Заміщені імідазоли, проміжні сполуки для їх отримання, спосіб отримання заміщених імідазолів, композиції на їх основі та спосіб лікування запальних захворювань

Цей винахід стосується серії заміщених імідазолів, фармацевтичних композицій, які їх містять, та проміжних сполук, які використовуються в їхньому виробництві. Сполуки, що наведені в даному винаході, інгібують утворення великої кількості запалювальних цитокінів, зокрема, TNF-a і IL-1b. Сполуки цього винаходу використовуються для лікування хвороб, які пов'язані з надвиробництвом запалювальних цитокінів, таких як ревматоїдний артрит, хвороба кишкового запалення, септичний шок, остеопороз і остеоартрит. Запалювальні цитокіни, IL-1b і TNF-a відіграють важливу роль у великій кількості запалювальних хвороб, таких як ревматоїдний артрит. С. Dinarello et al.. Inflammatory cytokines: Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases Curr. Opin. Immunol 1991, 3, 941-48. Артрит - це запалювальна хвороба, яка вражає мільйони людей і може паралізувати будь-який суглоб людського тіла. Його симптоми змінюються від легкого болю і запалення у вражених суглобах до сильного болю і запалення. Хоча ця хвороба вражає переважно літніх людей, вона не обмежується лише дорослими. Найчастіше терапія артриту включає використання нестероїдних протизапалювальних ліків (НСПЗЛ) для полегшення симптомів. Однак, не дивлячись на їх широке використання, більшість пацієнтів не можуть переносити дози, які необхідні для лікування цієї хвороби, на протязі тривалого проміжку часу. Крім того, НСПЗЛ лікують лише симптоми хвороби, не вражаючи причину, яка лежить в її основі. Інші ліки, такі як метотрексат, солі золота, D-пенсиламін і преднісон, часто використовують, коли пацієнти не спроможні сприймати НСПЗЛ. Ці ліки також мають значну токсичність і механізм їхньої дії залишається невідомим. Антагоністи рецепторів для IL-1b і моноклональні антитіла для TNF-a показують послаблення симптомів ревматоїдного артриту в малому діапазоні клінічних випробовувань на людях. Крім терапії, яка базується на протеїнах, є малі молекулярні агенти, які інгібують утворення цих цитокінів і які продемонстрували активність на артритних моделях у тварин. J.C. Boehm et аі., 1-Substituted 4-Aryl-5-pyridinylimidazoles: A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Low 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency, J. Med. Chem., 1996, 39, 3929-37. Серед цих малих молекулярних агентів, SB 203580 виявився ефективним при послабленні виробництва TNF-a і IL-1b LPS-стимульованих моноцитних клітинних лініях людини із значеннями ІС 50 від 50 до 100нМ. J.Adams et al., Imidazole Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor, International Patent application WO 93/14081, July 23, 1993. Крім цього in vitro тесту, SB 203580 інгібує утворення запювальних цитокінів у пацюків і мишей при значеннях ІС50 від 15 до 25мг/кг. A.M. Badger, et al. Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453-61. Хоча дані випробовувань SB 203580 на людях на даний момент недоступні, моноклональні антитіла для TNF-a виявились ефективними при лікуванні ревматоїдного артриту. M.J. Elliot et al., Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor a. Arthritis Rheum. 1993 36, 1681-90. Завдяки оральній активності SB 203580 і ефективності на тваринних моделях, дослідники припустили, що сполука з таким профілем є ефективним практично існуючим лікарським засобом проти ревматоїдного артриту. A.M. Badger, et al, Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453-61. SB 203580 та інші малі молекулярні агенти послаблюють виробництво запалювальних цитокінів шляхом інгібування активності серін/треонін кінази р38 (замітки інших дослідників посилаються на цей фермент, як на CSBP), при значенні ІС50 200нМ. D.Griswold el al., Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti-inflammatory Drug Binding Protein (CSBP), A Novel Stress-Induced Kinase, Pharmacology Communications, 1996, 7, 323-29. Хоча точний механізм цієї кінази невідомий, його включають обидва процеси: утворення TNF-a, і сигнальні відгуки, пов'язані з рецепторами TNF-a. Нові сполуки цього винаходу інгібують in vitro активність р-38 в паиомолярному діапазоні. Крім того, ці сполуки інгібують in vitro секрецію TNF-a і IL-1b в наномолярному діапазоні. Тваринні моделі демонструють інгібування LPS, індуковане TNF-a, так само, як інгібування ревматоїдного артриту. З таким діапазоном активності сполуки цього винаходу є корисними при лікуванні різноманітних розладів, пов'язаних з цитокіном, які включають: ревматоїдний артрит, хворобу кишкового запалення, септичний шок остеопороз, остеоартрит, невропатичний біль, ВІЛ реплікацію, ВІЛ деменцію, вірусний міокардит, інсулін-залежний діабет, інсуліннезалежний діабет, періодонтальну хворобу, рестеноз, гніздову алопецію, Т-клітинне виснаження при ВІЛінфекції чи СНІДі, псоріаз, панкреатит, аллотрансплантантне відторгнення, алергічне запалення легенів, артеріосклероз, множинний склероз, кахексію, хворобу Альцгеймера, припадки, хворобу Крона, хворобу кишкового запалення, ішемію, закупорену серцеву недостатність, легеневий фіброз, гепатит, гліобластому, синдром Гієна-Барре і системну червону вовчанку. Цей винахід стосується сполук формули І Де R1 означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає С1-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу), чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; R2 означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає C1-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і пігрильну групу), чи гетероарил, де геїероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці і необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; R3 означає водень, СЕМ, С1-5-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільпу групу, арилС1-5алкілоксикарбонільну групу, арилС1-5-алкіл, заміщений арил С1-5-алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одною чи більше членів групи, яка включає С1-5-алкіл, С1-5-алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, С1-5алкіламіногрупу і діС 1-5алкіламіиогрупу), фгалімідоС1-5-алкіл, аміиоС1-5-алкіл, діаміноС1-5-алкіл, С1-5-алкіл, С1-5алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну групу, С1-5-алкілкарбонілС1-5-алкіл, арилоксикарбонілС1-5-алкіл, гетероарилС1-5-алкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; R4 означає -А-(СН2)q-Х, де А означає вінілен, єтинілен чи , де R5 вибирається з групи, що включає водень, С1-5-алкіл, феніл і феніл С1-5-алкіл; q означає 0-9; X вибирається з групи, що включає водень, гідроксигрупу, вініл, заміщений вініл (де один чи більше замісників вибрані з групи, що включає фтор, бром, хлор і йод). стипіл, заміщений стииіл (де замісники вибрані з одного чи більше в групі, що включає фтор, бром, хлор і йод), С1-5-алкіл, заміщений С1-5-алкіл (де алкільні замісники вибираються з групи, що містить один чи більше С 1-5-алкокси-тригалогеналкіл, фталімідогрупу і аміногрупу), С3-7-Циклоалкіл, С1-5-алкоксигрупу, заміщену С1-5-алкоксигрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, що містить фталімідогрупу і аміногрупу), фталімідооксигрупу, феноксигрупу, заміщену феноксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить С1-5-алкіл, галоген і С1-5-алкоксигрупу), феніл, заміщений феніл (де фенільпі замісники вибрані з групи, що містить С1-5-алкіл, галоген і С1-5-алкоксигрупу), арилС1-5-алкіл, заміщений арилС1-5-алкіл (де арильні замісники вибрані з групи, що містить С1-5-алкіл, галоген і С1-5алкоксигрупу), арилгідроксиС1-5-алкіламіногрупу, С1-5-алкіламіпогрупу, діС1-5-алкіламіногрупу, нітрильну групу, оксимну групу, бензилоксіаміногрупу, С1-5-алкілоксіаміногрупу, фталімідогрупу, сукцинімідогрупу, С1-5алкілкарбонілоксигрупу, фепілкарбопілоксигрупу, заміщену фенілкарбопілоксигрупу (де фенільпі замісники вибрані з групи, що містить С1-5-алкіл, галоген і С1-5-алкоксигрупу), фенілСі-5-алкілкарбонілоксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить С1-5-алкіл, галоген і С1-5-алкоксигрупу), амінокарбонілоксигруиу, С1-5-алкіламінокарбонілоксигрупу, діС1-5-алкіламінокарбонілоксигрупу, С1-5-алкоксикарбонілоксигрупу, заміщену С1-5-алкоксикарбонілоксигрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, яка містить метил, етил, ізопропіл і гексил), феноксикарбонілоксигрупу, заміщену феноксикарбонілоксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить С1-5-алкіл, С1-5-алкоксигрупу, і галоген), Сі-5-алкілтіогрупу, заміщену С1-5алкілтіогрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, яка містить гідроксигрупу і фталімідогрупу), С1-5алкілсульфонільну групу, фенілсульфонільну групу, заміщену фенілсульфонільну групу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить бром, фтор, хлор, С1-5-алкоксигрупу і трифторметильну групу); при умові: якщо А означає , q означає 0 і X означає Н, то R3 не може бути СЕМ; і їхні фармацевтично прийнятні солі. Крім того, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули І, і способів лікування розладів, які пов'язані з цитокіном сполуками формули І. Крім сполук формули І, цей винахід розглядає проміжні сполуки формули II. Вони використовуються для приготування сполук формули І і є такими, як показано нижче: Де R1 означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає С1-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу), чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; R2 означає гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці і необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; R3 означає водень, СЕМ, С1-5-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилС1-5алкілоксикарбонільну групу, арилС1-5-алкіл, заміщений арилС1-5-алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одного чи більше членів групи, яка включає С1-5-алкіл, С1-5-алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, С1-5алкіламіногрупу і діС 1-5-алкіламіиогрупу), фталімідоС1-5-алкіл, аміпоС1-5-алкіл, діаміноС1-5-алкіл, сукцинімідоС15-алкіл, С1-5алкілкарбонільну групу, нрилкарбопільну і руну, С1-5-алкілкгірбоніл С1-5-алкіл, арилоксикарбонілС1-5алкіл, гстсроарилС1-5-алкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; R6 означає йод, хлор чи бром; і їхні фармацевтично прийнятні солі. Крім того, цей винахід розглядає способи отримання сполук формули І. Ці способи включають взаємодію сполуки формули III де R1 означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає С1-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу), чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; R2 означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає С1-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу), гетероарил, де і стероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці і необов'язково може бути заміщений С 1-4-алкілом; R3 означає водень, СНМ, С1-5-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилС1-5алкілоксикарбонільну групу, арилС1-5-алкіл, заміщений арилС1-5-алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одного чи більше членів групи, яка включає Сі-5-алкіл, С1-5-алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, С1-5алкіламіногрупу і діС 1-5-алкіламіногрупу), фталімідоС1-5-алкіл, аміноС1-5-алкіл, діаміноС1-5-алкіл, сукцинімідоС15-алкіл, С1-5-алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну групу, С1-5-алкілкарбонілС 1-5-алкіл, арилоксикарбонілС1-5алкіл, гетероарилС1-5алкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; R6, означає йод, хлор чи бром; із сполукою формули IV С(С)-(СН2)q-Х IV де q означає 0-9 і X означає водень, С1-5-алкіл, заміщений С1-5-алкіл, гідроксигрупу, феніл, заміщений феніл, аміногрупу, С15-алкіламіпогрупу, нітрильну групу, вініл, етиніл, арилС1-5-алкіл, сукцинімідогрупу, фталімідооксигрупу і галоген. в присутності паладієвого з'єднувального агенту, відповідного розчинника, і органічної основи при таких умовах реакції, які дозволяють отримати сполуку формули І. Терміни, які використані для опису винаходу, звичайно вживаються і відомі для фахівця в цій області. Однак, терміни, які можуть мати інші значення, пояснюються. Термін "ВЛС" означає внутрішньолиткову сироватку, "ТХК" означає трихлороцтову кислоту, і "RPMI" означає середовище, отримане Roswcll Park Метогіа Inst, (помер по каталогу "Sigma" R0833). "Незалежно" означає, що при наявності більш, ніж одного замісника, вони можуть буї и різними. Термін "алкіл" посилається на алкільні групи з прямим ланцюгом, циклічні і з розгалуженим ланцюгом, та "алкоксигрупа" стосується О-алкільних груп, як визначено вище. Термін "гетероарил" посилається на п'яти- чи шестичленне ароматичне кільце, де не менш, ніж один член є гетероатомом. Підходящі гетероатоми включають азот, кисень і сірку. У випадку п'ятичленного кільця гетероарил буде містити один атом сірки, кисню чи азоту і, крім того, може містити три додаткових атоми азоту. Гетероарил з шестичленним кільцем може містити до трьох атомів азоту. Приклади таких гетероарилів включають піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піримідин-3-іл, фураи-2-іл, фуран-3-іл, тіофси-2-іл, тіофсн3-іл, піридазин, тріазин, тріазол, оксазол, піразол і т. п. "СЕМ" посилається на 2-(триметилсиліл)стоксиметил і "ЛДА" посилається на діізопропіламід літія. Символ “Ph” посилається на феніл, "РНТ" посилається на фталімідогрупу і "арил" включає моно- і конденсовані ароматичні кільця, такі як феніл і нафтіл. Символ С(С) репсрезентує етиніленову групу: і символ (СН)2 означає вініленову групу: . Термін "умови реакції" включає фізичні параметри, такі як температура. Використаний в цьому винаході термін "цитокін" стосується протеїнів TNF-a і IL-1b. Розлади, пов'язані з цитокіном, - це хвороби людей та інших ссавців, де надвиробництво цитокімів спричиняє симптоми хвороби. Надвиробництво цитокінів, TNF-a і IL-1b пов'язано з великою кількістю хвороб. Ці розлади, пов'язані з цитокіном, включають, але не обмежуються ревматоїдний артрит, хворобу кишкового запалення, септичний шоковий остсопороз, остеоартрит, невропатичний біль, ВІЛ реплікацію, ВІЛ деменцію, вірусний міокардит, інсулін-залежний діабет, іпсулін-незалєжний діабет, періодонтальну хворобу, рестеноз, гніздову алопецію, Ткліткове виснаження при ВІЛ-інфскції чи СНІДі, псоріаз, панкреатит, аллотрансплантантне відторгнення, алергічне запалення легенів, артеріосклероз, розвинутий склероз, кахексію, хворобу Альцгеймера, припадки, хворобу Крона, хворобу кишкового запалення, ішемію, закупорену серцеву недостатність, легеневий фіброз, гепатит, гліобластому, синдром Гієна-Барре і системну червону вовчанку. Термін "ефективна доза" стосується на кількість сполуки формули І, яка зменшує кількість TNF-a і/чи IL-1b, що може бути виявлена на ссавцях, які страждають від розладів, що спричинені цитокіном. Крім того, термін "ефективна доза" стосується кількості сполуки формули І, яка послаблює симптоми розладів, пов'язаних з цитокіном. Сполуки цього винаходу можуть бути виготовлені за слідуючими схемами, де деякі схеми утворюють більш, ніж одне втілення винаходу. У цих випадках, вибір схеми відбувається за розсудом спеціаліста в цій області, виходячи з його можливостей. Відповідно, для отримання сполук, які наведені у винаході, де А є етиніленом, може використовуватись Схема 1. Вихідною речовиною за цією схемою є 4,5-дизамііцений імідазол типу 1а. Заміщені імідазоли можуть бути виготовлені наступними відомими способами, і замісники R1 і R2 у сполуках, які наведені у винаході, визначаються замісниками в проміжній сполуці 1a. Проміжну сполуку 1а витримують в присутності основи, такої як NaH, в інертному розчиннику, такому як ДМФ, при кімнатній температурі на протязі приблизно від 30хв до 1год. Як тільки утворення аніона завершилось, добавляють алкілуючий агент, такий як фенетиловий хлорид, і реакційну суміш перемішують при 60-100°С на протязі 2-4год., при цьому утворюються проміжні сполуки 1b1 і 1b2. Вони розділяються на цій стадії, що дозволяє отримати кінцеві продукти з одним переважаючим ізомером. Хоча можна розділяти й кіпцеві продукти, розділення 1b 1 і 1b2 приводить до збільшення виходів продуктів. Альтернативно, проміжні сполуки 1b1 і 1b2 можуть бути виготовлені з використанням способів, які описані в WO 96/21452, "Certain 1,4.5-Trisubstilulcd Imidasole Compounds Useful as Cytokine." Інтермєдіат 1b2 витримують із сильною основою, такою як ЛДА, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при -78°С на протязі 30хв. До утвореного аніону додають джерело атомів галогену, таких як йод чи бром, і цю суміш піддають нагріванню до температури навколишнього середовища на протязі від 30хв до 1год, при цьому утворюється проміжна сполука 1с, де W означає йод. При взаємодії 1с з паладієвим з'єднувальним агентом, таким як біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (II), заміщеною етинільною сполукою, такою як 3-бутин-1-ол, і органічною основою, такою як тріетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, з оберненим холодильником утворюються сполуки, наведені у винаході, типу 1d. Альтернативно, 1c можна вводити у взаємодію з іншим паладієвим з'єднувальним агентом. Ці агенти повинні містиш паладій (II) і включають, але не обмежуються ними, хлорид біс(трифенілфосфін)паладію, біс(ацетонітрил)хлорнітропаладій (II), біс(ацетопітрил)дихлорпітро-паладій (II), і біс(бензонітрил)дихлорпаладій (II). Крім цього, можуть бути додані каталітичні кількості мідних каталізаторів, таких як йодид міді, для збільшення швидкості реакції і/чи зниження температури реакції з температури кипіння розчинника до кімнатної температури. Хоча Схема 1 використовується для отримання сполук, наведених у винаході, де А означає етинілеп, n означає 1, q означає 2, X означає гідроксигрупу, R1 означає 1,3-піримідин-4-іл, R2 означає 4-хлорфеніл і Я3 означає фенетил, ця схема може бути використана також для отримання інших продуктів. Наприклад, для варіювання R3, алкілуючий агент може бути замінено на якийсь інший чи на ацилюючий агент. Для приготування сполук, де R3 означає С1-5-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилС1-5алкоксикарбонільну групу, С1-5-алкілкарбонільну групу, ацилюючий агент замінюють бензилхлоридом в Схемі 1. Наприклад, для приготування сполук, де R3 означає бензоіл, бензилхлорид заміняють бензоілхлоридом. Якщо бажаними є сполуки, де R3 означає заміщений арилС1-5-алкіл, аміноС1-5-алкіл, заміщений аміноС1-5-алкіл і С1-5-алкіл, бензилхлорид може бути замінено іншими відповідними алкілуючими агентами. Наприклад, для приготування сполук, де R3 означає заміщений аміиоС 1-5-алкіл, замість фенетилхлорида може бути використаний 1-бромо-3-диметиламінопропан. Для того, щоб варіювати X і q, можуть бути використані різноманітні відомі заміщені етиніленові сполуки. Наприклад, якщо замінити 3-бутин-1-ол пропаргілхлоридом, можуть бути отримані сполуки, де q означає 1 і X означає СІ. Сполуки, де q означає 0-9 і X означає С1-5-алкіл, заміщений С1-5-алкіл, феніл, заміщений феніл, аміногрупу, С1-5-алкіламіногрупу, нітрильну групу, вініл, етиніл арилС1-5-алкіл, сукципімідогрупу, фталімідооксигрупу і галоген, можуть бути приготовлені в такий спосіб. Схема 2 може бути використана для приготування сполук, які наведені в цьому винаході, де А означає вінілен. Інтермедіат 1а, який є вихідною речовиною за цією схемою, витримують з основою, такою як NaH, в інертному розчиннику, такому як ДМФ, при кімнатній температурі на протязі приблизно від 30хв до 1год. Як тільки утворення аніону завершилось, додають 2-(тримегилсиліл)еюксиметилхлорид при кімнатній температурі і перемішують на протязі приблизно 3-5 год, при цьому утворюються проміжні сполуки 2а1 і 2а2. Як і в Схемі 1, ізомери розділяють на цій стадії. Проміжна сполука 2а2 взаємодіє з сильною основою, такою як н-бутиллітій, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при -78°С приблизно за 1 год. Додають джерело атомів галогену, таких як йод, і суміш перемішується при температурі навколишнього середовища близько 1 год, при цьому утворюється проміжна сполука 2b. У результаті взаємодії 2b з паладієвим з'єднувальним агентом, таким як біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладію (II), триметилсилілацетиленом і триетиламіном при 70°С на протязі від 18 до 24 год утворюється етинільна проміжна сполука 2с. Вона взаємодіє з водним НВr в спиртовому розчині, такому як EtOH, із оберненим холодильником близько 3-6 год, при цьому утворюється сполука формули І, де A означає вініл і X означає Вr. Інший спосіб приготування сполук, де A означат внілен, проілюстровано на Схемі 3. Початковою точкою на цій схемі с взаємодія проміжної сполуки 2а2 з основою, такою як н-BuLi, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі -78°С в інертній атмосфері на протязі 15-30хв. До цієї суміші додають ДМФ, і суміш перемішують при температурі навколишньою середовища на протязі 1-5 год, при цьому утворюється альдегідна проміжна сполука 3а. При взаємодії 3а з реагентом Віттіга, який утворений з трифенілфосфіну і тетраброміду вуглецю, тріетиламіном в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, утворюється вінілова сполука 3b. Ця сполука може взаємодіяти з водною кислотою, такою як НСІ, при кімнатній температурі на протязі декількох годин з утворенням 2-заміщеного похідного 3с. Завдяки різноманітності відомих реагентів Віттіга, багато сполук, які наведені у цьому винаході, де А означає вініл, може бути отримано за Схемою 3. Наприклад, для отримання сполук, які наведені у цьому винаході, де А означає вінілен, q означає 1 і X означає вініл, використовують реагент Віттіга, виготовлений з трифенілфосфіну і аллілброміду, замість реагента Віттіга, використаною в Схемі 3. Сполуки, де q означає 1-9 і X означає стиніл, вініл, заміщений вініл, С1-5-алкіл, заміщений С1-5-алкіл, циклоалкіл, феніл, араС1-5-алкіл, С1-5алкіламіиогрупу і нітрильну групу, можуть бути отримані за цією схемою. Крім сполук, де А означає вінілен, Схема 3 може використовуватись для отримання сполук, де А означає стинілен і X означає заміщений гідроксигрупою арилалкіл. При взаємодії 3с з основою, такою як н-BuLi, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі -78°С, з подальшою взаємодією з бензальдегідом, утворюється бажаний продукт 3d. Для отримання сполук, наданих у винаході, де А означає коли R5 означає водень, може бути використана Схема 4. При взаємодії проміжної сполуки 3а з гідроксиламіном в інертному розчиннику, такому як МсОН, на протязі 3-6 год при кімнатній температурі утворюється проміжна сполука 4а. СЕМ група в 4а може бути видалена при взаємодії з водною кислотою в спиртовому розчиннику із оберненим холодильником на протязі приблизно 4 год, при цьому утворюється бажаний продукт 4b. Для того, щоб отримати сполуки, наведені у винаході, де R5 означає С1-5-алкіл, феніл, фенілС1-5-алкіл, гідроксиламін можна замінити відповідними відомими О-заміщеними і гідроксиламінами, такими як О-бензилгідроксиламін. Сполуки, наведені у винаході, де X означає С1-5-алкілтіогрупу, заміщену С1-5-алкілтіогрупу, С1-5алкілсульфонільну групу, фенілсульфонільну група і заміщену фенілсульфонільну групу, можуть бути отримані за Схемою 5. При взаємодії 1с з 5-хлоро-1-петином і паладієвим з'єднувальним агентом, як описано раніше, утворюється сполука 5а. Заміщення хлориду нуклеофільним агентом, таким як 2-меркаптоетанол, в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, при кімнатній температурі приводить до утворення тіолу 5b. При взаємодії 5b з водним оксоном в інертному розчиннику, такому як МЕОН, при температурі навколишнього середовища на протязі 3-6 год утворюється сульфонова сполука 5с. Для отримання сполук, які наведені у винаході, де X означає С1-5-алкоксикарбонілоксигрупу, може бути використана сполука 1d, як проілюстровано на Схемі 6. При взаємодії сполуки 1d з ацилюючим агентом, таким як метилхлорформат, при кімнатній температурі в інертному розчиннику і з м'якою основою утворюється сполука 6а. Цей спосіб може бути використаний для отримання сполук, наведених у винаході, де X означає С15-алкілкарбонілоксигрупу, фенілкарбонілоксигрупу, фенілС1-5-алкілкарбонілоксигрупу, амінокарбонілоксигрупу, С1-5-алкіламінокарбонілоксигрупу, С1-5-алкіламінокарбонілоксигрупу, С1-5-алкоксикарбонілоксигрупу, заміщену С1-5-алкоксикарбонілоксигрупу, феноксикарбонілоксигрупу, і заміщену феноксикарбонілоксигрупу, замінивши метилхлорформат на відомі ацилюючі агенти. Наприклад, для приготування сполуки, де X означає мстиламіпокарбонілоксигрупу, заміняють метилхлорформат на метилізоціанат. Сполуки, де X означає галоген, можуть бути синтезовані з використанням 1d, як проілюстровано на Схемі 6. При взаємодії сполуки 1d з трифенілфосфіном і джерелом атому галогену, таким як тетрахлорид вуглецю, при кімнатній температурі утворюється сполука 6b. При взаємодії сполуки 6b при кімнатній температурі з нуклеофільним агентом, таким як діетиламін, утворюється сполука 6с. Хоча заявлені сполуки с корисними як інгібітори TNF-a і IL-1b, деякі сполуки є більш активними, ніж інші, і є переважними чи особливо переважними. Переважні сполуки формули І включають: Особливо переважними замісниками "R1" с феніл чи заміщений феніл, де фенільні замісники є галогеном чи нітрильною групою. Особливо переважними замісниками "Я2" є пірид-4-іл, піримідин-4-іл і 2-бутил-піридин-4-іл. Особливо переважними замісниками "R3" є водень, (CН2)3Ph і (СН2)3РНТ. Особливо переважними замісниками "А" с вінілен і етинілен. Особливо переважними "q" с 0-6. Особливо переважними замісниками "X" є водень, гідроксигрупа, хлор, мітрильна група, циклопентил, С1-5алкілкарбонілоксигрупа, фенілкарбонілоксигрупа, фенілС1-5-алкілкарбонілоксигрупа, амінокарбонілоксигрупа, С1-5-алкіламінокарбонілоксигрупа і діС1-5-алкіламінокарбонілоксигрупа. Сполуки формули І можуть використовуватись в фармацевтичних композиціях для лікування пацієнтів (людини і інших примат) від розладів, які пов'язані з надвиробництвом запалювальних цитокінів, зокрема TNFa. Переважний шлях використання - оральне введення, однак сполуки можуть бути введені і внутрішньовенним вливанням чи типовим виконанням. Дози для орального введення знаходяться в діапазоні близько 0,05-100мг/кг, щоденно. Деякі сполуки, наведені в винаході, можуть мати дозу для орального введення в діапазоні від близько 0,05 до близько 50мг/кг щоденно, в той час як інші можуть маги дозу від близько 0,05 до близько 20мг/кг щоденно. Дози для внутрішньовенного вливання знаходяться в діапазоні від близько 1,0 до 1,0x104мг/кг/хв інгібітора, який змішаний з фармацевтичним носієм на протязі періоду від декількох хвилин до декількох днів. Для цільового призначення сполуки формули І можуть бути змішані з фармацевтичним носієм в концентрації від близько 0,1 до близько 10% препарату до наповнювача. Фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені з використанням умовних фармацевтичних ексіпієнтів і з'єднувальних технологій. Форми для орального дозування можуть бути у вигляді еліксиру, сиропу, капсульних таблеток і тому подібне. Тут типовим твердим носієм с інертна речовина, така як лактоза, крохмаль, глюкоза, метил-целюлоза, стеарат магнію, фосфат дикальцію, маннітол і тому подібне; і типові рідкі оральні ексіпієнти включають етанол, гліцерол, воду і такс інше. Всі ексіпієнти можуть бути змішані якщо необхідно з дезінтегрантами, розріджувачами, гранулюючими агентами, змащуючими речовинами, зв'язуючими агентами і тому подібними обумовленими використанням технологіями, які відомі спеціалісту в цій області, для приготування дозованих форм. Парентеральні дозовані форми можуть бути приготовані з використанням води чи інших стерильних носіїв. Типово, сполуки" формули І виділяють і використовують як вільні основи, однак ці сполуки можуть бути виділені і використані як їхні фармацевтично прийнятні солі. Приклади таких солей включають солі бромоводневої кислоти, солі йодоводневої кислоти, солі хлороводневої кислоти, солі перхлоратної кислоти, солі сульфатної кислоти, солі малеінової кислоти, солі фумарової кислоти, солі яблочної кислоти, солі винної кислоти, солі лимонної кислоти, солі бензойної кислоти, солі манделінової кислоти, солі метилсульфонової кислоти, солі гідроегилсульфонової кислоти, солі беизолсульфонової кислоти, солі щавелевої кислоти, солі памоінової кислоти, солі 2-нафталенсульфонової кислоти, солі п-толуолсульфонової кислоти, солі циклогексанамідосульфонової кислоти, солі сахаринової кислоти. Біологічна активність сполук, наведених у винаході, була продемонстрована за допомогою in vitro і in vivo випробовувань. Як обговорювалось раніше, агенти, які інгібують активність ензиму р38, інгібують виробництво запалювальних цитокінів TNF-a і IL-1b. Сполуки, наведені у винаході, перевірялись на їхню здатність інгібувати активність р38 за допомогою наступного in vitro випробовування. Розчин (38мкл) очищеного рекомбінанту р38 (де кількість ензиму була визначена емпірично з розгляданням лінійного ряду випробовувань і прийнятого відношення сні пал/шум; 6xHis-p38 визначено для Есоlі), мієліновою основною протеїнового субстрату (також визначеного емпірично), буферу з pH7,5 (ГЕПЕС: 25мМ, MgCl2: 10мМ, MnCl2: 10мМ) були додані до 92 лунок 96-лупочної круглодонної поліпропіленової посудини. Лунки, які залишились, були використані для контролю ("CTRL") і основи ("BKG"). CTRL було виготовлено з ензиму, буферу субстрату і 2% ДМСО, і BKG було виготовлено з буферу субсірату і 2%ДМСО. Розчин (12мкл) сполуки, яка тестується, в ДМСО (сполука була розбавлена до 125мкМ в 10% ДМСО/Н2О і досліджувалась по 25мкМ, де фінальна концентрація ДМСО була 2%) було додано до лунок для тесту. Розчин АТФ/33Р-АТФ (10мкл: містить 50мкМ непоміченої АТФ і 1мк Сі33Р-АТФ) було додано до всіх лунок, і скомплектовані посудини перемішувались і витримувались при 30°С на протязі 30хв. Охолоджений льодом 50%ТХК/10мМ фосфат натрію (60мкл) було додано до кожної лунки і посудину витримували на льоду на протязі 15хв. Вміст кожної лунки було перенесено до лунок 96-лупкової фільтрувальної посудини (Millipore, MultiScreen-DP) і фільтрувальна посудина була поміщена в вакуумну установку, яка оснащена підносом для збирання відходів. Лунки промивали 5 разів 10% ТХФ/10мМ фосфату натрію (200мкл) під вакуумом. Додали сцинтилапт MicroScint-20, посудину загерметизували з використанням Topscal-S-пласт, і провели розрахунки в Packard TopCounl- сцинтилантному рахівнику, використовуючи 33Р - рідинну програму з кольоровим погашенням корекції, де вихідний сигнал вимірюється в одиницях відкоректованого погашення кольору срm. % інгібування тестових сполук було розраховано за наступною формулою: % інгібування=[1-(зразок-BKG)/(CTRLBKG)]x100. Хоча сполуки спочатку були тестовані по 20мкМ, для гарантії сполуки були тестовані при 4-кратпих інкриментах вище і нижче цієї концентрації. Крім того, IC50 були пораховані для деяких сполук з використанням програми Deltagraph кривої 4-параметрного наближення. Крім випробовувань з ензимами, багато сполук, наведених у винаході, були протестовав in vitro, де як піддослідні клітини використовуються перифирійні моноядерні клітини крові ("ПМКК"), які були отримані з людської крові, як описано далі. Свіжоотримана венозна кров була антикоагульована з гепаріном, розбавлена еквівалентним об'ємом фосфатного сольового буферу ("ФСБ") і поміщена в стерильну трубку чи інший контейнер. Аліквоти (30мл) цієї суміші були перенесені до центрифужних трубок, де вже було Ficoll-Hypaque (15мл). Підготовлені трубки були центрифуговані при 400 х г без гальмування на протязі 30хв при кімнатній температурі. Приблизно 1/2-2/3 тромбоцитних пластинок нижче зв'язку моноядерної клітини було вилучено піпеткою. Більшість моноядерних кліткових пластинок обережно вилучали за допомогою піпетки, і ці ПМККи розбавили ФСБ і обертали при 600 х г на протязі 15хв. Ті ПМККи, що утворилися, промили іншою порцією ФСБ і обертали при 400 х г на протязі 10хв при кімнатній температурі. Регенеровані пігулки були розбавлені далі ендотоксином RPMI/1%ФСБ середовища культури і при цьому утворилась клітинна концентрація 0,52,0х106ПМКК/мл. Малий об'єм було вилучено для обрахунку на гемоцитометрі, а залишок препарату було центрифуговано при 200 х г на протязі 15хв при кімнатній температурі. Регенеровані пігулки ПМКК було ресуспендовано в RРМІ/1%ФСБ до концентрації 1,67х106/мл. Впродовж випробовування суспензію ПМКК (180мкл) перенесли до подвоєних лунок 96-лункової плоскодонної мікротитрованої посудини і витримано на протязі 1 год при 37°С. Розчин тестової сполуки (10мкл: виготовлено при 20 х бажаної фінальної концентрації) додали до кожної лунки і посудину витримували на протязі 1 год при 37°С. Було додано розчин (10мкл) LPS в RPMI/1%ФСБ (200нг/мл) і лунки були витримані на протязі ночі при 37°С. Супернат (100мкл) було видалено з кожної лунки і розведено RPMI/1%ФСБ (400мкл). Зразки були проаналізовані на TNF-a за допомогою комерційного комплекту ELISA (Genzyme). IL-1b - активність окремих сполук, наданих у винаході, була визначена наступним in vitro випробовуванням. Пластично-зрощені клітини були виготовлені з ПМКК. Коротко, ПМКК було додано до лунок 96-лункової посудини, як сказано вище, витримано на протязі 1 год при 37°С, і зрощені клітини були виготовлені м'яким ресуспендуванням незрощених клітин піпеткою, їх вилученням і відкиданням, і м'яким промиванням лунок 3 рази по 200мкл середовищем культури. Додаткове середовище культури (180мкл) було додано до лунок після останнього промивання. Додавання сполуки, LPS стимулювання, витримування і збирання супернату відбувалось як для TNF-a. Супериати були випробувані на інтерлейкін-1b за допомогою комерційного ELISA (Genzyme). Сполуки 4 і 36 інгібують виробництво IL-1b при значеннях IC50 7 і 13нМ відповідно. Здатність сполук формули І інгібувати LPS індуковане виробництво TNF-a було продемонстровано в наступних in vivo випробовуваннях на гризунах. Миші (BALB/cJ самки, Jackson Laboratories) чи пацюки (Lewis самці, Charles River) були і олодними на протязі 30хв до орального прийому 5-10мл/кг тестової сполуки при співвідношенні 5-50мг/кг. Через 30хв після прийому тваринам зробили внутрішньочеревну ін'єкцію LPS при дозі 1мг/кг і помістили до їхніх кліток на 1год. Тварин було анестезовано СО2, обескровлено через прокол серця і повністю зібрано кров (0,1-0,7мл). Крові дозволили згорнутися і сироватка була перенесена до центрифужної трубки. Цей зразок було центрифуговано, сироватку було зібрано, розділено на аліквоти і заморожено до температури -80°С. Зразки тестували за допомогою комерційного ELISA для TNF-a (Endogen для TNF-a мишей і Biosource для TNF-a пацюків). Крім цієї in vivo TNF-a активності, сполука формули І in vivo інгібує поліартрит на моделі пацюка, як показано далі. У день 0 самцям Lewis-пацюків зробили підшкірну ін'єкцію поблизу основи хвоста з 100ul 7,5мг/мл суспензії вбитої нагріванням Mycobacterium butvricum в мінеральному маслі. Групи пацюків були дозовані орально, один раз в день, від дня 0 до кінця експерименту, НСl для негативного контролю чи 2050мг/кг сп.4. Для позитивного контролю за інгібуванням одна група була дозована НСl у дні 0-9, і потім 20мг/кг (чи 50мг/кг) циклоспоріном (Cys) від дня 10 до кінця експерименту. При цих умовах лапи тварин в групі негативного контролю у дні 11-12 почали опухати. Об'єм обох задніх лап було визначено на ртутному плестизмографі у дні 8-10, в залежності від експерименту, і знову у дні 14, 17, і кожен 19 чи 21. Було проаналізовано, як збільшується об'єм лап порівняно з лінійними розмірами в дні 8-10. Дані, отримані в чотирьох експериментах проілюстровано в таблиці А. Таблиця А Експ. # Доза (мг/кг) 1 2 3 4 20 20 50 50 Сер.% збільшення опухання лап 79 4 71 20 Вибрані сполуки, наведені у винаході, проілюстровані в таблиці В. Більшість сполук була протестована на їхню здатність інгібувати р38 і TNF-а, однак деякі сполуки були показані в одному випробовуванні. ІС50 показано для більшості сполук і, якщо їхній розрахунок неможливий, для даної концентрації показано % інгібування. Крім біологічних даних, проілюстровані синтетичні схеми, які використовуються для виготовлення сполук. Тоді як незаміщені по 1-положенню імідазоли є речовиною для таутомеризації, замісники описані для R1 і R2 обмінюються, коли R3 є воднем. Таблиця В Сп 4 8 10 11 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 R1 4-F-Ph 4-F-Ph 4-pyr 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-pyr 4-F-Ph 4-F-Ph 4-pyr 4-F-Ph 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph R2 4-pyr 4-pyr 4-F-Ph 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-F-Ph 4-pyr 4-pyr 4-F-Ph 4-pyr 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr р38 R3 (СН2)3Ph H СЕМ H H (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph СЕМ H CEM H H CEM H СЕМ CEM H H H H H H H (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph R4 C(C)(CH2)2OH (CH)2CI (CH)2Br2 C(C)CH(OH)-Ph CH(N)OH С(С)(СН2)3СІ C(C)(CH2)2OC(O)NHPh С(С)(СН2)3СІ C(C)(CH2)2N(CH3)2 (CH)2Br2 C(C)(CH2)3OH C(C)(CH2)2OH С(С)(СH)2ОП С(С)(СН2)3РНТ C(C)(CH2)4OH C(C)(CH2)4OH C(C)(CH2)3CN C(C)(CH2)2CH3 C(C)(CH2)3CN C(C)(CH2)3CN С(С)(СН2)3РНТ C(C)H C(C)Br CH(N)OCH2Ph CH(N)OCH2(4-NO2Ph) С(С)(СН2)2СН3 С(С)(СН2)3OН С(С)(СН2)3СH С(С)(СН2)2ОН С(С)(СН2)3Рh C(C)(CH2)3S(CH2)3CH3 3C(C)(CH2)3SO2-(CH2)3CH3 IC50mм 0,65 1,5 16%@5mм 99%@20mм 1.5 TNF-a ІС50нм 3,0 400 45 4 38 6 3 1500 85 >10,000 80 700 >2,000 100 >2.000 >2,000 55 80 200 150 250 80 150 10.0 8.0 9.0 160 40 200 6.5 Cxeма 1 2 3 3 4 6 6 6 3 1 1 1 6 1 1 1 1 1 1 1 6 1 2 4 1 1 1 1 1 5 5 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph H СЕМ H (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph (СН2)3Ph С(С)СН2циклопентил С(С)(СН2)5СН3 С(С)(СН2)4ОН (СH2)2Вr2 C(C)(CH2)3-N-сукцинімід (CH2)2CN С(С)СН2ОН С(С)СН2ОРНТ С(С)(СН2)2ОСН3 C(C)(CH2)2OCOPh С(С)(СН2)2Н С(С)(СН2)2ОСОСН3 98%@20mм 93%@20mм 28 90 5.2 200 650 250 7.2 85 3 2 5.5 2.6 1 1 1 2 1 1 1 1 6 6 1 6 Результати in vivo тесту для вибраних сполук, наведених у винаході, проілюстровано в таблиці С Сполуки були тестовані на їхню здатність інгібувати утворення TNF-a в мишах і/чи пацюках і дані приведено у вигляді % інгібування на 25мг/кг. Таблиця С Си. 4 19 24 26 27 28 34 35 36 43 R1 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph R2 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr R3 (CH2)3Ph H H СЄМ H H (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph R4 C(C)(CH2)2OH C(C)(CH2)3OH C(C)(CH2)4OH С(С)(СН2)2СНз C(C)(CH2)3CN С(С)(CH2)2СH3 С(С)(CH2)2СH3 С(С)(CH2)2OH С(С)(CH2)3СN С(С)(CH2)4OH Миші 49.6 29 73 0 95 88 53 68 69.3 53 % інгібування TNF-a Пацюки 91 Для того, щоб проілюструвати винахід, наведені наступні приклади. Ці приклади не обмежують винаходу. Вони лише мають намір запропонувати спосіб реалізації винаходу на практиці. Спеціаліст в цій області може знайти інші способи реалізації винаходу на практиці, які для них с очевидними. Однак вважається, що ці способи знаходяться у сфері цього винаходу. Приклад 1 5(4)-(4-фторфеніл)-4(5)-(4-піридил)імідазол Сп.1 Розчин діоксиду селену (4,82г, 43,4ммоль) у воді (20мл) було додано до розчину 1-(4-фторфеніл)-2-(4піридил)-2-стаиоиу (9,33г, 43,4ммоль) в діоксані (100мл), і отриману суміш нагрівали з оберненим холодильником на протязі 2год. Суміш було концентровано під вакуумом, розтерто в порох з етилацетатом і відфільтровано. Залишок очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему етилацетат/гексан (1:1), в результаті було отримано 1-(4-фторфсніл)-2-(4-шридил)-2-етандіон. Суміш ацетату амонію (25,25г, 0,328моль) і гексаметилентетрааміну (9,18г, 65,5ммоль) було додано до розчину виділеного діопу, розчиненого в оцтовій кислоті (150мл). Цю суміш перемішували при 80°С на протязі 2год, виливали в концентрований гідроксид амонію (200мл) і осад, який отримали в результаті цього, відфільтровували, промивали водою і висушували, при цьому утворилась головна сполука у твердому вигляді: Тт=242-44,3°С; Масс-спектр 240(MH+). Приклад 2 4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол Сп.2а 5-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпроиіл)-4-(4-піридил)імідазол Сп.2Ь 60%-иий гідрид натрію (1,32 і, 33ммоль) додали до суміші сполуки 1 (7,15г, 29,9ммоль) в ДМФ (70мл) і перемішували на протязі 30хв. Додали 3-бромфснілпропан (5,05мл, 33ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері N2 при 60°С на протязі 2 і од. Почім суміш виливали в Н2О і екстрагували декількома порціями етилацетату. Комбінований органічний шар промивали Н2О, концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент етилацетат. Сполука 2а с більш полярною сполукою, і її було виділено в твердому вигляді: Тт=70-74°С; Масс-спектр 358 (MH+). Сполука 2b була менш полярною сполукою і її було виділено в твердому вигляді: Тт=107,5-112,5°С. Приклад 3 4-(4-фторфеніл)-2-йод-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол Сп.3 2М діізопропіламід літію/ТГФ (17мл) було додано до розчину сполуки 2а (9,69г, 27,1ммоль) при температурі -78°С і цю суміш перемішували при -78°С на протязі 15 хвилин. Потім додали йод (10,0г, 39,4ммоль) і отриману суміш далі підігрівали до температури навколишнього середовища понад 30хв. Далі було додано водний сульфіт нагрію і етилацетат, і органічний шар відділили, промили водою і концентрували під вакуумом. Залишок очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент систему етилацетат:гексан (1:1), в результаті було отримано сполуку 3 в твердому вигляді: Тт=117-19°С; Массспектр 484 (МН+). Приклад 4 4-(4-фторфеніл)-2-(4-гідроксибутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол Сп.4 Тріетиламін (80мл), біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (II) (0,71г, 0,95ммоль) і 3-бутин-1-ол (2,90мл, 37,6ммоль) було додано до розчину сполуки 3 (9,10г, 18,8ммоль) в метиленхлориді (40мл). Реакційну суміш перемішували -з оберненим холодильником на протязі 4 год, концентрували під вакуумом і розділили Н2О і етилацетат. Далі органічну фазу концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент етилацетат, в результаті було отримано сполуку 4 в твердому вигляді: Тт=12526,5°С; Масс-спектр 426 (МН+). Крім сполуки 4, додаткові сполуки формули 1 були виготовлені способом, який описано в цьому прикладі. Відповідні заміщені етинілпохідні були використані замість 3-бутип-1-олу, внаслідок чого утворились сполуки, наведені в таблиці D з їхніми знайденими масс-спектроскопічними даними. Таблиця D Сп. 34 35 36 38 39 41 42 43 R1 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph R2 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr 4-pyr R3 (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph R4 C(C)(CH2)2CH3 С(С)(СН2)3ОН C(C)(CH2)3CN C(C)(CH2)3Ph C(C)CH2S(CH2)CH3 C(C)(CH2)5CH3 C(C)(CH2)4OH С(С)СН2циклопентил (MH+) 424 440 449 500 512 466 454 464 47 48 4-F-Ph 4-F-Ph 4-pyr 4-pyr (CH2)3Ph (CH2)3Ph C(C)(CH2)OH C(C)(CH2)OPHT 412 557 Приклад 5 4-(4-фторфеніл)-5-(4-піридил)-1-(2-(триметилсиліл)стоксиметил)-імідазол Сп. 5а 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-1-(2-(триметилсиліл)етоксиметил)-імідазол Сп.5b 60%-иий гідрид нагрію (0,92г, 23ммоль) додали до розчину 5(4)-(4-фторфеніл)-4(5)-(4-піридил)імідазолу (5,50г, 23ммоль) в ДМФ, який перемішували в атмосфері N2. Через 15хв було додано 2(триметилсиліл)стоксимстилхлорид (4,07мл, 23ммоль) і суміш, яка утворилась в результаті, перемішували на протязі 3год, виливали в Н2О, висушували (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Отримане масло очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент етилацетат. Перший ізомер кристалізується з утворенням сполуки 5а: Тт=111-13°С; Масс-спектр 370 (МН+). Другий ізомер кристалізується з утворенням сполуки 5b: Тт=62-64°С; Масс-спектр 370 (МН+). Приклад 6 5-(4-фторфеніл)-2-йод-4-(4-піридил)-1-(2-(триметилсиліл)стоксиметил)-імідазол Сп.6 2N н-бутиллітій/ТГФ (3,2мл) додали до розчину сполуки 5b (2,35г, 6,40ммоль) в ефірі (150мл), який перемішували при температурі -78°С. Через 1 год було додано йод (2,16г, 8,50ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі 1 год. Далі було додано водний сульфіт натрію (100мл), і отриманий органічний шар промивали водою, висушували (MgSO4) і очищували колоночною хроматографією, при цьому утворилась сполука 5 у вигляді масла: Масс-спектр 496 (МН+). Приклад 7 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-2-(триметилсиліл)етиніл-1-(2-(триметилсиліл)етоксиметил)-імідазол Сп.7 Триметилсилілацетилен (0,31мл), біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (II) (5мол.%) було додано до розчину сполуки 2 (0,60г, 1,20ммоль) в тріетиламіні (15мл) і отриману суміш перемішували при 70°С на протязі 18 год. Отриману суміш було охолоджено до кімнатної температури, і виділено твердий фільтрат. Цю тверду речовину промили тріетиламіном і комбінований органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему етилацетат:гексаи (1:1), при цьому було отримано сполуку 7 в твердому вигляді: Т т=128,3-129°С; Масс-спектр 466 (МН+). Приклад 8 2-(2-хловініл)-5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-імідазол Сп.8 3N НСІ було додано до розчину сполуки 7 в етанолі і суміш нагрівали з оберненим холодильником на протязі 5 год. Утворене реакційне вариво концентрували під вакуумом, нейтралізували бікарбонатом натрію і екстрагували етилацетатом. Далі оріаиічиий шар концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент етилацетат, в результаті було отримано сполуку 8 в твердому вигляді: Тт=185-87°С; Масс-спектр 300 (МН+). Приклад 9 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-1-(2-(триметилсиліл)етоксиметил)-імідазол-2-карбоксальдегід Сп.9 1,6N н-бутиллітій (13мл, 21ммоль) додали до розчину сполуки 5b (7,10г, 19,2ммоль) в ТГФ, який перемішується при температурі -78°С. Через 15хв було додано ДМФ (2,0мл, 26ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі 1 год і охолоджували водою. Цю суміш екстрагували етилацетатом і комбінований органічний екстракт концентрували під вакуумом. Залишок очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи систему етилацетат:гексан (1:1), в результаті було отримано сполуку 9 в твердому вигляді: Т т=42-45°С; Масс-спектр 398(МН+). Приклад 10 2-[2,2-диброметилеп-1-іл]-5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-1-(2-(триметилсиліл)етоксиметил)-імідазол Сп.10 Трифенілфосфін (13,40г, 51,1ммоль) розчинили в метиленхлориді (300мл) і охолодили до - 10°С. Додали по краплинам розчин тетраброміду вуглецю (8,50г, 25,6ммоль), а потім розчин сполуки 9 (6,85г, 17,2ммоль) і триетиламіну (2,79мл, 20ммоль) в метиленхлориді. Цю суміш перемішували на протязі 30хв, виливали в ефір (500мл) і відфільтровували. Фільтрат концентрували під вакуумом, очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент систему етилацетат:гексан (1:1), в результаті було отримано сполуку 10 в твердому вигляді: Т т=128-31°С; Масс-спектр 554 (МН+). Приклад 11 5(4)-(4-фторфеніл)-2-(3-гідрокси-3-феніл-пропін-1-іл)-4(5)-(4-піридил)імідазол Сп.11 1,6N н-бутиллітій (5,0мл, 8,0ммоль) додали до розчину сполуки 10 (2,20г, 3,80ммоль) в ТГФ (50мл), який перемішується при температурі -78°С. Через 30хв було додано бензальдегід (0,40мл, 3,94ммоль) і цю суміш далі перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі 30хв. Потім було додано воду, і утворений органічний шар концентрували під вакуумом і розчиняли в МеОН (20мл) і 1N НСІ (20мл). Цю суміш перемішували на протязі 2 і од при 50°С і утворену суміш нейтралізували бікарбонатом натрію і екстраговано етилацетатом. Комбінований органічний шар висушували (MgSO4) і очищували на силікагелі, використовуючи як елюент етилацетат, в результаті було отримано сполуку 11 в твердому вигляді: Тт=193-94°С; Масс-спектр 370 (МН+). Приклад 12 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-1-(2-(триметилсиліл)етоксиметил)-2-оксиміноімідазол Сп.12 Розчин гідрохлориду гідроксиламіну (0,09г, 1,3ммоль), бікарбонат натрію (0,11г, 1,3ммоль) і воду (5мл) додали до розчину сполуки 9 (0,50г, 1,2ммоль) в МеОН (5мл), який перемішується при кімнатній температурі. Цю суміш перемішували на про і язі 3 год і виливали у воду. Твердий осад відфільтровували, висушували під вакуумом, в результаті було отримано головну сполуку 12 в твердому вигляді: Тт=212-13°С; Масс-спектр 413 (МН+). Приклад 13 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-2- імідазолоксим Сп.13 0,5М НСІ (3мл) було додано до розчину сполуки 12 в МеОН (5мл). Цю суміш нагрівали з оберненим холодильником на протязі 2 год, потім нейтралізували бікарбонатом натрію і утворений осад відфільтровували. Тверду речовину перекристалізовували з МеОН/Н2О, в результаті було отримано головну сполуку 13 в твердому вигляді: Тт=318-20°С; Масс-спектр 283 (МН+). Приклад 14 2-(5-хлопентин-1-іл)-4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол Сп.14 Триетиламіи (50мл), біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (II) (0,71г, 0,95ммоль) і 5-хлоро-1-пентин (0,71мл, 6,70ммоль) і сполука 3 (1,62г, 3,35ммоль) перемішували з оберненим холодильником на протязі 16 год. Далі добавляли етилацетат і твердий осад видаляли фільтруванням. Шар фільтрату концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему етилацетат-гексан (1:2), в результаті було отримано сполуку 14 в твердому вигляді: Тт=102-104°С. Приклад 15 4-(4-фторфеніл)-2-(4-N-фенілкарбамоїлоксибутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол Сп.15 Фенілізоціамат (11мл, 1,0ммоль) додали до розчину сполуки 4 (200мг, 0,50ммоль) в піридині, який перемішується. Цю суміш перемішували на протязі 4 год і виливали на лід. Твердий осад промивали водою і висушували, в результаті було отримано сполуку 15 в твердому вигляді: Тт=120-24°С. Приклад 16 2-(4-хлорбутин-1-іл)-4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол Сп.16 Трифенілфосфін (1,11г, 4,23ммолі.) і тетрахлорид вуглецю (0,41мл, 4,23ммоль) додали до розчину сполуки 4 (0,9г, 2,12ммоль) при кімнатній температурі. Цю суміш перемішували на протязі 22 год, концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему етилацетат:гексан (1:1), в результаті було отримано головну сполуку 16 в твердому вигляді: Т т=132-34°С. Приклад 17 2-(4-диметиламінобутин-1-іл)-4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол Сп.17 Розчин сполуки 16 (208мг, 0,47ммоль) в 2N диметиламін/МеОН (10мл) перемішували на протязі 18 год при кімнатній температурі і концентрували під вакуумом. Залишок очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему метиленхлорид:МеОН (19:1), в результаті було отримано головну сполуку 17 в твердому вигляді: Т т=115-17°С.