Заміщені імідазоли і їх застосування як пестицидів

1. Сполука формули (І): R1 R8 R9 R6 R2 N R11 N R5 R3 R12 R4 , Формула (І) де: R1, R2, R3, R4, R5 незалежно вибирають з групи, що містить водень, гало, С1-4алкіл, С3-4циклоалкіл, С110 4алкокси, С1-4галоалкіл, С1-4галоалкокси і SR , де 10 R є С1-4алкіл або С1-4галоалкіл; 2 (19) 1 3 93696 4 {2-[(1R)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метилпівалат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метилпропіонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил 3-метилбутаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метилбутират; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил 3-циклопентилпропаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метилгептаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метилпентаноат; 2-{1-[2-(трифторметил)феніл]етил}-1Н-імідазол; 2-[1-(2,5-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол; 2-[1-(4-хлор-3-метилфеніл)етил]-1Н-імідазол; 2-[1-(3,5-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол; 1-(циклопропілметил)-2-[1-(2,3диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол; циклопропілметил {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]1Н-імідазол-1-іл}метилкарбонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил 3-метилбутилкарбонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метилізопропіл карбонат; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-(метоксиметил)1Н-імідазол; ізобутил 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Німідазол-1-карбоксилат; ізопропіл 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Німідазол-1-карбоксилат і 2-[1-(3-метилфеніл)етил]-1Н-імідазол; або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Фармацевтична, ветеринарна або сільськогосподарська композиція, що містить сполуку формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і прийнятний ексципієнт або носій. 9. Застосування сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично, ветеринарно або сільськогосподарсько прийнятної солі при виготовленні протипаразитного медикаменту для людини, комах, тварин та сільського господарства. 10. Комбінація сполуки формули (І) за п. 1 і іншого фармакологічно активного агента. 11. Спосіб лікування паразитної інфекції у тварини хазяїна, що включає введення тварині-хазяїну ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1. 12. Спосіб за п. 11, де твариною-хазяїном є ссавець, птах або риба і паразитом є комаха або акарида. 13. Спосіб за п. 11, де твариною-хазяїном є комаха і паразитом є акарида. 14. Спосіб контролювання інсектицидного або акаридного зараження локусу, що включає обробку згаданого локусу ефективною кількістю сполуки формули (І) за п. 1. 15. Спосіб за п. 14, де локусом є інше ніж тваринахазяїн. Цей винахід стосується імідазолів, що мають протипаразитні властивості. Цікавими сполуками є заміщені імідазоли і, більш особливо, винахід стосується альфа-заміщених 2-бензилімідазолів. Існує потреба в покращенні протипаразитних агентів для застосування до ссавців, включаючи людей і тварин і, зокрема, існує потреба в покращених інсектицидних і акарицидних засобах. Крім того існує потреба в покращенні місцевих продуктів із зручним введенням і які містять один або більше таких протипаразитних агентів, які можуть бути використані для ефективного лікування ектопаразитів, таких як комахи і акариди, і зокрема акариди, такі як кліщі. Такі продукти будуть особливо корисними для лікування супутніх тварин, таких як кішки, собаки і коні, і скота, такого як велика рогата худоба. Це рівноцінно потребі в агентах для контролювання паразитних інфекцій у тварин хазяїв інших ніж ссавці, включаючи комах, таких як бджоли, які є сприйнятливими до паразитів, таких як кліщі Варроа. Сполуки доступні донедавна для інсектицидного і акарицидного лікування супутніх тварин і скота не завжди демонструють добру активність, добру швидкість дії або тривалість дії. Більшість способі лікування включає застосування небезпечних хімічних речовин, що може мати серйозні наслідки, коли вони використовуються або занадто часто, або використовуються в надлишкових від рекомендованих кількостях. Багато продуктів мають токсичні побічні ефекти, а деякі є смертель ними для котів, коли випадково заточуються. Вони не завжди придатні для застосування у вигляді місцевих або точкових рецептур, а деякі місцеві і точкові рецептури є незручними з точки зору загальних побічних ефектів у тварин і власників. Особи, що використовують ці інсектицидні і акарицидні агенти, спеціально обмежують застосування таких хімічних речовин шляхом надягання рукавичок і ухиляючись від вдихання хімічних випарів. Використання ошийників і бирок вирішує деякі проблеми, але вони чутливі до жування і тому невигідні оскільки сполука може випадково заточуватись. Таким чином, існуючі на сьогоднішній день способи лікування мають різні ступені задоволення потреб в залежності від різних факторів включаючи токсичність і спосіб введення. В деяких випадках токсичність може бути обумовлена їх неселективній активності стосовно різних рецепторів. Крім того, також було показано, що деякі популярні агенти стають неефективними оскільки у паразитів розвивається стійкість. Представлений винахід вирішує один або більше різних недоліків, або перевищує за властивостями існуючі сполуки. Зокрема, представлений винахід забезпечує деякі нові альфа заміщені 2бензилімідазоли, які демонструють такі властивості. В попередньому рівні техніки описуються гетероциклічні похідні, що мають інсектицидну і акарицидну активність проти сільськогосподарських 5 шкідників, наприклад, Міжнародна заявка № WO 03/092374. Також існує загальний опис гетероциклічних похідних, які необов'язково включає альфа заміщені 2-бензилімідазоли. Наприклад, міжнародна патентна заявка № WO 2005/007188 описує загальну структуру, яка необов'язково включає альфа заміщені 2-бензилімідазоли для інгібування висиджування яєць ектопаразитів; міжнародна патентна заявка № WO 2004/103959 описує генеричну структуру, яка необов'язково включає альфа заміщені 2-бензилімідазоли для застосування як антибактеріальних агентів; міжнародні патенті заявки № WO 01/00586 і WO 99/28300 обидві описують генеричну структуру, яка необов'язково включає альфа заміщені 2-бензилімідазоли і описує їх адренергічну активність; і патент US 6,103,733 описує генеричну структуру, яка необов'язково включає альфа заміщені 2-бензилімідазоли для підвищення рівнів в сироватці крові HDL холестеролу. Однак, жоден з документів рівня техніки не описує приведені тут альфа заміщені 2бензилімідазоли, жоден з документів рівня техніки не вказує на те, що такі сполуки будуть корисні проти широкого спектру паразитів супутніх тварин і скота або проти широкого набору стадій життєвого циклу ектопаразитів. Таким чином, ціллю представленого винаходу є подолання одного або більше різних недоліків або покращення властивостей відомих сполук. Зокрема, ціллю винаходу є створення деяких нових альфа заміщених 2-бензилзаміщених імідазолів. Також ціллю винаходу є такі нові сполуки, що мають таку ж саму або покращену активність порівняно з сполуками попереднього рівня техніки стосовно паразитів. Іншою ціллю представленого винаходу є розробка сполук, які мають подібну або зменшену токсичність порівняно із сполуками попереднього рівня техніки. Ще однією ціллю винаходу є створення сполуки, яка демонструє селективність стосовно октапамініергічного рецептора, відомого нейротрансміттера безхребетних, порівняно із адренергічним рецептором присутнім у всіх тварин. Крім того, ціллю винаходу є зменшення часу лікування і людей, і тварин шляхом створення сполук, які можуть вводитись в малій кількості при точковому або місцевому нанесенні. Сполуки представленого винаходу мають особливу добру здатність контролювати артроподи, що показали результати тестів, які підтвердили їх силу і ефективність. Зокрема, сполуки представленого винаходу є активними проти кліщів і вони здатні перешкоджати кліщам прикріплюватись до і годуватись від тварини-хазяїна. Ще однією іншою ціллю представленого винаходу є забезпечення сполуки, яка має добру швидкість дії порівняно із сполуками рівня техніки і звідси покращену ефективність проти передачи кліщами захворювань. Також бажано, щоб сполуки представленого винаходу мали такі ж самі або покращені одну або більше властивостей: тривалість дії, покращений фармакокінетичний профіль, покращену безпечність, покращену стійкість, покращену розчинність або інші покращені фізико-хімічні і формуляційні властивості, такі як добре розповсюдження після 93696 6 місцевого нанесення порівняно із сполуками рівня техніки. Таким чином, згідно з представленим винаходом, забезпечується сполука формули (І): де: R1, R2, R3, R4, R5 незалежно вибирають з групи, що містить водень, ціано, нітро, гало, гідрокси, С1-4 алкіл необов'язково заміщений однією або більше гідроксигруп, С3-6 циклоалкіл необов'язково заміщений однією або більше С1-4 алкільних або галогруп, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкіл, С1-4 галоалкокси, феніл, аміно, NRxRy, і S(O)nR10; R6 вибирають з групи, що містить водень, -C07 7 7 2алкіленR , -С1-2алкіленOR , -C0-2алкіленС(О)R , 7 7 С1-2алкіленОС(О)R , -С1-2алкіленОС(О)ОR , -С07 -С1-2алкілен(H)C(O)R7, -С12алкіленС(О)OR , 7 7 -C0-2aлкiлeнC(O)NHR7, -С02алкілен(R )C(O)R , 15 16 15 16 2алкіленC(O)NR R , -C1-2алкіленNHC(O)NR R , 7 15 16 C1-2алкіленNR C(O)NR R , -С17 15 16 2aлкiлeнOC(O)NHR , -С1-2алкіленOC(O)NR R , C0-2алкіленCH=N(R7), -С115 16 15 16 -C02aлкiлeнP(=O)(NR R )(NR R ), 7 10 2алкіленSi(R )3, і -C0-2алкіленS(O)nR ; де С0-2алкілен або С1-2алкілен R6 можуть, коли хімічно можливо, необов'язково бути заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить С1-6 алкіл, С3-6 циклоалкіл, С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл), С0-6 алкіленфеніл, де С02алкіленовий або С1-2алкіленовий замісник можуть в свою чергу бути необов'язково ще заміщені, коли хімічно можливо, одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить водень, ціано, нітро, гало, форміл, оксо, гідрокси, С(О)ОН, С1-4 алкіл, С1-4 алкіленС3-6 циклоалкіл, С1-4 алкокси, С1-4 алкіленС1-4 алкокси, -С(О)ОС1-4 алкіл, С1-4 галоалкіл, С1-4 галоалкокси, аміно, С1-4 алкіламіно, С1-4 діалкіламіно, і S(O)nR10; де кожен R7, R15 і R16, коли хімічно можливо, незалежно вибирають з групи, що містить водень, С1-8 алкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, С3-8 циклоалкіл, С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл), С1-4 алкіленС1-4 алкокси, С1-6 галоалкіл, С0-6 алкіленфеніл, С0-6 алкіленнафтил, C0-6 алкілен(тетрагідронафтил), і С0-2 алкілен(Неt), де Het вибирають з оксетанілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, морфолінілу, фурилу, піридилу, бензофуранілу, бензотіазолілу, індолілу, 2,3-бензодіоксолілу, 2,3-дигідро-1,4бензодіоксинілу, індолілу і 1,5-нафтиридинілу; або R15 і R16 разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати три - семи - членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, 7 що необов'язково містить один або більше додаткових атомів N, О або S або SO2 груп; де кожна із згаданих вище R7, R15 або R16 груп може необов'язково включати один або більше необов'язкових замісників, коли хімічно можливо, що вибирають з водню, ціано, нітро, гало, формілу, оксо, гідрокси, С(О)ОН, С1-4 алкілу, С2-4 алкенілу, С2-4 алкінілу, С3-6 циклоалкілу, С1-4 алкіленС3-6 циклоалкілу, С1-4 алкокси, С1-4 алкіленС1-4 алкокси, С1-4 алкокси С1-4 алкокси, С1-4 алканоїлу, -C(O)OС14 алкілу, С1-4 галоалкілу, С3-6 галоциклоалкілу, С1-4 галоалкокси, С1-4 галоалканоїлу, -С(О)ОС1-4 галоалкілу, фенілу, 4-галофенілу, 4-алкоксифенілу, 2ціанофенілу, фенокси, 4-галофенокси, бензилокси, 4-галобензилокси, бензоїлу, піразолілу, триазолілу, 2-гало-4-піримідинілу, 2-фенілетилу, аміно, С1-4 алкіламіно, С1-4 діалкіламіно, С(О)N(С1-4 алкіл)2, N(С1-4 алкілен)С(О)( С1-4 алкіл) і S(O)nR10; R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що містить водень, С1-4 алкіл, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкіл, С1-4 галоалкокси і С0-4 алкіленфеніл, але за умови, що R8 і R9 не є обидва воднями; де кожен з R8 і R9 може необов'язково включати один або більше необов'язкових замісників, коли хімічно можливо, що вибирають з водню, ціано, гало, гідрокси, С1-4 алкілу, С3-6 циклоалкілу, С1-4 алкокси, -С(О)ОС1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу, С1-4 галоалкокси і S(O)nR10; або R8 і R9 разом з вуглецем, до якого вони приєднані, можуть утворювати три - шести членне карбоциклічне насичене кільце, де кільце є необов'язково заміщеним одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить гало, С1-2 алкіл, С1-2 алкокси, С1-2 галоалкіл, С1-2 галоалкокси; R11 і R12 незалежно вибирають з групи, що містить водень, гало, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкіл, і С1-4 галоалкокси; де Rx і Ry незалежно вибирають з водню, С1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу і S(O)nR10; кожен n є незалежно 0, 1 або 2; 10 і кожен R є незалежно водень, гідрокси, С1-4 алкіл, С1-4 галоалкіл, 4-галофеніл, аміно, С1-6 алкіл аміно і ди-С1-6 алкіл аміно; або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. Зокрема, забезпечується сполука формули (І): де: R1, R2, R3, R4, R5 незалежно вибирають з групи, що містить водень, ціано, нітро, гало, гідрокси, С1-4 алкіл, С3-6 циклоалкіл, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкіл, С1-4 галоалкокси, аміно, NRxRy і S(O)nR10; R6 вибирають з групи, що містить водень, -C07 7 7 2aлкiлeнR , -С1-2алкіленOR , -С0-2алкіленС(О)R , 93696 8 С1-2алкіленОС(О)R7, -С1-2алкіленОС(O)OR7, -С07 -С1-2aлкiлeнN(H)C(O)R7, 2алкіленС(О)OR , 7 C1.2aлкiлeнN(R )C(O)R7, -С0-22алкіленС(О)NНR7, С0-2aлкiлeнC(O)NR15R16, -C115 16 -C12aлкiлeнNHC(O)NR R , 7 15 16 7 2алкіленNR C(O)NR R , -С1-2алкіленOC(O)NHR , C1-2aлкiлeнOC(O)NR15R16, -C0-2aлкiлeнCH=N(R7), С1-2алкіленP(=O)(NR15R16)(NR15R16), -С07 10 2алкіленSі(R )3, і -C0-2алкіленS(O)nR ; де С0-2алкілен або С1-2алкілен R6 можуть, коли хімічно можливо, необов'язково бути заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить С1-6 алкіл, С3-6 циклоалкіл, С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл), С0-6 алкіленфеніл, де С02алкіленовий або С1-2алкіленовий замісник можуть в свою чергу бути необов'язково ще заміщені, коли хімічно можливо, одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить водень, ціано, нітро, гало, форміл, оксо, гідрокси, С(О)ОН, С1-4 алкіл, С1-4 алкіленС3-6 циклоалкіл, С1-4 алкокси, С1-4 алкіленС1-4 алкокси, -С(О)ОС1-4 алкіл, С1-4 галоалкіл, С1-4 галоалкокси, аміно, С1-4 алкіламіно, С1-4 діалкіламіно, і S(O)nR10; де кожен R7, R15 і R16, коли хімічно можливо, незалежно вибирають з групи, що містить водень, С1-8 алкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, С3-8 циклоалкіл, С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл), С1-4 алкіленС1-4 алкокси, С1-6 галоалкіл, С0-6 алкіленфеніл; або R15 і R16 разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати три - семи - членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язкво містить один або більше додаткових атомів Ν, Ο або S; де кожна із згаданих вище R7, R15 або R16 груп може необов'язково включати один або більше необов'язкових замісників, коли хімічно можливо, що вибирають з водню, ціано, нітро, гало, формілу, оксо, гідрокси, С(О)ОН, С1-4 алкілу, С2-4 алкенілу, С2-4 алкінілу, С3-6 циклоалкілу, С1-4 алкіленС3-6 циклоалкілу, С1-4 алкокси, С1-4 алкіленС1-4 алкокси, С1-4 алкоксиС1-4 алкокси, С1-4 алканоїлу, -C(O)С1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу, С3-6 галоциклоалкілу, С1-4 галоалкокси, С1-4 галоалканоїлу, -C(O)OС1-4 галоалкілу, фенілу, 4-галофенілу, 4-алкоксифенілу, аміно, С1-4 алкіламіно, С1-4 діалкіламіно, C(O)N(С1-44 алкіл)2, N(С1-4 алкілен)С(О)( С1-4 алкіл) і S(O)nR10; R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що містить водень, С1-4 алкіл, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкіл, С1-4 галоалкокси і С0-4 алкіленфеніл, але за умови, що R8 і R9 не є обидва воднями; де кожен з R8 і R9 може необов'язково включати один або більше необов'язкових замісників, коли хімічно можливо, що вибирають з водню, ціано, гало, гідрокси, С1-4 алкілу, С3-6 циклоалкілу, С1-4 алкокси, -C(O)OС1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу, С1-4 галоалкокси і S(O)nR10; або R8 і R9 разом з вуглецем, до якого вони приєднані, можуть утворювати три - шести членне карбоциклічне насичене кільце, де кільце є необов'язково заміщеним одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить гало, С1-2 алкіл, С1-2 алкокси, С1-2 галоалкіл, С1-2 галоалкокси; R11 і R12 незалежно вибирають з групи, що містить водень, гало, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкіл і С1-4 галоалкокси; 9 де Rx і Ry незалежно вибирають з водню, С1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу і S(O)nR10; кожен n є незалежно 0, 1 або 2; і кожен R10 є незалежно водень, гідрокси, С1-4 алкіл, С1-4 галоалкіл, аміно, С1-4 алкіламіно і ди- С16 алкіл аміно; або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. У визначенні R1, R2, R3, R4 і R5, "С1-4 алкіл необов'язково заміщений однією або більше гідроксигруп" означає алкільну групу з одним - чотирма атомами вуглецю, яка може бути незаміщеною або може бути заміщеною в будь-якому доступному положенні гідроксигрупою. З причин хімічної стабільності, переважно щоб атом вуглецю не був заміщений більше ніж однією гідроксигрупою. Відповідно, передбачаються алкільні групи, що містять до чотирьох гідроксизамісників. Переважними є алкільні групи з не більше ніж двома гідроксизамісниками. Прикладами є гідроксиметил, 1гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 1,2-дигідроксиетил і 2,3-дигідроксипропіл. У визначенні R1, R2, R3, R4 і R5, "С3-6 циклоалкіл необов'язково заміщений однією або більше С14 алкільних або галогруп" означає циклоалкільну групу з трьома - шістьма атомами вуглецю в кільці, яка може бути незаміщеною або може бути заміщеною в будь-якому доступному положенні алкільною групою по одному - чотирма атомам вуглецю або атомом галогену. У випадку алкільних замісників, переважно, що присутні не більше ніж чотири таких замісників, і більш переважно, що присутні не більше ніж два таких замісники. Прикладами є 1-метилциклопропіл, 2,5диметилциклопентил і 4-трет-бутилциклогексил. У випадку галозамісників, передбачається будь-який ступінь заміщення навіть повне заміщення. У випадку циклогексилу, можуть бути присутні до одинадцяти галозамісників. В той час як кожна галогрупа може вибиратись незалежно, переважно, що всі галозамісники є однаковими. Переважно, гало є хлор або фтор. Гемінальне дизаміщення по будь-якому метилену може бути переважно монозаміщеним. Прикладами є 2,2-дихлорциклопропіл і перфторциклогексил. Також передбачається заміщення і алкілом і галогрупою. Прикладом є 2,2дифтор-1-метилциклобутил. Переважно, кожен з R1, R2, R3, R4, R5 незалежно вибирають з водню, гало, наприклад, хлор або фтор, С1-4 алкілу, наприклад, метил або етил, С3-4 циклоалкілу, наприклад, циклопропіл, С1-4 алкокси, наприклад, метокси або етокси, С1-4 галоалкілу, наприклад, трифторметил, трифторетил, С1-4 галоалкокси, наприклад, трифторметокси або трифторетокси, і S(O)nR10, де n є 0 і R10 переважно вибирають з С1-4 алкілу, такого як метил або етил, або С1-4 галоалкілу, такого як трифторметил або трифторетил, з утворенням, наприклад, трифторметилтіо або трифторетилтіо. Більш переважно кожен з R1, R2, R3, R4, R5 незалежно вибирають з водню, гало, наприклад, хлору, С1-4 алкілу, наприклад, метил або етил, С1-4 алкокси, наприклад, метокси або етокси, і С1-4 галоалкілу, наприклад, трифторметил, трифторетил. Більш переважно 93696 10 кожен з R1, R2, R3, R4, R5 незалежно вибирають з водню і С1-4 алкілу, наприклад, метил або етил. Найбільш переважно два з R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з С1-4 алкілу, наприклад, 1 2 метил або етил, переважно метил, і три з R , R , 3 4 5 1 2 R , R і R є Н. Навіть більш переважно R і R вибирають з С1-4 алкілу, наприклад, метил або етил, переважно метил, і R3, R4 і R5 є Н. Наступними придатними сполуками є такі, в яких принаймні один з R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з С1-4 галоалкілу, наприклад, трифторметил, трифторетил, переважно трифторметил, і інші з R1, R2, R3, R4 і R5 є Н. Переважно R2 є С1-4 галоалкіл, наприклад, трифторметил, трифторетил, переважно трифторетил, і інші з R1, R3, R4 і R5 є Н. Іншими придатними сполуками є такі, в яких принаймні один з R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з С1-4 алкокси, наприклад, метокси або етокси, переважно метокси, і інші з R1, R2, R3, R4 і R5 є Н. Переважно R2 і R3 вибирають з С1-4 алкокси, наприклад, метокси або етокси, переважно метокси, і R1, R4 і R5 є Н. Іншими придатними сполуками є такі, в яких принаймні один з R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з гало, наприклад, хлор або фтор, і інші з R1, R2, R3, R4 і R5 є Н. Іншими придатними сполуками є такі, в яких принаймні один з R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з гало, наприклад, хлор або фтор, і інший один з R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з 1 С1-4 алкіл, наприклад, метил або етил, і інші з R , R2, R3, R4 і R5 є Н. Більш переважними сполуками є такі, в яких R1 і R2 є метил і R3, R4 і R5 є водень. Переважно R6 вибирають з групи, що містить водень; -C0-2алкіленR7; -С1-2алкіленOR7; -С17 -С1-2алкіленОС(О)OR7; -С02алкіленОС(О)R ; 7 -С1-2алкіленOC(O)NHR7; -С12алкіленС(О)OR ; 15 16 і -C0-2алкіленS(O)nR10. 2алкіленОС(О)NR R ; 6 Більш переважно R вибирають з групи, що містить водень; -C0-2алкіленR7; -С1-2алкіленOR7; -С17 -C1-2алкіленOC(O)OR7; і -С02алкіленOС(O)R ; 7 6 2алкіленС(О)OR . Навіть більш переважно R вибирають з групи, що містить водень; -C07 -С1-2алкіленОС(О)R7 і -Со2алкіленR ; 7 6 є во2алкіленС(О)OR . Найбільш переважно R день. Переважно R7, R15 і R16, коли хімічно можливо, незалежно вибирають з групи, що містить водень; С1-8 алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, нгексил; С3-8 циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил; С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл), наприклад, циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилметил, циклобутилетил, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил; С1-6 галоалкіл, наприклад, фторметил, трифторметил, хлорметил, фторетил, хлоретил, трифторетил і трифторпропіл; і С0-6 алкілфеніл, наприклад, феніл, фенілметил і фенілетил. Більш переважно R7, R15 і R16, коли хімічно можливо, незалежно вибирають з групи, що містить водень; С1-6 алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, 11 н-пентил, н-гексил; С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл), наприклад, циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилметил, циклобутилетил, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, цик7 15 логексилетил. Навіть більш переважно R , R і 16 R , коли хімічно можливо, незалежно вибирають з групи, що містить водень і С1-4 алкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил і третбутил. Також придатними сполуками є сполуки, в яких R7, R15 і R16, коли хімічно можливо, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить гало, наприклад, фтор або хлор, С1-4 алкіл, наприклад, метил або етил, переважно метил, С3-6 циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил або циклопентил, переважно циклопентил, С1-4 алкокси, наприклад, метокси або етокси, С1-4 галоалкіл, наприклад, фторметил, хлорметил, трифторметил, фторетил, хлоретил або трифторетил, переважно трифторетил або трифторметил, і S(O)nR10 наприклад метилсульфоніл або диметиламідосульфоніл. Прикладами R7, R15 і R16 груп, які є таким чином заміщеними є, наприклад, розгалужені алкільні групи, такі як 2-метилбутил, 3-метилбутил, заміщені сульфонільні групи, такі як метилсульфонілметил, метилсульфонілетил, диметиламідосульфонілметил і диметиламідосульфонілетил і заміщені фенільні групи, такі як 4-хлорфеніл, 4нітрофеніл, 4-фторфеніл, 4-метоксифеніл, 2,4дихлорфеніл, 4-хлорфенілметил, 4нітрофенілметил, 4-фторфенілметил, 4метоксифенілметил, 2,4-дихлорфенілметил, 4хлорфеніл етил, 4-нітрофенілетил, 4фторфенілетил, 4-метоксифенілетил і 2,4дихлорфенілетил. Прийнятно, коли R15 і R16 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють три - семи членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один або більше додаткових атомів Ν, Ο або S і переважно, що кільце є п'яти або шестичленним кільцем і є насиченим і містить один додатковий гетероатом, що вибирають з Ν, Ο або S. Придатними прикладами таких кілець є піролідиніл, піразолідиніл, імідазолініл, тіазолідиніл, ізоксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл. Переважними кільцями є піролідиніл, тіазолідиніл, морфолініл або тіоморфолініл. Такі кільця можуть необов'язково бути заміщеними однією або більше груп, переважно, що вибирають з групи, яка містить оксо, С(О)ОН, гало наприклад фтор або хлор, і С1-4 алкіл, наприклад, метил або етил, переважно метил. Наприклад, будь-які гетероциклічні атоми сірки можуть необов'язково бути заміщеними однією або більше оксогруп з утворенням, наприклад, 1,1-діоксотіазолідинілу або 1,1діоксотіоморфолінілу. Придатними сполуками є такі, в яких, коли R6 група містить одновуглецевий алкіленовий замісник, тоді згаданий алкіленовий замісник є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками. Також придатними сполуками є такі, в яких, коли R6 група містить двовуглецевий алкіленовий замісник, тоді згаданий алкіленовий замісник є необо 93696 12 в'язково заміщеним одним, двома, трьома або чотирма замісниками, які можуть бути орієнтованими незалежно по або альфа, або бета положенню вуглецю стосовно азоту імідазолу, до якого R6 замісник приєднаний. Прийнятно, коли C0-2 алкілен або С1-2 алкілен R6 є заміщеним одним або більше замісників і переважно, що такі замісники незалежно вибирають з групи, яка містить водень; С1-4 алкіл, наприклад, метил або етил; С3-6 циклоалкіл, наприклад, циклопропіл; С1-4 алкіленС3-6 циклоалкіл, наприклад, циклопропілметил або циклопропілетил; С1-4 алкокси, наприклад, метокси або етокси; С1-4 алкіленС14 алкокси, наприклад, метоксиметил, метоксиетил, етоксиметил або етоксиетил; С1-4 галоалкіл, наприклад, фторметил, трифторметил, фторетил або 1,1,1-трифторетил; феніл, бензил і 4трифторметилбензил. Більш переважно такі замісники незалежно вибирають з групи, що містить водень; С1-4 алкіл, наприклад, метил або етил; С3-6 циклоалкіл, наприклад, циклопропіл; С1-4 алкіленС3-6 циклоалкіл, наприклад, циклопропілметил або циклопропілетил; С1-4 галоалкіл, наприклад, фторметил, трифторметил, фторетил або 1,1,1трифторетил; і феніл. Придатними сполуками є такі, в яких R6 вибирають з групи, що містить -С0-2алкіленР7, переважно де R6 є CH2R7, і де R7 вибирають з групи, що містить С1-8 алкіл, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил; С3-8 циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил; С1-6 галоалкіл, наприклад, трифторметил, і трифторетил; і С0-6 алкіленфеніл, наприклад, феніл, який необов'язково заміщений з утворенням, наприклад, 4-метоксифенілу, 4трифторметилфенілу. Також додатковими придатними сполуками є такі, в яких R6 вибирають з групи, що містить -С0-2алкіленR7, переважно, де R6 не містить додатковий алкіленовий замісник (тобто, C0алкіленR7), і де R7 вибирають з групи, що містить С1-8 алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, переважно метил і етил; С3-8 циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, переважно циклопропіл; С1-6 галоалкіл, наприклад, трифторметил і трифторетил; і С0-6 алкіленфеніл, наприклад, феніл, який є необов'язково заміщеним з утворенням, наприклад, 4-метоксифенілу, 4трифторметилфенілу. Додатковою групою придатних сполук є такі, в яких R6 вибирають з групи, що містить -С17 6 7 7 2алкіленOR , переважно, де R є CH2OR , і де R вибирають з групи, що містить С1-8 алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил. Прикладами таких заміщених R6 груп є метоксиметил, етоксиметил, метоксиетил, етоксиетил, пропоксиметил, пропоксиетил, ізопропоксиетил, бутоксиметил, втор-бутоксиоксиметил, ізобутоксиметил, трет-бутоксиметил, бутоксиетил, втор-бутоксиоксиетил, ізобутоксиетил, третбутоксиетил, пентилоксиметил, пентилоксиетил, гексилоксиметил, гексилоксиетил. Ще однією додатковою групою придатних сполук є такі, в яких R6 вибирають з групи, що містить -C1-2алкіленOC(O)R7, переважно, коло R6 є 13 CH2OC(O)R7, і коли R7 є С1-8 алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, де R7 в свою чергу може бути необов'язково також заміщена. Прикладами таких заміщених R6 груп є ацетилоксиметил, ацетил оксиетил, пропіонілоксиметил, пропіонілоксиетил, бутирилоксиметил, бутирилоксиетил, ізобутирилоксиметил, ізобутирилоксиетил, пентаноїлоксиметил, пентаноїл оксиетил, 2-метилбутирилоксиметил, 2метилбутирилоксиетил, 3метилбутирилоксиметил, 3метилбутирилкарбонілокси)етил, 2,2диметилпропіонілоксиметил, 2,2диметилпропіонілоксиетил гексаноїлоксиметил, гексаноїлоксиетил, гептаноїлоксиметил, гептаноїлоксиетил. Додатковими придатними прикладами сполук, де R6 вибирають з групи, що містить -С17 6 7 2алкіленОС(О)R , переважно, де R є CH2OC(O)R , також єтакі, в яких R7 є С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл), наприклад, циклопропіл метил, циклопропілетил, циклобутил метил, циклобутилетил, циклопентилметил, циклопентилетил, циклопентилпропіл, циклогексилметил і циклогексилетил. Прикладами таких заміщених R6 груп є циклопропілацетилоксиметил, циклопропілпропіонілоксиметил, циклобутилацетилоксиметил, циклобутилпропіонілоксиметил, циклопентилацетилоксиметил, циклопентилпропіонілоксиметил, циклопентилбутирилоксиметил, циклогексилацетилоксиметил, і циклогексилпропіонілоксиметил, циклопропілацетилоксиетил, циклопропілпропіонілоксиетил, циклобутилацетилоксиетил, циклобутилпропіонілоксиетил, циклопентилацетилоксиетил, циклопентилпропіонілоксиетил, циклопентилбутирилоксиетил, циклогексилацетилоксиетил і циклогексилпропіонілоксиетил. Переважно R6 є 3циклопентилпропіонілоксиметил. Переважно, що в такій сполуці R7 є переважно С1-8 алкіл, більш переважно етил або трет-бутил, і найбільш переважно трет-бутил. Ще однією додатковою групою придатних сполук є такі, в яких R6 вибирають з групи, що містить -С1-2алкіленОС(О)ОR7, переважно, де R6 є CH2OC(O)OR7, і де R7 є С1-8 алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, який може в свою чергу бути також необов'язково заміщеним. Прикладами таких заміщених R6 груп є метоксикарбонілоксиметил, метоксикарбонілоксиетил, етоксикарбонілоксиметил, етоксикарбонілоксиетил, пропоксикарбонілоксиметил, пропоксикарбонілоксиетил, ізопропоксикарбонілоксиметил, ізопропоксикарбонілоксиетил, бутоксикарбонілоксиметил, бутоксикарбонілоксиетил, ізобутоксикарбонілоксиметил, ізобутоксикарбонілоксиетил, пентилоксикарбонілоксиметил, пентилоксикарбонілоксиетил, 2метилбутоксикарбонілоксиметил, 2метилбутоксикарбонілоксиетил, 3метилбутоксикарбонілоксиметил, 3метилбутоксикарбонілоксиетил, 2,2диметилпропоксикарбонілоксиметил, 2,2диметилпропоксикарбонілоксиетил, гексилоксикарбонілоксиметил, гексилоксикарбонілоксиетил. Додатковими придатними прикладами сполук, де R6 вибирають з групи, що містить -C1 93696 7 2алкіленOC(O)OR , CH2OC(O)OR7, також 14 переважно, де R6 є є такі, в яких R7 вибирають з групи, що містить С3-6 циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл) наприклад циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилметил, циклобутилетил, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил; С1-6 галоалкіл, наприклад, трифторметил, і 2,2,2-трифторетил; і С0-6 алкілфеніл, наприклад, феніл, який є необов'язково також заміщеним з утворенням, наприклад, 4метоксифенілу, 4-трифторметилфеніл4метоксибензилу. Прикладами таких заміщених R6 груп є циклопропілоксикарбонілоксиметил, циклобутилоксикарбонілоксиметил, циклопентилоксикарбонілоксиметил або циклогексилоксикарбонілоксиметил циклопропілоксикарбонілоксиетил, циклобутилоксикарбонілоксиетил, циклопентилоксикарбонілоксиетил або циклогексилоксикарбонілоксиетил; С1-4 алкілен(С3-6 циклоалкіл), наприклад, циклопропілметилоксикарбонілоксиметил, циклопропілетилоксикарбонілоксиметил, циклобутилметилоксикарбонілоксиметил, циклобутилетилоксикарбонілоксиметил, циклопентилметилоксикарбонілоксиметил, циклопентилетилоксикарбонілоксиметил, циклогексилметилоксикарбонілоксиметил, циклогексилетилоксикарбонілоксиметил, циклопропілметилоксикарбонілоксиетил, циклопропілетилоксикарбонілоксиетил, циклобутилметилоксикарбонілоксиетил, циклобутилетилоксикарбонілоксиетил, циклопентилметилоксикарбонілоксиетил, циклопентилетилоксикарбонілоксиетил, циклогексилметилоксикарбонілоксиетил, циклогексилетилоксикарбонілоксиетил; С1-6 галоалкіл, наприклад, трифторметилоксикарбонілоксиметил і 2,2,2трифторетилоксикарбонілоксиметил, трифторметилоксикарбонілоксиетил і 2,2,2трифторетилоксикарбонілоксиетил; і С0-6 алкілфеніл, наприклад, фенілоксикарбонілоксиметил, який є необов'язково також заміщеним з утворенням, наприклад, 4метоксифенілоксикарбонілоксиметилу, 4трифторметилфенілоксикарбонілоксиметилу, 4метоксибензилоксикарбонілоксиметилу. Ще однією наступною групою придатних сполук є такі, в яких R6 вибирають з групи, що містить -С0-2алкіленС(О)ОР7, переважно де R6 є C(O)OR7, і де R7 є С1-8 алкіл, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, який може в свою чергу бути необов'язково додатково заміщеним. Прикладами таких заміщених R6 груп є метоксикарбоніл, метоксикарбонілметил, метоксикарбонілетил, етоксикарбоніл, етоксикарбонілметил, етоксикарбонілетил, пропоксикарбоніл, пропоксикарбонілметил, пропоксикарбонілетил, ізопропоксикарбоніл, ізопропоксикарбонілметил, ізопропоксикарбонілетил, бутоксикарбоніл, бутоксикарбонілметил, бутоксикарбонілетил, ізобутоксикарбоніл, ізобутоксикарбонілметил, ізобутоксикарбонілетил, пентилоксикарбоніл, пентилоксикарбонілметил, пентилоксикарбонілетил, 2метилбутоксикарбоніл, 2 15 метилбутоксикарбонілметил, 2метилбутоксикарбонілетил, 3метилбутоксикарбоніл, 3метилбутоксикарбонілметил, 3метилбутоксикарбонілетил, 2,2диметилпропоксикарбоніл, 2,2диметилпропоксикарбонілметил, 2,2диметилпропоксикарбонілетил, гексилоксикарбоніл, гексилоксикарбонілметил, гексилоксикарбонілетил. Додатковими придатними прикладами сполук є такі, в яких R6 вибирають з групи, що містить -С0-2алкіленС(О)OR7, переважно де R6 є C(O)OR7, також є такі, в яких R7 вибирають з групи, що містить С0-6 алкілфеніл, наприклад, феніл, який в свою чергу є необов'язково заміщеним з утворенням, наприклад, 4-метоксифенілу, 4трифторметилфенілу. Прикладами таких заміщених R6 груп є фенілоксикарбоніл, фенілоксикарбонілметил, фенілоксикарбонілетил. Ще однією додатковою групою придатних сполук є такі, в яких R6 вибирають з групи, що містить -C1-2алкіленOC(O)NHR7, переважно де R6 є CH2OC(O)NHR7, і де R7 вибирають з групи, що містить С1-8 алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил; С3-6 циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; С1-6 галоалкіл, наприклад, трифторметил і трифторетил; і С0-6 алкілфеніл, наприклад, феніл, фенілметил або фенілетил, де C06 алкілфеніл є необов'язково заміщеним з утворенням, наприклад, 4-метоксифенілу, 4трифторметил-фенілу, 2,4-дихлорфенілу, 4метоксифенілметилу, 4трифторметилфенілметилу, 2,4дихлорфенілметилу, 4-метоксифенілетилу, 4трифторметилфенілетилу або 2,4дихлорфенілетилу. Переважними є такі сполуки, в яких R6 вибирають з групи, що містить водень, -С0-2алкіленR7 і C1-2алкіленOC(O)R7 і де R7 вибирають з групи, що містить С1-8 алкіл. Навіть більш переважними сполуками є такі, в яких R6 є водень. Переважно, кожен R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що містить водень; С1-4 алкіл, наприклад, метил або етил, переважно метил; С1-4 галоалкіл, наприклад, трифторметил, трихлорметил, трихлоретил або трифторетил, переважно трифторметил; С1-4 алкокси, наприклад, метокси або етокси, переважно метокси; і С0-4 алкіленфеніл, наприклад, феніл, фенілметил або фенілетил, але за умови, що R8 і R9 не є обидва воднями. Більш переважно, кожен R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що містить водень і С1-4 алкіл, наприклад, метил або етил, переважно метил, але знову за умови, що R8 і R9 не є обидва воднями. Найбільш переважно R8 є метил і R9 є водень. Прийнятно, коли або один, або більше з R8 або R9 є фенілом, фенільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить фтор, хлор, метокси або трифторметил. Прийнятно, коли R8 і R9 разом з вуглецем, до якого вони приєднані, можуть утворювати три 93696 16 шести членне карбоциклічне насичене кільце і переважно, що кільце є тричленним кільцем. Переважно кожен з R11 і R12 незалежно вибирають з групи, що містить водень, С1-2 алкіл, наприклад, метил або етил, переважно метил, і С1-2 алкокси, наприклад, метокси або етокси, переважно метокси. Більш переважно, принаймні один з R11 і R12 є водень. Найбільш переважно, обидва з R11 і R12 є воднями. Додатковою групу придатних сполук представленого винаходу є сполуки формули (LV) дe: кожен з R1, R2, R3, R4, R5 незалежно вибирають з водню і С1-4 алкілу, наприклад, метил або етил, переважно метил; кожен R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що містить водень і С1-4 алкіл, наприклад, метил або етил, переважно метил; і кожен R11 і R12 є водень або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. Переважно, в сполуці формули (LV): R1, R2 і R8 вибирають з С1-4 алкілу, наприклад, метил або етил, переважно метил, R3, R4, R5 і R9 є Н. Зрозуміло, що по всій заявці всі посилання на формулу (І) застосовуються рівноцінно і до сполуки формули (LV). Крім того, повинно бути зрозуміло, що всі придатні групи і посилання, що використовуються, на R1-R12, Ra, Rb і n для формули (І) застосовуються рівноцінно і до сполуки формули (LV). Наступною групою переважних сполук є сполуки формули (ХХХХ) де R1-R5 вибирають з водень, гало, С1-4 алкіл, С1-4 галоалкіл і CN, і R8 є С1-3 алкіл. Переважно, принаймні два з R1-R5 є воднями, і більш переважно принаймні три з R1-R5 є воднями. Переважно, групи з R1-R5, що не є воднями, вибирають з хлору, фтору, метилу, етилу, дифторметилу і трифторметилу, і більш переважно з фтору, хлору і метилу. Переважно R8 є метил або етил, і більш переважно R8 є метил. Наступною групою переважних сполук є сполуки формули (ХХХХІ) 17 де R1-R5 вибирають з водень, гало, С1-4 алкіл, С1-4 галоалкіл і CN, R7 є феніл необов'язково заміщений однією або більше груп, що вибирають з ціано, нітро, гало, формілу, гідрокси, С(О)ОН, С1-4 алкілу, С2-4 алкенілу, С2-4 алкінілу, С3-6 циклоалкілу, С1-4 алкіленС3-6 циклоалкілу, С1-4 алкокси, С(О)ОС1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу, С1-4 галоалкокси, піразолілу, триазолілу, аміно, С1-4 алкіламіно і С1-4 діалкіламіно, і R8 є С1-3 алкіл. Переважно, принаймні два з R1-R5 є воднями, і більш переважно принаймні три з R1-R5 є воднями. Переважно, групи з R1-R5, що не є воднями, вибирають з хлору, фтору, метилу, етилу, дифторметилу і трифторметилу, і більш переважно з фтору, хлору і метилу. Переважно R7 є феніл необов'язково заміщений однією або двома групами, що вибирають з ціано, хлору, фтору, гідрокси, С1-3 алкілу, С1-3 алкокси і С1-2 галоалкілу. Переважно R8 є метил або етил, і більш переважно R8 є метил. Наступною групою переважних сполук є сполуки формули (ХХХХІІ) де R1-R5 вибирають з водню, гало, С1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу і CN, R7 вибирають з С13залкіленфенілу необов'язково заміщеного по фенільному кільцю однією або більше груп, що вибирають з ціано, гало, гідрокси, С(О)ОН, С1-4 алкілу, С3-6 циклоалкілу, С1-4 алкіленС3-6 циклоалкілу, С1-4 алкокси, -С(О)ОС1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу і С1-4 галоалкокси, С1-8 алкіл необов'язково заміщеного однією або двома С1-4 алкоксигрупами, С3-6 циклоалкілами, С1-3алкіленС3-6циклоалкілами і С1-6 галоалкілами, і R8 є С1-3 алкіл. Переважно, принаймні два з R1-R5 є воднями, і більш переважно принаймні три з R1-R5 є воднями. Переважно, групи з R1R5, що не є воднями, вибирають з хлору, фтору, метилу, етилу, дифторметилу і трифторметилу, і більш переважно з фтору, хлору і метилу. Переважно R7 є С1-8алкіл або С1-6галоалкіл. Переважно R8 є метил або етил, і більш переважно R8 є метил. Наступною групою переважних сполук є сполуки формули (ХХХХІІІ) 93696 18 де R1-R5 вибирають з водню, гало, С1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу і CN, R7 вибирають з С13алкіленфенілу необов'язково заміщеного по фенільному кільцю однією або більше груп, що вибирають з ціано, гало, гідрокси, С(О)ОН, С1-4 алкілу, С3-6 циклоалкілу, С1-4 алкіленС3-6 циклоалкілу, С1-4 алкокси, -С(О)ОС1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу і С1-4 галоалкокси, С1-8 алкілу необов'язково заміщеного однією або двома С1-4 алкоксигрупами, С3-6 циклоалкілами, С1-3алкіленС3-6циклоалкілами і С1-6 галоалкілами, і R8 є С1-3 алкіл. Переважно, принаймні два з R1-R5 є воднями, і більш переважно принаймні три з R1-R5 є воднями. Переважно, групи з R1R5, що не є воднями, вибирають з хлору, фтору, метилу, етилу, дифторметилу і трифторметилу, і більш переважно з фтору, хлору і метилу. Переважно R7 є С1-8алкіл або С1-6галоалкіл. Переважно R8 є метил або етил, і більш переважно R8 є метил. Наступною групою переважних сполук є сполуки формули (XXXXIV) де R1-R5 вибирають з водню, гало, С1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу і CN, R7 вибирають з С13алкіленфенілу необов'язково заміщеного по фенільному кільцю однією або більше груп, що вибирають з ціано, гало, гідрокси, С(О)ОН, С1-4 алкілу, С3-6 циклоалкілу, С1-4 алкіленС3-6 циклоалкілу, С1-4 алкокси, -С(О)ОС1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу і С1-4 галоалкокси, С1-8 алкілу необов'язково заміщеного однією або двома С1-4 алкоксигрупами, С3-6 циклоалкілами, С1-3алкіленС3-6циклоалкілами і С1-6 галоалкілами, і R8 є С1-3 алкіл. Переважно, принаймні два з R1-R5 є воднями, і більш переважно принаймні три з R1-R5 є воднями. Переважно, групи з R1R5, що не є воднями, вибирають з хлору, фтору, метилу, етилу, дифторметилу і трифторметилу, і більш переважно з фтору, хлору і метилу. Переважно R7 є С1-8алкіл або С1-6галоалкіл, і більш переважно R7 є ізобутил. Переважно R8 є метил або етил, і більш переважно R8 є метил. 19 Переважні індивідуальні сполуки винаходу вибирають з сполук Прикладів описаних тут. Більш переважно індивідуальні сполуки винаходу вибирають з наступного переліку: 2-[(2,3-диметилфеніл)(метокси)метил]-1Німідазол; 2-[1-(2,5-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол; 2-[1-(2,4-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; 2-[1-(3,4-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол; 2-{1-[2-(трифторметил)феніл]етил}-1Hімідазол; (2,3-диметилфеніл)(1Н-імідазол-2-іл)метанол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил півалат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил пропіонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил 3-метилбутаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил бутират; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил 3-циклопентилпропаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил гептаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил пентаноат; 2-[1-(4-хлор-3-метилфеніл)етил]-1H-імідазол; 2-[1-(3,5-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; 1-бензил-2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил 4-метоксибензил карбонат; 1-(циклопропілметил)-2-[1-(2,3диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-метил-1Hімідазол; циклопропілметил {2-[1-(2,3диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1-іл}метил карбонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил 3-метилбутил карбонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил ізопропіл карбонат; циклобутил {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-іл}метил карбонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил 2,2,2-трифторетил карбонат; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-етил-1Hімідазол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-(4метоксибензил)-1H-імідазол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1(метоксиметил)-1H-імідазол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-[4(трифторметил)бензил]-1H-імідазол; 4-фторфеніл 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Німідазол-1-карбоксилат; ізобутил 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-карбоксилат; ізопропіл 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-карбоксилат; 2-[1-(3-метилфеніл)етил]-1H-імідазол; або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. 93696 20 Більш переважно індивідуальні сполуки представленого винаходу вибирають з наступного переліку: 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; 2-[(1S)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; 2-[(1R)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил півалат; {2-[(1S)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-іл}метилпівалат; {2-[(1R)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-іл}метилпівалат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил пропіонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил 3-метилбутаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил бутират; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил 3-циклопентилпропаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил гептаноат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил пентаноат; 2-{1-[2-(трифторметил)феніл]етил}-1Hімідазол; 2-[1-(2,5-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; 2-[1-(4-хлор-3-метилфеніл)етил]-1H-імідазол; 2-[1-(3,5-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; 1-бензил-2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил 4-метоксибензил карбонат; 1-(циклопропілметил)-2-[1-(2,3диметилфеніл)етил]-1H-імідазол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-метил-1Hімідазол; циклопропілметил {2-[1-(2,3диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1-іл}метил карбонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метил 3-метилбутил карбонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил ізопропіл карбонат; циклобутил {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Німідазол-1-іл}метил карбонат; {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1H-імідазол-1іл}метил 2,2,2-трифторетил карбонат; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-етил-1Hімідазол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-(4метоксибензил)-1H-імідазол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1(метоксиметил)-4Н-імідазол; 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1-[4(трифторметил)бензил]-1H-імідазол; 4-фторфеніл 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-карбоксилат; ізобутил 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-карбоксилат; ізопропіл 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-карбоксилат; 2-[1-(3-метилфеніл)етил]-1H-імідазол; або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. 21 Навіть більш переважною сполукою представленого винаходу є 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]1H-імідазол і {2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-іл}метил півалат, або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. Найбільш переважною сполукою представленого винаходу є 2-[1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол, або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. Включеними в межі представленого винаходу є всі стереоізомери, такі як енантіомери, всі геометричні ізомери і таутомерні форми сполук формули (І), включаючи сполуки, що проявляють більше ніж один тип ізомеризму і суміші одного або декількох з них. Також включеними є кислотноадитивні солі або основні солі, в яких протиіон є оптично-активним, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічний, наприклад, DL-тартрат або DLаргінін. Зрозуміло, що сполуки формули (І) можуть містити один або більше асиметричних атомів вуг Повинно бути зрозуміло, що по всьому опису всі посилання на формулу (І) використовуються рівноцінно з посиланням на сполуки формул (ІА) і (IB). Крім того, повинно бути зрозуміло, що всі придатні групи і переваги, що надаються R1-R12, Ra, Rb і n для формули (І) використовуються рівноцінно і до сполук формул (ІА) і (IB). В особливому втіленні винаходу, переважними сполуками є сполуки формули (ІА). В особливому втіленні винаходу, переважними сполуками є сполуки формули (IB). Переважними сполуками представленого винаходу є 2-[(1S)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол, 2-[(1R)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол, {2-[(1S)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Hімідазол-1-іл}метилпівалат, {2-[(1R)-1-(2,3диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол-1іл}метилпівалат або його фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. Навіть більш переважними сполуками представленого винаходу є 2-[(1S)-1-(2,3диметилфеніл)етил]-1H-імідазол, 2-[(1R)-1-(2,3диметилфеніл)етил]-1H-імідазол або його фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма з формулами приведеними нижче. 93696 22 лецю, таким чином можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Зокрема, зрозуміло, що коли R8 і R9 є різними замісниками стереоцентру існуючого на атомі вуглецю, до якого вони приєднані - бензильний атом вуглецю. Придатними сполуками для застосування в цьому винаході є сполуки, де абсолютна стереохімія при бензильному вуглеці має "S конфігурацію". Також придатними сполуками для застосування в цьому винаході є сполуки, де абсолютна стереохімія при бензильному вуглеці має "R конфігурацію". Такі стереоізомери можуть бути розділені і ідентифіковані спеціалістом в цій галузі використовуючи відомі методики. Представлений винахід включає індивідуальні стереоізомери сполук формули (І) разом з їх сумішами. Переважними сполуками формули (І) є сполуки формули (ІА) і формули (IB), які мають стереохімію показану нижче. Більш переважним є 2-[(1S5)-1-(2,3диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол. Геометричні ізомери можна розділити використовуючи звичайні методики добре відомі фахівцю в цій галузі, наприклад, хроматографія і фракційна кристалізація. Загальновідомі методики для одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідного) використовуючи, наприклад, хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). Посилання тут робиться на "Enantiomers, Racemates and Resolutions" J. Jacques і A. Collet, published by Wiley, NY, 1981; і "Handbook of Chiral Chemicals" chapter 8, Eds D. Ager і Μ. Dekker, ISBN:0-8247-1058-4. Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може реагувати з прийнятною оптичноактивною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули (І) містить кислотний або основний замісник, кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержану діастереомерну суміш можна розділити використовуючи хроматографію і/або фракційну кристалізацію і один або обидва діастереоізомери перетворюють у відповідний чистий енантіомер(и) за способами добре відомими спеціалісту в цій галузі. Хіральні сполуки винаходу (і їх хіральні попередники) можна одержати в енантіомернозбагаче 23 ній формі використовуючи хроматографію, типово ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, що містить вуглеводень, типово гептан або гексан, що містить від 0 до 50% об'ємних ізопропанолу, типово від 2% до 20%, і від 0 до 5% об'ємних алкіламіну, типово 0,1% діетиламіну. Концентрування елюенту дає збагачену суміш. Стереоізомерні конгломерати можна розділити за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі, дивіться, наприклад, "Stereochemistry of Organic Compound" by Ε. L. Eliel (Wiley, New York, 1994). В сполуці формули (І) термін 'гало' означає групу, що вибирають з фтору, хлору, брому або йоду. Алкіл, алкілен, алкеніл, алкініл і алкоксигрупи, що містять необхідну кількість атомів вуглецю, можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. Прикладами алкілу є метил, етил, н-пропіл, іпропіл, н-бутил, і-бутил, в-бутил і т-бутил. Прикладами алкокси є метокси, етокси, н-пропокси, іпропокси, н-бутокси, і-бутокси, в-бутокси і тбутокси. Прикладами алкілену є -СН2-, -СН(СН3)- і -С2Н4-. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Для усунення незрозумілостей, повинно бути зрозуміло, що по всьому опису всі посилання на фармацевтично прийнятні сполуки включають посилання на ветеринарно прийнятні сполуки або сільськогосподарського прийнятні сполуки. Крім того, повинно бути зрозуміло, що по всьому опису всі посилання на фармацевтичну активність включає ветеринарну активність або сільськогосподарську активність. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають кислотно-адитивні і основні солі. Придатні кислотно-адитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами солей є ацетатні, аспартатні, бензоатні, безплатні, бікарбонат/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, боратні, камсилатні, цитратні, едисилатні, езилатні, форміатні, фумаратні, глуцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафторфосфатні, гібензатні, гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, гідройодидні/йодидні, ізетіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрофосфатні/дигідрофосфатні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, тартратні, тозилатні і трифторацетатні солі. Придатні основні солі одержують з основ, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну і цинку. Фармацевтично, ветеринарно і сільськогосподарсько прийнятні кислотноадитивні солі деяких сполук формули (І) також можна одержати звичайним чином. Наприклад, розчин вільної основи можна обробити прийнятною кислотою, або індивідуально або в прийнятному розчиннику, і одержану сіль виділити або фільтруванням або упарюванням при пониженому тиску розчинника реакції. Для 93696 24 ознайомлення з придатними солями, дивіться "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (WileyVCH, Weinheim, Germany, 2002). Сполуки винаходу можуть існувати у несольватованій і сольватованій формах. Термін 'сольват' використовується тут для опису молекулярних комплексів, що містять сполуку винаходу і стехіометричну кількість однієї або декількох фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанол. Термін 'гідрат' використовується, коли згаданим розчинником є вода. Фармацевтично прийнятними сольватами у відповідності з винаходом є сполуки, в яких кристалізаційний розчинник може бути ізотопічнозаміщеним, наприклад, D2O, d6ацетон, d6-ДMCO. Тут далі і по всьому опису всі посилання на сполуки формули (І) включають посилання на їх солі, сольвати і комплекси і на сольвати і комплекси їх солей. Як згадано, винахід включає всі поліморфи сполук формули (І) як тут далі визначено. Включеними в межі винаходу є комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-хазяїн, в яких, на противагу згаданим вище сольватам, лікарський засіб і хазяїн присутні в стехіометричній або нестехіометричній кількості. Також включеними є комплекси лікарського засобу, що містять два або більше органічних і/або неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричній або нестехіометричній кількостях. Одержані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Огляд таких комплексів приводиться в J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Представлений винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопічно-мічені сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів замінена атомами, що мають теж саме атомне число, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, яке домінує в природі. Прикладами ізотопів для включення в сполуки винаходу є ізотопи водню, такі як 2Н і 3Н, вуглецю, такі як 11С, 13С і 14С, хлору, такі як 36СІ, фтору, такі як 18F, йоду, такі як 123І і 125І, азоту, такі як 13N і 15N, кисню, такі як 15О, 17О і 18О, фосфору, такі як 32Р і сірки, такі як 35S. В межі рамок винаходу також попадають так звані 'проліки' сполук формули (І). Таким чином, деякі похідні сполук формули (І), які можуть мати малу або не мати зовсім фармакологічної активності можуть, коли вводяться в або на тіло тварини, перетворюватись хазяїном або паразитом у сполуки формули (І), що мають бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного або ферментного розщеплення. Такі похідні відносяться до 'проліків'. Зрозуміло, що деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі діяти як проліки інших сполук формули (І). Додаткову інформацію по використанню проліків можна знайти в 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) і 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. Ε. Β Roche, American Pharmaceutical Association). 25 Проліки у відповідності з винаходом можуть, наприклад, бути одержані шляхом заміни прийнятної групи присутньої в сполуці формули (І) деякими замісниками відомими спеціалістам в цій галузі як 'про-замісники', як описується, наприклад, в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Деякими прикладами проліків у відповідності з винаходом є: (і) коли сполука формули (І) містить карбоксильну групу (-СООН), її естер, наприклад, сполука, в якій водень замінений (С1-С8)алкілом; (іі) коли сполука формули (І) містить спиртову групу (-ОН), її етер, наприклад, сполука, в якій водень замінений (С1-С6)алканоїлоксиметилом; і (ііі) коли сполука формули (І) містить первинну або вторинну аміногрупу (-NН2 або-NHR, де RΗ), її амід, наприклад, в якій один або обидва водні замінені (С1-С10)алканоїлом. Проліки у відповідності з винаходом можуть, наприклад, бути одержані шляхом взаємодії сполуки формули (І), де R6 є Н, з деякими замісниками відомими фахівцю в цій галузі, як 'пролікарські замісники' як описано, наприклад, in "Design of Prodrugs" by Η Bundgaard (Elsevier, 1985); "Design and application of prodrugs", Textbook of Drug Design and Discovery, (3rd Edition), 2002, 410-458, (Taylor and Francis Ltd., London); і посилання тут. Прикладами замісників є: алкіламіни, ариламіни, аміди, сечовини, карбамати, карбонати, іміни, єнаміни, іміди, сульфенаміди і сульфонаміди. Вуглеводнева частина цих груп містить С1-6 алкіл, феніл, гетероарил, такий як піридил, С2-6 алкеніл і С3-8 циклоалкіл; де кожна із згаданих вище груп може включати один або більше необов'язкових замісників, коли хімічно можливо, що незалежно вибирають з: гало; гідрокси; С1-6 алкіл, С1-6 галоалкіл і С1-6 алкокси. Інші приклади заміщувальних груп у відповідності із згаданими вище прикладами і прикладами інших типів проліків можна знайти в приведених вище посиланнях. Пролікарська форма, що вводиться тестованій тварині і метаболізується хазяїном у відповідності з винаходом може бути легко визначена шляхом відбору рідини тіла і визначення сполуки формули (І). На кінець, деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі діяти як проліки інших сполук формули (І). В наступному аспекті, представлений винахід забезпечує способи одержання сполуки формули (І), або її фармацевтично, ветеринарно або сільськогосподарсько прийнятної солі, або її фармацевтично, ветеринарно або сільськогосподарсько прийнятного сольвату (включаючи гідрат) будьякого виду, як тут показано. Наступні способи ілюструються загальними методиками синтезу, які можуть бути адаптовані для того щоб одержати сполуки винаходу. Фахівцю в цій галузі повинно бути зрозуміло, що чутливі функціональні групи можуть потребувати захисту і зняття захисту під час синтезу сполуки винаходу. Це може бути здійснено використовуючи звичайні способи, наприклад, як описано 93696 26 в "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), і посилання тут. Таким чином, коли один або більше ρ R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 11 12 15 16 R R , R і R містить реактивні функціональні групи, тоді додатковий захист може бути забезпечений у відповідності із стандартними методиками під час синтезу сполук формули (І). В способах описаних тут нижче, для всіх синтетичних попередників використовуваних в синтезі сполук формули (І), визначення R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11 R12, R15 і R16, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12, R15 i R16 є такими як визначено для формули (І), призначений для необов'язкового включення придатних захищених варіантів, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12, R15 і Р16. Такі придатні захисні групи для цих функціональних груп описуються в посиланнях приведених нижче і застосування цих захисних груп, коли необхідно, специфічно попадає в межі рамок описаних стадій в представленому винаході для одержання сполук формули (І) і їх попередників. Коли використовуються придатні захисні групи, тоді необхідним буде їх видалення з одержанням сполук формули (І). Зняття захисту можна проводити у відповідності із стандартними методиками, що включають ті, які описані в посиланнях приведених тут нижче. Коли R6 є захисною групою, переважно, що її вибирають з бензилу, п-метоксибензилу, діетоксиметилу, алілу і тритилу. Сполуки формули (І) можна одержати з інших сполук формули (І) використовуючи відомі спеціалісту в цій галузі стандартні методики, такі як електрофільне або нуклеофільне заміщення, органометалічнокаталізовані реакції конденсування і перетворення функціональної групи. Наприклад, сполуки формули (І), в яких один або більше з R1, R2, R3, R4 і R5 є CO2Rc, де Rc=алкіл, можна трансформувати у сполуки формули (І), в яких один або більше з R1, R2, R3, R4 і R5 є CO2Rd, де Rd=NH2, при обробці гідроксидом амонію при 85°С протягом 2 г. Аналогічно сполуки формули (І), де один або більше з R1, R2, R3, R4 і R5 є CO2Rd, де Rd=NH2 при обробці дегідратуючим агентом, таким як тіонілхлорид, при низьким температурах в безводному розчиннику, такому як Ν,Ν-диметилформамід, дають відповідну нітрильну сполуку. Сполуки формули (І), де R8 є С1-С4 алкіл, R9, 11 R і R12 є воднями і R6 є водень або алкіл і R1, R2, R3, R4 і R5 є такими як визначено вище можуть бути синтезовані із сполук формули (II) використовуючи стандартні методики гідрування. Наприклад, сполуки формули (II), де Ra є водень, і 27 Rb є водень або алкіл, можна відновити до сполук формули (І) в прийнятному протонному розчиннику, такому як метанол або пропан-2-ол в атмосфері водню при температурах до 60°С і підвищеному тиску до 300 псі в присутності 10% паладію на вугіллі або активованого 10% паладію на вугіллі Фрейборга протягом до 72 г. Сполуки формули (І), в яких один або більше з R1, R2, R3, R4 і R5 є необов'язково гало, і залишкові R1, R2, R3, R4 і R5 є такими як раніше визначено, можна одержати з сполук формули (II), в яких один або більше з R1, R2, R3, R4 і R5 є необов'язково гало, за допомогою гідрування. Таким чином, сполуки формули (II) можна відновити одержуючи сполуки формули (І) в атмосфері водню при температурах до 60°С і підвищеному тиску до 200 псі в присутності 10% паладію на вугіллі і хелатуючого агента, такого як бромід цинку, в стандартному протонному розчиннику, такому як метанол або пропан-2-ол. Альтернативно, сполуки формули (І) можна одержати з сполук формули (II) шляхом трансферного гідрування. Наприклад, можна використовувати форміат амонію або мурашину кислоту або форміат амонію в присутності мурашиної кислоти для одержання in situ джерела водню, який в присутності каталізатора гідрування, такого як 10% паладій на вугіллі, в спиртовому розчиннику, такому як пропан-2-ол, 2-3 години при температурах до 80°С, може бути використаний для ефективного перетворення сполук формули (II) у сполуки формули (І). Необов'язково, реакції з використанням мурашиної кислоти, як джерела водню, можна проводити без спиртових розчинників. Стереоселективні гідрування можна проводити для одержання переважних стереоізомерів використовуючи хіральні каталізатори, у відповідності із стандартними хімічними підручниками або статтями. Наприклад, існує багато відомих гомогенних і гетерогенних способів каталізу використовуючи перехідні метали, такі як паладій, родій і рутеній. Одним з особливо переважних каталізаторів є тетрафторборат біс(норборнадієн)родію (І). Енантіочисті ліганди, що використовуються для ефективного енантіоселективного гідрування, описуються в літературі і ілюстративними прикладами гомохіральних лігандів є фосфолан, такий як Дуфос і його аналоги, фероценільні ліганди, такі як Джозифос, 1-[(R)-2дифенілфосфіно)фероценіл]етилди-третбутилфосфін, біфенільні ліганди, такі як (+/-)-2,2'Біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафталін (BINAP) і змішані ліганди, такі як Профос, Diamp, Віср, Монофос. Для ознайомлення з деталями енантіоселективного гідрування дивіться Y. Yamanori, Т. Imamoto, Reviews on Heteroatom Chemistry, 1999, 20, 227; T. Clark, С Landis, Tetrahedron : Asymmetry, 2004, 15, 14, 2123; H. Blaser, Topics in Catalysis, 2002, 19, 1, 3; H. Blaser et al, Synthetic Methods of органометалічної and inorganic chemistry, 2002, 10, 78; Pure and Applied Chemistry, 1999, 71, 8, 1531; Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 8, 1477; U. Berens et al, Speciality Chemicals, 2000, 20, 6, 210; M. T. Reetz, Pure and Applied Chemistry, 1999, 71, 8, 1503; D. J. Bayston et al, 93696 28 Speciality Chemicals, 1998, 18, 5, 224; С Saluzzo and M. Lemaire, Advanced Synthesis and Catalysis, 2002, 344, 9, 915; H. Kumobayashi, Synlett, 2001, (Spec Issue) 1055. Таким чином, енантіомерно збагачені сполуки формули (І) можна одержати з ахіральних сполук формули (II) шляхом стереоселективного гідрування. Наприклад, сполуки формули (II), де Ra є водень, і Rb є водень або алкіл, можна відновити до сполук формули (І) в прийнятному протонному розчиннику, такому як метанол в атмосфері водню при кімнатних температурах і підвищеному тиску до 60 псі в присутності родієвого каталізатору, такого як тетрафторборат біс(норборнадієн)родію (І) і хірального ліганда, такого як 1-[(R)-2дифенілфосфіно)фероценіл]етилди-третбутилфосфін одержуючи оптично збагачені сполуки формули (І). Хіральне розділення можна використати для підвищення енантіомерної чистоти сполук формули (І). Наприклад, можна енантіоселективно сформувати кислотну сіль при додаванні енантіомерно чистої хіральної кислоти, такої як ди-п-толуоїл-Lвинна кислота в прийнятному протонному розчиннику, такому як метанол. Використовуючи цей процес утворюється одна енантіомерно переважна кристалічна сіль, яку можна виділити фільтруванням, в той час як інший енантіомер залишається в маточному розчині. При обережному підлуговуванні солі і маточного розчину прийнятною основою, такою як гідроксид натрію (1N), енантіомери розпадаються утворюючи окремі оптично збагачені сполуки формули (І). Альтернативно, рацемічні сполуки формули (І) можна розділити за допомогою хіральної ВЕРХ, як відомо фахівцю в цій галузі, одержуючи енантіомерно чисті сполуки формули (І). Сполуки формули (II), де R6 є захисна група, така як бензил або заміщений бензил, наприклад, п-метоксибензил, можна піддати зняттю захисту і відновити шляхом гідрування одержуючи сполуки формули (І), де R6 є водень. Утворення імідазольного кільця також можна використати для одержання сполук формули (І), інші синтетичні способи розкриваються у підручниках і літературі. Одним з ілюстративних прикладів є бажані заміщені фенілацетонітрильні реактанти, наприклад сполука, така як 2-(2,3диметилфеніл)пропаннітрил, може реагувати з прийнятним заміщеним етилендіаміном, наприклад, сіллю п-толуолсульфонової кислоти та етилендіаміну при підвищених температурах в інтервалі 140°-180°С з утворенням сполуки формули (І), 29 де R1, R2 і R8 є метилами і R3, R4, R5, R6 і R9, R11 і R12 є воднями. Іншим прикладом утворення імідазольного кільця є реакція придатних 2-заміщених 2-арил-1,1диброметенів і прийнятно заміщених етилендіамінів при кімнатній температурі з одержанням проміжного 2-заміщеного 2-арилметилімідазоліну. Стандартні методики окислення, такі як окислення Сверна, можуть перетворити проміжний 2заміщений 2-арилметилімідазолін у сполуки формули (І). Сполуки формули (II) можна одержати за допомогою методики Віттіга шляхом реакції сполуки формули (X) з прийнятною алкілфосфонієвою сіллю іліду фосфору. Наприклад, обробка галоїду метилтрифенілфосфонію сильною основою в прийнятному розчиннику, з наступним додаванням (X), буде давати сполуку формули (II), де і Ra і Rb є воднями. Переважно, основним реагентом є розчин н-бутилітію в гексані, розчинником є ефір або тетрагідрофуран і реакцію проводять при температурі від кімнатної до приблизно 35°С. Сполуки формули (II) можна піддати перетворенню функціональних груп з одержанням інших сполук формули (II). Наприклад, де одна або більше з R1, R2, R3, R4 і R5 є бром або йод, і R6 є захищеною прийнятною захисною групою, такою як бензил, можна провести реакції конденсування, що каталізуються паладієм, такі як реакції конденсування Стілла, Хека і Сузукі. Наприклад, обробка таких органогалоїдних сполук формули (II) прийнятною борною кислотою, такою як алкіл або арилборна кислота, в інертному розчиннику, такому як толуол, в присутності прийнятної основи, такої як фосфат калію, прийнятного фосфінового ліганду, такого як трициклогексилфосфін і ацетату паладію в інертній атмосфері при підвищених температурах до 120°С до 18 г дає відповідні алкіловані або арильовані сполуки формули (II). Аналогічно, сполуки формули (II), де один або більше з R1, R2, R3, 4 5 6 R і R є бром або йод, і R є захищеним прийнятною захисною групою, такою як бензил, можна піддати реакції трансметталювання використовуючи паладієвий каталізатор, такий як хлорид [1,1біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладію (II) з наступним конденсуванням з придатним бороновим ангідридом, таким як триалкілбороксин в інертній атмосфері, в присутності м'якої основи, такої як карбонат натрію, і прийнятного інертного розчинника, такого як діоксан і вода, при підвищених температурах до 120°С. Альтернативно, сполуки формули (II), де один або більше з R1, R2, R3, R4 і R5 є бром або йод, і R6 є захищеним прийнятною захисною групою, такою як бензил, можна піддати реакції нуклеофільного заміщення. Наприклад, нітрильні сполуки можна одержати шляхом обробки такої галосполуки формули (II) в полярному розчиннику, такому як N,N-диметилацетамід, джерелом ціаніду, таким як ціанід міді, при температурах до 150°С протягом 3 днів з одержанням відповідної сполуки формули (II), де один або більше з R1, R2, R3, R4 і R5 є ціано, і R6 є захищеним прийнятною захисною групою, такою як бензил. Нітрильні сполуки формули (II) також можна одержати з відповідної галосполуки формули (II) при обробці 93696 30 джерелом ціаніду, таким як ціанід натрію в присутності прийнятного трансметалюючого агента, такого як бромід нікелю в полярному розчиннику, такому як N-метилпіролідинон і нагрівання в 150 В мікрохвильовці до 150°С протягом 5 хв. Нітрильні сполуки формули (II) також можна одержати з відповідної галосполуки формули (II) шляхом реакції з придатним джерелом ціаніду, таким як гексаціаноферат калію, трансметалюючого агента, такого як йодид міді, солі, такої як йодид калію, і координуючого агента, такого як диметилетилендіамін в полярному розчиннику, такому як Nметилпіролідинон в інертній атмосфері при підвищених температурах до 140°С протягом до 60 годин. Сполуки формули (II) можна одержати з сполук формули (III) за стандартних умов дегідратації, необов'язково R6 може бути прийнятною захисною групою, наприклад, бензил або заміщений бензил. Таким чином, дегідратацію можна проводити в кислому середовищі. Наприклад сполуки формули (III) можна обробити неорганічною кислотою, такою як хлорводнева кислота (4 - 6N) або концентрованою сірчаною кислотою, до 72 г, необов'язково в органозмішуваному розчиннику, такому як ацетонітрил, необов'язково, при підвищених температурах до 60°С. Альтернативно, дегідратація може відбуватись при нагріванні сполук формули (III) із зворотнім холодильником з оргнічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота або птолуолсульфонова кислота в апротонному розчиннику, такому як толуол. Інакше, сполуки формули (III) можна дегідратувати використовуючи реагент Ітона, типово при перемішуванні при кімнатній температурі протягом декількох годин без розчинника або в полярному розчиннику, такому як метанол. Дегідратацію також можна проводити шляхом обробки сполуки формули (III) тіонілхлоридом в полярному розчиннику, такому як ацетонітрил. Сполуки формули (III) можна використати для безпосереднього одержання сполук формули (І) при обробці каталізатором Піарлмана в прийнятному протонному розчиннику, такому як метанол, в атмосфері водню, у випадках коли R6 є бензильна захисна група, буде утворюватись дезахищена сполуки формули (І), де R6 є водень. Альтернати6 вно, сполуки формули (III), де R є захисна група, така як бензил, можуть дезахищені, дегідратовані і відновлені одночасно шляхом гідрування в кислому середовищі. Наприклад, при обробці сполук формули (III) джерелом водню, таким як форміат амонію, в присутності кислоти, такої як мурашина кислота, і 10% паладій на вугіллі, необов'язково, 31 93696 32 до 72 г, утворюються сполуки формули (І), де R6 є водень. Сполуки формули (II) можна одержати дегідрогалогенуванням, відомим спеціалісту в цій галузі, з сполук формули (III), наприклад, шляхом стандартного хлорування з наступним дегідрохлоруванням. Альтернативно, сполуки формули (II) можна одержати за допомогою реакцій конденсування, що каталізуються перехідними металами, використовуючи методики відомі з літератури. Для цих реакцій, може бути необхідний захист основного імідазолу, необов'язково R6 може бути прийнятною захисною групою, такою як діетоксиметил. Таким чином, прийнятно захищені органоцинкати, такі як сполуки формули (V), де X є гало, наприклад, хлор або бром, можна конденсувати з прийнятно заміщеними стиренами, такими як сполуки формули (IV), де Υ є групою прийнятною для трансметалювання, така як OTf, СІ, Br або І в присутності паладієвого каталізатора, такого як Рd(РРh3)3. Стандартне зняття захисту з сполук формули (II), де R6 є прийнятного захисною групу, дає сполуки формули (II), в яких R6 є водень. Наприклад, коли R6 є діетоксиметил, обробка органічною кислотою, такої як трифтороцтова кислота, або неорганічною кислотою, такою як хлорводнева кислота, дає сполуки (II), де R6 є водень. Аналогічно, зняття захисту з сполук формули (II), де R6 є бензильна захисна група, можна легко здійснити шляхом гідрування. (III), з яких можна легко зняти захист з одержанням сполук формули (III), де R6 є Н, якщо бажано. Альтернативою органометалічній хімії може бути використання для одержання сполуки фор6 мули (III), де R є прийнятною захисною групою, такою як бензил, коли органометалічна сполука формули (VIII), де X може бути гало, наприклад, хлор або бром, додається до кетону формули (IX), де R6 є захисна група. Сполуки формули (III), де R6 є захисна група можна одержати шляхом 1,2-приєднання прийнятно захищеної органометалічної сполуки (VI) до відповідного кетону (VII), де хімічно можливо, наприклад, коли R1, R2, R3, R4 і R5 можна вибирати незалежно з алкілу, хлору і Ra і Rb можна вибирати з алкілу. Сполуки формули (III), де R6 є захисна група, така як бензил, можна піддати зняттю захисту використовуючи стандартні умови гідрування, такі як 10% паладій на вугіллі в протонному розчиннику при підвищеному тиску і температурі одержуючи дезахищені сполуки формули (III), де R6 є водень. При бажанні, дезахищені сполуки формули (III) постадійно, можна дегідартувати з одержанням сполук формули (II) і потім сполуки формули (II) піддати стереоселективному відновленню з одержанням сполук формули (І). Сполуки формули (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) і (IX) можна легко одержати використовуючи літературні методики або їх прості модифікації, як звичайно використовується спеціалістами в цій галузі. Наприклад, сполуки формули (V) можна одержати шляхом перемішування 1-захищеного імідазолу з н-бутилітієм при пониженій температурі, типово 60 - -20 °С з наступним додаванням хлориду цинку і нагрівання до кімнатної температури. Наприклад, сполуку (VI) можна одержати in situ шляхом обробки захищеного імідазольного реактанта органолітієвим реагентом, таким як нбутилітій в апротонному розчиннику, такому як Наприклад, сполука (VI) може реагувати з кетоном (VII) в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах типово в інтервалі -80 до 0°С з одержанням сполук формули Аналогічно, сполуки формули (III), де R6 є необов'язково прийнятною захисною групою, такою як бензил, також можна одержати шляхом органометалічного приєднання до захищеного кетону (X), прийнятного органометалічного реагенту включаючи реагенти Грін'яра і органолітієві реагенти. Наприклад, реагент Грін'яра, такий як метилмагнійхлорид, може бути доданий до розчину сполука (X) в безводному, апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, толуол або діетиловий етер при -10°-0°С до 4 г з одержанням сполук формули (III), де Ra і Rb є Н. 33 тетрагідрофуран, при понижених температурах, типово в інтервалі -80 до 0°С. Прийнятною захисною груп є діетоксиметил. Наприклад, сполуки формули (IX) можна синтезувати шляхом ацилювання прийнятно заміщеного імідазолу використовуючи хлорид кислоти. Таким чином, нагрівання протягом декількох годин прийнятного хлориду кислоти із 1-захищеним імідазолом в присутності м'якої основи, такої як триетиламін, дає сполуки формули (IX). Сполуки формули (VII) можна одержати рядом шляхів. Деякі способи одержання простих попередників показані нижче. Сполуки формули (VII) можна одержати додаючи хелатуючий агент, такий як Fe(acac)3 і реагент Грін'яра, такий як метилмагнійбромід, до прийнятно заміщеного хлориду кислоти (XI) при понижених температурах, типово -20°С, в прийнятному апротонному розчиннику. Хлориди кислоти (XI) можна одержати реакцією відповідної бензойної кислоти (XII) з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом, при підвищених температурах, типово 100сС, протягом декількох годин. Сполуки формули (VII) також можна одержати реакцією ангідриду кислоти, такого як оцтовий ангідрид, з фенільним реактантом Грін'яра (XIII) в апротонному розчиннику. Альтернативно, замість ангідриду кислоти можна використати аміди або хлориди кислот. Сполуки формули (XIII) можна одержати in situ шляхом взаємодії прийнятного бромбензольного похідного з магнієвими ошурками в безводному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. 93696 34 Аналогічно, сполуки формули (VII) можна одержати реакцією реактанта Грін'яра, наприклад, метилмагнійбромід, з амідом, наприклад, прийнятно заміщеним бензоїлморфоліном (XIV), при кип'ятінні із зворотнім холодильником в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуки формули (VII) також можна одержати реакцією прийнятної бензойної кислоти (XII) з органолітієвим реактантом, наприклад, метиллітій, при понижених температурах в безводному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуки формули (VII) можна одержати за допомгою ацилювання Фріделя-Крафтса прийнятно функціоналізованих фенільних замісників. Наприклад, функціоналізований фенільний реактант можна обробити кислотою Л'юїса, такою як хлорид алюмінію, в присутності прийнятного ацилювального агента, такого як ацетилхлорид, в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, при кімнатній температурі протягом до 18 г одержуючи бажані сполуки формули (VII). Альтернативно, сполуки формули (VII) можна одержати в дві стадії з прийнятно заміщеного галобензолу, переважно бром або йодбензолу. Наприклад, бромбензол можна трансметалювати використовуючи органометалічний реагент, такий як н-бутилітій, в безводному неполярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах нижче -80°С з наступним елетрофільним гасінням використовуючи альдегід з одержанням відповідного вторинного спирту, який можна окислити за стандартних умов, наприклад використовуючи перйодинан Десса-Мартіна, з одержанням сполук формули (VII), де Ra вибирають з Н, С1b 4алкілу або C0-4алкіленфенілу і R =С1-4алкіл або C0-4алкіленфеніл. Сполуки формули (VII) також можна одержати з відповідних арилйодиду і борних кислот використовуючи паладій в атмосфері монооксиду вуглецю. Таким чином, нагрівання арилйодидів з монооксидом вуглецю, метилборною кислотою і тетракістрифенілфосфінпаладієм дає сполуки формули (VII), де Ra і Rb є Н. Сполуки формули (VII) можна піддати стандартним хімічним реакціям і реакціям перетворення функціональних груп відомих спеціалісту в цій галузі з одержанням інших сполук формули (VII). Таким чином, сполуки формули (VII) можна хлорувати використовуючи стандартні реагенти, такі як Selectafluor і хлорид натрію, також, прийнятно заміщені галосполуки формули (VII) можна піддати стандартним реакціям конденсування, що каталізуються паладієм, таким як реакції Сузукі, Стілла, Хека, з одержанням різних стандартних продуктів. Наприклад, бром або йодсполуки формули (VII) можна алкілувати і арилювати використовуючи умови реакції Сузукі при обробці органоборану, наприклад, триетилборану в присутності хлориду [1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладію (II) і карбонату калію в апротонному розчиннику, такому як N,N-диметилформамід, з одержанням алкіл або арилзаміщених сполук формули (VII). Сполуки формули (X) можна одержати реакцією хлоридів кислоти формули (XI) і імідазолів формули (XV), де R6 є прийнятного захисною групу, в 35 прийнятному апротонному розчиннику, такому як толуол або ацетонітрил, в присутності м'якої основи, такої як триетиламін, при температурах в інтервалі -10°-130°С. Прийнятно функціоналізовані хлориди кислоти формули (XI) можна синтезувати з відповідних кислот при обробці тіонілхлоридом при 80°С протягом ~1 години. Альтернативно, хлориди кислот можна синтезувати з карбонових кислот при обробці оксалілхлоридом в апротонному розчиннику, такому як толуол, при кімнатній температурі протягом до 4 годин. Прийнятно функціоналізовані кислоти можна одержати шляхом використання стандартних літературних методик доступних фахівцю в цій галузі, таким чином, замісники можна ввести за допомогою елетерофільного або нуклеофільного заміщення або реакцій конденсування або перетворення функціональних груп. Сполуки формули (X) також можна синтезувати шляхом окислення сполук формули (XVI) використовуючи придатні окисні агенти, де R6 є водень або придатна захисна група. Одне з таких окислень може включати умови окислення Десса-Мартіна. Наприклад, сполуку формули (X) можна одержати при перемішуванні відповідної сполуки формули (XVI) при кімнатній температурі з перйодинаном Десса-Мартіна в прийнятному полярному розчиннику, такому як дихлорметан. Сполуки формули (XVI) можна одержати за допомогою 1,2-приєднання прийнятно захищеної органометалічної сполуки до прийнятного альдегіду. Таким чином, реакція органолітієвої сполуки формули (VI) і відповідного альдегіду формули (XVII), в безводному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах в інтервалі -80-0°С дає сполуки формули (XVI). Зрозуміло, що попередники сполук формули (І) і сполуки формули (І) самі по собі можна піддати перетворенню функціональних груп для того щоб одержати альтернативні сполуки формули (І). Наприклад, сполуки формули (І), де R6 є водень, можуть реагувати з алкілувальними агентами формули L-С0-2алкіленR7, L-L1-2алкіленOR7, L-С17 L-С1-2алкіленОС(О)R7, L-С12алкіленС(О)R , 7 7 2алкіленОС(О)OR , L-С1-2алкіленС(О)ОR , L- С17 7 7 2алкіленN(H)C(O)R , L-С1-2алкілен(R )C(O)R , L-С1 93696 36 7 15 16 2алкіленC(O)NHR , L-1-2aлкiлeнNHC(O)NR R , LС1-2алкіленNR7C(O)NR15R16, L-C115 16 7 2aлкiлeнC(O)NR R , L-С1-2алкіленOC(O)NHR , LС1-2алкіленOC(O)NR15R16, з утворенням сполук, де 6 7 7 R є -Со-2алкіленR , -C1-2aлкiлeн0R , -C17 7 -С1-2алкіленOC(O)R , -С12алкіленC(O)R , 7 -С1-2алкіленС(О)OR7, -C12aлкiлeнOC(O)OR , 7 7 7 2алкіленN(H)C(O)R , -C1-2алкіленN(R )C(O)R , -С17 15 16 2алкіленC(O)NHR , -C1-2алкіленNHC(O)NR R , 7 15 16 С1-2алкіленNR C(O)NR R , -С115 16 7 2алкіленC(O)NR R , -C1-2aлкiлeнOC(O)NHR , -С115 16 2алкіленOC(O)NR R . L є прийнятною групою, що відходить, такою як СІ, Br, І або сульфонат, такий як трифторметансульфонат. Наприклад, сполуки формули (І), де R6 є водень, можуть реагувати з алкілувальними агентами в присутності м'якої основи, такої як карбонат цезію, карбонат калію, триетиламін або діізопропілетиламін, в апротонному розчиннику, такому як ацетон, 1-метил-2піролідинон, дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил або Ν,Ν-диметилформамід, необов'язково, в присутності молі, такої як йодид натрію. Зазвичай реакцію алкілування проводять до 72 г при кімнатній температурі, необов'язково, реакцію можна нагрівати із зворотнім холодильником або в мікрохвильовці при 200 В до 1 г. Алкілувальні агенти форми CI-CH2OC(O)R7 можна одержати реакцією хлориду кислоти CIC(O)R7 з параформальдегідом в присутності кислоти Л'юїса, такої як хлорид цинку, при температурах до 80°С протягом 2-3 годин. За умов алкілування такі реагенти дають сполуки формули (І), де R6 є CH2OC(O)R7. Алкілувальні агенти форми L- CH2OC(O)OR7 можна одержати реакцією спирту HOR7 з хлорметилхлорформіатом в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурах в інтервалі від 0°С до кімнатної температури. За умов алкілування такі реагенти дають сполуки формули (І), де R6 є CH2OC(O)OR7. 7 Алкілувальні агенти форми L- CH2OC(O)NHR , 7 можна одержати реакцією аміну R NH2 з хлорметилхлорформіатом в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурах в інтервалі від -10°С до кімнатної температури. За умов алкілування такі реагенти дають сполуки формули (І), де R6 є CH2OC(O)NHR7. Алкілувальні агенти форми LCH2OC(O)NR15R16, можна одержати реакцією аміну R15R16NH з хлорметилхлорформіатом в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, необов'язково в присутності м'якої основи, такої як діізопропілетиламін, при температурах в інтервалі від -0°С до кімнатної температури. За умов алкілування такі реагенти дають сполуки формули (І), де R6 є CH2OC(O)NR15R16. Сполуки формули (І), де R6 є водень, можуть реагувати з ацилювальними агентами формули CIC(O)R7, O[OC(O)R7]2, CIC(O)OR7, CIC(O)NHR7, CIC(O)NR15R16, з одержанням сполук, де R6 є C(O)R7, -OC(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NHR7, C(O)NR15R16. Наприклад, сполуки формули (І), де R6 є водень можуть реагувати з ацилюючими агентами в присутності м'якої основи, такої як триетиламін або піридин, в апротонному розчиннику, 37 такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або ацетонітрил, при температурах в інтервалі від кімнатної температури до 100°С протягом 1-36 г. Можна одержати ацилювальний агент 7 CIC(O)OR in situ. Таким чином, сполука формули (І), де R6 є водень, може реагувати з фосгеном або дифосгеном в безводному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, в присутності м'якої основи, такої як піридин, в присутності спирту R7OH при кімнатній температурі з одержанням сполуки формули (І), де R6 є C(O)OR7. Сполуки формули (І), де R6 є водень, можуть реагувати з фосфорилюючими агентами формули CI-P(=O)[N(R7)2(R7)2] з одержанням сполук формули (І), де R6 є P(=O)[N(R7)2(R7)2]. Наприклад, реакція з відповідним біс(діалкіламіно)фосфорилхлоридом, наприклад, біс(диметиламіно)фосфорилхлоридом, в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан. Сполуки формули (І), де R6 є водень, можуть реагувати з силатуючими агентами формули CISi(R7) з одержанням сполук формули (І), де R6 є Si(R7)3 Наприклад, реакція з відповідним алкілсиланом або арилсиланом, наприклад, хлортриметилсиланом, в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран. Сполуки формули (І), де R6 є водень, можуть реагувати з сульфонілюючими агентами формули CI-S(=O)2R10 з одержанням сполук формули (І), де R6 є S(=O)2R10. Наприклад реакція з відповідним сульфонілхлоридом, наприклад, метансульфонілхлоридом, в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, необов'язково з слабою основою, такої як триетиламін. Сполуки формули (І), де R6 є водень можуть реагувати з ціаногенбромідом в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, необов'язково, з слабою основою, такої як діізопропілетиламін, з одержанням сполуки формули (І), де R6 є CN. Сполуки формули (III) можна алкілувати з 9 одержанням сполук формули (І), де R є С1-С4 алкокси. Таким чином, обробка сполук формули (III) сильною основою, такої як гідрид натрію в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з наступним додаванням алкілувального агента буде давати сполуки формули (І), де R9 є С1-С4 алкокси. Сполуки формули (II) можна циклопропанілювати з одержанням сполук формули (І), де R8 і R9 разом з утворюють циклопропільне кільце. Сполуки формули (II) можуть реагувати з карбіноїдними сполуками, CRdRe. Наприклад, коли Rd=Re=F, реактивні сполуки, такі як триметилсилілдифтор(фторсульфоніл)ацетат (TFDA) можуть реагувати з сполукою формули (II), в присутності необов'язково неполярного розчинника при підвищеній температурі в присутності фториду натрію з одержанням продукту формули (І) після зняття захисту, де циклопропільне кільце є заміщеним фтором. Інші специфічні способи включають обробку хлороформу основою, переважно за умов каталізу з фазовим переносом, термолізу прийнятного органометалічного попередника, такого як арилтрифторметил, трихлорметил або фе 93696 38 ніл(трифторметил) похідне ртуті або обробку діазаалканомв присутності каталізатора перехідного металу і обробку діазаалканом у відсутності каталізатора перехідного металу з наступним термолізом проміжного піразоліну або генерування з іліду сірки. Крім того, спеціалісту в цій галузі відомі варіації і альтернативи описаних способів, які дозволять одержати сполуки визначені формулою (І). Також спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що, в межах деяких описаних стадій, порядок використовуваних синтетичних стадій може змінюватись і буде залежати від факторів, таких як природа присутніх в певному субстраті функціональних груп, доступність ключових інтермедіатів і стратегія адаптація захисних груп (якщо є). Очевидно, такі фактори будуть впливати на вибір використовуваного реагенту в згаданих синтетичних стадіях. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що сполуки винаходу можуть одержуватись за способами іншими ніж ті, що було описано, шляхом адаптування способів описаних тут і/або адаптації способів відомих в цій галузі, наприклад, галузі описаній тут або використовуючи стандартні підручники, такі як "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 або пізніші видання). Зрозуміло, що синтетичні трансформації згадані тут є тільки прикладом і вони можуть проводитись в різному порядку для того щоб можна було ефективно одержати бажані сполуки. Досвідчений хімік використає свій досвід і навички для вибору найбільш ефективної послідовності реакцій синтезу одержання цільової сполуки. Наступні приклади замінних груп у відповідності з попередніми прикладами і прикладами інших типів проліків можна знайти в приведених вище посиланнях. Представлений винахід також стосується проміжних сполук формули (LX), нижче: де: R1- R12, Ra, Rb, і n є такими як визначено для формули (І) вище або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. З посиланням на формулу (LX), придатні R1 і R2 вибирають з С1-4 3 4 5 алкілу і R , R і R є воднями. Представлений винахід також стосується проміжних сполук формули (LXV), нижче: 39 де: R1- R12, Ra, Rb, і n є такими як визначено для формули (І), вище, і де Рg є хімічною захисною групу або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. З посиланням на формулу (LXV), придатні R1 і R2 вибирають з С1-4 алкілу і R3, R4 і R5 є воднями. Представлений винахід також стосується проміжних сполук формули (LXX), нижче: де: 1 12 a b R -R , R , R , і n є такими як визначено для формули (І), вище, і де Pg є хімічна захисна група або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма. З посиланням на формулу (LXX), придатні R1 і R2 вибирають з С1-4 алкілу і R3, R4 і R5 є воднями. Зрозуміло, що по всьому опису всі посилання на формулу (І) використовуються рівноцінно із сполуками формул (LX), (LXV) і (LXX), вище. Крім того, зрозуміло, що всі придатні групи і посилання, що викоритовуються для R1-R12, Ra, Rb, і n для формули (І) використовуються рівноцінно із сполуками формул (LX), (LXV) і (LXX), вище. На кінець, деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі виступати як проміжні сполуки при одержанні інших сполук формули (І). Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що Pg у формулах (LX), (LXV) і (LXX), вище, може представляти широкий перелік можливих захисних груп і вибір певної групи буде залежати від одержуваної кінцевої сполуки і може бути легко зроблений спеціалістом в цій галузі. Переважною захисною груп є бензил, пара-метоксибензил, алліл, тритил або 1,1-діетоксиметил, переважно бензил. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятний сольват будь-якої з форм, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, яка може бути адаптована для перорального, парентерального або місцевого застосування. 93696 40 Фармацевтичні композиції придатні для вивільнення сполук представленого винаходу і способи їх одержання добре відомі спеціалістам в цій галузі. Такі композиції і способи їх одержання можна знайти, наприклад, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Сполуки винаходу призначені для фармацевтичного застосування можуть вводитись як кристалічні або аморфні продукти. Їх можна одержати, наприклад, як тверді залишки, порошки або плівки за способами, такими як осадження, кристалізація, сублімація або сушіння з розпиленням або сушіння з упарюванням. Для цих цілей може бути використане сушіння із застосуванням мікрохвильового або радіоопромінення. Способи за допомогою яких сполуки можуть вводитись є пероральне введення капсули, болюсу, таблетки, порошків, лозенгів, гумок, мульти і наночасточок, гелів, твердого розчину, плівок, спреїв або рідкої рецептури. Рідкими формами є суспензії, розчини, сиропи, мікстури і еліксири. Такі рецептури можна використати як наповнювачі м'яких або твердих капсул і типово містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатну олію, і один або більше емульсифікаторів і/або суспендувальних агентів. Рідкі рецептури також можна одержати шляхом відновлення твердої речовини, наприклад, з саше. Пероральні мікстури зазвичай одержують розчиненням або суспендуванням активного інгредієнту в прийнятному середовищі. Сполуки представленого винаходу можуть бути введені окремо або в комбінації з іншими сполуками винаходу або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або будьяка їх комбінація). Сполуки можуть вводитись окремо або в у вигляді рецептури прийнятної для специфічного передбаченого застосування, певного виду хазяїна ссавця, що лікується, і паразиту. Загалом, вони будуть вводитись як рецептури у поєднанні з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних екціпієнтів. Термін "екціпієнт" використовується тут для опису будь-якого інгредієнту іншого ніж сполука(и) винаходу. Вибір екціпієнту буде у великій мірі залежати від ряду факторів, таких як вибраний шлях введення, вплив екціпієнта на розчинність і стабільність, і природа дозованої форми. Таким чином, композиції корисні для перорального введення можна одержати шляхом змішування активного інгредієнту з придатним добре подрібненим розріджувачем і/або дезінтегрантом і/або зв'язувальним агентом, і/або змащувальним агентом і т.і. Іншими можливими інгредієнтами є антиоксиданти, фарбники, ароматизатори, консерванти і агенти, що маскують смак. Для оральних дозованих форм, в залежності від дози, лікарський засіб може складати від 1 ваг.% до 80 ваг.% дозованої форми, більш типово від 5 ваг.% до 60 ваг.% дозованої форми. Прикладами дезінтеграторів є крохмальгліколят натрію, натрій карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, мікрок 41 ристалічна целюлоза, нижчий алкіл-заміщений гідроксипропілцелюлоза, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і алгінат натрію. Зазвичай, дезінтегратор буде складати від 1 ваг.% до 25 ваг.%, переважно від 5 ваг.% до 20 ваг.% дозованої форми. Зв'язувальні агенти зазвичай використовуються для склеювання в єдине ціле рецептури таблетки. Придатними зв'язувальними агентами є мікрокристалічна целюлоза, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні і синтетичні смоли, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза. Прикладами розріджувачів є лактоза (моногідрат, висушений розпилюванням моногідрат, безводна і їм подібні), маніт, ксиліт, декстроза, цукроза, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль і дигідрат диосновного фосфату кальцію. Оральні рецептури також, необов'язково, можуть містити поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію і полісорбат 80 і агенти, що покращують ковзкість, такі як діоксид кремнію і тальк. Коли присутні, поверхнево-активні агенти можуть складати від 0,2 ваг.% до 5 ваг.% таблетки і агенти, що покращують ковзкість, можуть складати від 0,2 ваг.% до 1 ваг.% таблетки. Змащувальними агентами є стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувальні агенти загалом складають від 0,25 ваг.% до 10 ваг.%, переважно від 0,5 ваг.% до 3 ваг.% таблетки. Типові таблетки містять до приблизно 80% лікарського засобу, від приблизно 10 ваг.% до приблизно 90 ваг.% зв'язувального агента, від приблизно 0 ваг.% до приблизно 85 ваг.% розріджувача, від приблизно 2 ваг.% до приблизно 10 ваг.% дезінтегранта і від приблизно 0,25 ваг.% до приблизно 10 ваг.% змащувального агента. Рецептури таблеток обговорюються в "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х). Сполуки винаходу також можуть бути нанесені на шкіру або слизову оболонку, тобто дермально або трансдермально. Це є переважним способом введення і таким чином є бажаним способом вивільнення активних сполук, які є особливо придатними для таких рецептур. Типовими рецептурами для цих цілей є композиція на обливання, композиція для точкового нанесення, композиція для занурення, спрей, мус, шампунь, порошкова рецептура, гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошки для обтрушування, пов'язки, піни, плівки, пластири, пластинки, імплантати, губки, волокна, бандажі і мікроемульсії. Також можуть бути використані ліпосоми. Типовими носіями є спирт, вода, мінерально масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можуть бути включені покращувачи проникнення - дивіться, наприклад, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Рецептури на обливання або рецептури для точкового нанесення можна одержати шляхом розчинення активного інгредієнту в прийнятному рідкому 93696 42 носії, такому як бутилдиголь, рідкий парафін або нелеткий естер, необов'язково, з додаванням леткого компоненту, такого як пропан-2-ол. Альтернативно, рецептури на обливання, рецептури для точкового нанесення або рецептури для розпилення можна одержати інкапсулюванням, для залишання залишку активного агента на поверхні тварини, цей ефект може гарантувати, що сполуки формули (І) мають підвищену персистентність дії і є більш надійними, наприклад, вони можуть бути більш водостійкими. Агенти можуть додаватись до рецептур представленого винаходу для покращення стійкості таких рецептур на поверхні тварини на яку вони наносяться, наприклад, для покращення їх стійкості на шерсті тварини. Особливо переважними для включення в рецептуру є такі агенти, які використовуються в рецептурах для обливання або точкового нанесення. Прикладами таких агентів є акрилові співполімери і зокрема фторовані акрилові співполімери. Особливо придатним реагентом є Фораперл (Redline Products Іnc, Texas, USA). Деякі місцеві рецептури можуть включати неприємні на смак добавки для зменшення випадкового орального вживання. Ін'єкційні рецептури можна одержати у формі стерильного розчину, який може містити інші речовини, наприклад, або солі, або глюкозу для того щоб розчин був ізотонічним з кров'ю. Прийнятними рідкими носіями є рослинні олії, такі як кунжутова олія, гліцериди, такі як триацетин, естери, такі як бензилбензоат, ізопропілміристат і похідні жирних кислот та пропіленгліколю, також як і органічні розчинники, такі як піролідон-2-он і гліцеринформаль. Рецептури одержують шляхом розчинення або суспендування активного інгредієнту в рідкому носії, так що кінцева рецептура містить від 0,01 до 10 ваг.% активного інгредієнту. Альтернативно, сполуки можна вводити парентерально або за допомогою ін'єкції безпосередньо в потік крові, м'яз або у внутрішній орган. Придатними способами для парентерального введення є внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, інтраперітонеальний, інтратекальний, інтравентрикулярний, інтрауретральний, інтрастернальний, інтракраніальний, внутрішньом'язовий і підшкірний. Придатними пристроями для парентерального введення є голкові (включаючи мікроголкові) ін'єктори, безголкові ін'єктори і засоби для вливання. Парентеральні рецептури типово є водними розчинами, які можуть містити екціпієнти, такі як солі, карбогідрати і буферувальні агенти (переважно, до рН від 3 до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути більш придатним чином сформульованими як стерильний неводний розчин або як порошкоподібна висушена форма для використання у поєднанні з придатним розчинником, таким як стерильна пірогенвільна вода. Одержання парентеральних рецептур в стерильних умовах, наприклад, за допомогою ліофілізації, можна легко здійснити використовуючи стандартні фармацевтичні методики добре відомі спеціалісту в цій галузі. Розчинність сполуки формули (І). Що використовується в рецептурі парентеральних розчинів, можна підвищити використовуючи прийнятні реце 43 птурні методики, такі як включення агентів, що підвищують розчинність. Такі рецептури одержують звичайним чином у відповідності із стандартною медичною або ветеринарною практикою. Ці рецептури будуть змінюватись в залежності від ваги активної сполуки, яка в них міститься, в залежності від видів тварини хазяїна, що лікується, складності і типу інфекції і ваги тіла хазяїна. Для парентерального, місцевого і орального введення, типова доза активного інгредієнту знаходиться в інтервалі від 0,01 до 100 мг/кг ваги тіла тварини. Переважно, в інтервалі від 0,1 до 10 мг/кг. Рецептури для парентерального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого контрольованого вивільнення. Рецептури контрольованого вивільнення є рецептурами модифікованого вивільнення, включаючи відстрочене-, тривале-, пульсуюче-, контрольоване-, цільове і програмоване вивільнення. Придатні рецептури модифікованого вивільнення для цілей винаходу описуються в патенті US 6,106,864. Деталі інших придатних технологій вивільнення, таких як високоенергійні дисперсії і осмотичні часточки і часточки з покриттям, можна знайти в Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Застосування жувальних гумок для досягнення контрольованого вивільнення описується в WO 00/35298. Альтернативно, сполуки винаходу можуть бути сформовані як тверда, напівтверда або тиксотропна рідина для введення як імплантуємого депо, для забезпечення модифікованого вивільнення активної сполуки. Прикладами таких рецептур є покриті лікарським засобом стенти і PGLA мікросфери. Як альтернатива, сполуки можуть бути введенні тваринам з кормом і з цією ціллю можна одержати концентровану корбову добавку або суміш для примішування до корму тварини. Всі згадані вище водні дисперсії або емульсії або розпилювані суміші можна використовувати, наприклад, для обробки посівів використовуючи будь-які придатні засоби, головним чином шляхом розпилення, з нормами, які загалом становлять від приблизно 100 до приблизно 1200 літрів розпилюваної суміші на гектар, але можуть бути і вище або нижче (наприклад, низький або ультранизький об'єм) в залежності від потреби або способу нанесення. Сполуки або композиції згідно з винаходом зазвичай наносяться на рослинність і зокрема на коріння або листя, що мають шкідників. Іншим способoм застосування сполук або композицій згідно з винаходом є хемігація, тобто, додавання рецептури, що містить активний інгредієнт, до води для зрошення. Це зрошення може бути спринклерним зрошенням для листових шкідників або воно може бути ґрунтовим зрошенням або підземним зрошенням для ґрунтових або системних шкідників. Концентровані суспензії, які можна, наприклад, наносити шляхом розпилення, одержують для того щоб отримати стабільний рідкий продукт, який не осаджується (тонкоподрібнений) і зазвичай містить від приблизно 10 до приблизно 75 ваг.% активного інгредієнту, від приблизно 0,5 до приблизно 30% 93696 44 поверхнево-активних агентів, від приблизно 0,1 до приблизно 10% тиксотропних агентів, від приблизно 0 до приблизно 30% придатних добавок, таких як протиспінювальні агенти, інгібітори корозії, стабілізатори, пенетранти, адгезиви і, як носій, воду або органічну рідину, в якій активний інгредієнт поганорозчинний або нерозчинний. Деякі органічні тверді речовини або неорганічні солі можуть розчинятись в носії для попередження осадження або як антифризи для води. Змочувані порошки (або порошки для розпилювання) зазвичай одержують таким чином, що вони містять від приблизно 10 до приблизно 80ваг.% активного інгредієнту, від приблизно 20 до приблизно 90% твердого носія, від приблизно 0 до приблизно 5% змочуваного порошку, від приблизно 3 до приблизно 10% диспергувального агента і, коли необхідно, від приблизно 0 до приблизно 80% одного або більше стабілізаторів і/або інших добавок, таких як змочувач, адгезиви, протизлежувальні агенти, фарбники або ті. Для одержання цих змочуваних порошків, активний інгредієнт(и) добре змішують в прийнятному змішувачі з додатковими речовинами, які можуть бути імпрегновані на пористий носій і розмелюють використовуючи млин або інший придатний подрібнювач. Це дає змочувані порошки, корисними рисами яких є змочуваність і здатність до суспендування. Вони можуть бути суспендовані у воді одержуючи будь-які бажані концентрації і ця суспензія може бути переважною для використання, зокрема, для нанесення на листя рослини. "Гранули, що диспергуються у воді (WG)" (гранули, які легко диспергуються у воді) мають склади, які по суті близькі змочуваним порошкам. Їх можна одержати гранулюванням рецептур описаних для змочуваних порошків, або шляхом вологого гранулювання (контактування добре подрібненого активного інгредієнту з інертним наповнювачем і малою кількістю води, наприклад 1-20 ваг.%, або з водним розчином диспергувального агента або зв'язувального агента, з наступним сушінням і просіванням), або сухого гранулювання (пресування з наступним розмелюванням і просіванням). В залежності від способу застосування або природи композиції або її використання, можна відповідним чином змінювати норми і концентрації сформованих композицій. Загалом говорячи, композиції для застосування для контролю артроподу, рослинного нематоду, гельмінту або протозойних шкідників зазвичай містять від приблизно 0,00001% до приблизно 95%, більш переважно від приблизно 0,0005% до приблизно 50% вагових одного або більше сполук формули (І), або їх пестицидно прийнятних солей, або сумарних активних інгредієнтів (тобто, сполука формули (І) або їх пестицидно прийнятна сіль, разом з: іншими речовинами токсичними стосовно артроподів або рослинних нематодів, антигельментиків, протикокоцидних агентів, синергістів, мікроелементів або стабілізаторів). Реальні композиції, що використовуються, і їх норми застосування будуть вибиратись для досягнення бажаної дії(й) на фермах, при розведенні великої рогатої худоби, меди 45 ками або ветеринарами, операторами з контролю шкідників або іншими фахівцями в цій галузі. Сполуки винаходу можуть бути поєднані з розчинними макромолекулярними сполуками, такими як циклодекстрин і його придатними похідними або поліетиленгліколь-вмісними полімерами, для того щоб покращити їх розчинність, швидкість розчинення, замаскувати смак, біодоступність і/або стабільність для застосування в будь-якому із згаданих вище способів введення. Було знайдено, що комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, загалом корисні для більшості дозованих форм і шляхів введення. Можуть бути використані комплекси включення і невключення. Як альтернатива безпосередньому комплексуванню з лікарським засобом, циклодекстрин може бути використаний як допоміжна добавка, тобто, як носій, розріджувач або помічник розчинення. Найбільш використовуваними для цих цілей є альфа-, бета- і гама-циклодекстрини, приклади яких можна знайти в міжнародних патентних заявках № WO 91/11172, WO 94/02518 і WO 98/55148. Сполуки винаходу також можуть бути змішані з одним або більшою кількістю біологічно активних сполук або агентами, якими є інсектициди, акарициди, протигельмінтін засоби, фунгіциди, нематоциди, антипротозойні, бактерициди, регулятори росту, ентомопатогенні бактерії, віруси або грибки з одержанням багатокомпонентного пестициду, що надає ширший спектр фармацевтичної, ветеринарної або сільськогосподарської корисності. Таким чином, представлений винахід також стосується композиції, що містить біологічно ефективну кількість сполуки винаходу і ефективну кількість принаймні однієї додаткової біологічно активної сполуки або агенту і може також містити одну або більше поверхнево-активної речовин, твердих розріджувачів або рідких розріджувачів. Додатковими специфічними активними сполуками є сполуки описані в Міжнародній патентній заявці № WO 2005/090313, на сторінках 39 44. Може бути бажано вводити комбінацію активних сполук, наприклад, з ціллю лікування певного захворювання або стану, і в межі рамок представленого винаходу попадає, що дві або більше фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку у відповідності з винаходом, можуть легко поєднуватись у формі набору прийнятного для спільного введення композицій. Таким чином, набір винаходу містить дві або більше окремих фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку формули (І) у відповідності з винаходом, і засоби для окремого зберігання згаданих композицій, такі як контейнер, розділену пляшечку або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є звичайний блістерний пакет, що використовується для пакування таблеток, капсул і т.і. Набір винаходу є особливо придатним для введення різних дозованих форм, наприклад, орального і парентерального, для введення окремих композицій з різними інтервалами введення, або для титрування окремих композицій стосовно одна одної. Для полегшення використання, набір типово 93696 46 містить інструкції для введення і може бути забезпечений так званою пам'яткою. Сполуки винаходу, тобто, сполуки формули (І), проявляють протипаразитну активність у людей, тварин, комах і рослин. Вони особливо корисні при лікуванні ектопаразитів. Цей винахід також стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятного сольвату будь-якого з них, або фармацевтичної композиції, що містить будь-який із згаданих вище, для застосування як медикаменту. Наступний аспект цього винаходу стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятного сольвату будь-якого з них, для виготовлення медикаменту для лікування паразитних інфекцій. В одному з втілень, цей винахід корисний для виготовлення медикаменту для лікування паразитного зараження у людей. В одному з втілень цей винахід корисний для виготовлення медикаменту для лікування паразитного зараження у тварин. В одному з втілень цей винахід корисний для виготовлення медикаменту для лікування паразитного зараження у комах. В одному з втілень цей винахід корисний для виготовлення медикаменту для лікування паразитного зараження у рослин. В додатковому аспекті цей винахід стосується способу лікування паразитного зараження у ссавця, який включає лікування згаданого ссавця ефективною кількістю сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятного сольвату будь-якого з них, або фармацевтичною композицією, що містить будь-яку із згаданих вище. В ще одному додатковому аспекті цей винахід стосується способу попередження паразитного зараження у ссавця, який включає лікування згаданого ссавця ефективною кількістю сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятного сольвату будьякого з них, або фармацевтичною композицією, що містить будь-яку із згаданих вище. В ще одному додатковому втіленні цей винахід також стосується способу контролювання передачі захворювання у ссавця, який включає лікування згаданого ссавця ефективною кількістю сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятного сольвату будь-якого з них, або фармацевтичною композицією, що містить будь-яку із згаданих вище. Відповідно з іншим аспектом представленого винаходу, забезпечується спосіб контролювання членистоногих, рослинних нематод або гельмінтів на місці, який включає обробку місця (наприклад, шляхом нанесення або введення) ефективної кількості сполуки загальної формули (І), або її пестицидно прийнятної солі. Для усунення сумнівів, посилання тут на "лікування", як тут використовується, включає посилання на зцілююче, паліативне і профілактичне лікування, посилання на "контроль" (паразитів 47 і/або шкідників і т.і.) включає знищення, стримування, вигнання, знешкодження, відлякування, ліквідацію, полегшення, зменшення, викорінення. Сполуки винаходу мають здатність контролювати членистоногих шкідників. Вони можуть, зокрема, бути використані у ветеринарії, розведенні великої рогатої худоби і підтримки охорони здоров'я: проти членистоногих, які є внутрішніми і зовнішніми паразитами на хребетних, зокрема теплокровних хребетних, включаючи людей і домашніх тварин, таких як собаки, коти, велика рогата худоба, вівці, кози, коні, свині, домашня птиця і риба, наприклад, акариди, включаючи кліщів (наприклад Ixodes spp., Boophilus spp., наприклад, Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., наприклад, Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (наприклад Omithodorus moubata), кліщів (наприклад Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp., наприклад, Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.), специфічними також є артроподні шкідники описані в міжнародній патентній заявці № WO 2005/090313; двокрилі (наприклад Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp., наприклад, Stomoxys calcitrans і Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); клопи (наприклад Triatoma spp.); воші (наприклад Damalinia spp., Linognathus spp.); новокрилі (наприклад Ctenocephalides spp.); таракани (наприклад Periplaneta spp., Blatella spp.) і перепончатокрилі (наприклад Monomorium pharaonis). Сполуки представленого винаходу також можуть бути використані для контролю рослинних шкідників, шкідників, що населяють грунт, і інших шкідників оточуючого середовища. Представлений винахід особливо корисний для контролю артроподних шкідників у ссавців, зокрема, людей і тварин. Переважно цей винахід корисний для контролю артроподних шкідників у тварин, якими є худоба, така як велика рогата худоба, вівці, кози, коні, свині і домашні тварини, такі як собаки і коти. Сполуки винаходу є особливо цінними для контролю членистоногих, які шкідливі або розповсюджують або діють як переносники захворювань у людини і домашніх тварин, наприклад, тих що тут згадані, і більш особливо для контролю кліщів, вошей, бліх, мошки і кусючих, надокучливих і міазних мух. Вони є особливо корисними для контролювання членистоногих, які присутні всередині домашніх тварин-хазяїв або які харчуються в або на шкірі або ссуть кров тварин, і з цією ціллю вони можуть бути введенні перорально, парентерально, підшкірно або місцево. Сполуки винаходу є цінними для лікування і контролю різних стадій життєвого циклу паразитів включаючи яйце, лялечка, личинка, молодий і дорослий паразит. Згідно з іншим аспектом представленого винаходу, забезпечується спосіб контролю членистоногих паразитів комах, який включає обробку комахи ефективною кількістю сполуки загальної формули (I) або її пестицидноприйнятної солі. Сполуки представленого винаходу також можуть бути ви 93696 48 користані для лікування інфекцій викликаних кліщами і, зокрема, варроаоз. Зокрема сполуки представленого винаходу також можуть бути корисні для лікування варроазної інфекції у бджіл. Згідно з іншим аспектом представленого винаходу, забезпечується спосіб контролю членистоногих паразитів рослин, який включає обробку рослини ефективною кількістю сполуки загальної формули (І) або її пестицидноприйнятної солі. Сполуки винаходу також корисні при контролі членистоногих паразитів рослин. Активна сполука загалом наноситься на локус який уражений членистоногими, з ціллю контролю, в нормі від приблизно 0,005 кг до приблизно 25 кг активної сполуки на гектар (га) оброблюваного локусу, переважно 0,02-2 кг/га. За ідеальних умов, в залежності від контролюємого шкідника, нижча межа часто може бути адекватною для захисту. З іншого боку, несприятливі погодні умови і інші фактори можуть потребувати щоб активний інгредієнт використовувався в більших пропорціях. Для нанесення на листя, може бути використана норма 0,01-1 кг/га. Переважно, локусом є поверхня рослини або грунт навколо рослини, що обробляється. Згідно з іншим аспектом представленого винаходу, забезпечується спосіб захисту лісоматеріалів, який включає обробку лісоматеріалу ефективною кількістю сполуки загальної формулі (І) або її пестицидноприйнятної солі. Сполуки представленого винаходу також є цінними для захисту лісоматеріалів (лісу, що стоїть, що впав, переробленого, що зберігається або будівельного) від атак палильника, або жуків, або термітів. Вони застосовуються для захисту продуктів, що зберігаються, таких як зерно, фрукти, горіхи, спеції і тютюн, або цільного, змеленого або переробленого в продукти, від нападу молі, жуків і кліщів. Також захищаються тваринні продукти, що зберігаються, такі як шкіри, волосся, вовна і пір'я в природній або переробленій формі (наприклад, як килими або текстиль) від нападу молі і жуків; а також атак жуків, кліщів і мух на м'ясо і рибу, що зберігається. Тверді або рідкі композиції для місцевого нанесення на лісоматеріал, продукти, що зберігаються, або господарські товари зазвичай містять від приблизно 0,00005% до приблизно 90%, більш особливо від приблизно 0,001 % до приблизно 10%, вагових, однієї або більше сполук формули (І) або її пестицидноприйнятної солі. Рідкі композиції цього винаходу, на додаток до нормального сільськогосподарського застосування, використовуються для, наприклад, обробки субстратів або місць заражених або схильних до зараження членистоногими (або іншими шкідниками, що контролюються сполуками цього винаходу) включаючи згадані вище, відкриті або закриті майданчики для зберігання або переробки, контейнери або устаткування або стояча або проточна вода. Представлений винахід також стосується способу очищення тварин, що включає лікування тварини сполукою формули (І) або її ветеринарноприйнтяною сіллю. Ціллю такого очищення є зменшення або усунення зараження людей пара 49 93696 50 зитами, якими уражена тварина, і для покращення середовища в якому мешкають люди. Біологічну активність сполук досліджували використовуючи один або більше з методів дослідження приведених нижче. In vitro дослідження кліщів Порівнювали окремі зміни поведінки викликані обробкою агоністами октопаміну акаридів, наприклад, кліщів, з необробленими контрольними кліщами. Оброблені кліщі ставали збудженими і безперервно рухались, що перешкоджало кліщам присмоктатись і харчуватись на тварині-хазяїні, до яку була нанесена сполука. Нормальною поведінкою кліщів є перебування в стазі, коли всі інші зовнішні стимулятори виключені. Збудження і рухливість можна виміряти in vitro в лабораторії для прогнозування ефективності і сили in vivo. Дослідження проводили використовуючи голодних Rhipicephalus sanguineus (коричневі собачі кліщі) і накриті скляні пляшки з внутрішньою площиною поверхні 34,5 см2. Кожну сполуку досліджували двічі. Сполуку (345 мкг) розчиняли в ізопропіловому спирті (500 мкл) і вносили до кожної пляшки. Пляшки поміщали на валок, що качається, у витяжній шафі на 2 години і дозволяли ізопропіловому спирту випаритись одержуючи концентрацію сполуки для кожної пляшки 10 мкг/см2. До кожної закритої пляшки вносили п'ять R.sanguineus (самці і самиці) і пляшки закривали фірмовим валиком з вати. Пляшки потім витримували, не турбуючи, на лаві при кімнатній температурі. Аналіз і визначення активності проводили на 24, 48 і 72 годині після введення кліщів до пляшок. Визначали значення ED100 як найнижчу дозу, при якій всі п'ять кліщів рухались по колу всередині пляшки. Октапамінова активність Спеціаліст в цій галузі може визначити агоністичну активність сполук стосовно октопамінових рецепторів, що експресуються в СНО клітинах, шляхом адаптування методів описаних В. Maqueira, Η. Chatwin, P. D. Evans, J. Neurochemistry, 2005, 94, 2, 547. Активність сполуки можна виміряти як збільшення цАМФ за допомогою різних методик відомих спеціалісту в цій галузі і можна виразити як %Vmax (Vmax = максимальна октопамінова відповідь) і ЕС50. Адренергічна активність Для того визначити 2 адренергічну активність сполук, просто адаптували способи з літературних методик, що може бути легко здійснено фахівцем в цій галузі. Придатними методиками є методики описані в J J. Meana, F. Barturen, J. A. GarciaSevilla, Journal of Neurochemistry, 1989, 1210; і D. J. Loftus, J. M. Stolk, D. С U'Pritchard, Life Sciences, 1984, 35,610. Приклади Наступні Приклади ілюструють одержання сполук формули (І). В наступних Прикладах, структури зображаються наступним чином: Якщо не вказано інше, клиноподібний і пунктирні зв'язки вказують абсолютну стереохімію, як зображено, на цьому хіральному центрі, хвилястий зв'язок показує, що абсолютна стереохімія невідома, але сполука є єдиним стереоізомером по цьому хіральному центру. Прямі зв'язки, що відходять від хірального центру, показують, що стереоізомери не розділяються і присутня суміш стереоізомерів. Коли джерело простого попередника точно не встановлено, ці сполуки можна одержати з комерційних джерел або у відповідності з літературними методиками. Далі приводиться перелік комерційних організацій-постачальників таких сполук: Sigma-Aldrich, PO Box 14508, St. Louis, МО, 63178, USA Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3BN, UK Maybridge, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 0HW, UK Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire, SK13 7RY, UK ASDI Inc, 601 Interchange Blvd., Newark, DE, 19711, USA Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA, 01835, USA BioHt Research Ltd., Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall, PL32 9QZ, UK Acros Organics, Janssens Pharmaceuticalaan 3А, Geel, 2440, Belgium Apin Chemicals Ltd., 3D Milton Park, Abingdon, Oxfordshire, 0X14 4RU, UK Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak, SK23 0PG, UK TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, або 97203, USA Fluka Chemie GmbH, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland JRD Fluorchemicals Ltd., Unit 11, Mole Business Park, Leatherhead, Surrey, KT22 7BA, UK Використані прилади В приведених далі експериментальних даних, спектри ядерного магнітного резонансу знімали використовуючи спектрометри Varian Inova 300, 51 Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400, Bruker AC 300MHz, Bruker AM 250MHz або Varian T60 MHz, хімічні зсуви, що спостерігаються, відповідають запропонованим структурам. Хімічні зсуви ЯМР приводяться в м.ч. відносно тетраметилсилану. Масспектальні дані знімали на спектрометрі Finnigan ThermoQuest Aqa, Waters micromass ZQ, Bruker APEX II FT-MS або Hewlett Packard GCMS System Model 5971. Розраховані і ті що спостерігається іони приводяться відносно ізотопічної суміші з найменшою масою. ВЕРХ означає високоефективну рідинну хроматографію. Дані аналітичної ВЕРХ знімали на системі НР1100 Series ВЕРХ. Дані препаративної ВЕРХ знімали використовуючи систему Gilson Preparative HPCL. Дані CHN мікроаналізу знімали використовуючи прилад Exeter Analytical CE 440 від Warwick Analytical Service, (University of Warwick Science Park, Barclays Venture Centre, Sir William Lyons Road, Coventry, CV4 7EZ). Дані оптичного обертання знімали використовуючи Perkin Elmer Polarimeter 341 від Warwick analytical Service, (University of Warwick Science Park, Barclays Venture Centre, Sir William Lyons Road, Coventry, CV4 7EZ). Приклад 1 2-[1-(2,3-Диметилфеніл)етил]-1H-імідазол Розчин сполуки Приготування 194 (11,0 г, 38,1 ммоль) і гідроксиду паладію (II) (1,10 г, 7,83 ммоль) в метанолі (100 мл) нагрівали при 60°С при тиску водню 300 псі протягом 18 г. Реакційну суміш потім фільтрували і концентрували у вакуумі і залишок перекристалізували з гарячого ацетонітрилу (50 мл) одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,27 г). Експериментальний МН+ 201,3; очікуваний 201,1 1 Н-ЯМР (CD3OD): 1,50-1,55 (3H), 2,15-2,20 (3H), 2,20-2,25 (3H), 4,40-4,50 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 6,90-6,92 (2Н), 6,95-7,00 (2Н) Рух по колу ED100 мг/см2 = 0,1 Альтернативний синтез Розчин сполуки Приготування 1 (72 мг, 0,36 ммоль) в метанолі (5 мл) гідрували при 100 псі і 60°С використовуючи паладій (10 ваг. % на вугіллі, 10 мг), протягом ночі. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в метанолі (1 мл) і діетиламіні (2-3 краплі, 1 мл) і очищали за допомогою автоматизованої препаративної рідинної хроматографії (система Гілсон, колонка 150 мм  30 мм LUNA C18(2) 10 мкм, 40 мл/хв) використовуючи градієнт ацетонітрил:вода [30:70-98:2]. Прийнятні фракції концентрували у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (26 мг). Експериментальний МН+ 201,2; очікуваний 201,1 93696 52 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО): 1,65-1,72 (3H), 2,13-2,18 (3H), 2,24-2,31 (3H), 4,43-4,52 (1Н), 6,89-6,92 (2Н), 7,00-7,03 (1Н), 7,03-7,11 (2Н) Альтернативний синтез До суміші сполуки Приготування 1 (1,0 г, 3,26 ммоль) і форміату амонію (1,0 г, 15,9 ммоль) в мурашиній кислоті (20 мл) додавали паладій (10% ваг. % на вугіллі, 1,0 г). Реакційну суміш нагрівали при 100°С протягом 72 г, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з метанол:етилацетат [1:9] одержуючи вказану в заголовку сполуку (200 мг). Експериментальний МН+ 201,3; очікуваний 201,1 1 Н-ЯМР (CD3OD): 1,65-1,70 (3H), 2,20-2,25 (3H), 2,25-2,30 (3H), 4,80-4,90 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 7,00-7,10 (2Н), 7,35-7,40 (2Н) Альтернативний синтез Суміш неочищеної сполуки Приготування 13 (500 мг, 2,3 ммоль) і паладій (10 ваг. % на вугіллі, 223 мг) в мурашиній кислоті (10 мл) нагрівали при із зворотнім холодильником протягом 36 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку. Експериментальний МН+ 201,3; очікуваний 201,1 Приклад 2 2-{1-[2-Метил-3-(трифторметил)феніл]етил}1H-імідазол Суміш сполуки Приготування 148 (2,0 г, 5,8 ммоль) і паладій (10 ваг. % на вугіллі, 500 мг) в метанолі (25 мл) нагрівали при 60°С в атмосфері водню (150 псі) протягом 24 г. Суміш фільтрували через Arbocel і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (силікагель), елюювали метанолом. Прийнятні фракції об'єднували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (11 мг). 1 Н-ЯМР (CD3OD): 1,58-1,62 (3H), 2,40-2,43 (3H), 4,56-4,62 (1Н), 6,90-6,94 (2Н), 7,21-7,29 (2Н), 7,47-7,51 (1Н) Експериментальний МН+ 255,3; очікуваний 255,1 Рух по колу ED100 мг/см2 =>1 Приклад 3 2-[1-(1H-Імідазол-2-іл)етил]-6метилбензонітрил 53 До розчину сполуки Приготування 167 (50 мг, 0,17 ммоль) в 2-пропанолі (2 мл) додавали форміат амонію (105 мг, 1,67 ммоль) і паладій (10 ваг. % на вугіллі, 36 мг). Реакційну суміш нагрівали при 80°С, в атмосфері азоту, протягом 2 г і потім охолоджували. Суміш фільтрували через Arbocel, промивали 2-пропанолом, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ацетонітрил:вода (9:1, 4 мл) і очищали за допомогою автоматизованої препаративної рідинної хроматографії (Система Гілсон, колонка 150 мм  30 мм LUNA С18(2) 10 мкм, 93696 54 40 мл/хв) використовуючи градієнт ацетонітрил:вода [30:70 (20 хв) до 95:5 (21 хв)]. Прийнятні фракції об'єднували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (8 мг). + Експериментальний МН 212,1; очікуваний 212,1 1 Н-ЯМР (d6-Ацетон): 1,64-1,66 (3H), 2,50-2,51 (3H), 4,59-4,61 (1Н), 6,90-7,05 (2Н), 7,19-7,21 (1Н), 7,23-7,25 (1Н), 7,42-7,45 (1Н) Рух по колу ED100 мг/см2 = 0,3 Аналогічно одержували: 55 Приклад 4 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,14-1,21 (3H), 1,62-1,70 (3H), 2,53-2,62 (2Н), 4,15-4,22 (1Н), 6,80-6,85 (2Н), 6,977,02 (2Н), 7,02-7,07 (1Н), 7,15-7,21 (1Н) Приклад 5 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО): 0,58-0,62 (2Н), 0,83-0,87 (2Н), 1,50-1,54 (3H), 1,80-1,84 (1Н), 4,03-4,05 (1Н), 6,80-6,88 (3H), 6,95-6,98 (3H), 7,10-7,14 (1Н) Приклад 6 1 Н-ЯМР (CD3OD): 1,68-1,74 (3H), 4,25-4,34 (1Н), 6,95-6,97 (2Н), 7,19-7,21 (1Н), 7,27-7,45 (6Н), 7,55-7,59 (2Н) Приклад 7 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО): 1,42-1,50 (3H), 2,15-2,20 (3H), 4,37-4,41 (1Н), 6,71-6,75 (1Н), 6,89-6,98 (3H), 7,03-7,06 (1Н) Приклад 8 1 Н-ЯМР (CD3OD): 1,61-1,65 (3H), 2,39-2,42 (3H), 4,51-4,58 (1Н), 6,94-6,98 (2Н), 7,32-7,36 (2Н), 7,37-7,41 (1Н) Приклад 9 1 Н-ЯМР (d6-Ацетон): 1,11-1,19 (3H), 1,55-1,59 (3H), 2,26-2,28 (3H), 2,60-2,68 (2Н), 4,45-4,52 (1Н), 6,89-6,93 (2Н), 6,97-7,01 (3H) Приклад 10 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,65-1,71 (3H), 2,35-2,38 (3H), 4,19-4,24 (1Н), 6,98-7,00 (2Н), 7,28-7,34 (3H) Приклад 11 1 Н-ЯМР (d6-Ацетон): 1,60-1,63 (3H), 2,58-2,59 (3H), 4,55-4,50 (1Н), 6,90-6,95 (2Н), 7,29-7,33 (1Н), 7,50-7,60 (2Н) Приклад 12 1 Н-ЯМР (CDCI3): 1,70-1,75 (3H), 2,32-2,34 (3H), 4,54-4,60 (1Н), 6,91-6,93 (2Н), 7,21-7,25 (3H) Приклад 13 1-Бензил-2-{1-[3-(дифторметил)феніл]етил}1H-імідазол 93696 56 До розчину сполуки Приготування 142 (100 мг, 0,32 ммоль) в 2-пропанолі (4 мл) додавали форміат амонію (406 мг, 6,44 ммоль) і паладій (10 ваг. % на вугіллі, 137 мг). Реакційну суміш нагрівали при 80°С, в атмосфері азоту, протягом 18 г і потім охолоджували. Суміш фільтрували через Arbocel, промивали 2-пропанолом, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ацетонітрил:вода (9:1, 4 мл) і очищали за допомогою автоматизованої препаративної рідинної хроматографії (Система Гілсон, колонка 100 мм  30 мм LUNA С18(2) 5 мкм, 40 мл/хв) використовуючи градієнт ацетонітрил:вода [40:60 (20 хв) до 95:5 (25 хв)]. Прийнятні фракції об'єднували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (8 мг). Експериментальний МН+ 313,4; очікуваний 313,2 1 Н-ЯМР (d6-Ацетон): 1,58-1,61 (3H), 4,25-4,31 (1Н), 4,99-5,03 (1Н), 5,10-5,14 (1Н), 6,80-6,82 (1Н), 6,94-6,98 (3H), 7,00-7,02 (1Н), 7,20-7,25 (3H), 7,387,41 (4Н) Рух по колу ED100 мг/см2 =>1 Аналогічно одержували: 57 93696 58 1 Приклад 14 1 Н-ЯМР (CD3OD): 1,59-1,62 (3H), 2,30-2,31 (3H), 4,54-4,59 (1Н), 6,80-6,83 (3H), 6,88-6,90 (1Н), 7,00-7,02 (2Н), 7,15-7,17 (1Н), 7,18-7,20 (2Н), 7,267,27 (1Н) Приклад 15 2-[1-(2-Метил-3-пропілфеніл)етил]-1Н-імідазол Н-ЯМР (d6-Ацетон): 0,95-1,00 (3H), 1,51-1,60 (5Н), 2,13-2,15 (3H), 2,58-2,61 (2Н), 4,47-4,52 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,96-7,00 (3H) 2 Рух по колу ED100 мг/см =