Спосіб одержання 2-оксо-4-метилтіобутанової кислоти, її солей і похідних, а також проміжної сполуки

1. Спосіб одержання 2-оксо-4метилтіобутанової кислоти формули (І) і її солей 3 86848 4 мішей, і носій, вибраний з активованого вугілля або графіту. 8. Спосіб за будь-яким з пп.3-7, який відрізняється тим, що вміст благородного металу або металів знаходиться в межах від 0,1 до 10мас.% по відношенню до маси каталітичного носія, переважно в межах від 0,5 до 5мас.%. 9. Спосіб за будь-яким із пп.4-8, який відрізняється тим, що вміст промотора знаходиться в межах від 0,005 до 500мас.%, і переважно в межах від 0,005 до 100мас.% по відношенню до маси благородного металу або металів. 10. Спосіб за будь-яким із пп.4-9, який відрізняється тим, що вміст промотора може досягати 10мас.% по відношенню до маси каталізатора. 11. Спосіб за будь-яким із пп.3-10, який відрізняється тим, що окислення проводять в нейтральному або лужному середовищі, рН якого підтримують в інтервалі від 4 до 11, переважно від 5,5 до 7,5. 12. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що додають лужний реагент, вибраний з гідроксиду кальцію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідроксиду магнію, аміаку, карбонату натрію, карбонату цинку, карбонату марганцю та їхніх сумішей. 13. Спосіб за будь-яким із пп.1-12, який відрізняється тим, що окислення ініціюють, починаючи обдув газом, що містить кисень, наприклад повітрям. 14. Спосіб за будь-яким із пп.1-13, який відрізняється тим, що окислення проводять при темпера турі від 10 до 95°С, переважно від 20 до 95°С, більш переважно від 25 до 70°С. 15. Спосіб за будь-яким із пп.1-14, який відрізняється тим, що окислення проводять протягом проміжку часу від 20 хвилин до 15 годин. 16. Спосіб за будь-яким із пп.1-15, який відрізняється тим, що для конденсації метилмеркаптану з 2-оксо-бут-3-еновою кислотою (ІІІ) використовують метилмеркаптан в газоподібному або рідкому стані. 17. Спосіб за п.16, який відрізняється тим, що конденсацію проводять у присутності основного каталізатора. 18. Спосіб за п.17, який відрізняється тим, що каталізатор вибирають з аліфатичних амінів, таких як метиламін, етиламін, пропіламін, бутиламін, пентиламін, гексиламін, гептиламін і октиламін, ароматичних амінів, таких як анілін, піридин, гексаметилентетрамін, триетиламін, діізопропілетиламін, діазабіцикло[2,2,2]октан N,Nдиметилбензиламін, N-метилдифеніламін N-етил3,3-дифенілдипропіламін, і N-алкілморфоліну, такого як N-метилморфолін, або тритону В. 19. Спосіб за п.18, який відрізняється тим, що каталізатор являє собою N-алкілморфолін, такий як N-метилморфолін, в комбінації з органічною кислотою, вибраною з мурашиної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти і бутанової кислоти. 20. Спосіб одержання 2-оксо-бут-3-енової кислоти (III), який відрізняється тим, що проводять каталітичне і селективне окислення бут-3-ен-1,2-діолу (II) за будь-яким із пп.1-15. Винахід відноситься до отримання 2-оксо-4метилтіобутанової кислоти (що далі позначається як КМБ), її солей, похідних та їхнього використання, особливо при годуванні тварин. Метионін є важливою сірковмісною амінокислотою, що бере участь у багатьох процесах метаболізму, перш за все таких, як: синтез білків: метионін є не тільки компонентом білків, разом з іншими амінокислотами, але й амінокислотою, що ініціює процес білкового синтезу, що робить її ще необхіднішою; ліпідний метаболізм: метионін бере участь в синтезі компонентів сироваткових ліпопротеїнів, і, як наслідок, грає роль в перенесенні ліпідів в крові, в їхньому використанні і відкладенні в тканинах. У свійської птиці метионін є важливою амінокислотою і повинен додаватися до їжі. У корів молочних порід він є амінокислотою, регулюючою виробництво молока. Крім того, метионін сприятливо впливає на фертильність і печінкову функцію корів. Задовільні удої молока, і, взагалі, кращий загальний стан корів, обумовлені відповідним раціоном, що включає метионін. Удої молока можуть зрости при збільшенні вмісту метионіну в раціоні. Проте вільна форма метионіну швидко розкладається бактерійною флорою рубця корів, і лише дуже мала частка метионіну бере участь в кровообігу. Для вирішення цієї проблеми були запропоновані заміна метионіну метионіном, захищеним хімічно або покриттям, або використання модифікованого метионіну, що характеризується переважним біонакопичуванням в крові. Так, відомі, зокрема, захищений метионін Smartamine®, що виробляється і реалізовується компанієюзаявником, і два аналоги метионіну, 2-гідроксо-4метилтіобутанова кислота (ГМБ) та ізопропіловий ефір ГМБ, які не піддаються розкладанню в рубці. Автори винаходу відкрили, що 2-оксо4~метилтіобутанова кислота (КМБ) є вигідним аналогом метионіну, що характеризується високим біонакопичуванням, причому вказаний аналог можна синтезувати простим способом, придатним і для отримання в промисловому масштабі. Згідно [К. Mosbach et ai., Enzyme and Microbial Technology (1982) 4 №6, 409-413, K.J. Clemetson et al., Toxicon (2002) 40, 659-665], 2-оксо-4метилтіобутанову кислоту одержують в лабораторних умовах шляхом ферментативного синтезу. Цей синтез, проте, не застосовується для промислового виробництва вказаної кислоти, унаслідок незручностей, властивих процесу ферментації, таких як складність інфраструктури, необхідної для його здійснення, ризик мікробіологічного забруднення, збільшена тривалість реакції і втрати виходу через енантіоселективності вибраного мікроорганізму [Н. Simon et al., Tetrahedron (1990) 47 №43, 9019-9034]. 5 [Н. Rapoport, J. Label. Compds. Radiopharm. (19.94) Vol.36 №5, p.431-437], описують синтез 2оксо-4-метилтіобутанової кислоти з хлориду етилоксалілу в шість стадій. У цьому синтезі метилмеркаптан додають до етил-4-хлоро-3-оксо-3бутеноату перед його гідрогенізацією або після неї. Автори розробили спосіб отримання вищезазначеної кислоти в дві стадії і в певних умовах, що дозволяють обмежити час реакції і, крім того, що поліпшують селективність реакції. Таким чином, першим об'єктом винаходу є спосіб отримання 2-оксо-4-метилтіобутанової кислоти формули (І): де R є карбоксильною групою, та її солями, причому вказаний спосіб включає наступні стадії: проведення каталітичного і селективного окислення бут-3-ен-1,2-діолу (II) з отриманням 2-оксобут-3-енової кислоти (III) згідно наступній реакційній схемі (і): і здійснення селективної конденсації метилмеркаптану з 2-оксо-бут-3-еновою кислотою (III) згідно наступній реакційній схемі (іі): Цей спосіб дозволяє також одержати похідні 2оксо-4-метилтіобутанової кислоти і солі її похідних, причому вказані похідні відповідають формулі (І): у якій R є групою, вибраною COOR', CONH2, CONHR' або CONR'R", де R1 і R" вибрані незалежно один від одного, з групи лінійних алкільних радикалів, таких, як, наприклад, радикали метилу, етилу, n-пропілу, n-бутилу і n-пентилу, розгалужених алкільних радикалів, таких, як, наприклад, радикали ізопропілу, ізобутилу, втор-бутилу, тертбутилу, ізопентилу і ізогексилу, причому вказані алкільні радикали містять від 1 до 12 атомів вуглецю, а циклоалкільні містять від 3 до 12 атомів вуглецю; спосіб, згідно якого отримання 2-оксо-4метилтіобутанової кислоти (І), як вказано вище, доповнюється стадією перетворення в складний ефір або амідування, яку може виконати фахівець досвідчений в даній області техніки. Згідно винаходу, під терміном «2-оксо-4метилтіобутанова кислота та її похідні» розуміють солі кальцію, натрію, магнію, марганцю, цинку. Переважні варіанти і способи реалізації способу згідно винаходу викладені нижче, і, в рамках 86848 6 винаходу, їхні характеристики можуть розглядатися окремо або в поєднанні. Для стадії каталітичного окислення бут-3-ен1,2-діолу (II) в 2-оксо-бут-3-енову кислоту (III) бажано, щоб каталізатор відповідав наступним характеристикам: Вказаний каталізатор містить, щонайменше, один благородний метал, вибраний з паладію, платини, рутенію, іридію, родію та їхніх сумішей. Каталізатор на основі благородних металів містить, щонайменше, один промотор, вибраний з вісмуту, свинцю, сурми, олова, ніобія, телура, iндія, галію, цинку, міді, нікелю, кобальту, золота, срібла, вольфраму, молібдену, ренію, ванадію, хрому, марганцю, заліза та їхніх сумішей. Вміст благородного металу або металів знаходиться в межах від 0,1 до 10мас.% у відношенні до носія каталізатора, і переважно в межах від 0,5 до 5мас.%. Каталізатор містить, крім того, інертний носій, вибраний з оксиду алюмінію, діоксиду кремнію, активованого вугілля, графіту, оксиду титану, діоксиду цирконію, карбіду кремнію, змішаних оксидів на основі цирконію і церію, ацетиленової сажі. Процентний вміст промотора знаходиться в межах від 0,005 до 500мас.%, переважно від 0,005 до 100мас.%, у відношенні до маси благородного металу або металів і/або може досягати 100мас.% у відношенні до маси каталізатора. Осадження промотора на каталізатор на основі благородних металів переважно здійснювати шляхом імпрегнування промотора на каталітичний носій. Переважний каталізатор містить благородний метал, вибраний з паладію, платини та їхніх сумішей, промотор, вибраний з вісмуту, свинцю та їхніх сумішей, і носій, вибраний з активованого вугілля або графіту. Сприятливі умови реакції окислення наступні: її проводять в лужному або нейтральному середовищі, при рН, підтримуваним в інтервалі від 4 до 11, переважно від 5,5 до 7,5. Для цього додають лужний реагент, вибраний з гідроксиду кальцію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідроксиду магнію, аміаку, карбонату натрію, карбонату цинку, карбонату марганцю та їхніх сумішей. Реакцію проводять при температурі від 10 до 95°С, переважно від 20 до 95°С, ще краще від 25 до 70°С; тривалість окислення звичайно знаходиться в межах від 20 хвилин до 15 годин. Стадію окислення можна ініціювати, починаючи обдув газовою сумішшю, що містить кисень, наприклад, повітря. Переважні умови реакції конденсації метилмеркаптану з 2-оксо-бут-3-еновою кислотою наступні: використовують метилмеркаптан в газоподібному або рідкому стані; реакцію проводять у присутності основного каталізатора. Каталізатор вибирають з аліфатичних амінів, таких як метиламін, етиламін, пропіламін, бутиламін, пентиламін, гексиламін, гептиламін і октиламін, ароматичних амінів, таких як анілін або піридин, гексаметилентетрамін, триетиламін, диізопропілетиламін, діазабіцикло[2,2,2]октан N,N-диметилбензиламін, Nметилдифеніламін N-етил-3,3дифенілдипропіламін, і N-алкілморфолін, такого як 7 N-метилморфолін, або тритону В. Ці органічні аміни бажано, а навіть переважно, поєднувати з органічною або неорганічною кислотою; органічну кислоту переважно вибирати з мурашиної кислоти, оцетової кислоти, пропіонової кислоти або бутанової кислоти, а неорганічну кислоту переважно вибирати з фосфорної або сірчаної. Іншим об'єктом винаходу є спосіб отримання 2-оксо-бут-3-енової кислоти (III) і її солей, зокрема, як проміжної сполуки для синтезу 2-оксо-4метилтіобутанової кислоти, при якому здійснюють каталітичне і селективне окислення бут-3-ен-1,2діолу (II) згідно реакційній схемі (і) при будь-якій з умов, вказаних вище, окремо або в комбінації. Як зазначено вище, 2-оксо-4-метилтіобутанова кислоти та її солі є аналогами метионіну, що володіють високими біодоступністью для корів і свійської птиці. Таким чином, ще одним об'єктом винаходу є харчова добавка, що складається із сполуки і/або її солей, де вказана сполука відповідає приведеній формулі (І): де R є групою, вибраною з COOR', CONH2, CONHR' або CONHR'R", де R' і R" вибрані, незалежно один від одного, з групи лінійних алкільних радикалів, таких як, наприклад, метиловий, етиловий, n-пропіловий, n-бутиловий, n-пентиловий радикали, розгалужених алкільних радикалів, таких як, наприклад, ізопропіловий, ізобутиловий, вторбутиловий, трет-бутиловий, ізопентиловий, ізогексиловий радикали, причому вказані алкільні радикали містять від 1 до 12 атомів вуглецю, а циклоалкільні від 3 до 12 атомів вуглецю. Переважно, добавка згідно винаходу складається з 2-оксо-4метилтіобутанової кислоти (І) і/або її солей. Винахід також відноситься до харчового раціону, що містить частку злаків, частку харчового концентрату і добавку згідно винаходу, як визначено вище. Іншими об'єктами винаходу є спосіб введення біодоступного метионіну корові, що включає введення корові вищезгаданої добавки, а також застосування як харчової добавки для годування тварин сполуки і/або її солей, де вказана сполука відповідає формулі (І) де R є групою, вибраною з COOR', CONH2, CONHR' і CONR'R", де R' і R" вибрані, незалежно один від одного, з групи лінійних алкільних радикалів, таких як, наприклад, метиловий, етиловий, n-пропіловий, n-бутиловий, n-пентиловий радикали, розгалужених алкільних радикалів, таких як, наприклад, ізопропіловий, ізобутиловий, вторбутиловий, трет-бутиловий, ізопентиловий, ізогексиловий радикали, причому вказані алкільні радикали містять від 1 до 12 атомів вуглецю, а циклоалкільні від 3 до 12 атомів вуглецю. Винахід далі викладений детальніше, а потім проілюстроваий на прикладах, що демонструють його переваги. 86848 8 1) Стадія окислення (і): 1.а) Отримання бут-3-ен-1,2-діолу (II): Діол (II) можна одержати з бутадієну (IV) його моноепоксидуванням в 3,4-епокси-1-бутен (V), який перетвориться в діол (II) шляхом хімічного розкриття епоксидної функціональної групи. Це отримання ілюструється нижчеприведеними схемами реакцій (ііі) і (iv): Реакція моноепоксидування здійснюється шляхом гетерогенного каталізу виходячи з каталізаторів, нанесених на срібло, і активованих промотором, вибраним з лужних металів, таких як калій, цезій і рубідій, як описано, наприклад, в документі US-5 081 096, або активованих талієм, як описано в документі US-5 138 077. Ці каталізатори одержують звичайними способами, такими як імпрегнування і співосадження. Селективність цієї реакції для 3,4-епокси-1бутену (V), за вказаних вище умов, може перевершувати 95%, а вихід конверсії (ііі) коливається в межах від 12 до 15%. На промисловій стадії бутадієн (iv), що не прореагував, можна використовувати повторно, принаймні частково. Хімічне розкриття функціональної епоксидної групи, проілюстроване нижче, здійснюється звичайно у водному середовищі. Це розкриття краще проводити при кислотному каталізі, у присутності, наприклад, кислих смол в умовах, описаних в документах WO-A-91/15471 або WO-A-00/24702. 1.b) Окислення бут-3-ен-1,2-діолу (II): Діол (II) може бути в рідкому вигляді, очищеним або ні, або у вигляді неочищеного водного розчину, тобто низького ступеня чистоти, наприклад, в результаті вищезгаданого етапу 1.а). Незалежно від вигляду, діол можна використовувати безпосередньо для реакції каталітичного окислення з отриманням - кетокислоти (III). Вигідно використовувати водний розчин, що утворився в результаті розкриття епоксиду (V), безпосередньо у стадії окислення діолу (II). Каталізатор окислення діолу (II) містить, щонайменше, один благородний метал, вибраний з паладію, платини, рутенію, іридію, родію та їхніх сумішей. Вміст благородного металу або металів знаходиться в межах від 0,1 до 10% за вагою по відношенню до носія каталізатора, і переважно в межах між 0,5 і 5% за вагою. Носій каталізатора вибирають з оксиду алюмінію, діоксиду кремнію, активованого вугілля, графіту, оксиду титану, діоксиду цирконію, карбіду кремнію, змішаних оксидів на основі цирконію і церію, ацетиленового сажа. Каталізатор окислення діолу (II) на основі благородних металів містить, щонайменше один про 9 мотор, вибраний з вісмуту, свинцю, сурми, олова, ніобію, телура, індію, галію, цинку, міді, нікелю, кобальту, золота, срібла, вольфраму, молібдену, ренію, ванадію, хрому, марганцю, заліза та їхнього поєднання. Вміст промотора складає від 0,005 до 500%, переважно в діапазоні між 0,005 і 100% за вагою по відношенню до ваги благородного металу або металів. Осадження промотора на носій каталізатора ефективно реалізується шляхом імпрегнування. Переважний каталізатор містить один або декілька благородних металів, вибраних з паладію, платини та їхніх сумішей, які активуються вісмутом і/або свинцем на носії з активованого вугілля або графіту. Отримання каталізатора здійснюється шляхом імпрегнування при перемішуванні суміші носія каталізатора і розчину, що містить благородні метали, протягом проміжку часу від, щонайменше, декількох секунд до декількох годин, звичайно в межах від 15 хвилин до 2 годин. Каталізатор на основі благородних металів потім висушується, і після імпрегнується розчином промотора. Ця операція передує стадії відновлення каталізатора, здійснюваній при температурі між 20 і 400°С, за допомогою реагентів-відновників типу формаліну, форміату натрію, боргідриду натрію, водню, фосфорнуватистої кислоти, гідразину, глюкози або інших цукрів-відновників. Альтернативний спосіб отримання каталізатора полягає в реалізації першого імпрегнування промотора, за яким слідує другий етап імпрегнування благородного металу або металів. Потім виконується відновлення каталізатора. Інший альтернативний спосіб отримання каталізатора полягає в реалізації єдиного імпрегнування благородного металу або металів і промотора. Потім виконується відновлення каталізатора. Подробиці виконання стадії окислення згідно винаходу викладені нижче і будуть проілюстровані на прикладах: - у реактор, забезпечений мішалкою, вводять водний розчин діолу (II), де концентрація діолу (II) переважно складає від 1 до 70% за масою. Нижня межа концентрації діолу визначається рентабельністю способу, а верхня межа враховує розчинність кисню в розглянутих середовищах і ризик кристалізації солі кислоти (III), що утворилася при реакції; - у цьому розчині розмішується кількість каталізатора на носії, активованого як вказано вище; - реакція окислення ініціюється одночасною продувкою газу, що містить кисень, наприклад, повітрям. Значення рН середовища регулюється додаванням лужного реагенту, температура реакції звичайно знаходиться в межах між 10 і 95°С, переважно між 20 і 95°С, ще краще між 25 і 70°С; час реакції звичайно знаходиться в межах від 20 хвилин до 15 годин. Лужний реагент, який використовується, краще вибирати з гідроксиду кальцію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідроксиду магнію, аміаку, карбонату натрію, карбонату цинку, карбонату марганцю та їхніх сумішей залежно від 86848 10 бажаного результату. Можна також використовувати карбонат цинку або марганцю або будь-яку іншу сіль цинку або марганцю, для яких відповідні гідроксиди виходять in situ додаванням лужного реагенту, такого як гідроксид натрію або гідроксид калію. Лужний агент також призначений для нейтралізації кислоти (III), що утворюється, для підтримки постійної каталітичної активності. Лужний агент повинен, фактично, підтримувати рівень рН на достатньому рівні для забезпечення десорбції кислоти, що утворюється (III). Ця обережність дозволяє, крім того, уникнути утворення побічних продуктів, наприклад, від переокислення діолу. На практиці значення рН підтримується між 4 і 11, переважно між 5,5 і 7,5. Спосіб згідно винаходу дозволяє досягти високої селективності, що перевершує 90%. Ці показники не погіршуються багатократним повторним використанням і/або реактивацією каталізатора окислення, виконаною згідно даного винаходу. Насправді, використовувані каталізатори володіють великою довговічністю і легко регенеруються in situ шляхом осадження нової дози промотора або відновленням in situ дезактивованого каталізатора. Цей перший етап окислення ефективно проводити у водному розчині. Можна також використовувати органічний розчинник або суміш органічних розчинників. Водне/органічне середовище також може виявитися придатним. Органічний розчинник, будучи середовищем, в якому здійснюється реакція окислення діолу (II), вибирається з будь-яких розчинників, щонайменше часткових, вказаного діолу (II), інертного в робочих умовах. Розчинники вибираються серед аліфатичних, циклоаліфатичних або ароматичних вуглеводнів; складних алкільних або алкенілових ефірів аліфатичних карбонових кислот; складних аліфатичних, ароматичних або циклічних ефірів; аліфатичних, циклоаліфатичних або ароматичних нітрилів; аліфатичних, циклоаліфатичних або ароматичного кетону. Як приклади, не вичерпні можливі випадки, можна вказати: - вуглеводні, такі як n-гексан, n-гептан, n-октан, n-нонан, бензол, стірол, етилбензол, толуол, метаксилен, ізопропілбензол, циклогексан, метил-4пентен-2; - складні ефіри, такі як форміат етилу, форміат бутилу, форміат ізобутилу, ацетат етилу, ацетат алілу, ацетат пропілу, ацетат бутилу, ацетат гексилу, пропіонат етилу, пропіонат вінілу, акрилат етилу, бутират бутилу, ізобутират метилу, бутират метилу; - ефіри, такі як цис-етокси-1-бутен, трансетокси-1-бутен-1, дибутиловий ефір, 1ізопропоксибутан, 1,1-диметоксиетан, 1,1диетоксиетан, 1,1-диметоксипропан, 1етоксибутан, диізопропіловий ефір, 1етоксигексан, 2-етоксипропан, 1-метоксибутадієн1,3, бутил вініловий ефір, фуран або 2,5диметилфуран; - нітрили, такі як бутиронітрил, ацетонітрил, акрилонітрил, пропіонітрил, тетрагідробензонітрил; 11 - кетон, такі як циклопентанон, дипропілкетон, гептанон, метилізопропілкетон, 5-метилгексанон-2, пентанон-2,4-метилпент-3-ен-2-он. Кисень, використовуваний для ініціації реакції окислення, може бути у вигляді молекулярного кисню, повітря, збагаченого або збідненого киснем, або будь-якою іншою сумішшю кисню з інертним газом. Загальний тиск, при якому здійснюється реакція, може бути вище або нижче за атмосферне або рівно йому; звичайно воно складає від 0,5 до 5 бар. Парціальний тиск кисню переважно складає від 0,05 бар до 2 бар. Окислення діолу (II) в оскетокислоті (III) можна виконувати або за підтримкою постійного тиску, або при циркуляції кисню або газу, що містить його, в апараті, де проводиться реакція, або ще при барботуванні кисню або газу, що містить його, в реакційній суміші. Установка, в якій здійснюється спосіб згідно винаходу, може, зрозуміло, не бути специфічною для даного способу. 2) Стадія конденсації (іі): Згідно цієї стадії, один моль метилмеркаптану (MeSH) у вигляді газу або рідини і один моль кетокислоти (III), одержаної вище, конденсують згідно схемі реакції (іі): Областю винаходу є область отримання кислоти (І) як кінцевий або проміжний продукт. Реакційна здатність тіолів в багатьох сенсах схожа з реакційною здатністю спиртів. їх можна, відповідно до умов каталізу, додавати до , -ненасищенних альдегідів, , -ненасищенного кетону і , ненасищенних кислот в положення 1,2, що приводить до утворення моно-гемітіоацеталя, або в положення 1,4, що приводить до утворення 3алкілтіопропіонового альдегіду. Аналогічно структур, кислота (III) повністю підпадає в категорію активованих олефінів. Традиційно рекомендують два шляхи каталізу для виборчого і ефективного додавання тіолів в положення 4 до , -ненасищенним карбониловим похідним. Перший є іонним приєднанням, що каталізує основами. Другий є радикальним приєднанням, що ініціюється азосполуками або пероксидами. Проте цей спосіб ініціації приводить, як правило, до утворення небажаних полімерів. На відомому рівні техніки детально описують різні каталізатори, що дозволяють направляти регіоселективність приєднання в положення 1,2 або 1,4. Проте приєднання тіолів в положення 1,4 по типу Майкла до , -ненасищенних кетонів залишається найбільш частим. Початковий неочищений матеріал, що містить кислоту (III), перетворену чи ні в сіль, піддають, при необхідності, первинній обробці, що дозволяє видалити домішки, що утворилися в ході окислення діолу (II). Цей початковий продукт може також бути схильний до дегазації. Надлишок діолу (II), відповідний діолу, що не прореагував, можна ефе 86848 12 ктивно використовувати повторно у стадії окислення, наприклад, регенеруючи шляхом дистиляції або екстрагування. Водний розчин кислоти (III) можна, за бажанням, заздалегідь сконцентрувати до взаємодії з метилмеркаптаном в газоподібному або рідкому стані. Цей водний розчин кислоти (III) потім приводять в контакт з метилмеркаптаном в газоподібному або рідкому стані, для отримання кислоти (І). Цю стадію можна, за бажанням, проводити у присутності основного каталізатора або суміші основних каталізаторів. Відповідними основними каталізаторами є, наприклад, аліфатичні аміни, такі як метиламін, етиламін, пропіламін, бутиламін, пентиламін, гексиламін, гептиламін, октиламін, ізопропіламін; ароматичні аміни, такі як анілін, бензиламін або піридин, гексаметилентетрамін, триетиламін, диізопропілетиламін, диазабицикло[2,2,2]октан N,N-диметилбензиламін, Nметилдифеніламін N-етил-3,3дифенілдипропіламін, і N-алкілморфолін, такий як N-метилморфолін, або тритон В, ці аміни, за бажанням, заздалегідь змішують з органічною або неорганічною кислотою; кислота переважно вибирається з мурашиної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти або бутанової кислоти, фосфорної або сірчаної кислоти. Додавання метилмеркаптану до а-кетокислоти (III) ефективно виконувати при кислотному/лужному каталізі, наприклад, використовуючи каталізатор, що складається з суміші органічної або неорганічної кислоти і органічної або неорганічної основи. Переважно використовувати оцтову кислоту. У промисловому масштабі метилмеркаптан, в рідкому або газоподібному стані, подається в реактор, що містить водний розчин кислоти (III), заздалегідь концентрований чи ні, дегазований чи ні. Конденсацію кислоти (III) і метилмеркаптану можна здійснювати постадийно або безперервно. Кислоту (III) і метилмеркаптан вводять одночасно або по черзі, з дотриманням стехіометричного співвідношення. Можна, проте, передбачити отримання при недоліку або в надлишку метилмеркаптану, відповідно до реакції, що проводиться. Реакцію можна проводити, безперервно вводячи водний розчин кислоти (III) і газоподібний метилмеркаптан в газорідинній реактор. В цьому випадку метилмеркаптан можна додавати в режимі прямотку або протитечії. Інакше, реакцію можна проводити шляхом безперервного введення водного розчину кислоти (III) і рідкого метилмеркаптану в плунжерний реактор або реактор періодичної дії. Температура реактора не повинна перевищувати 80°С. Каталізатори для конденсації кислоти (III) і метилмеркаптану звичайно вибирають, враховуючи декілька критеріїв: - конверсія і вихід кислоти (І); - кінетика реакції; - вибірковість і тенденція до утворення небажаних домішок, які звичайно є сполуками з високою молекулярною масою, що утворюються при побічній полімеризації при синтезі, а також при зберіганні бажаного продукту; 13 - здібність до стабілізації продукту при його тривалому зберіганні. Установка, в якій здійснюється спосіб згідно винаходу, не є специфічною для даного способу. Для ілюстрації винаходу наводяться наступні приклади, не обмежуючи його область. Приклади 1-7 ілюструють синтез сполук згідно винаходу, а приклади 8 і 9 ілюструють харчову цінність сполк згідно винаходу, за допомогою малюнка, де показана ефективність DL-метионіну і КМБ залежно від вживаної дози у випробуваннях Прикладу 9. ПРИКЛАД 1. Отримання каталізатора (A): 1%Bi/5%Pt на оксиді алюмінію 100 грамів кульок у-оксида алюмінію одержують способом, описаним в патентній заявці Франції FR-A-1 449 904, шляхом автоклавування активованих агломератів оксиду алюмінію у присутності кислоти, а потім їх висушують і обпалюють. Ці кульки мають питому поверхню 100м2/г, загальний об'єм пір 0,90см3/г, що складається з макропор з діаметром понад 100нм. Ці кульки потім просочують 90см3 розчину нітрату вісмуту, 1г вісмуту, що містить. Після 30 хвилин контакту кульки висушують при 150°С, потім обпалюють в повітрі при 600°С протягом 3 годин. Потім їх просочують 90см3 розчину хлороплатиновой кислоти, 5г платини, що містить. Після 30 хвилин контакту кульки висушують при 150°С, потім активують протягом 3 годин при 300°С в потоку водню з витратою 200 літрів за годину. Одержаний таким чином каталізатор (А) містить, за вагою по відношенню до носія з оксиду алюмінію, 5% платини і 1% вісмуту. ПРИКЛАД 2. Отримання каталізатора (В): 1%Bi/5%Pt на активованому вугіллі 100 грамів активованого вугілля, що поставляється компанією СЕСА під найменуванням СЕСА 3S, промивають послідовно в розчині соляної кислоти, потім в деіонізованій воді для видалення розчинних домішок. Носій потім просушують в сушильній шафі при 120°С протягом 24 годин. Ці пігулки потім просочують розчином нітрату вісмуту, що містить 5г вісмуту. Після 4 годин контакту пігулки висушують при 120°С протягом 24 годин. Потім їх просочують в розчині хлороплатинової кислоти, що містить 5г платини. Після 4 годин контакту пігулки висушують при 120°С, потім активують протягом 3 годин при 300°С в потоці водню з витратою 200 літрів за годину. Одержаний таким чином каталізатор (В) містить, за вагою у відношенні до носія з активованого вугілля, 5% платини і 5% вісмуту. ПРИКЛАД 3. Отримання каталізатора (С): 5%Pt/5%Bi на активованому вугіллі 100 грамів активованого вугілля, що поставляється компанією СЕСА під найменуванням СЕСА 3S, промивають послідовно в розчині соляної кислоти, потім в деіонізованій воді для видалення розчинних домішок. Носій потім просушують в сушильній шафі при 120°С протягом 24 годин. 86848 14 Ці пігулки потім просочують розчином гексахлороплатинової кислоти, що містить 5г платини. Після 4 годин контакту пігулки висушують при 120°С протягом 24 годин. Потім їх просочують розчином нітрату вісмуту, що містить 5г вісмуту. Після 4 годин контакту пігулки висушують при 120°С, потім активують протягом 3 годин при 300°С в потоці водню з витратою 200 літрів за годину. Одержаний таким чином каталізатор (С) містить, за вагою у відношенні до носія з активованого вугілля, 5% вісмуту і 5% платини. ПРИКЛАД 4. Отримання каталізатора (D): 5%Bi/4%Pd/1%Pt на активованому вугіллі 100 грамів активованого вугілля, що поставляється, компанією СЕСА під найменуванням СЕСА 3S промивають послідовно в розчині соляної кислоти, потім в деіонізованій воді для видалення розчинних домішок. Носій потім просушують в сушильній шафі при 120°С протягом 24 годин. Пігулки потім просочують розчином нітрату вісмуту, що містить 5г вісмуту. Після 4 годин контакту пігулки висушують при 120°С протягом 24 годин. Потім їх просочують розчином нітрату паладію і хлороплатинової кислоти, що містить 4 грами паладію і 1 грам платини. Після 4 годин контакту пігулки висушують при 120°С, потім активують протягом 3 годин при 300°С в потоці водню з витратою 200 літрів в час. Одержаний таким чином каталізатор (D) містить, за вагою у відношенні до носія з активованого вугілля, 4% паладію, 1% платини і 5% вісмуту. ПРИКЛАД 5. Отримання каталізатора (Е): 1%Bi/5%Pt на графіті 100 грамів графіту, що поставляється компанією SN2A під найменуванням Y 200 (ацетиленовий саж) використовують, не очищаючи, для синтезу каталізатора (Е). Носій заздалегідь просушують в сушильній шафі при 120°С протягом 24 годин. Цей носій у вигляді порошку потім просочують розчином нітрату вісмуту, що містить 1г вісмуту. Після 4 годин контакту просочений носій висушують при 120°С протягом 24 годин. Каталізатор в порошкоподібному стані потім просочують розчином хлороплатиновой кислоти, 5 г платини, що містить. Після 4 годин контакту каталізатор висушують при 120°С, потім активують протягом 3 годин при 300°С в потоці водню з витратою 20 літрів за годину. Одержаний таким чином каталізатор (Е) містить, за вагою у відношенні до графітового носія, 5% платини і 1% вісмуту. ПРИКЛАД 6. Окислення бут-3-ен-1,2-діолу (II) в 2-оксо-бут-3-еновій кислоті (IIІ) у присутності каталізатора (D): Окислення водних розчинів із вмістом бут-3ен-1,2-діолу (II) від 0,1 до 50% за вагою проводиться в скляному реакторі з сорочкою, місткістю 15 86848 16 500мл при ретельному перемішуванні. Повітря вводиться в реакційне середовище через занурювану трубку, можливо з фільтром з пористого скла. Значення рН регулюється шляхом контрольованого додавання розбавленого гідроксиду натрію, за допомогою насоса з рН-метром. Значення рН, витрата гідроксиду натрію, температура (50°С) і парціальний тиск кисню в газовому середовищі (за допомогою оксиметра) реєструють безперервно. Проводиться регулярний відбір проб з реакційного середовища, і продукти реакції аналізуються способом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) і хроматографії в газовій фазі (ГХ). Заздалегідь відновлений каталізатор і воду вводять в реактор, суспензію підігрівають при перемішуванні до бажаної температури реакції в потоці азоту для видалення розчиненого кисню. Вводять бут-3-ен-1,2-діол (II) і, в початковий момент часу, азот замінюють на повітря, рН доводять до необхідного значення, і починають окислення. Ступінь перетворення бут-3-ен-1,2-діолу визначається як відсоток витраченого бут-3-ен-1,2діолу. Вихід продукту визначається відсотком бут3-ен-1,2-діолу, перетвореного в цей продукт. Кінетику реакції можна відстежувати по: - витраті бут-3-ен-1,2-діолу (II) - кількості гідроксиду натрію, необхідного для підтримки постійного рН під час утворення кислоти (III). Цей приклад проводиться у присутності каталізатора (D), одержаного в прикладі 4, час реакції 12 годин в атмосфері кисню, збідненій і контрольованій. У реактор з сорочкою місткістю 500мл, заздалегідь заповнений азотом і забезпечений механіч ною мішалкою, температурним зондом і зондом рН, завантажують: Маса введеного каталізатора: 0,302г Реактиви 3-бутен-1,2-діол Вода Ступінь чистоти 99% 100% Молярна маса (г/моль) 88,11 18 Введена маса (г) 4,1093 300 Число молей 0,05 16,67 Число еквівалентів 1,00 361 Реакційне середовище доводять до температури 50°С. Витрата повітря фіксують на рівні 2,6л/годину, азоту 8л/година. Вміст О2, вимірюване за допомогою оксиметра, складає близько 5% за об'ємом. Швидкість перемішування складає 300об/хв. Значення рН реакційного середовища регулюють в діапазоні 6-7 шляхом додавання водного розчину гідроксиду натрію (0,15% за вагою). Швидкість витрати бут-3-ен-1,2-діолу вимірюють способом хроматографії в газовій фазі. Появу а-кетокислоти (III) визначають способом високоефективної рідинної хроматографії. Результати: - Ступінь перетворення (діол II) = 38% через 6 годин - Ступінь перетворення (діол II) = 64% через 12 годин ПРИКЛАД 7. Окислення бут-3-ен-1,2-діолу (II) в 2-оксо-бут-3-еновій кислоті (III) у присутності каталізатора (D): Цей приклад реалізується у присутності каталізатора (D), одержаного в прикладі 4, час реакції 4 години у присутності повітря при рН=7,5. У реактор з сорочкою, місткістю 100мл, заздалегідь заповнений азотом і забезпечений механічною мішалкою, температурним зондом і зондом рН, завантажують: Каталізатор (D): 0,5г Діол (II): 0,5г Реакційне середовище підтримують при температурі 30°С. Витрата повітря фіксують на рівні 12л/годину, азоту 9л/година. Швидкість перемішування складає 1300об/хв. Значення рН реакційного середовища встановлюють на 7,5 додаванням водного розчину гідроксиду натрію (0,5%р/р). Швидкість витрати бут-3-ен-1,2-діолу (II) вимірюють способом хроматографії в газовій фазі. Поява 2-оксо-бут-3-еновой кислоти (III) визначається способом високоефективної рідинної хроматографії. Отримані наступні результати: - Ступінь перетворення (діол II) = 75% через 1 годину - Ступінь перетворення (діол II) > 99% через 4,5 години - Вихід 2-оксо-бут-3-еновой кислоти (III) >85% 17 86848 ПРИКЛАД 8. Приклад харчової цінності 2-оксо4-метилтіобутанової кислоти (КМБ) як джерела метионіну для курчат 8.1) Принцип експерименту Застосована експериментальна модель, звана "відгук на дозу". Початково використовують харчову основу, позбавлену метионіну, оскільки метионін є живильним елементом, відгук на який вивчається, потім вводять згаданий бракуючий живильний елемент у формі 2-гідроксо-4-метилтіобутанової кислоти (продукт, що поставляється компанією-заявником під найменуванням Rhodimet™ AT88) за режимом 18 харчування R2 і у формі 2-оксо-4метилтіобутанової кислоти (КМБ) за режимом харчування R3 у тих же дозах, потім порівнюють одержані для кожного режиму показники, де режим харчування R1 відповідає відсутності введення метионіну. 8.2) Експериментальна схема Тестування проводили на курчатах, в кількості 4 на клітку. Були проведені три курси по режиму R1 (без додавання метионіну), R2 (+Rhodimet™ АТ88) і R3 (+КМБ), повторені по 9 разів кожен, згідно наступній таблиці. Таблиця 1 Харчова основа в 0-7 дні Харчова основа в 7-21 дні Режим Компонент Доза компоненту (%) Чисельність 0,45% мет. Всього Кукурудза соя зростання 0,32% мет. всього R1 R2 R3 Rhodimet™ AT88 КМБ 0,09 0,09 36 36 36 Таблиця 2 представляє результати, одержані 7-21 день. Таблиця 2 Вага особини День 7 (г) Вага особини День 21 (г) Збільшення ваги День 7 - день 21 (г) Введено в шлунок День 7 - день 21 (г) Показник споживання День 7 - день 21 (г/г) Режими Компонент Доза мет. (%) Середній Станд. відхилення CV Число особин Середній Станд. відхилення CV Число особин Розкид (%) Середнє Станд. відхилення CV Розкид (%) Середній Станд. відхилення CV Розкид (%) Средний Станд. отклонение CV Різне (%) R1 ---0 134,8 1,85 1,37 36 641а 56,6 8,84 36 506а 55,8 11,02 971а 80,3 8,27 1,930а 0,1633 8,46 R2 Rhodimet™AT88 0,09 135,1 0,93 0,69 36 744b 28,0 3,76 36 16,1 609b 27,9 4,58 20,4 1036b 40,3 3,89 6,7 1,702b 0,0423 2,49 -11,8 R3 КМБ 0,09 134,9 1,82 1,35 36 730b 28,5 3,90 36 14,0 596b 27,1 4,54 17,7 1044b 68,2 6,54 7,5 1,752b 0,0836 4,77 -9,2 Примітка: значення, помічені літерою а або Ь, значно відрізняються на рівні 5%. Індекс споживання за вказаний період є відношенням спожитого корму до збільшення ваги за той же період, що відповідає кількості їжі, необхідної для досягнення збільшення ваги в 1кг Подача метионіну у формі КМБ (R3) дозволяє поліпшити збільшення ваги за період на приблизно 90г, і зменшує індекс споживання на 9%, що трохи відрізняється від значень, одержаних за до помогою гідрокси-аналога метионіну (Rhodimet™ AT88, R2). Таким чином, КМБ має харчову цінність, еквівалентну цінності гідрокси-аналога метионіну. ПРИКЛАД 9. Інший приклад харчової цінності 2-оксо-4-метилтіобутанової кислоти (КМБ) як джерела метионіну для курчат 9.1) Принцип експерименту 19 86848 Використовували харчову основу, позбавлену метионіну, оскільки метионін є живильним елементом, відгук на який вивчається, потім вводять згаданий бракуючий живильний елемент в контрольній і випробовуваній формах, потім порівнюють одержані для кожного режиму показники, де режим R1 відповідає відсутності введення метионіну. Курчата у випробуванні були в кількості 2 особин на клітку, з випадковою контрольованою вибіркою. Було проведено 7 дослідів: R1: без додавання метионіну R2 і R3: + Rhodimet™ NP99 (D,L-метіонин у вигляді порошку, що продається Demanderesse) у двох різних дозуваннях R4 і R5: + Rhodimet™ AT88, у двох різних дозуваннях 20 R6 і R7: + КМБ, в двох різних дозуваннях Вони були повторені 14 разів кожен і відбиті в наступній Таблиці 3. Отримані результати представлені в Таблиці 4. Отримані результати показують, що додавання 0,1% метионіну у формі NP99 дозволяє значно покращити збільшення ваги (+90г) і значно зменшити індекс споживання (-11%). Відсутність впливу додаткової дози дозволяє припустити, що потреба в метионіні покривається, починаючи з дози 0,1%. Результати, одержані з додаванням АТ88 або КМБ, схожі, і мало відрізняються від результатів, одержаних з DL-метионіном (NP99). Таким чином, КМБ як і ТАТ88, має харчову цінність, еквівалентну цінності DL-метионіну. Таблиця 3 Харчова основа в 0-7 дні Харчова основа в 7-21 дні Режими Компонент Доза компоненту (%) Маса продукту живлення мука, що оброблюється (кг) Маса експериментального харчового продукту, гранули (кг) Чисельність в досвіді Кукурудза соя стартер (50%NP99 і 50% АТ88, для еквівалента 0,22% доданого мет.) Кукурудза соя зростання R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 NP99 NP99 АТ88 АТ88 КМБ КМБ 0.100 0.200 0.113 0.225 0.102 0.204 50 50 50 50 50 50 50 40 28 40 28 40 28 40 28 40 28 40 28 40 28 Таблиця 4 Зоотехнічні показники залежно від обробки (період 7-21 день) Режими Компонент Доза Смертність День 7 - 21 Збільшення ваги Середні День 7-21 Станд. відхл. CV (г) Розкид (%) Споживання Середні День 7-21 Станд. відх. CV (г) Різн (%) 1С Середні День 7-21 Станд. откл. CV Кол.значень Різн (%) R1 R2 Контр.особина NP99 / 0,100% 3,6% 0,0% 454а 544 b 56,4 73,3 12,42 13,48 19,8 780 832 98,9 113,5 12,67 13,64 6,7 1,722а 1,531b 0,1271 0,0562 7,38 3,67 13 14 -11,1 Біологічна цінність КМБ: Отримані результати згідно Таблиці 4 дозволяють також обчислити "приблизну" біологічну цінність КМБ. Оскільки крива залежності відгуку від дози грунтується тільки на двох точках, вона не може розглядатися як остаточна, проте дозволяє одержати більш кількісне наближення відносно біологічної цінності КМБ, хоч і не передрішає її робочого значення. R3 R4 R5 NP99 AT88 AT88 0,200% 0,113% 0,225% 0,0% 0,0% 0,0% 527 b 549 b 559 b 78,6 51,2 49,0 14,90 9,31 8,76 16,2 21,0 23,2 823 850 846 116,5 64,9 65,2 14,15 7,64 7,70 5,5 9,0 8,4 1,564b 1,552 b 1,514b 0,0653 0,0829 0,0653 4,18 5,34 4,31 14 14 14 -9,2 -9,9 -12,1 R6 КМБ 0,102% 7/1% 563 b 57,4 10,18 24,1 864 65,4 7,58 10,7 1,539b 0,0895 5,81 12 -10,6 R7 КМБ 0,204% 0,0% 535 b 44,0 8,23 17,9 819 67,6 8,25 5,0 1,533b 0,0731 4,77 14 -11,0 Для порівняння обох продуктів використовується розрахунок ефективності перетворення метионіну, що полягає у визначенні середньої кількості активної речовини (метионін або КМБ в міліграм), необхідного для отримання грамів додаткового збільшення ваги по відношенню до збільшення ваги контрольних особин, що не одержували активної речовини. Чим менше число грамів, необхідне для отримання одного грама збільшен 21 86848 ня ваги, тим вища ефективність продукту, як показано на малюнку. Відношення ефективності КМБ по відношенню до DL-метионіну обчислюється потім як відношення значень ефективності перетворення, обчисленого при двох використаних дозах. Так, значення відносної ефективності показують, що КМБ прояв Комп’ютерна верстка Н. Лисенко 22 ляє вищу ефективність, ніж DL-метионін, відповідно 118,5 і 111,5% для доз 0,1 і 0,2 %. На закінчення, приклади 8 і 9 показують, що КМБ, додана в їжу, засвоюється тваринам на кишковому рівні і вона використовується як джерело метионіну, щонайменше рівноцінне DL-метионіну для зростання. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601