, відфільтровують Ви(1Н, д, и=12,5Гц), 5,24 (1Н, д, и=12,5Гц), 7,18 (2Н, хід 7г, 14% ДСК початок 167°С 1Н-ЯМР (ДМСОт, и=8,5Гц), 7,57 (2Н, дт, J=1,2f4, и=8,5Гц), 7,63 de, 500МГц) 1,35 (9Н, с), 1,37-1,58 (2Н, м+м), 2,21 (1Н, д, и=8,5Гц), 7,88 (1Н, с), 8,90 (1Н, д, и=8,5Гц) (2Н, т, и=10Гц), 2,61 (6Н, с), 2,96 (2Н, т, и=10Гц), Елементний аналіз Обчислено для 5,12 (1Н, д, и=12,5Гц), 5,20 (1Н, д, и=12,5Гц), 7,15 C23H28N1F1O3, 1,1(СООН)2, С, 62,41, Н, 6,27, N, (2Н, т, и=8,5Гц), 7,52 (1Н, д, и=8,5Гц), 7,57 (2Н, дт, 2,90 Знайдено С, 62,41, Н, 6,34, N, 3,21 J=1,3f4, и=8,5Гц), 7,67-7,75 (ЗН, с+уш, с+д, Оксалат етил 1 - (З-диметиламшопропіл)-і -(4фторофеніл) -1,3-дипдроізобензофуран-5карбоксилату Елементний аналіз Обчислено для Вихід 14,1Г (30%) з ацетону ДСК початок C26H32N1F1O7, С, 63,91, Н 6,82, N, 5,73 Знайдено 148°С 1Н-ЯМР (ДМСО-de, 500МГц) 1,31 (ЗН, т, С, 63,53, Н, 6,82, N, 5,81 J=7,5I~4), 1,44 (1Н, м) 1,55 (1Н, м), 2,22 (2Н, т, Приклад 6 J=10l~4), 2,64 (6Н, с), 3,00 (2Н, т, J^IOFq), 4,39 (2Н, Оксалат 1-(3-диметиламшопропіл)-1-(4к, и=7,5Гц), 5,15 (1Н, д, и=12,5Гц), 5,23 (1Н, д, фторофеніл)-ІгЗ-дипдроізобензофуран-5J=12,5f4), 7,15 (2Н, т, и=8,5Гц), 7,58 (2Н, дт, карбонітрилу J=1,2f4, и=8,5Гц), 7,65 (1Н, д, и=8,5Гц), 7,89 (1Н, Спосіб А) Оксалат трет-бутил 1-(3с), 8,92 (1Н, д, и=8,5Гц) диметиламшопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3дипдроізобензофуран-5-карбоксилату (20г, Елементний аналіз Обчислено для C26H32N FiO7, 1,5 Н2О, С, 59,00, Н, 6,40, N, 2,86 Знайдено 0,048моль) розчиняють в оцтовій кислоті (ЮОмл) С, 58,99, Н, 5,93, N, 2,92 Додають НВг (20мл, 33% в АсОН) і залишають при перемішуванні на 10 хвилин Розчинники видаляПриклад 5 ють у вакуумі і залишок випарюють спільно з толуОксалат (5-трет-бутилкарбаміл) -1 - (3олом (ЮОмл) Залишок розчиняють в толуолі диметиламшопропіл) - 1 - (4-фторофеніл) -1,3(80мл) і тюнілхлориді (80мл) Додають ДМФ (1мл) і дипдроізобензофурану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником проРозчин 4-фторофенілмагній броміду, отриматягом 1 години Розчинники видаляють у вакуумі і ного з 4-фторобромобензолу (42г, 0,24моль) і магзалишок розчиняють в етилацетаті (ЮОмл) Змінієвої стружки (7г, 0,29моль) в сухому ТГФ шують NH4OH (ЮОмл, 25% у воді) і лід (100г), до(120мл), додають по каплям до суспензії 5-третдають в етилацетатний розчин і залишають при бутилкарбамілфталіду (23,3г, 0,1 моль) в сухому інтенсивному перемішуванні на ЗО хвилин ОрганіТГФ (120мл) Температуру підтримують нижче 5°С чну фазу промивають водою (50мл) і насиченим Після завершення додавання реакційну суміш песоляним розчином (20мл) і сушать над MgSO4 ремішують протягом 3 годин при кімнатній темпе(Юг) Розчинники випарюють у вакуумі і залишок ратурі розчиняють в тюнілхлориді (40мл) і кип'ятять зі Розчин другого реактиву Гриньяра, отриманозворотним холодильником протягом 2 годин Дого з 3-диметиламінопропілхлориду (14,6г, дають толуол (ЮОмл) і розчинники випарюють у 0,12моль) і магнієвої стружки (3,4г, 0,14моль) в вакуумі Додають толуол (ЮОмл) і органічну фазу сухому ТГФ (ЮОмл), додають до реакційної суміші промивають 2М NaOH (ЮОмл) і водою (50мл) Під час додавання температуру підтримують нижРозчинники видаляють у вакуумі Отриманий таче 10°С Реакцію залишають на ніч при кімнатній ким чином продукт очищають флештемпературі при перемішуванні хроматографією, одержуючи у вигляді масла Реакційну суміш виливають в льодяну воду означену в заголовку сполуку у вигляді вільної (250мл) і насичений розчин хлориду амонію основи (ЮОмл) ТГФ випарюють у вакуумі Додають етилацетат, органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ І промивають Сіль щавлевої кислоти кристалізують з ацетоводою (2х100мл) і насиченим соляним розчином ну Вихід 9,0г (43%) ДСК початок 15б°С 1Н-ЯМР (50мл) Органічну фазу екстрагують 2М НСІ (ДМСО-de, 500МГц) 1,40 (1Н, м) , 1,50 (1Н, м), 2,21 (2х100мл) До водної фази додають 4М NaOH (2Н, т, и=10Гц), 2,61 (6Н, с), 2,95 (2Н, т, и=10Гц), (ЮОмл) для досягнення кінцевого значення рН9 5,15 (1Н, д, и=12,5Гц), 5,22 (1Н, д, и=12,5Гц), 7,17 або вище Водний шар екстрагують етилацетатом (2Н, т, и=8,5Гц), 7,58 (2Н, дт, и=1,2Гц, и=8,5Гц), (400мл) і органічну фазу промивають водою 7,63 (1Н, д, и=8,5Гц), 7,80 (1Н, д, и=8,5Гц), 8,82 (ЮОмл), насиченим соляним розчином (50мл) і 13 61114 14 Елементний аналіз Обчислено для толуол (Юмл) і розчинники видаляють у вакуумі C22H23N2F1O5, С, 63,75, Н, 5,60, N, 6,76 Знайдено Залишок розчиняють в етилацетаті (15мл) ЗмішуС, 63,12, Н, 6,59, N, 6,66 ють NH4OH (5мл, 25% у воді) і лід (5г), додають в Спосіб В) Оксалат 5-(трет-бутилкарбаміл)-1етилацетатний розчин і поділяють фази Органічну (3-диметиламшопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3фазу промивають водою (Юмл) і сушать над дипдроізобензофурану (1г, 0,002моль) розчиняють MgSO4 Після вилучення розчинника у вакуумі в тюнілхлориді (Юмл) і суміш кип'ятять зі зворотозначену в заголовку сполуку кристалізують з аценим холодильником протягом 2 годин Додають тону Вихід 0,66г, 78% ДСК початок 156°С Комп'ютерна верстка С Волобуєв Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119