Комбінація, що містить антимускаринові агенти та кортикостероїди

1. Комбінація, яка містить (а) кортикостероїд та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон X, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно- чи полівалентної кислоти. 2. Комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що антагоністом М3 мускаринових рецепторів (b) є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. 3. Комбінація за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що кортикостероїд вибраний із групи, яка має у своєму складі дексаметазон, будезонід, беклометазон, триамцинолон, мометазон, циклезонід, флутиказон, флунізолід, дексаметазон натрій фосфат та його складні ефіри, а також 6 ,9 дифтор-17 -[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11 гідрокси-16 -метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17 карботіонової кислоти (S)-фторметил складний ефір. 2 (19) 1 3 89181 4 13. Продукт за п. 12, який відрізняється тим, що додатково містить активну сполуку (с), як вказано у пп. 8 або 9. 14. Набір компонентів, який містить (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як вказано в пп. 1 або 2, разом з інструкціями, для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування в комбінації з (а) кортикостероїдом, як вказано у будь-якому із пп. 1 і 3-6, для лікування пацієнта, людини чи тварини, який страждає або чутливий до респіраторного розладу, як вказано в пп. 10 або 11. 15. Набір компонентів за п. 14, який відрізняється тим, що додатково містить активну сполуку (с), як вказано у пп. 8 або 9. 16. Упаковка, яка містить (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як вказано в пп. 1 або 2, і (а) кортикостероїд, як вказано у будь-якому із пп.1 і 36, для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування в лікуванні респіраторного розладу, як вказано в пп. 10 або 11. 17. Упаковка за п. 16, яка відрізняється тим, що додатково містить активну сполуку (с), як вказано у пп. 8 або 9. 18. Застосування (b) антагоніста М3 мускаринових рецепторів, як вказано в пп. 1 або 2, для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування в комбінації з (а) кортикостероїдом, як вказано у будь-якому із пп. 1 і 3-6, для лікування респіраторного розладу, як вказано в пп. 10 або 11. 19. Застосування (а) кортикостероїду, як вказано у будь-якому із пп. 1 і 3-6, для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування в комбінації з (b) антагоністом М3 мускаринових рецепторів, як вказано в пп. 1 або 2, для лікування респіраторного розладу, як вказано в пп. 10 або 11. Даний винахід стосується нових комбінацій певних антимускаринових агентів з кортикостероїдами та їх застосування при лікуванні респіраторних розладів. Кортикостероїди та антимускаринові агенти, зокрема, антагоністи МЗ мускаринових рецепторів, є двома класами ліків, корисних у лікуванні респіраторних розладів, таких як астма або хронічні обструктивні респіраторні захворювання (COPD). Хоча кортикостероїди та антимускаринові агенти можуть бути ефективними терапевтичними засобами, існує клінічна необхідність у терапевтичних засобах для лікування астми та COPD, які мають ефективну і селективну дію і мають кращі параметри дії. Відомо, що обидва класи ліків можна застосовувати у комбінації. Міжнародні патентні заявки WO 0178736, WO 0178739, WO 0178741, WO 0178743, WO 0236106 та WO 0247667 описують деякі приклади таких комбінацій. Комбінації ліків, в яких активні інгредієнти діють через різні фізіологічні шляхи, відомі як терапевтично корисні. Часто терапевтична перевага зростає через те, що комбінація може досягти терапевтично корисного ефекту, використовуючи менші концентрації кожного активного компонента. Це дає можливість мінімізувати побічні ефекти медикаментів. Таким чином, комбінації можуть бути сформовані так, що кожен активний інгредієнт присутній в концентрації, яка не виявляється при клінічному спостереженні в клітинах інших, ніж вражені хворобою клітини. Тим не менш комбінація є терапевтично ефективною у вражених клітинах, які реагують на обидва інгредієнта. Дивно, але можна було спостерігати несподівано корисний терапевтичний ефект у лікуванні запальних або обструктивних розладів у респіраторному тракті, якщо антимускариновий агент формули (І) застосований з одним або більше кортикостероїдів. Беручи до уваги цей ефект, фармацевтичні комбінації за винаходом можна застосовувати в менших дозах, ніж у випадку окремих сполук, застосованих у монотерапії звичайним шляхом, в той же час зберігаючи сильну активність в респіраторному тракті. Прикладами фармацевтично прийнятних аніонів моно або полівалентних кислот є аніони, що походять від неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, або органічних кислот, таких як метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, сукцинова кислота, лактонова кислота, лимонна кислота або малеїнова кислота. Крім того, можна застосовувати суміші вказаних вище кислот. Типовим антагоністом МЗ мускаринових рецепторів є 3(R)-(2гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло [2.2.2]октан бромід. Типове поєднання містить активні інгредієнти (а) та (b), що утворюють частину єдиної фармацевтичної композиції. З метою уникнення невказаності термін 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан означає охоплення солей в дисоційованій, частково дисоційованій або не дисоційованій формі, наприклад, у водному розчині. Різні солі сполуки можуть існувати у формі сольватів, тобто, у формі гідратів, і всі ці форми також перебувають у сфері дії даного винаходу. Крім того, різні солі і сольвати сполуки можуть існувати в аморфній формі або у різних поліморфних формах в межах сфери дії даного винаходу. Також винаходом передбачено продукт, що містить (а) кортикостероїд та (b) антагоніст МЗ, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування в лікуванні пацієнта людини чи тварини. Як правило, продукт призначений для одночасного, окремого або послідовного застосування в лікуванні респіраторного розладу, яким є астма, гострий або хронічний бро 5 нхіт, емфізема, хронічний обструктивний легеневий розлад (COPD), бронхіальна гіперреактивність або риніти у пацієнта людини чи тварини. Даний винахід ще забезпечує застосування (а) корти костероїда та (b) антагоніста МЗ за винаходом для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування у лікуванні вказаного респіраторного розладу у пацієнта людини чи тварини. Також винахід забезпечує застосування (b) антагоніста МЗ для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування у поєднанні з (а) кортикостероїдам для лікування вказаного респіраторного розладу у пацієнта людини чи тварини. Також згідно з винаходом передбачається застосування (а) кортикостероїда для приготування медикаменту для застосування у лікуванні вказаного респіраторного розладу у пацієнта людини чи тварини, шляхом одночасного, паралельного, окремого або послідовного співуведення з (b) антагоніста МЗ. Типово згаданим респіраторним розладом є астма або хронічний обструктивний легеневий розлад (COPD). Переважно згаданим пацієнтом є людина. Також згідно із винаходом фармацевтична композиція, що містить (а) кортикостероїд та (b) антагоніст МЗ в поєднанні з (с) фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем. Винаходом також передбачено набір компонентів, що містить (b) антагоніст МЗ разом з інструкціями для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування в поєднанні з (а) корти костероїдом для лікування пацієнта людини чи тварини, які страждають від вказаного респіраторного розладу або чутливі до нього. Ще, згідно винаходу передбачена упаковка, що містить (b) антагоніст МЗ і (а) кортикостероїд для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування в лікуванні вказаного респіраторного розладу. Ще забезпечені комбінація, продукт, набір компонентів або упаковка, як описано тут вище, причому такі комбінація, продукт, набір компонентів або упаковка ще містить (с) іншу активну сполуку, вибрану із: (a) PDE IV інгібіторів, (b) β2агоністів, (с) антагоністів лейкотрієн D4, (d) інгібіторів egfr-кінази, (e) інгібіторів р38 кінази та (f) агоністів NK1 рецептора для одночасного, окремого або послідовного застосування. Типово додаткова активна сполука (с) вибрана з групи, що складається з (a) PDE IV інгібіторів та (b) β2-агоністів. Також втілення даного винаходу полягає в тому, що комбінація, продукт, набір компонентів або упаковка містить (b) антагоніст МЗ і (а) кортикостероїд як єдині активні сполуки. Також втіленням даного винаходу є застосування (b) антагоніста МЗ i (а) кортикостероїда без будь-якої іншої активної сполуки для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування в лікуванні респіраторного розладу, який відповідає МЗ антагонізму у пацієнта людині чи тварини. 89181 6 Кращими кортикостероїдами, які можуть бути застосовані в даному винаході, є преднізолон, метил преднізолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, галопредон ацетат, будезонід, беклометазон дипропіонат, гідрокортизон, тріамцинолон ацетонід, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, клокортолон півалат, метилпреднізолон ацепонат, дексаметазон палмітоат, типредан, гідрокортизон ацепонат, преднікарбат, алклометазон дипропіонат, галометазон, метилпреднізолон сулефтанат, мометазон фуроат, римексолон, преднізолон фарнесилат, циклезонід, депродон пропіонат, флутиказон пропіонат, галобетазол пропіонат, лотепреднол етабонат, бетаметазон бутират пропіонат, флунізолід, преднізон, дексаметазон натрій фосфат, тріамцинолон, бетаметазон 17-валерат, бетаметазон, бетаметазон дипропіонат, гідрокортизон ацетат, гідрокортизон натрій сукцинат, преднізолон натрій фосфат та гідрокортизон пробутат. Зокрема, кращими кортикостероїдами для даного винаходу є: дексаметазон, будезонід, беклометазон, тріамцинолон, мометазон, циклезонід, флутиказон, флунізолід, дексаметазон натрій фосфат та їх складні ефіри, а також 6α,9α-дифтор17α[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11β-гідрокси-і 6αметил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17β-карботіонової кислоти (S)-фторметиловий складний ефір. Ще кращими кортикостероїдами для даного винаходу є: будезонід, беклометазон дипропіонат, мометазон фуроат, циклезонід, тріамцинолон, тріамцинолон ацетонід, тріамцинолон гексаацетонід та флутиказон пропіонат не обов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, і не обов'язково їх фармакологічносумісних солей приєднання кислот. Навіть ще кращими є будезонід, беклометазон дипропіонат, мометазон фуроат, циклезонід та флутиказон пропіонат. Найкращими кортикостероїдами даного винаходу є будезонід та беклометазон дипропіонат. Будь-яке посилання на кортикостероїди в межах сфери дії даного винаходу включає посилання на їх солі чи похідні, які можуть бути утворені з кортикостероїдів. Приклади можливих солей чи похідних включають: натрієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідроген фосфати, пальмітати, піваіати, фарнесилати, ацепонати, сулефанати, преднікарбати, фуроати або ацетон іди. У деяких випадках кортикостероїди можуть також зустрічатись у формі їх гідратів. Кращим втіленням даного винаходу є комбінація антагоніста МЗ з кортикостероїдом, вибраним з будезоніду, беклометазону дипропіонату, мометазону фуроату, циклезоніду та флутиказону пропіонату. Зокрема, кращим втіленням даного винаходу є комбінація антагоніста МЗ з кортикостероїдом, вибраним з будезоніду, беклометазону дипропіонату, мометазону фуроату, циклезоніду та флутиказону пропіонату. Іншим втіленням даного винаходу є комбінація МЗ антагоніста з 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцик 7 ло[2.2.2]октан броміду з кортикостероїдом, вибраним з будезоніду, беклометазону дипропіонату, мометазону фуроату, циклезоніду та флутиказону пропіонату. Відповідно до одного із втілення винаходу кортикостероїдом є похідна беклометазону, зокрема, беклометазон дипропіонат. Відповідно до іншого втілення винаходу кортикостероїдом є будезонід. Комбінації за винаходом не обов'язково можуть мати одну або більше додаткових активних субстанцій, які відомі як такі, що є корисними в лікуванні респіраторних розладів, таких як PDE4 інгібітори, 2-агоністи або глюкокортикоїди, лейкотрієн D4 інгібітори, інгібітори egfr-кінази, інгібітори р38 кінази і/або антагоністи NK1 -рецептора. Прикладами зручних PDE4 інгібіторів, які можна поєднувати з М3-антагоністами та кортикостероїдами, є денбуфілін, роліпрам, ципамфілін, арофілін, філамінаст, пікламіласт, мезопрам, дроватерин гідрохлорид, ліриміласт, рофлуміласт, циломіласт, 6-[2-(3,4-діетоксифеніл)тіазол-4іл]піридин-2-карбонова кислота, (В)-(+)-4-[2-(3циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2фенілетил]піридин, N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-2[1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетамід, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2(трифторметил)аденін, N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)8-метоксихінолін-5-карбоксамід, N-[9-метил-4оксо-1-феніл-3,4,6,7-тетрагідропіррол[3,2,1jk][1,4]бензодіазепін-3(R)-іл]піридин-4-карбоксамід, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6(етиламін)-8-ізопропіл-3Н-пурін гідрохлорид, 4[6,7-діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)нафтален-1-іл]1-(2-метоксиетил)піридин-2(1Н)-один, 2карбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан1-один, сis[4ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) і сполуки, заявлені в патентній заявці РСТ номер WO 03/097613 і РСТ/ЕРОЗ/14722 та в іспанській патентній заявці номер Р200302613. Прикладами зручних (32-агоністів, які можуть бути поєднані з М3-антагоністами та кортикостероїдами, є: арформотерол, бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамін, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, ізоетарин, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломірол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталін, тіарамід, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)гідрокси-2(4-гідроксифеніл)етиламіно]-5,6,7,8тетрагідро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамід гідрохлорид моногідрат, кармотерол, QAB-149 та 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламін)-1-гідроксіетил]-8гідрокси-1Н-хінолін-2-один, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3(2-фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]2-(3Н)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2бутиламіно]етанол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4 89181 8 гідроксифеніл]-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2бутиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2[3-(4-n-бутилоксифеніл)-2-метил-2пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-{4-[3-(4-метоксифеніл)1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метил-2-бутиламін}етанол, 5гідрокси-8-(1-гідрокси-2-ізопропіламінобутил)-2Н1,4-бензоксазин-3-(4Н)-один, 1-(4-аміно-3-хлор-5трифторметилфеніл)-2-терт-бутиламіно)етанол та 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5-фторфеніл)-2(терт-бутиламіно)етанол не обов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, і не обов'язково їх фармакологічносумісних солей приєднання кислот. Прикладами зручних LTD4 антагоністів, які можна поєднувати з МЗ антагоністами та кортикостероїдами, є томелукаст, ібудиласт, побілукаст, пранлукаст гідрат, цафірлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, іралукаст натрій, монтелукаст натрій, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфенокси)пропілсульфоніл]феніл]-4оксобутилова кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гідрокси2-пропілфенокси)пропіл]тіо]-1,3,4-тіадіазол-2іл]тіо]оцтова кислота, 9-[(4-ацетил-3-гідрокси-2ппропілфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-іл)-4Нпіридо[1,2-а]піримідин-4-один, 5-[3-[2-(7хлорхінолін-2-іл)вініл]феніл]-8-(N,Nдиметилкарбамоїл)-4,6-дитіаоктанової кислоти натрієва сіль; 3-[1-[3-[2-(7-хлорхінолін-2іл)вініл]феніл]-1-[3-(диметиламін)-3оксопропілсульфаніл]метилсульфаніл]пропіонової кислоти натрієва сіль, 6-(2-циклогексилетил)[1,3,4]тіадіазол[3,2-а]-1,2,3-тріазол[4,5-d]піримідин9(1Н)-один, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гідрокси2-пропілфенілтіо)пропокси]-2пропілфенокси]бутилова кислота, (R)-3-метокси-4[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4трифторбутил)карбамоїл]індол-3-ілметил]-N-(2метилфенілсульфоніл) бензамід, (R)-3-[2-метокси4-[N-(2-метилфенілсульфоніл)карбамоїл]бензил]1-метил-N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)індол-5карбоксамід, (+)-4(S)-(4-карбоксифенілтіо)-7-[4-(4феноксибутокси)феніл]-5(Z)-гептенова кислота та сполуки, заявлені в патентній заявці номер РСТ/ЕР03/12581. Прикладами зручних інгібіторів egfr-кінази, які можна поєднувати з МЗ антагоністами та кортикостероїдами, є паліфермін, цетуксимаб, гефітиніб, репіфермін, ерлотиніб гідрохлорид, канертиніб дигідрохлорид, лапатиніб, та N-[4-(3-хлор-4фторфеніламін)-3-ціан-7-етоксихінолін-6-іл]-4(диметиламін)-2(Е)-бутенамід. Прикладами зручних інгібіторів р38 кінази, які можна поєднувати з МЗ антагоністами та кортикостероїдами, є хлорметіазол едисилат, дорамапімод, 5-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2,4дифторфенілсульфаніл)-6Н-піримідо[3,4b]піридазин-6-один, 4-ацетамід-N-(тертбутил)бензамід, SCIO-469 (описаний у Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst РІІ-7 та VX-702, 9 описаний у Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882. Прикладами зручних антагоністів NK1рецептора, які можна поєднувати з МЗ антагоністами та кортикостероїдами, є нолпітантіум бесілат, дапітант, ланепітант, вофопітант гідрохлорид, апрепітант, езлопітант, N-[3-(2фенілфеніл)пропіоніл]-треоніл-N-метил-2,3дегідротирозил-лейцил-D-фенілаланіл-алотреоніл-аспарагініл-серін С-1.7-0-3.1 лактон, 1метиліндол-3-ілкарбоніл-[4(R)-гідрокси]-L-проліл[3-(2-нафтил)]-L-аланін N-бензил-N-метиламід, (+)(2S,3S)-3-[2-метокси-5-(трифторметокси)бензиламін]-2-фенілпіперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5біс(трифтор-метил)бензоїл]-2-(4-хлорбензил)піперидин-4-іл]хінолін-4-карбоксамід, 3-[2(R)-[1(R)-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4фторфеніл)морфолін-4-ілметил]-5-оксо-4,5дигідро-1Н-1,2,4-тріазол-1-фосфінової кислоти біс(N-метил-D-глюкамін) сіль; [3-[2(R)-[1(R)-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4фторфеніл)-4-морфолініл-метил]-2,5-дигідро-5оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл]фосфонової кислоти 1деокси-1-(метиламін)-D-глуцитол (1:2) сіль, 1'-[2[2(R)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3,4,5-триметоксибензоїл)морфолін-2-іл]етил]спіро[бензо[с]тіофен1(3Н)-4'-піперидин]2(S)-оксид гідрохлорид та сполука CS-003, описана у EUR Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664. Активні сполуки в комбінації, тобто, МЗ антагоніст винаходу, кортикостероїд та будь-яка інша не обов'язкова активна сполука, можуть бути уведені разом в одній і тій же самій композиції або в різних композиціях, призначених для окремого, одночасного, супутнього або послідовного уведення одним і тим же самим або різними шляхами. В кращому втіленні винаходу активні сполуки в комбінації уводять шляхом інгаляції через звичайний пристрій для доставки, причому вони можуть бути виражені в одній і тій же самій або в різних фармацевтичних композиціях. В найкращому втіленні МЗ антагоніст винаходу і кортикостероїд обидва присутні в одній і тій же самій фармацевтичній композиції і уведені шляхом інгаляції через звичайний пристрій для доставки. В одному аспекті винахід забезпечує комбінацію, як тут визначено, яка відрізняється тим, що активні інгредієнти (а) та (b) утворюють частину єдиної фармацевтичної композиції. Вказана фармацевтична композиція може бути виготовлена згідно із винаходом змішуванням та обробкою відомими способами антагоніста МЗ із кортикостероїдом та не обов'язково з іншими добавками і/або носіями. Активні сполуки в комбінації, тобто, МЗ антагоніст винаходу, кортикостероїд та будь-які інші не обов'язкові активні сполуки, можна уводити будьяким зручним шляхом, залежно від природи розладу, який має лікуватись, наприклад, перорально (у вигляді сиропів, таблеток, капсул, коржів, препаратів з контрольованим вивільненням, швидко розчинних препаратів, коржів та ін.); локально (у вигляді кремів, мазей, лосьйонів, спреїв для носу або аерозолів та ін.); шляхом ін'єкції (підшкірно, у шкіру, всередину м'язів, внутрішньовенно та ін.), 89181 10 або шляхом інгаляції (у вигляді сухого порошку, розчину, дисперсії та ін.). Фармацевтичні рецептури можуть бути легко представлені у формі одиничної дози і можуть бути виготовлені будь-яким способом, відомим у даній галузі фармації. Всі способи мають у своєму складі стадію приведення активного інгредієнта (інгредієнтів) у зв'язок з носієм. Взагалі рецептури виготовляють шляхом приведення в зв'язок однорідно і тісно активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями або обома, а потім, якщо необхідно, надання форми продукту в бажану рецептуру. Рецептури даного винаходу, зручні для орального уведення, можуть бути представлені як дискретні одиниці, такі як капсули, облатки або таблетки, кожна з яких містить наперед визначену кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній рідині або неводній рідині; або у вигляді рідинної емульсії олія-в-воді або рідинної емульсії водав-олії. Активний інгредієнт може також бути представлений у вигляді великих таблеток, електуарій (ліки у вигляді кашки) або пасти. Рецептура у вигляді сиропу звичайно може складатись з суспензії чи розчину сполуки або солі у рідинному носії, наприклад, етанолі, природних, синтетичних або напівсинтетичних оліях, таких як арахісова олія або оливкова олія, гліцерин або вода з ароматизувальним агентом, замінником цукру і/або барвником. Якщо композиція перебуває у формі таблетки, то можна застосовувати будь-який фармацевтичний носій, яким зазвичай користуються для приготування твердих рецептур. Приклади таких носіїв включають целюлозу, стеарати, такі як стеарат магнію або стеаринову кислоту, тальк, желатину, гуміарабік, крохмаль, лактозу та цукрозу. Таблетки можна виготовляти шляхом пресування або формування, не обов'язково з одним або більше додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можна виготовити шляхом пресування в підходящій машині активного інгредієнта, який має форму, що вільно тече, таку як порошок чи гранули, не обов'язково змішаного зі зв'язуючими, змащувачами, інертними розріджувачами, змащувальними, поверхнево активними або диспергувальними агентами. Формовані таблетки можна виготовляти шляхом формування в підходящій машині гомогенної суміші порошку, яка містить активні сполуки, зволожені інертним рідким розріджувачем, і не обов'язково висушеної і просіяної. Таблетки можуть бути не обов'язково покриті або на них зроблені зарубки і можуть мати таку рецептуру, щоб забезпечити модифіковане (тобто, повільне чи контрольоване) вивільнення активного інгредієнта в ньому. Якщо композиція перебуває у формі капсули, то підходить будь-який відомий спосіб інкапсуляції, наприклад, застосовуючи зазначені вище носії в твердій желатиновій капсулі. Якщо композиція перебуває у формі м'якої желатинової капсули, то можна розглядати будь-який фармацевтичний носій, якого зазвичай застосовують для приготування дисперсій або суспензій, наприклад, водні 11 рослинні клеї, целюлозу, силікати чи олії, і уводять в м'яку желатинову капсулу. Сухі порошкові композиції для місцевої доставки до легень шляхом інгаляції можуть бути представлені, наприклад, різними основними пакувальними системами (такими як капсули та картриджі, наприклад, желатина, або блістери, наприклад, з ламінованої алюмінієвої фольги) для застосування в інгаляторі або інсуфляторі (апараті для вдування). Упаковка рецептури може бути зручною для доставки одиничної дози або множини доз. У випадку доставки множини доз рецептура може бути заздалегідь відміряна або відміряна при застосуванні. Таким чином, інгалятори сухого порошку класифіковані на три групи: (а) пристрої для одиничної дози, (b) пристрої для множини одиничних доз та (с) пристрої для множинної дози. Рецептури зазвичай містять порошкову суміш для інгаляції сполук винаходу і підходящу порошкову основу (субстанція носія), таку як лактоза або крохмаль. Кращим є використання лактози. Кожна капсула або картридж може зазвичай містити від 2мкг до 400мкг кожного терапевтично активного інгредієнта. Альтернативно, активний інгредієнт (s) може бути представлений без ексципієнтів. Для інгаляторів одиничної дози першого типу одиничні дози мають бути зважені виробником в маленькі контейнери, якими в більшості випадків є тверді желатинові капсули. Капсулу потрібно взяти з окремого боксу або контейнера і вставити в приймальну зону інгалятора. Далі, капсулу потрібно відкрити або зробити перфорацію за допомогою пробивачів або леза для відрізання, щоб надати можливість частині потоку повітря, якого вдихають, пройти через капсулу для захоплення порошку або висипання порошку з капсули через ці перфорації за допомогою відцентрової сили під час інгаляції. Після інгаляції спорожніла капсула має бути видалена з інгалятора знову. У більшості випадків необхідно розібрати інгалятор для того, щоб вставити і видалити капсулу, що є операцією, яка може бути важкою і обтяжливою для деяких пацієнтів. Іншими недоліками, що стосуються використання твердих желатинових капсул для інгаляції порошків, є (а) поганий захист від захоплення вологи з навколишнього повітря, (Ь) проблеми з відкриванням або перфорацією після того, як капсули були піддані раніше дії надмірної відносної вологи, яка спричинила фрагментацію або утворення щербин, і (с) можлива інгаляція фрагментів капсули. Крім того, для деяких капсульних інгаляторів повідомили про неповне випускання (наприклад, Nielsen та інші, 1997). Деякі капсульні інгалятори мають накопичувач, з якого окремі капсули можна переносити до приймальної камери, в якій відбувається перфорація і випорожнення, як описано у WO 92/03175. Інші капсульні інгалятори мають обертальні накопичувачі з камерами для капсул, які можна перенести до лінії за допомогою повітряного каналу для вивантаження дози (наприклад, WO91/02558 та GB 2242134). Вони мають у своєму складі модель інгалятора для множини одиничних доз разом з блістерними інгаляторами, які мають обме 89181 12 жену кількість одиничних доз в подачі на диск або на стрічку. Блістерні інгалятори забезпечують кращий захист медикаменту від вологи, ніж капсульні інгалятори. Доступ до порошку одержують шляхом перфорації покриття, а також фольги блістера, або шляхом відшаровування фольги покриття. Якщо блістерна стрічка використана замість диску, то кількість доз можна збільшити, але для пацієнта не зручно замінювати порожню стрічку. Тому такі пристрої часто є одноразовими з включеною до них дозувальною системою, в тому числі методикою, застосованою для транспортування стрічки і відкривання блістер них кишень. Багатодозові інгалятори не містять наперед відміряних кількостей порошкової рецептури. Вони складаються з відносно великого контейнера і елемента для відмірювання дози, яким має оперувати пацієнт. Контейнер переносить множинні дози, які є ізольованими окремо від всього порошку об'ємним зміщенням. Існують різні елементи для відмірювання дози, в тому числі обертальні мембрани (наприклад, ЕР0069715) або диски (наприклад, GB2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 та ЕР 0674533), обертальні циліндри (наприклад, ЕР 0166294; GB 2165159 та WO 92/09322) і обертальні усічені конуси (наприклад, WO 92/00771), всі вони мають порожнини, які мають бути заповнені порошком з контейнера. Інші пристрої з множиною доз мають відмірювальні спускні жолоби (наприклад, США 5201308 та WO 97/00703) або відмірювальні плунжери з локальними або периферійними заглибленнями, щоб змістити певний об'єм порошку від контейнера до камери доставки, або канал для повітря, наприклад, ЕР 0505321, WO 92/04068 та WO 92/04928. Відтворюване відмірювання дози є однією з головних турбот інгаляторних пристроїв з множиною доз. Порошкова рецептура має виявляти хороші та стабільні властивості текучості, оскільки заповнення чашок для відмірювання дози або порожнин відбувається головним чином під впливом сили тяжіння. Для інгаляторів з перезавантаженням одиничної дози і інгаляторів з множиною одиничних доз точність і відтворення можуть бути гарантовані виробником. З іншого боку, інгалятори з множиною доз можуть мати набагато більшу кількість доз, причому кількість обробок, щоб наповнити дозу, є зазвичай меншою. Через те, що потік повітря, якого вдихають, в пристроях з множиною доз є часто традиційно прямим через порожнину, що відмірює дозу, і через те, що масивна і жорстка відмірювальна система інгаляторів з множиною доз не може приводитись у дію потоком повітря, якого вдихають, то маса порошку просто захоплюється з порожнини, і відбувається невелика де-агломерація під час випорожнення. Тому необхідні окремі засоби для дезінтеграції (подрібнення). Однак на практиці вони не завжди є частиною дизайну інгалятора. Через велику кількість доз в пристроях з множиною доз адгезія порошку на внутрішніх стінках каналу для повітря і 13 де-агломераційні засоби мають бути мінімізовані, і/або має бути можливим регулярне очищення цих частин без впливу на решту доз у пристрої. Деякі інгалятори з множиною доз мають одноразові контейнери для ліків, яких можна замінити після визначеної кількості доз, які мають бути відібрані (наприклад, WO 97/000703). Для таких напівперманентних інгаляторів з множиною доз, що мають одноразові контейнери для ліків, вимоги до уникнення акумуляції ліків є навіть більш жорсткими. Окремо від застосувань через інгалятори з сухим порошком, композиції винаходу можна уводити у вигляді аерозолів, які діють через газивитискувачі або за допомогою так званих пульверизаторів, через які розчини фармакологічно активних субстанцій можна розпилювати під високим тиском, так що в результаті утворюється туман часток, придатних для інгаляції. Перевагою цих пульверизаторів є те, що можна повністю обходитись без застосування газів, що витискують. Такі пульверизатори описані, наприклад, в РСТ патентній заявці номер WO 91/14468 і міжнародній патентній заявці номер WO 97/12687, посилання тут зроблене на суть цього. Аерозольні композиції для місцевої доставки до легень за допомогою інгаляції можна визначити, наприклад, як водні розчини або суспензії, або як аерозолі, які доставлені від упаковок під тиском, таких як інгалятор з відміряною дозою, з застосуванням підходящої зрідженої стиснутої рідини в аерозольному балончику (газу-витискувача). Аерозольні композиції, зручні для інгаляції, можуть бути або суспензіями, або розчинами і зазвичай містять активний інгредієнт (інгредієнти) і зручний газ-витискувач, такий як фтористий вуглець або хлорфторвуглець, що містить водень, або їх суміші, зокрема, гідрофторалкани, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, особливо 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-n-пропан або їх суміші. Двоокис вуглецю або інший підходящий газ також можна застосовувати як газ-витискувач. Аерозольна композиція може бути вільною від ексципієнтів (наповнювачів) інших, ніж газ-витискувач, або може не обов'язково містити додаткові рецептурні ексципієнти, добре відомі в галузі, такі як поверхнево-активні речовини, як олеїнова кислота або лецитин, і спів-розчинники, як етанол. Рецептури під тиском зазвичай можуть зберігатись в контейнері (наприклад, алюмінієвому балончику), закритому клапаном (наприклад, відмірювальним клапаном) і вставленому в силовий привод, забезпечений мундштуком. Медикаменти для уведення за допомогою інгаляції бажано мають контрольований розмір часток. Оптимальним розміром часток для інгаляції в бронхіальну систему є зазвичай 1-10 мікрон, переважно 2-5 мікрон. Частки, що мають розмір більший, ніж 20 мікрон, зазвичай є надто великими, коли здійснюють інгаляцію, щоб досягти малих шляхів для повітря. Для того, щоб одержати ці розміри частинок, частинки активного інгредієнта при виготовленні можуть бути зменшені в розмірі за допомогою звичайних засобів, наприклад, за допомогою методик мікронізації або надкритичної 89181 14 текучості. Бажану фракцію можна відокремити за допомогою повітряної систематизації або просіювання. Переважно частки мають бути кристалічними. Досягнення високого ступеню репродуктивності з мікронізованими порошками є важким через їх погану сипучість і високу ступінь тенденції до агломерації. Для того, щоб покращити ефективність композицій з сухого порошку, частинки мають бути великими в той час, коли вони перебувають в інгаляторі, але маленькими, коли вони випущені в респіраторний тракт. Тому зазвичай застосовують такі ексципієнти, як лактоза, манітол або глюкоза. Розмір частинки ексципієнта зазвичай має бути набагато більшим, ніж медикаменту, якого інгалюють, в межах даного винаходу. Якщо ексципієнтом є лактоза, то вона типово має бути присутня у вигляді меленої лактози, переважно кристалічної альфа лактози моногідрату. Аерозольні композиції, що перебувають під тиском, зазвичай мають бути заповнені в балончики, оснащені клапаном, переважно відмірювальним клапаном. Балончики не обов'язково можуть бути покриті пластиковим матеріалом, наприклад, фторвуглецевим полімером, як описано в WO 96/32150. Балончики мають бути прилаштовані до ручки силового приводу, адаптованого для випорожнення до рота. Типові композиції для випорожнення до носу включають ті, які зазначені вище для інгаляції і містять ще композиції, які не перебувають під тиском, у формі розчину чи суспензії в інертному носії, такому як вода, не обов'язково у поєднанні зі звичайними ексципієнтами, такими як буфери, антимікробні, мукоадгезивні агенти, агенти, що модифікують тонус, і агенти, що модифікують в'язкість, які можуть бути уведені за допомогою носового насосу. Типові шкірні та через шкірні рецептури мають у своєму складі звичайний водний або не-водний носій, наприклад, крем, мазь, лосьйон чи паста, або перебувають у формі медичного пластиру, пов'язки або плівки. Пропорції, в яких (а) кортикостероїд та (b) антагоніст МЗ мускаринових рецепторів можуть бути застосовані за винаходом, є змінними. Активні субстанції (a) та (b) можуть, можливо, бути присутні у формі їх сольватів або гідратів. Залежно від вибору сполук (а) та (b) вагові співвідношення, які можуть бути застосовані в межах сфери дії даного винаходу, коливаються на основі різних молекулярних ваг різних форм солей. Фармацевтичні комбінації за винаходом можуть містити (а) та (b) зазвичай у співвідношенні за вагою (b):(а), що коливається в межах від 1:100 до 100:1, переважно від 1:50 до 50:1. Вагові співвідношення, визначені нижче, базовані на сполуці (b), вираженій як 3(R)-(2-гідрокси2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), і кортикостероїдах будезонід та беклометазон дипропіонат, які, зокрема, є кращими за винаходом. Фармацевтичні комбінації за винаходом можуть містити (а) та (b), наприклад, у випадку будезоніду, в співвідношенні за вагою (b):(а) в межах 15 від 1:10 до 50:10, переважно від 1:5 до 10:1, краще від 1:4 до 5:1, ще краще від 1:2 до 2:1. Фармацевтичні композиції за винаходом, що містять комбінації (а) та (b), зазвичай уводять так, що 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід) і будезонід присутні разом в дозах від 5 до 5000мкг, переважно від 10 до 2000мкг, краще від 15 до 1000мкг, ще краще від 20 до 800мкг на одиничну дозу. Наприклад, без обмеження при цьому сфери дії винаходу, комбінації, в яких застосований 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід як (b), і будезонід, застосований як (а), композиції за винаходом можуть містити, наприклад, від 20 до 1000мкг 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду і від 50 до 500мкг будезоніду. Наприклад, комбінації активних субстанцій за винаходом можуть містити 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід і (а) у випадку беклометазону дипропіонату в співвідношенні за вагою (b):(а) в межах від приблизно 1:100 до 50:1, переважно від 1:50 до 30:1, краще від 1:10 до 20:1, ще краще від 1:5 до 10:1. Фармацевтичні композиції за винаходом, що містять комбінації (а) та (b), зазвичай уводять так, що 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід та беклометазон дипропіонат присутні разом у дозуванні від 5 до 5000мкг, переважно від 50 до 2000мкг, краще від 100 до 1000мкг, ще краще від 200 до 800мкг на одиничну дозу. Наприклад, без обмеження при цьому сфери дії винаходу, комбінація, в якій 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло [2.2.2]октан бромід застосований як (b), і беклометазон дипропіонат застосований як (а), композиції за винаходом можуть містити, наприклад, від 20 до 1000мкг 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду і від 20 до 800мкг беклометазон дипропіонату. Зазначені вище приклади можливих доз, які можна застосовувати для комбінацій за винаходом, слід розуміти як посилання на дози для одиничного застосування. Однак, ці приклади не повинні розумітись як такі, що виключають можливість уведення комбінацій за винаходом багато разів. Залежно від медичної потреби пацієнти можуть одержати також множину застосувань інгаляції. Як приклад, пацієнти можуть одержати комбінацію за винаходом, наприклад, два або три рази (наприклад, два або три вдихання з порошковим інгалятором, MDI та інш.) вранці кожного дня лікування. Оскільки приклади зазначеної вище дози мають бути зрозумілими тільки як приклади дози на одиничне застосування (наприклад, на одне вдихання), то множина застосувань комбіна 89181 16 цій за винаходом призводить до множини доз вказаних вище прикладів. Застосування композицій за винаходом може бути, наприклад, один раз на день або, залежно від тривалості дії антихолінергічного агента, двічі на день, або один раз на кожні 2 або 3 дні, або навіть "за потребою" (три або більше разів на день випадкових днів). Переважно композиція перебуває у формі одиничної дози, наприклад, таблетки, капсули або відміряної аерозольної дози, так що пацієнт може уводити одиничну дозу. Зручно, щоб кожна дозована одиниця містила від 20мкг до 1000мкг і переважно від 50мкг до 400мкг МЗ антагоніста відповідно до винаходу, або його фармацевтично прийнятної солі та від 1мкг до 800мкг, і переважно від 20мкг до 500мкг кортикостероїда відповідно до винаходу. Кількість кожного активного інгредієнта, яка потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, може, звичайно, змінюватись залежно від конкретного активного інгредієнта, шляху уведення, суб'єкта лікування і конкретного розладу або захворювання, яке лікують. Активні інгредієнти можна уводити від 1 до 6 разів на день, достатньо, щоб виявити бажану активність. Переважно активні інгредієнти уводять один раз або двічі на день. Вважають, що активні агенти мають уводитись в один і той же час, або дуже близько у часі. Альтернативно, один або два активних інгредієнта можуть бути уведені ранком, а інший (інші) пізніше вдень. Або, за іншою схемою, один або два активних інгредієнта можуть уводитись двічі щоденно, а інший (інші) один раз на день, або у той же самий час, коли трапляється одне із дозувань двічі на день, або окремо. Переважно принаймні два, а краще всі активні інгредієнти можна уводити разом в один і той же час. Переважно принаймні два, а краще всі активні інгредієнти можна уводити у вигляді домішок. Композиції активних субстанцій за винаходом переважно уводять у формі композицій для інгаляції, яких доставляють за допомогою інгаляторів, зокрема, інгаляторів сухого порошку, однак можлива будь-яка інша форма парентерального або орального застосування. Тут застосування композицій, яких уводять інгаляцією, втілює кращу форму застосування, особливо в терапії обструктивних розладів легень або для лікування астми. Як приклади рецептур наводять такі форми препаратів: Приклад 1. Порошок, придатний для інгаляції Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Будезонід Лактоза Кількість в мкг 100 200 10,500 17 89181 Приклад 2. Порошок, придатний для інгаляції Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Беклометазон пропіонат Лактоза Кількість в мкг 100 125 10,275 Приклад 3. Порошок, придатний для інгаляції Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Флутиказон пропіонат Лактоза Кількість в мкг 100 125 10,275 Приклад 4. Порошок, придатний для інгаляції Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Мометазон фуроат Лактоза Кількість в мкг 100 250 10,150 Приклад 5. Порошок, придатний для інгаляції Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Циклезонід Лактоза Кількість в мкг 100 250 10,150 Приклад 6. Аерозоль Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Будезонід Лецитин TG134a:TG227 2:3 % за вагою 0,33 0,55 0,27 ad 100 Приклад 7. Аерозоль Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Флутиказои пропіонат Ізопропіл мірістат TG227 % за вагою 0,25 0,40 0,10 ad 100 18 Фармакологічна активність Як не дивно, але можна спостерігати несподіваний корисний терапевтичний ефект у лікуванні запальних або обструктивних розладів респіраторного тракту, якщо антимускариновий агент за винаходом застосовувати з одним або більше кортикостероїдів. З огляду на ці ефекти фармацевтичні композиції за винаходом можна застосовувати в менших дозах, ніж у випадку з окремими сполуками, яких застосовують в монотерапії звичайним шляхом. Це зменшує не бажані побічні ефекти, які можуть траплятися, наприклад, коли уводять кортикостероїди. Композиції, наведені вище, є особливими прикладами кращих втілень винаходу, де МЗ антагоніст за винаходом поєднаний з кортикостероїдом. Ці нові комбінації представляють значні терапевтичні переваги відносно комбінацій МЗ антагоністів та кортикостероїда, вже відомих в галузі. Зокрема, комбінація МЗ антагоніста за винаходом з кортикостероїдом, таким як будезонід або беклометазон, спричиняє значно і суттєво більше інгібування скорочувальної відповіді трахейного кільця на дію алергенів, ніж терапевтично еквівалентне поєднання тіотропіум броміду з будезонідом або беклометазоном. Наступні порівняльні приклади описують кращі властивості комбінацій МЗ антагоніст за винаходом, тобто, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід (сполука І). Матеріал та способи Використали самців морських свинок DunkinHartley (які важать 380-420г) від Harlan Iberica (St. Feliu de Codines, Іспанія). До початку експерименту їх утримували, при вільному доступі до корму та води, в кімнатах при температурі 22±2°С і при 12годинному циклі світло-темнота. Збільшували чутливість тварин за допомогою двох сеансів аерозольної обробки розчином 5мг/мл овоалбуміну в дні ноль та 7 дослідження. Процедура аерозольної обробки складається з двох 30-секундних небулізацій (апаратом Efbe для очищення повітрям) з інтервалами в 5 хвилин з тваринами, яких утримували в боксах з плексигласу впродовж 10 хвилин до початку процедури. Між днями 14 та 20 від початку експерименту тварин умертвляли і видаляли тканину трахеї. Одиничне трахейне кільце відрізали і підвішували у ванні для органів, яка містить розчин Кребса (Krebs). Один раз приєднали до датчика ізометрії сили, а потім піддали дії основного розтягування у спокої в 1г, урівноваженої сумішшю 5% СО 2 в О2 і витриманого при 37°С. Препаратам дали можливість урівноважитись впродовж періоду не менше, ніж 60 хвилин, а потім до ванни додали носій або сполуку (сполуки), які мають випробовуватись. Кортикостероїди (якщо вони присутні) додали першими, і після інкубаційного періоду, який становив 45 хвилин, послідовно додали МЗ антагоніст, даючи можливість системі витриматись впродовж інших 15 хвилин. У цей момент додали овоалбумін (при кінцевій концентрації у ванні 10мкг/мл), щоб встановити скорочувальну відповідь, яку виміряли негайно. 19 89181 Скорочувальні відповіді, виміряні за допомогою датчика ізометричної сили, виражені в мг. 20 Результати Одержані результати показані в таблиці. Таблиця Порівняльні впливи будезоніду, беклометазону та їх комбінацій зі сполукою І і тіотропіумом на інгібування скорочення, спричиненого антигеном в ізольованих трахейних кільцях морської свинки, чутливість якої підвищена овоалбуміном Сполука Носій Будезонід (10мкМ) Беклометазон (10мкМ) Сполука І (10мкМ) +будезонід (10мкМ) Сполука І (10мкМ) +беклометазон (10мкМ) Тіотропіум (10мкМ) +будезонід (10мкМ) Тіотропіум (10мкМ) +беклометазон (10мкМ) Скорочувальна відповідь Кількість випробу% інгібування скорочувана овоалбумін (в мг) (знаваних тварин льної відповіді чення±sem) 23 886±108 17 435±68 51 6 778±83 12 9 325±81 63 7 478±61 46 8 523±147 41 6 612+109 31 Результати, підсумовані в таблиці та кресленні (Фіг.), показали такі ефекти: Один будезонід спричиняє суттєвий вплив, інгібуючи скорочувальну відповідь, в той час як беклометазон спричиняє менший вплив. Будезонід спричиняє узгодження з тим, про що сповістив Persson та інші (Int Arch Allergy Appl Immunol 1989; 88: 381-385), який встановив, що будезонід зменшує чутливість до скорочення, яким управляє ІgЕ, спричинене антигеном, в трахейних кільцях морської свинки. Якщо сполука І комбінована з будезонідом, але витримується її відповідний інкубаційний час, то інгібування є більшим, ніж одержане одним лише будезонідом. З другого боку, якщо тіотропіум комбінований з будезонідом, то інгібування є трохи меншим, ніж спричинений одним лише сфероїдальним агентом. Якщо сполука І комбінована з беклометазоном, то одержане інгібування є більшим, ніж спричинене одним лише беклометазоном. Якщо тіотропіум комбінований з беклометазоном, то одержане інгібування також є більшим, ніж спричинене одним лише стероїдальним агентом, але ефект є не таким великим, як одержаний зі сполукою І. В будь-якому випадку інгібіторні ефекти, спричинені комбінаціями кортикостероїдів і сполуки І, є більшими, ніж спричинені комбінаціями тих же самих кортикостероїдів та тіотропіуму. На завершення, даний експеримент показує, що комбінація МЗ антагоністів даного винаходу зі стероїдальними агентами могло б бути більш активним інгібуванням скорочувальної відповіді на антиген в трахейних кільцях морської свинки, у якої активно підвищена чутливість, ніж комбінація тіотропіуму з тими ж самими стероїдальними агентами. Таким чином, комбінації за винаходом мають терапевтично кращі властивості, які роблять їх, зокрема, зручними для лікування розладів у пацієнтів всіх видів. Фіг. показує інгібіторний вплив на скорочення, спричинене антигеном, в ізольованому трахейному кільці морської свинки, у якої підвищена чутливість за допомогою овоалбуміну, кортикостероїдів самостійно або у комбінації з МЗ антагоністами даного винаходу. 21 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 89181 Підписне 22 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601