Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом

1. Сполука, представлена наведеною нижче структурною формулою І: 2 (13) 1 C2 (54) АГОНІСТИ АЛЬФА-РЕЦЕПТОРІВ, АКТИВОВАНИХ ПРОЛІФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМ 3 82048 4 та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та (e) Y - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; гідрати, де: та (a) R1 - заміщена або незаміщена група, вибрана (f) Е вибраний із групи, яка включає C(R3)(R4)A, із групи, яка включає C1-C8-алкіл, арил-С0-С3-алкіл, (СН2)nCOOR19, причому функціональна група гетероарил-С0-С2-алкіл, С3-С6-циклоалкіларил-С0(СН2)nCOOR19 незаміщена або заміщена С2-алкіл або феніл; замісниками в кількості від одного до трьох, (b) W - О або S; кожний з яких незалежно один від одного (c) R2 - Н або заміщена чи незаміщена вибраний із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5група, вибрана із групи, яка включає С1алкоксигрупу, С1-С5-галоїдалкіл, С1-С5С6-алкіл та С3-С6-циклоалкіл; галоїдалкокси-, нітро-, ціаногрупу, СНО, гідроксил, (d) Х - С2-С5-алкіленова місточкова група, де один заміщений С1-С4-алканкарбоновою кислотою атом вуглецю згаданої місточкової групи може феніл, арилоксигрупу, SO2R7, SR7, бензилокси-, бути замінений О, NH або S; алкілкарбоксамідну групу та СООН, де R7 – алкіл (e) Y - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; та або галоїдалкіл, (f) Е - (CH2)nCOOH або C(R3)(R4)A, де O O (і) n - 0, 1, 2 або 3, R14 S (ii) A - кислотна функціональна група, наприклад N карбоксил, карбоксамід, заміщений або O R4 незаміщений сульфамід або заміщений чи та незаміщений тетразол; O (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5алкіл, С1-С5-алкоксигрупа, та (iv) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, R14O вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5R3 R4 , алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4-циклоалкіл. де (I) n - 0, 1, 2 або 3, (II) А - функціональна група, вибрана із групи, яка 3. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 2, де W - О. включає карбоксил, С1-С3-алкілнітрил, карбоксамід, заміщений або незаміщений 4. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 3, де А СООН. сульфамід, заміщений або незаміщений ацилсульфамід та заміщений або незаміщений 5. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 3 або 4, де Y тетразол; (III) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5О. алкіл, С1-С5-алкоксигрупа; (IV) R4 - H, галоїд, заміщена або незаміщена 6. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 3 або 4, де Y група, вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С. С1-С5-алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл, арил-С0-С4алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють 7. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де X - пропілен. С3-С4-циклоалкіл; (V) R19 вибраний із групи, яка включає водень, 8. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-[4-[3-[2,5факультативно заміщений арилметил та факультативно заміщений С1-С4-алкіл; дигідро-1-[(4-метилфеніл)метил]-5-оксо-1Н-1,2,4(VІ) R14 вибраний із групи, яка включає СF3, триазол-3-іл]пропіл]фенокси]-2-метилпропіонову заміщений або незаміщений феніл, заміщений або кислоту. незаміщений арил-С0-С4-алкіл та С1-С6-алкіл; 9. Сполука за п. 8, яка являє собою кристалічну 2(g) R8 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4-алкіл, С1-С4[4-[3-[2,5-дигідро-1-[(4-метилфеніл)метил]-5-оксо1Н-1,2,4-триазол-3-іл]пропіл]фенокси]-2алкіленіл та галоїд; (h) R9 незалежно вибраний із групи, яка включає метилпропіонову кислоту, рентгенівська дифрактограма якої, одержана із застосуванням водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкіленіл, галоїд, заміщений або незаміщений арил, заміщений або мідного джерела випромінення, включає незаміщений арил-С1-С4-алкіл, заміщений або щонайменше один із піків із такими значеннями незаміщений гетероарил, С1-С6-аліл та OR10; та кута 2q:13,2±0,2, 15,9±0,2, 20,7±0,2 та 24,1±0,2. (i) R10 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень та С1-С4 алкіл. 10. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 4 або 7, представлена наведеною нижче структурною 2. Сполука за п. 1, представлена наведеною нижче формулою: структурною формулою I¢: R1 R4 R3 R1 N A N N Q O E N Y W N X N X R2 , R2 , 5 82048 6 та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та (f) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, гідрати, де: вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5(a) R1 вибраний із групи, яка включає водень, алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл та феніл, або R3 заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, та R4 спільно утворюють С3-С4-циклоалкіл. яка включає C1-C8-алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, С3-С6-циклоалкіларил-С015. Сполука за будь-яким із пп. 1, 3-7, 10, 11, 12, С2-алкіл та -CH2-C(O)-R17-R18, де R17 - О або NH 13 або 14, де R1 вибраний із групи, яка включає і R18 - факультативно заміщений бензил; заміщений або незаміщений C1-C8-алкіл, арил-С0(b) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл та С3-С6вибрана із групи, яка включає С1-С6-алкіл, С3-С6циклоалкіларил-С0-С2-алкіл. циклоалкіл та гетероарил; (c) Х - С2-С5-алкіленова місточкова група, де один 16. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, 10, 11, 12, 13, атом вуглецю згаданої місточкової групи може 14 або 15, де R1 – заміщений арил. бути замінений О, NH або S; 17. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 7, (d) Q - С, О або S; представлена наведеною нижче структурною (e) А - функціональна група, вибрана із групи, яка формулою: включає карбоксил, С1-С3-алкілнітрил, O V R5 карбоксамід, заміщений або незаміщений O N сульфамід, заміщений або незаміщений N HO ацилсульфамід та заміщений або незаміщений R4 O R3 тетразол; N X (f) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5-алкіл, R2 С1-С5-алкоксигрупа, , та та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та (g) R4 - H, галоїд, заміщена або незаміщена група, гідрати, де: вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5(a) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл та феніл, або R3 вибрана із групи, яка включає С1-С6-алкіл, С3-С6та R4 спільно утворюють С3-С4-циклоалкіл. циклоалкіл та гетероарил; 11. Сполука за п. 10, де А - СООН. 12. Сполука за будь-яким із пп. 10 або 11, де R3 метил. 13. Сполука за будь-яким із пп. 10, 11 або 12, де R4 - метил. 14. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 7, представлена наведеною нижче структурною формулою: O R1 HO Q R4 R3 N X N O N R2 , та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати, де: (a) R1 вибраний із групи, яка включає водень, заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, яка включає C1-C8-алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, С3-С6-циклоалкіларил-С0С2-алкіл та -CH2-C(O)-R17-R18, де R17 - О або NH і R18 - факультативно заміщений бензил; (b) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С6-алкіл, С3-С6циклоалкіл та гетероарил; (c) Х - факультативно заміщена С2-С5-алкіленова місточкова група, де один атом вуглецю згаданої місточкової групи може бути замінений О, NH або S; (d) Q - С, О або S; (e) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5-алкіл, С1-С5-алкоксигрупа; та (b) Х - факультативно заміщена С2-С5-алкіленова місточкова група, де один атом вуглецю згаданої місточкової групи може бути замінений О, NH або S; (c) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5-алкіл, С1-С5-алкоксигрупа; (d) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4-циклоалкіл; (e) V - зв'язок або незаміщена чи заміщена С1-С3алкіленова група; та (f) R5 - заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає арил, гетероарил та циклоалкіл. 18. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 7, представлена наведеною нижче структурною формулою: R6 R6 V O HO O R4 R3 N X R6 R6 R6 N O N R2 , та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати, де: (a) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, вибрана з C1-C6-алкілу та С3-С6-циклоалкілу; (b) Х - факультативно заміщена С2-С5-алкіленова місточкова група, де один атом вуглецю згаданої 7 82048 8 місточкової групи може бути замінений О, NH або R6 S; R6 (c) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5-алкіл, С1-С3-алкоксигрупа; (d) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, R6 E вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5Y алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл та феніл, або R3 N N та R4 спільно утворюють С3-С4-циклоалкіл; O (e) V - зв'язок або незаміщена чи заміщена С1-С3N X алкіленова група; та (f) R6 - Н, ОН, С1-С5-алкіл, алкоксигрупа, галоїд, R2 , галоїдалкіл, галоїдалкоксигрупа, нітрогрупа, феніл, де R6 незалежно вибраний із групи, яка включає арилоксигрупа, SO2R7, SR7, ціано-, бензилокси-, Н, ОН, С1-С5-алкіл, алкоксигрупу, галоїд, феноксигрупа, алкілкарбоксамідна група або галоїдалкіл, галоїдалкокси-, нітрогрупу, феніл, СООН, де R7 - алкіл або галоїдалкіл. арилоксигрупу, SO2R7, SR7, ціано-, бензилокси-, феноксигрупу, алкілкарбоксамідну групу або 19. Сполука за п. 18, де V - метилен. СООН, де R7 - алкіл або галоїдалкіл. 20. Сполука за будь-яким із пп. 18 або 19, де Х пропілен. 21. Сполука за будь-яким із пп. 18, 19 або 20, де R3 - метил. 25. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 4-24, де існує два замісники R6, незалежно вибрані із групи, яка включає водень, С1-С5-алкіл, Сl, F, ОСН3, СF3 та SCF3. 22. Сполука за будь-яким із пп. 18, 19, 20 або 21, де R4 - метил. 26. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 4-25, де EY: O 23. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 2, представлена наведеною нижче структурною формулою: HO R6 R6 R6 O HO O R4 R3 N N O N R2 , та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати, де: (a) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, вибрана з C1-C6-алкілу та С3-С6-циклоалкілу; (b) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5-алкіл, С1-С5-алкоксигрупа; (c) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4-циклоалкіл; та (d) R6 незалежно вибраний із групи, яка включає Н, ОН, С1-С5-алкіл, алкоксигрупу, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксигрупу, нітрогрупу, феніл, арилоксигрупу, SO2R7, SR7, ціано-, бензилокси-, феноксигрупу, алкілкарбоксамідну групу або СООН, де R7 - алкіл або галоїдалкіл. 24. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 4-23, представлена наведеною нижче структурою: O R4 R3 . 27. Сполука, представлена наведеною нижче структурною формулою: R1 R8 N N W E Y z N X R9 R2 , та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати, де: (a) R1 вибраний із групи, яка включає водень, заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, яка включає C1-C8-алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, С3-С6-циклоалкіларил-С0С3-алкіл та -CH2-C(O)-R17-R18, де R17 - О або NH і R18 - факультативно заміщений бензил; (b) W - О або S; (c) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С6-алкіл, С1-С6аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, сульфамід, амід, OR10 та С3-С6-циклоалкіл; (d) Х - факультативно заміщена С2-С5-алкіленова місточкова група, де один атом вуглецю згаданої місточкової групи може бути замінений О, NH або S; (e) Y - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; та (f) Е вибраний із групи, яка включає водень, C(R3)(R4)A, (СН2)nCOOR19, причому функціональна група (СН2)nCOOR19 незаміщена або заміщена замісниками в кількості від одного до трьох, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5алкоксигрупу, С1-С5-галоїдалкіл, С1-С5 9 82048 10 галоїдалкокси-, нітро-, ціаногрупу, СНО, гідроксил, заміщений С1-С4-алканкарбоновою кислотою 31. Сполука за будь-яким із пп. 27, 28, 29 або 30, феніл, арилоксигрупу, SO2R7, SR7, бензилокси-, де R2 - С1-С4-алкіл. алкілкарбоксамідну групу та СООН, де R7 – алкіл або галоїдалкіл, 32. Сполука за будь-яким із пп. 27, 28, 29, 30 або 31, де Х - С2-С3-алкілен. O O R14 S O N R4 та O R14O R3 R4 , де (і) n - 0, 1, 2 або 3, (іі) А - функціональна група, вибрана із групи, яка включає карбоксил, С1-С3-алкілнітрил, карбоксамід, заміщений або незаміщений сульфамід, заміщений або незаміщений ацилсульфамід та заміщений або незаміщений тетразол; (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5алкіл, С1-С5-алкоксигрупа, та (iv) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл, арил-С0-С4-алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4циклоалкіл; (v) R19 вибраний із групи, яка включає водень, факультативно заміщений арилметил та факультативно заміщений С1-C4-алкіл; (vі) R14 вибраний із групи, яка включає СF3, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений арил-С0-С4-алкіл та С1-С6-алкіл; (g) R8 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4-алкіл, С1-С4алкіленіл та галоїд; (h) R9 незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкіленіл, галоїд, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арил-С1-С4-алкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, С1-С6-аліл та OR10; (i) R10 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень та С1-С4-алкіл. (j) Z – C0-C3-алкілен; О, S, N, O-(С0-С2-алкілен), S(С0-С3-алкілен) та N-(C0-C2-алкілен); та (k) --- - факультативний зв'язок для утворення подвійного зв'язку. 28. Сполука за п. 27, яка має формулу: R1 R8 N N E W Y z N X R9 R2 . 29. Сполука за будь-яким із пп. 27 або 28, де А СООН. 30. Сполука за будь-яким із пп. 27, 28 або 29, де W - O. 33. Сполука за будь-яким із пп. 27, 28, 29, 30, 31 або 32, де R1 - факультативно заміщений феніл або бензил. 34. Сполука за будь-яким із пп. 27, 28, 29, 30, 31 або 32, де R1 - заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає C1-C8-алкіл, арилС0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, С3-С6циклоалкіларил-С0-С2-алкіл та феніл. 35. Сполука за будь-яким із пп. 1-34, мічена радіоактивним ізотопом. 36. Сполука за будь-яким із пп. 1-35, мічена радіоактивним тритієм. 37. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і щонайменше одну сполуку за будь-яким із пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. 38. Сполука за будь-яким з пп. 1-34, призначена для застосування при лікуванні розладу, який модулюється рецептором, активованим проліфератором пероксисом. 39. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, для виготовлення лікарського засобу для лікування стану, який модулюється рецептором, активованим проліфератором пероксисом. 40. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату для виготовлення лікарського засобу для лікування або попередження цукрового діабету у ссавця. 41. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату для виготовлення лікарського засобу для лікування або попередження серцевосудинного захворювання у ссавця. 42. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату для виготовлення лікарського засобу для лікування або попередження синдрому Х у ссавця. 43. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату для виготовлення лікарського засобу для лікування або попередження ожиріння у ссавця. 11 82048 12 44. Спосіб одержання триазолону за будь-яким з (iv) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, пп. 1-34, який включає введення в контакт вибрана з групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5ацилсемікарбазиду з кислотою. алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл, арил-С0-С4-алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С445. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що циклоалкіл; кислотою є сульфокислота. (v) R19 вибирають із групи, яка включає водень, факультативно заміщений арилметил та 46. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що факультативно заміщений С1-С4-алкіл; кислотою є гідрохлорид піридинію. (vі) R14 вибраний із групи, яка включає СF3, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або 47. Сполука формули: незаміщений арил-С0-С4-алкіл та С1-С6-алкіл; (f) R8 незалежно вибирають із групи, яка включає R8 O OR15 водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкіленіл та галоїд; E NR2 Y (g) R9 незалежно вибирають із групи, яка включає водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкіленіл, галоїд, N X N заміщений або незаміщений арил, заміщений або R1 R9 , незаміщений арил-С1-С4-алкіл, заміщений або де незаміщений гетероарил, С1-С6-аліл та OR10; (a) R1 - вибраний із групи, яка включає водень, (h) R10 незалежно вибраний із групи, яка включає заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, водень та С1-С4-алкіл; яка включає C1-C8-алкіл, арил-С0-С4-алкіл, та гетероарил-С0-С4-алкіл та C3-C6-циклоалкіларил(і) R15 вибирають із групи, яка включає водень та С0-С3-алкіл; факультативно заміщений замісник, вибраний із (b) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, групи, яка включає С1-С4-алкіл, арил та бензил. вибрана із групи, яка включає С1-С6-алкіл, C1-C6аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, 48. Сполука за п. 47, яка має формулу: сульфамід, амід, OR10 та С3-С6-циклоалкіл; R8 A O (c) X - факультативно заміщена С2-С5-алкіленова O OR15 місточкова група, де один атом вуглецю згаданої NR2 місточкової групи може бути замінений О, NH або N X S; N R1 R9 (d) Y - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; та . (e) Е вибраний із групи, яка включає C(R3)(R4)A, (CH2)nCOOR19, причому функціональна група 49. Сполука за будь-яким із пп. 47 або 48, де R1 – (СН2)nCOOR19 незаміщена або заміщена заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, замісниками в кількості від одного до трьох, яка включає С1-С8-алкіл, арил-С0-С4-алкіл, кожний з яких незалежно один від одного гетероарил-С0-С4-алкіл, С3-С6-циклоалкіл-С0-С2вибраний із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5алкіл та феніл. алкоксигрупу, С1-С5-галоїдалкіл, С1-С5галоїдалкокси-, нітро-, ціаногрупу, СНО, гідроксил, 50. Сполука формули: заміщений С1-С4-алканкарбоновою кислотою R8 NR2 O феніл, арилоксигрупу, SO2R7, SR7, бензилокси-, E O алкілкарбоксамідну групу та СООН, де R7 – алкіл Y або галоїдалкіл, N X N R1 O O R9 , R14 S O N R4 та O R14O R3 R4 , де (і) n - 0, 1, 2 або 3, (іі) А - функціональна група, вибрана із групи, яка включає карбоксил, С1-С3-алкілнітрил, карбоксамід, заміщений або незаміщений сульфамід, заміщений або незаміщений ацилсульфамід та заміщений або незаміщений тетразол; (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5алкіл, С1-С5-алкоксигрупа; де (a) R1 - вибраний із групи, яка включає водень та заміщену або незаміщену групу, вибрану з групи, яка включає C1-C8-алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл та С3-С6-циклоалкіларилС0-С2-алкіл; (b) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С6-алкіл, C1-C6аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, сульфамід, амід, OR10 та С3-С6-циклоалкіл; (c) Х - факультативно заміщена С2-С5-алкіленова місточкова група, де один атом вуглецю згаданої місточкової групи може бути замінений О, NH або S; (d) Y - С, О, S, NH або простий зв'язок; та (e) Е вибраний із групи, яка включає C(R3)(R4)A, (CH2)nCOOR19, причому функціональна група (СН2)nCOOR19 незаміщена або заміщена замісниками в кількості від одного до трьох, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5 13 82048 14 (c) Х - факультативно заміщена С2-С5-алкіленова алкоксигрупу, С1-С5-галоїдалкіл, С1-С5місточкова група, де один атом вуглецю згаданої галоїдалкокси-, нітро-, ціаногрупу, СНО, гідроксил, місточкової групи може бути замінений О, NH або заміщений С1-С4-алканкарбоновою кислотою S; феніл, арилоксигрупу, SO2R7, SR7, бензилокси-, (d) Y - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; алкілкарбоксамідну групу та СООН, де R7 – алкіл (e) Е вибраний із групи, яка включає C(R3)(R4)A, або галоїдалкіл, (CH2)nCOOR19, причому функціональна група O O (СН2)nCOOR19 незаміщена або заміщена R14 S замісниками в кількості від одного до трьох, N кожний з яких незалежно один від одного O R4 вибраний із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5та алкоксигрупу, С1-С5-галоїдалкіл, С1-С5галоїдалкокси-, нітро-, ціаногрупу, СНО, гідроксил, O заміщений С1-С4-алканкарбоновою кислотою феніл, арилоксигрупу, SO2R7, SR7, бензилокси-, O R14 алкілкарбоксамідну групу та СООН, де R7 – алкіл R3 R4 , або галоїдалкіл, де O O (і) n - 0, 1, 2 або 3, R14 S (іі) А - функціональна група, вибрана із групи, яка N включає карбоксил, С1-С3-алкілнітрил, O R4 карбоксамід, заміщений або незаміщений та сульфамід, заміщений або незаміщений ацилсульфамід та заміщений або незаміщений O тетразол; (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5R14O алкіл, С1-С5-алкоксигрупа, та R3 R4 , (iv) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл, арил-С0-С4-алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4циклоалкіл; (v) R19 вибраний із групи, яка включає водень, факультативно заміщений арилметил та факультативно заміщений С1-С4алкіл; (vі) R14 вибраний із групи, яка включає СF3, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений арил-С0-С4-алкіл та С1-С6-алкіл; (f) R8 незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкіленіл та галоїд; (g) R9 незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкіленіл, галоїд, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арил-С1-С4-алкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, C1-C6-аліл та OR10; та (h) R10 незалежно вибраний із групи, яка включає водень та С1-С4-алкіл. 51. Сполука формули: R8 NR1 N E Y R9 X NR2 , де (a) R1 - вибраний із групи, яка включає водень та заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, яка включає C1-C8-алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл та С3-С6-циклоалкіларилС0-С2-алкіл; (b) R2 - Н або заміщена чи незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С6-алкіл, C1-C6аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, сульфамід, амід, OR10 та С3-С6-циклоалкіл; де (і) n - 0, 1, 2 або 3, (іі) А - функціональна група, вибрана із групи, яка включає карбоксил, С1-С3-алкілнітрил, карбоксамід, заміщений або незаміщений сульфамід, заміщений або незаміщений ацилсульфамід та заміщений або незаміщений тетразол; (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5алкіл, С1-С5-алкоксигрупа; (iv) R4 - Н, галоїд, заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С5-алкіл, С1-С5алкоксигрупу, С3-С6-циклоалкіл, арил-С0-С4-алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4циклоалкіл; (v) R19 вибирають із групи, яка включає водень, факультативно заміщений арилметил та факультативно заміщений С1-С4-алкіл; (vі) R14 вибраний із групи, яка включає СF3, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений арил-С0-С4-алкіл та С1-С6-алкіл; (f) R8 незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкіленіл та галоїд; (g) R9 незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкіленіл, галоїд, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арил-С1-С4-алкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, C1-C6-аліл та OR10; та (h) R10 незалежно вибраний із групи, яка включає водень та С1-С4-алкіл. 52. Сполука за будь-яким із пп. 47-51, де Х - C2-C5алкілен. 53. Сполука за будь-яким із пп. 47-52, де А вибрано із групи, яка включає СООН та С1-С3алкілнітрил. 15 82048 16 54. Сполука за будь-яким із пп. 47-53, де R2 - С156. Сполука за будь-яким із пп. 47-55, де R1 С4-алкіл. факультативно заміщений феніл або бензил. 55. Сполука за будь-яким із пп. 47-54, де X - С2-С3алкілен. 57. Сполука за будь-яким із пп. 1, 3, 5, 6, 7, 24, 25, 27, 28, 47, 50 або 51, де Е вибрано із групи, яка включає C(R3)(R4)A або заміщену або незаміщену групу (СН2)nСООН. Рецептори, активовані проліфератором пероксисом (PPARs), є членами суперсімейства рецепторів ядер гормонів, які являють собою ліганд-активовані транскрипційні фактори, що регулюють експресію генів. Відкрито PPARs різних підтипів. До них належать PPARa, NUC1, PPARg та PPARd. Підтипи рецепторів PPARa, за повідомленнями, активуються жирними кислотами з середньою та великою довжиною ланцюга. Вони беруть участь у стимулюванні бета-окиснення жирних кислот та в діяльності фібратів, які, за повідомленнями, викликають значне зниження рівня тригліцеридів у плазмі та помірне зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ). Рецептори PPARa, PPARg та PPARd. є причетними до цукрового діабету, серцевосудинних захворювань, ожиріння, Синдрому X та захворювань шлунково-кишкового тракту, наприклад, запальної хвороби кишечнику. Синдром X являє собою комбінацію симптомів, які включають гіперінсулінемію у поєднанні з гіпертензією, підвищеною вагою тіла, підвищеними рівнями тригліцеридів та підвищеними рівнями ліпопротеїнів низької густини. Сучасні методи лікування Синдрому X агоністами PPAR пов'язані із застосуванням тіазолідиндіонів (TZDs) та інших стимуляторів чутливості до інсуліну (ISEs). Тіазолідиндіони є класом агоністів PPARg, які, як було показано, підвищують чутливість інсуліночутливих клітин. Підвищення чутливості до інсуліну, а не кількості інсуліну у крові, зменшує ймовірність гіпоглікемічної коми. Однак тіазолідиндіони та стимулятори чутливості до інсуліну мають, як правило, незначну ефективність щодо запобігання серцево-судинної складової Синдрому X, оскільки їх введення, як правило, не викликає зниження рівня тригліцеридів та холестерину ліпідів низької густини з одночасним підвищенням рівнів холестерину ліпідів високої густини (HDL). Окрім того, з лікуванням із застосуванням тіазолідиндіонів, як правило, пов'язані побічні ефекти, які включають значний приріст ваги та, у разі троглітазону (troglitazone), токсичність для печінки. Таким чином, існує потреба у нових фармацевтичних засобах, які впливають на серцево-судинні захворювання, лікують такі захворювання та запобігають їх виникненню, особливо щодо захворювань, пов'язаних із Синдромом X, з одночасним запобіганням або зведенням до мінімального рівня приросту ваги і в варіанті, якому віддається більша перевага, поліпшенням чутливості до інсуліну. Цей винахід стосується сполук, представлених наведеною нижче структурною Формулою І: , та їхніх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів, де: (a) R1 вибраний із групи, яка включає водень, заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, яка включає C1-C8 алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, С3-С6 циклоалкіларил-С0С2-алкіл та -CH2-C(O)-R17-R18, де R17 - О або NH і R18 - факультативно заміщений бензил; (b) W - О або S; (c) R2 - Η або заміщена чи незаміщена група, вибрана із групи, яка включає C1-C6 алкіл, C1-C6 аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, сульфамід, амід, OR10 та С3-С6 циклоалкіл; (d) X - факультативно заміщена C1-C5алкіленова місточкова група, де один атом вуглецю згаданої містечкової групи може бути заміщений О, NH або S; (e) Υ - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; та (f) E вибраний із групи, яка включає водень, C(R3)(R4)A, А, заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, яка включає (CH2)n COOR19, C1C6 алкіл, C1-C6 аліл, арил-С0-С4-алкіл, тіо-С1-С4алкіл, тіоарил, С1-С4-алкоксіарил, С1-С4-алкоксиС1-С4-алкіл, аміноарил та аміно-С1-С4-алкіл, та де (і) n - 0, 1, 2 або 3, (іі) А - функціональна група, вибрана із групи, яка включає карбоксил, С1-С3-алкілнітрил, карбоксамід, заміщений або незаміщений сульфамід, заміщений або незаміщений ацилсульфамід та заміщений або незаміщений тетразол; (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5 алкіл, С1-С5 алкоксигрупа, та (iv) R4 - Η, галоїд, заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає С1-С5 алкіл, С1-С5 алкоксигрупу, С3-С6 циклоалкіл, арил С0-С4 алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4 циклоалкіл; (v) R19 вибраний із групи, яка включає водень, факультативно заміщений С1-С4 алкіл та факультативно заміщений арилметил; (g) R8 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкіленіл та галоїд; 17 82048 18 (h) R9 незалежно вибирають із групи, яка аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-4-алкіл, включає водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкіленіл, сульфамід, амід, OR10 та С3-С6 циклоалкіл; галоїд, заміщений або незаміщений арил, (d) X - факультативно заміщена С1-С5заміщений або незаміщений арил-С1-С4-алкіл, алкіленова місточкова група, де один атом заміщений або незаміщений гетероарил, С1-С6вуглецю згаданої містечкової групи може бути аліл та OR10; та заміщений О, NH або S; R10 незалежно від інших замісників вибраний (e) Υ - С, О, S, NH або простий зв'язок; та із групи, яка включає водень та С1-С4 алкіл. (f) E вибраний із групи, яка включає водень, Додатковим варіантом втілення є сполука C(R3)(R4)A, А, заміщену або незаміщену групу, Структурної Формули l' та її фармацевтично вибрану із групи, яка включає (CH2)n COOR19, C1прийнятні солі, сольвати та гідрати: C6 алкіл, C1-C6 аліл, арил-С0-С4-алкіл, тіо-С1-С4алкіл, тіоарил, C1-C4 алкоксіарил, С1-С4 алкокси С1-С4 алкіл, аміноарил та аміно С1-С4 алкіл, та де (і) n - 0, 1, 2 або 3, (іі) А - функціональна група, вибрана із групи, яка включає карбоксил, С1-С3 алкілнітрил, карбоксамід, заміщений або незаміщений сульфамід, заміщений або незаміщений ацилсульфамід та заміщений або незаміщений тетразол; (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений C1-C65 алкіл, C1-C5 алкоксигрупа, та У Структурній Формулі l', R1 - заміщена або (iv) R4 - Η, галоїд, заміщена або незаміщена незаміщена група, вибрана із групи, яка включає група, вибрана із групи, яка включає C1-C5 алкіл, С1-С8 алкіл, арил-С0-2-алкіл, гетероарил-С0-2-алкіл, C1-C5 алкоксигрупу, С3-С6 циклоалкіл, арил С0-С4 С3-С6-циклоалкіларил-С0-2-алкіл або феніл. W - О алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють або S. R2 - Η або заміщена чи незаміщена група, С3-С4 циклоалкіл; вибрана із групи, яка включає C1-C6 алкіл та С3-С6 (v) R19 вибраний із групи, яка включає водень, циклоалкіл. X - С2-С5-алкіленова місточкова група, факультативно заміщений С1-С4 алкіл та де один атом вуглецю згаданої місточкової групи факультативно заміщений арилметил; може бути заміщений О, ΝΗ або S. Υ - С, О, S, NH (g) R8 незалежно від інших замісників або одинарний зв'язок. Крім того, Ε - (СН2)nСООН, вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 де n - 0, 1, 2 або 3, або C(R3)(R4)A, де А алкіл, С1-С4 алкіленіл та галоїд; кислотна функціональна група, наприклад, (h) R9 незалежно від інших замісників карбоксил, карбоксамід, заміщений або вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 незаміщений сульфамід, або заміщений чи алкіл, С1-С4 алкіленіл, галоїд, заміщений або незаміщений тетразол. R3 - Н, насичений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ненасичений С1-С5 алкіл, С1-С5 алкоксигрупа. На арил-С1-С4 алкіл, заміщений або незаміщений додаток до цього, R4 - Н, галоїд, заміщена або гетероарил, C1-C6 аліл та OR10; незаміщена група, вибрана із групи, яка включає (і) R10 незалежно від інших замісників С1-С5 алкіл, С1-С5 алкоксигрупу, С3-С6 циклоалкіл вибраний із групи, яка включає водень та С1-С4 та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4 алкіл; циклоалкіл. (j) Ζ - C0-С3 алкілен; О, S, N, O-(С0-С2 алкілен), Додатковим варіантом втілення цього S-(С0-С2 алкілен) та N-(С0-С2 алкілен); та винаходу є сполука, представлена наведеною (k) ---- - факультативний зв'язок для утворення нижче структурною формулою: подвійного зв'язку. Іншим заявленим варіантом втілення цього винаходу є сполука формули: , та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати, де: (a) R1 вибраний із групи, яка включає водень, заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, яка включає C1-C8 алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, С3-С6 циклоалкіларил-С0С2-алкіл та -CH2-C(O)-R17-R18, де R17 - О або NH та R18 - факультативно заміщений бензил; (b) W - О або S; (c) R2 - Η або заміщена чи незаміщена група, вибрана із групи, яка включає C1-C6 алкіл, C1-C6 Іншим варіантом втілення цього винаходу є сполука наведеної нижче формули, якій може віддаватись перевага: 19 82048 За іншим варіантом втілення цього винаходу перевага може віддаватись сполукам, представленим наведеною нижче структурною формулою: За додатковим варіантом втілення цього винаходу перевага може надаватись сполуці, представленій наведеною нижче структурною формулою: Інша сполука, заявлена цим винаходом, якій може надаватись перевага, показана наведеною нижче структурною формулою: За іншою відмітною ознакою цього винаходу, заявлена сполука мічена радіоактивним ізотопом. Цим винаходом додатково пропонується спосіб одержання триазолону з ацилсемікарбазиду, який включає сполучення згаданого ацилсемікарбазиду з кислотою. Кислотами для згаданого способу, яким віддається перевага, є сульфокислоти та гідрохлорид піридинію. Варіантом втілення цього винаходу, якому віддається перевага, є той, де триазол, одержаний за допомогою згаданого способу, є сполукою Формули І. Іншим варіантом втілення цього винаходу є сполука формули: , дe (a) R1 - водень або вибраний із групи, яка включає заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, яка включає C1-C8 алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл та С3-С6 циклоалкіларилС0-С2-алкіл; 20 (b) R2 - Η або заміщена чи незаміщена група, вибрана із групи, яка включає C1-C6 алкіл, C1-C6 аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, сульфамід, амід, OR10 та С3-С6 циклоалкіл; (c) X - факультативно заміщена C1-C5 алкіленова місточкова група, де один атом вуглецю згаданої містечкової групи може бути заміщений О, ΝΗ або S; (d) Υ - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; та (e) Ε вибраний із групи, яка включає водень, (CH2)n COOR19, C(R3)(R4)A, заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає C1-C6 алкіл, C1-C6 аліл, арил-С0-С4-алкіл, тіо-С1-С4алкіл, тіоарил, С1-С4-алкоксіарил, С1-С4-алкокси С1-С4-алкіл, аміноарил та аміно С1-С4-алкіл, та де (і) n - 0, 1, 2 або 3, (іі) А - функціональна група, вибрана із групи, яка включає карбоксил, C1-C3 алкілнітрил, карбоксамід, заміщений або незаміщений · сульфамід, заміщений або незаміщений ацилсульфамід та заміщений або незаміщений тетразол; (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений C1-C5 алкіл, C1-C5 алкоксигрупа, та (iv) R4 - Η, галоїд, заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає C1-C5 алкіл, C1-C5 алкоксигрупу, С3-С6 циклоалкіл, арил С0-С4 алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють С3-С4 циклоалкіл; (v) R19 вибирають із групи, яка включає водень, факультативно заміщений С1-С4 алкіл та факультативно заміщений арилметил; (f) R8 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкіленіл та галоїд; (g) R9 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкіленіл, галоїд, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арил-Сі-С4 алкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, C1-C6 аліл та OR10; та (h) R10 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень та С1-С4 алкіл; та (і) R15 вибраний із групи, яка включає водень та факультативно заміщений замісник, вибраний із групи, яка включає С1-С4 алкіл, арил та бензил. Такі сполуки є особливо придатні як проміжні продукти для одержання сполук, заявлених у цьому винаході. Іншим варіантом втілення цього винаходу є сполука формули: , де (a) R1 - водень або вибраний із групи, яка включає заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, яка включає C1-C8 алкіл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл та С3-С6 циклоалкіларилС0-С2-алкіл; 21 82048 22 вуглецю згаданої місточкової групи може бути (b) R2 - Η або заміщена чи незаміщена група, замінений О, ΝΗ або S; вибрана із групи, яка включає C1-C6 алкіл, C1-C6 (d) Υ - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; та аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, (e) Ε вибраний із групи, яка включає водень, сульфамід, амід, OR10 та С3-С6 циклоалкіл; заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, (c) X - факультативно заміщена C1-C5 алкіленова місточкова група, де один атом яка включає (CH2)n COOR19, C(R3)(R4)A, C1-C6 вуглецю згаданої містечкової групи може бути алкіл, C1-C6 аліл, арил-С0-С4-алкіл, тіо-С1-С4-алкіл, заміщений О, NH або S; тіоарил, С1-С4 алкоксіарил, С1-С4 алкокси С1-С4 алкіл, аміноарил та аміно С 1-С4 алкіл, та де (d) Υ - С, О, S, NH або одинарний зв'язок; та (і) n - 0, 1, 2 або 3, (e) Ε вибраний із групи, яка включає водень, (іі) А - кислотна функціональна група, вибрана заміщену або незаміщену групу, вибрану із групи, із групи, яка включає карбоксил, С1-С3 алкілнітрил, яка включає (CH2)n COOR19, C(R3)(R4)A, C1-C6 алкіл, C1-C6 аліл, арил-С0-С4-алкіл, тіо-С1-С4-алкіл, карбоксамід, заміщений або незаміщений тіоарил, С1-С4 алкоксіарил, С1-С4 алкокси С1-С4 сульфамід, заміщений або незаміщений алкіл, аміноарил та аміно С 1-С4 алкіл, та де ацилсульфамід та заміщений або незаміщений (і) n - 0, 1, 2 або 3, тетразол; (іі) А - кислотна функціональна група, вибрана (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений С1-С5 із групи, яка включає карбоксил, С1-С3 алкілнітрил, алкіл, С1-С5 алкоксигрупа, та карбоксамід, заміщений або незаміщений (iv) R4 - Η, галоїд, заміщена або незаміщена сульфамід, заміщений або незаміщений група, вибрана із групи, яка включає С1-С5 алкіл, ацилсульфамід та заміщений або незаміщений C1-C5 алкоксигрупу, С3-С6 циклоалкіл, арил С0-С4 алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють тетразол; С3-С4 циклоалкіл; (ііі) R3 - Н, насичений або ненасичений C1-C5 алкіл, C1-C5 алкоксигрупа, та (ν) R19 вибраний із групи, яка включає водень, (iv) R4 - Η, галоїд, заміщена або незаміщена факультативно заміщений С1-С4 алкіл та група, вибрана із групи, яка включає C1-C5 алкіл, факультативно заміщений арилметил; С1-С5 алкоксигрупу, С3-С6 циклоалкіл, арил С0-С4 (f) R8 незалежно від інших замісників алкіл та феніл, або R3 та R4 спільно утворюють вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 С3-С4 циклоалкіл; алкіл, С1-С4 алкіленіл та галоїд; (v) R19 вибраний із групи, яка включає водень, (g) R9 незалежно від інших замісників факультативно заміщений С1-С4 алкіл та вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкіленіл, галоїд, заміщений або факультативно заміщений арилметил; незаміщений арил, заміщений або незаміщений (f) R8 незалежно від інших замісників арил-С1-С4 алкіл, заміщений або незаміщений вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкіленіл та галоїд; гетероарил, C1-C6 аліл та OR10; та (g) R9 незалежно від інших замісників (h) R10 незалежно від інших замісників вибраний із групи, яка включає водень, С1-С4 вибраний із групи, яка включає водень та С1-С4 алкіл, С1-С4 алкіленіл, галоїд, заміщений або алкіл. Такі сполуки особливо придатні як проміжні незаміщений арил, заміщений або незаміщений продукти для одержання сполук Формули І. арил-С1-С4 алкіл, заміщений або незаміщений Серед сполук, які мають Структурну Формулу гетероарил, C1-C6 аліл та OR10; та І, перевага віддається сполукам, де Ε (h) R10 незалежно від інших замісників C(R3)(R4)A. Більша перевага віддається сполукам, вибраний із групи, яка включає водень та С1-С4 де А - карбоксильна група. Ще більша перевага алкіл. Такі сполуки особливо придатні як проміжні віддається сполукам, де Ε - C(R3)(R4)COOH та R3 продукти для одержання сполук Формули І. - Η або СН3. Іншим варіантом втілення цього винаходу, Цим винаходом додатково пропонується заявленим у описі, є сполука формули: кристалічна 2-[4-[3-[2,5-дигідро-1-[(4метилфеніл)метил]-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3іл]пропіл]фенокси]-2-метилпропіонова кислота сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат або проліки. За одним із варіантів втілення цей винахід , стосується також фармацевтичних композицій, до складу яких входить щонайменше одна сполука за де цим винаходом або її фармацевтично прийнятна (a) R1 - водень або вибраний із групи, яка сіль, сольват, гідрат або проліки та включає заміщену або незаміщену групу, вибрану фармацевтично прийнятний носій. із групи, яка включає C1-C8 алкіл, арил-С0-С4-алкіл, За іншим варіантом втілення цей винахід гетероарил-С0-С4-алкіл та С3-С6 циклоалкіларилстосується способу модулювання рецептора С0-С2-алкіл; PPARa шляхом контактування згаданого (b) R2 - Η або заміщена чи незаміщена група, рецептора із щонайменше однією сполукою, вибрана із групи, яка включає C1-C6 алкіл, C1-C6 представленою Структурною Формулою І, та її аліл, арил-С0-С4-алкіл, гетероарил-С0-С4-алкіл, фармацевтично прийнятними солями, сольватами сульфамід, амід, OR10 та С3-С6 циклоалкіл; та гідратами. (c) X - факультативно заміщена C1-C5 алкіленова містечкова група, де один атом 23 82048 24 SO2R7, SR7, бензилоксигрупа, За додатковим варіантом втілення цей винахід алкілкарбоксамідогрупа або СООН. R7 - алкіл або стосується способу одержання сполуки, галоїдний алкіл. У разі заміщення R1, R5, Е, R4, представленої Структурною Формулою І. R19 або R9 перевага віддається тому, щоб згадані Вважається, що сполуки за цим винаходом та групи R1, R5, Е, R4, R19 або R9 мали 1-3 їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати та замісники. гідрати є ефективними при лікуванні та Прикладами придатних замісників для профілактиці Синдрому X, діабету типу II, "факультативно заміщеної С2-С5 алкіленової гіперглікемії, гіперліпідемії, ожиріння, коагулопатії, місточкової групи" є одна або кілька груп, гіпертензії, атеросклерозу та інших розладів, вибраних незалежно одна від одної із групи, яка пов'язаних із Синдромом X та серцево-судинними включає C1-C6 алкіл; оксогрупу, заміщений або хворобами. На додаток до цього, згадані сполуки незаміщений арил С 0-С3 алкіл, С1-С3 алкоксигрупу, виявляють меншу кількість побічних ефектів, ніж гідроксил, С3-С6 циклоалкіл та галоїд. У разі сполуки, що застосовуються зараз для лікування заміщення алкіленової місточкової групи перевага цих станів. Крім того, сполуки за цими винаходом віддається кількості незалежних замісників від можуть бути придатними для зниження рівня одного до трьох. фібриногену, підвищення рівнів ліпопротеїнів Прикладами придатних замісників для високої густини, лікування хвороб нирок, заміщеного С1-С3 алкілену є одна або кілька груп, контролювання небажаної ваги, лікування вибраних незалежно одна від одної із групи, яка захворювань, пов'язаних з демієлінізацією, включає C1-C6 алкіл, оксогрупу, арил С0-С3 алкіл, лікування певних вірусних інфекцій та лікування С1-С3 алкоксигрупу, гідроксил та галоїд. У разі захворювань печінки. заміщення алкілену перевага віддається кількості Терміни, які використані для опису цього незалежних замісників від одного до трьох. винаходу, мають у цьому описі наведені нижче До придатних замісників для заміщених R2 значення. груп, де R2 - C1-C6 алкіл; C1-C6 аліл, арил С0-С4 У значенні, вживаному в цьому описі, термін алкіл, сульфамід, амід, OR10 або С3-С6 "алкільні групи" включає вуглеводні з циклоалкіл, належать, наприклад, одна або кілька нерозгалуженими або розгалуженими ланцюгами, груп, вибраних незалежно одна від одної із групи, які є повністю насиченими. яка включає ОН, алкоксигрупу, галоїдний алкіл, У значенні, вживаному в цьому описі, аміногрупу, СООН, гетероарил-О-, гетероарилалкіленова місточкова група є факультативно С(О)-, алкіл-О-, алкіл-С(О)-, С3-С6 циклоалкіл, ненасичена С1-С5 вуглеводнева група з арил-О-, арил-С(О)-, гетероарил, арил, нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл-О-та Термін "циклоалкільні групи" у значенні, гетероциклоалкіл-С(О)-. У разі заміщення R2 вживаному в цьому описі, охоплює циклічні перевага віддається кількості незалежних вуглеводні, які є частково або повністю замісників при групі R2 від одного до трьох. насиченими. Прикладами придатних замісників для груп А, У значенні, вживаному в цьому описі, термін де А - сульфамід, є одна або кілька груп, вибраних "арильні групи" охоплює ароматичні карбоциклічні незалежно одна від одної із групи, яка включає С1системи (наприклад, феніл), конденсовані С4-алкіл, С1-С4-галоїдалкіл, заміщений або ароматичні поліциклічні системи (наприклад, незаміщений гетероарил або заміщений чи нафтил та антраценіл) та ароматичні циклічні незаміщений арил. У разі заміщення групи А системи, конденсовані з неароматичними перевага віддається кількості незалежних карбоциклічними системами (наприклад, 1,2,3,4замісників при групі А від одного до трьох. тетрагідронафтил та бензодіоксил). Прикладами придатних замісників для груп А, Гетероциклічна група у значенні, вживаному в де А - ацилсульфамід та тетразол, є одна або цьому описі, є кільцевою системою, що включає кілька груп, вибраних незалежно одна від одної із щонайменше один гетероатом, наприклад, азот, групи, яка включає С1-С4-алкіл, С1-С4 галоїдний сірку або кисень. До гетероциклічних груп алкіл, заміщений або незаміщений гетероарил або належать бензофураніл, бензотіазоліл, заміщений чи незаміщений арил. бензотієніл, ізохіноліл, ізоксазоліл, морфоліно, До придатних замісників для R4, де R4 - С1-С5 оксадіазоліл, піридил, піримідиніл, піроліл, хіноліл, алкіл, C1-C5 алкоксигрупа, C1-C6 циклоалкіл, арилтетрагідропіраніл та тієніл. С0-С4-алкіл або феніл, належать, наприклад, Прикладами можливих замісників R1, R5, Е, феніл, С1-С4-алкоксигрупа, гідроксил та R4, R19 та R9, коли згадані R1, Е, R4, R5, R19 або алкоксигрупа. У разі заміщення R4 перевага R9 є одним або кількома, вибраними із групи, яка віддається кількості незалежних замісників при R4 включає C1-C8 алкіл, арил, (CH2)nCOOR19, C1-C6 групі від одного до трьох. аліл, тіо-С1-С4 алкіл; тіоарил, С1-С4 алкоксіарил, Варіант втілення, якому віддається перевага, С1-С4 алкокси-С1-С4 алкіл, аміноарил та аміно С1пропонує сполуки згідно з цим винаходом, С4 алкіл, арил-С0-С4 алкіл, гетероарил С 0-С4 алкіл, представлені Структурною Формулою І, де W гетероциклічну групу, -CH2-C(O)-R17-R18, (С3-С6)кисень, та їхні відповідні фармацевтичні циклоалкіларил-С0-С2-алкіл та циклоалкіл, тоді до композиції. відповідних заміщених груп належать, наприклад, Варіант втілення, якому віддається більша C1-C5 алкіл, C1-C5 алкоксигрупа, C1-C5-галоїдний перевага, пропонує сполуки за цим винаходом, які алкіл, C1-C5-галоїдалкоксигрупа, нітрогрупа, ціан, мають структуру, представлену Структурною СНО, гідроксил, заміщений С1-С4 алканкарбоновою кислотою феніл, арилоксигрупа, 25 82048 формулою II, та їхні відповідні фармацевтичні композиції: У Структурній Формулі II R1, R2, X, R3, R4 та А відповідають визначенням, поданим для Структурної Формули І. Q - С, О або S. Для сполук, які мають Структурну Формулу І, за варіантом, якому віддається перевага, R3 - Η або СН3. Сполуками, яким може віддаватись особлива перевага, є Сполуки Формули III та їхні відповідні фармацевтичні композиції. Такі сполуки мають структуру, представлену Структурною Формулою III: У Структурній Формулі III R1, R2, X, Q, R3 та R4 відповідають визначенням, поданим для Структурних Формул І та II. Додатковим варіантом втілення, якому віддається перевага, є сполуки за цим винаходом, що мають структуру, представлену Структурною Формулою IV, та їхні відповідні фармацевтичні композиції У Структурній Формулі IV R2, X, R3 та R4 відповідають визначенням, поданим для Структурних Формул І та II. V - зв'язок, С1-С3 алкілен, незаміщений або заміщений оксогрупою або алкільною групою. R5 - заміщена або незаміщена група, вибрана із групи, яка включає арил, гетероарил та циклоалкіл. Іншим варіантом втілення, якому віддається перевага, є сполуки за цим винаходом, що мають структуру, представлену Структурною Формулою V, та їхні відповідні фармацевтичні композиції 26 У Структурній Формулі V R2, X, R3 та V відповідають визначенням, поданим для Структурних Формул І, II та IV. R6 - Н, ОН, С1-С5 алкіл, алкоксигрупа, галоїд, галоїдний алкіл, галоїдалкоксигрупа, нітрогрупа, феніл, арилоксигрупа, SO2R7, SR7, ціан, бензилоксигрупа, феноксигрупа, алкілкарбоксамідогрупа або СООН. R7 - алкіл або галоїдний алкіл. У сполуках за цим винаходом, що мають структуру, представлену Структурною Формулою V та їхніх відповідних фармацевтичних композиціях, V у варіанті, якому віддається перевага, є метилен. За варіантом, якому віддається більша перевага, V - метилен та X пропілен. За варіантом, якому віддається ще більша перевага, V - метилен, X - пропілен, R3 метил та R4 - метил. Іншим варіантом втілення, якому віддається перевага, є сполуки за цим винаходом, що мають структуру, представлену Структурною Формулою VI, та їхні відповідні фармацевтичні композиції. У Структурній Формулі VI R2, R3, R4 та R6 відповідають визначенням, поданим для Структурних Формул І, II, IV та V. У сполуках Структурної Формули VI, за варіантом, якому віддається перевага, кожна R6 група незалежно від іншої є Η або метил. Цим винаходом, крім того, пропонується бажана кристалічна 2-[4-[3-[2,5-дигідро-1-[(4метилфеніл)метил]-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3іл]пропіл]фенокси]-2-метилпропіонова кислота, рентгенівська дифрактограма якої одержана із застосуванням мідного джерела випромінювання, включає щонайменше один із піків із такими значеннями кута 2q: 13,2±0,2, 15,9±0,2, 20,7±0,2 та 24,1±0,2. Сполуки Структурної Формули І можуть мати один або декілька хіральних центрів та існувати у 27 82048 28 одержані шляхом реагування сполук за цим різних оптично активних формах. У разі, коли винаходом із неорганічною або органічною сполуки Структурної Формули І мають один кислотою або органічною чи неорганічною хіральний центр, ці сполуки існують у двох основою. Такі солі відомі також відповідно як солі енантіомерних формах, і цей винахід охоплює кислот та солі основ. Слід розуміти, що конкретний обидва енантіомери та суміші енантіомерів, протиіон, який є складовою частиною будь-якої наприклад, рацемічні суміші. Енантіомери можна солі за цим винаходом, не відіграє критичної ролі розділяти методами, відомими фахівцям у цій за умови, що сіль в цілому залишається галузі, наприклад, шляхом одержання фармацевтично прийнятною і що цей протиіон не діастереоізомерних солей, які можна розділяти, надає небажаних якостей цій солі як цілому. наприклад, шляхом кристалізації; одержання Внаслідок присутності кислотного фрагмента діастереоізомерних похідних або комплексів, які сполуки Структурної Формули І утворюють солі з можна розділяти, наприклад, шляхом фармацевтично прийнятними основами. кристалізації, газо-рідинної або рідинної Прикладами таких солей основ є солі металів, хроматографії; селективного реагування одного наприклад, алюмінію; солі лужних металів, енантіомера з енантіомерспецифічним реагентом, наприклад, літію, натрію або калію; та солі наприклад, ферментативної естерифікації; або лужноземельних металів, наприклад, кальцію та газо-рідинною чи рідинною хроматографією у магнію; та солі амонію або заміщеного амонію. хіральному середовищі, наприклад, на хіральній Прикладами солей заміщеного амонію є, основі, наприклад, діоксиді кремнію зі зв'язаним наприклад, солі з нижчими алкіламінами, хіральним лігандом, або у присутності хірального наприклад, триметиламіном, триетиламіном; розчинника. Слід розуміти, що у разі, коли гідроксіалкіламінами, наприклад, 2необхідний енантіомер перетворюється в іншу гідроксіетиламіном, біс-(2-гідроксіетил)-аміном або хімічну речовину за допомогою однієї з трис-(2-гідроксіетил)-аміном; циклоалкіламінами, вищезгаданих процедур розділення, виникає наприклад, біциклогексиламіном або потреба у додатковому етапі вивільнення необхідної енантіомерної форми. За дибензилпіперидином, N-бензил-bальтернативним варіантом специфічні фенетиламіном, дегідроабієтиламіном, Ν,Ν'енантіомери можна синтезуватии шляхом бісдегідро-абієтиламіном, глюкаміном, Nасиметричного синтезу з використанням оптично метилглюкаміном; основами піридинового типу, активних реагентів, субстратів, каталізаторів або наприклад, піридином, колідином, хініном або розчинників, або шляхом перетворення одного хіноліном; та солі з основними амінокислотами, енантіомера в інший за допомогою асиметричного наприклад, лізином та аргініном. перетворення. Прикладами неорганічних основ, які не мають У разі, коли сполука, представлена обмежувального характеру, є гідроксид натрію, Структурною Формулою І, має більше одного гідроксид калію, карбонат калію, карбонат натрію, хірального замісника, вона може існувати у бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид діастереоізомерних формах. Діастереоізомерні кальцію, карбонат кальцію тощо. форми можна розділяти методами, відомими Сполуки Структурної Формули І, заміщені фахівцям у цій галузі, наприклад, шляхом основними групами, можуть існувати у формі хроматографування або кристалізації, і окремі солей з фармацевтично прийнятними кислотами. енантіомери у межах кожної пари можна Цей винахід охоплює такі солі. Прикладами таких розділяти, як описано вище. Цей винахід охоплює солей є гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, кожен діастереоізомер сполук Структурної метансульфонати, нітрати, малеати, ацетати, Формули І та їх суміші. цитрати, фумарати, тартрати [наприклад, (+)Певні сполуки Структурної Формули І можуть тартрати, (-)-тартрати або їх суміші, в тому числі існувати у різних стійких конформаційних формах, рацемічні суміші], сукцинати, бензоати та солі з які можна розділяти. Можливість розділення різних амінокислотами, наприклад, із глутаміновою конформерів може забезпечуватись поворотною кислотою. асиметрією із причини обмеженого повороту Ці солі можна одержувати методами, навколо одинарного асиметричного зв'язку відомими фахівцям у цій галузі. внаслідок, наприклад, стеричної перешкоди або Певні сполуки Структурної Формули І та їхні деформації циклу. Цей винахід охоплює кожен солі можуть існувати також у формі сольватів, конформаційний ізомер сполук Структурної наприклад, гідратів, і цей винахід охоплює кожний Формули І та їх суміші. сольват та їх суміші. Певні сполуки Структурної Формули І можуть Матеріали низького ступеню кристалічності існувати у цвітер-іонній формі, і цей винахід та/або аморфні матеріали є, як правило, менш охоплює кожну цвітер-іонну форму сполук бажаними для виготовлення композицій, ніж Структурної формули І та їх суміші. висококристалічні матеріали. Аморфні сполуки є Певні сполуки Структурної Формули І та їхні хімічно та фізично менш стійкими, оскільки вони солі можуть існувати також у формі сольватів, мають схильність до адсорбування значної наприклад, гідратів, і цей винахід охоплює кожен кількості води. Наслідком адсорбування води сольват та їх суміші. аморфним матеріалом у желатиновій капсулі, Термін "фармацевтично прийнятні солі" наприклад, може бути усадка або деформація означає солі сполук Структурної Формули І, які є капсули, оскільки волога переходить із матеріалу практично нетоксичними для ссавців. До типових капсули в аморфний компонент. Крім того, фармацевтично прийнятних солей належать солі, аморфні сполуки мають схильність випадати до 29 82048 30 осаду з розчину, у якому вони знаходяться. Якщо фірмою Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Вісконсин, аморфна лікарська речовина випаде до осаду з США, № за каталогом С4220-3). розчину-носія, це може негативно вплинути на Визначення характеристик кристалічної форми характеристики розчинності та біодоступності 2-[4-[3-[2,5-дигідро-1-[(4-метилфеніл)метил]-5цього лікарського засобу. оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл]пропіл]фенокси]-2Крім того, до складу композицій, як правило, метилпропіонової кислоти небажано вводити фармацевтичні речовини, які Для визначення характеристик 2-[4-[3-[2,5містять значні кількості органічного розчинника дигідро-1-[(4-метилфеніл)метил]-5-оксо-1H-1,2,4(наприклад, етилацетату), внаслідок потенціальної триазол-3-іл]пропіл]фенокси]-2-метилпропіонової токсичності розчинника для реципієнта та змін кислоти були використані методи диференційної активності фармацевтичного засобу, обумовлених сканувальної калориметрії/термогравіметричного розчинником. Крім того, з точки зору технології аналізу (DSC/TGA), сорбції/десорбції вологи та виготовлення, як правило, менш бажаним також є порошкової рентгенографії (XRD). одержання некристалічних матеріалів, якщо Термогравіметричний аналіз дає можливість згаданий процес одержання включає відділення визначити зменшення маси матеріалу під впливом кінцевого продукту шляхом фільтрування. Таке нагрівання як функції температури. Найчастіше фільтрування часто важче здійснити, коли його використовують при дослідженні процесів відділюваний матеріал не є кристалічним. Крім десольватації та кількісному визначенні того, з точки зору технології виготовлення, як загального вмісту летких речовин у твердих тілах. правило, менш бажаним також є одержання Диференційна сканувальна калориметрія часто фармацевтичних препаратів, до складу яких використовується для виявлення поліморфізму входять значні кількості води (гідрати), оскільки сполук, оскільки температура (температури), при ступінь гідратації буде, як правило, певною мірою якій у матеріалі відбувається фізична зміна, є, як залежати від відносної вологості, при якій правило, характерною для цього матеріалу. виробляють та зберігають цей фармацевтичний Ізотерми сорбції вологи дають можливість препарат. Іншими словами, змінність ефективності визначення ступеню гігроскопічності матеріалу та є, як правило, більш серйозною проблемою при характеристик негідратних та гідратних форм. І, роботі з гідратом, порівняно з безводною формою. нарешті, порошкова рентгенографія дає Цей винахід пропонує бажану кристалічну форму. можливість визначення далекого порядку Проліками є сполуки за цим винаходом, які кристалічного матеріалу. містять хімічно або метаболічно відщеплювані Характеристики термодинамічно сприятливої групи і завдяки сольволізу або за фізіологічних кристалічної поліморфної модифікації 2-[4-[3-[2,5умов, перетворюються у сполуки за цим дигідро-1-[(4-метилфеніл)метил]-5-оксо-1Н-1,2,4винаходом, фармацевтично активні in vivo. До триазол-3-іл]пропіл]фенокси]-2-метилпропіонової проліків належать похідні кислот, добре відомі кислоти визначали за допомогою дифрактометра фахівцям у цій галузі, наприклад, складні ефіри, Siemens D5000, спорядженого CuKa джерелом одержані шляхом реагування вихідної кислотної випромінювання (l=1,54056Å) та твердотільним сполуки з придатним спиртом, або аміди, одержані детектором. шляхом реагування вихідної кислотної сполуки з У кристалографії добре відомо, що відносні придатним аміном. Перевага серед проліків інтенсивності дифракційних піків для будь-якої віддається складним ефірам із простими даної кристалічної форми можуть змінюватись аліфатичними або ароматичними спиртами, внаслідок переважного орієнтування, яке одержані шляхом реакцій з кислотними групами обумовлюється такими факторами, як морфологія сполук за цим винаходом. У деяких випадках та форма кристалу. У разі присутності ефектів бажано одержати проліки типу подвійних складних переважного орієнтування максимуми ефірів, наприклад, (ацилокси)алкільні складні інтенсивності змінюються, однак положення ефіри або ((алкоксикарбоніл)окси)алкільні складні характеристичних піків поліморфної модифікації ефіри. Особлива перевага серед ефірних проліків залишаються незмінними. [Дивись, наприклад, віддається метиловим, етиловим, пропіловим, Фармакопея США №23, Національний ізопропіловим, н-бутиловим, ізобутиловим, третфармакологічний довідник №18, стор.1843-1844, бутиловим, морфоліноетиловим та Ν,Ν1995]. Крім того, у кристалографії добре відомо, діетилглікольамідоефірам. що кутові положення піків для будь-якої даної Проліки у формі метилових ефірів можна кристалічної форми можуть дещо змінюватись. одержати шляхом реакції кислотної форми Наприклад, положення піків можуть зсуватись сполуки Формули І у середовищі, наприклад, внаслідок зміни температури, при якій метанолу, з застосування кислотного або здійснюється аналіз зразка, зміщення зразка або основного каталізатора естерифікації (наприклад, присутності чи відсутності внутрішнього стандарту. NaOH, H2SO4). Проліки у формі етилових складних В даному разі варіація значення 2q піка ±0,2 буде ефірів одержують аналогічним чином із враховувати ці потенціальні зміни, не використанням етанолу замість метанолу. Проліки перешкоджаючи однозначному визначенню у формі морфолінілетилових складних ефірів необхідної кристалічної форми. можна одержати шляхом реакції натрієвої солі Добре відомим та прийнятим методом пошуку сполуки Структурної Формули І (у середовищі, кристалічних форм у літературі є метод Фінка. наприклад, диметилформаміду), з 4-(2Метод Фінка полягає у використанні чотирьох хлоретил)морфолінгідрохлоридом (постачається найінтенсивніших ліній для початкового пошуку з подальшим використанням чотирьох наступних 31 82048 32 сироваткових рівнів тригліцеридів та для найінтенсивніших ліній. Згідно з методом Фінка, зменшення сироваткових рівнів холестерину виходячи з максимумів інтенсивності, а також їх ліпопротеїнів низької густини. Підвищені рівні положення, необхідна кристалічна форма 2-[4-[3тригліцеридів та ліпопротеїнів низької густини, а [2,5-дигідро-1-[(4-метилфеніл)метил]-5-оксо-1Нтакож низькі рівні ліпопротеїнів високої густини є 1,2,4-триазол-3-іл]пропіл]фенокси]-2факторами ризику для розвитку серцевих метилпропіонової кислоти може бути захворювань, інсульту, розладів та захворювань ідентифікована за присутністю піків зі значеннями серцево-судинної системи. 2q 13,2±0,2, 15,9±0,2, 20,7±0,2 та 24,1±0,2 на Сполуки та композиції за цим винаходом є дифрактограмі, одержаній із застосуванням також придатними для лікування та/або мідного джерела випромінювання. Присутність профілактики ожиріння. необхідної кристалічної форми 2-[4-[3-[2,5-дигідроНа додаток до цього, ці сполуки та композиції 1-[(4-метилфеніл)метил]-5-оксо-1Н-1,2,4-триазолє придатними для лікування та/або профілактики 3-іл]пропіл]фенокси]-2-метилпропіонової кислоти інсулінонезалежного цукрового діабету (NIDDM) зі може бути додатково перевірена за піками зі зменшеним приростом маси тіла пацієнтів або без значеннями 2q 7,9±0,2, 17,37±0,2 та 19,57±0,2 на такого приросту. Крім того, сполуки та композиції дифрактограмі, одержаній із застосуванням за цим винаходом є придатними для лікування або мідного джерела випромінювання. профілактики гострих або тимчасових розладів Термін "активний інгредієнт" означає сполуки, чутливості до інсуліну, що іноді спостерігаються в цілому описані Структурною Формулою І, а також після хірургічного втручання, травм, інфаркту солі, сольвати та проліки таких сполук. міокарда тощо. Пересічний лікар може Термін "фармацевтично прийнятний" означає, ідентифікувати людей, для яких буде що носій, розріджувач, наповнювач та сіль повинні благотворним введення сполук та композицій за бути сумісними з іншими інгредієнтами композиції і цим винаходом. не шкідливими для їх реципієнта. Фармацевтичні Цей винахід, крім того, пропонує спосіб композиції за цим винаходом одержують за лікування та/або профілактики гіперглікемії у допомогою процедур, відомих у цій галузі, з людини або іншого ссавця, який включає введення використанням добре відомих та легкодоступних ефективної нетоксичної кількості сполуки інгредієнтів. загальної формули (І) або її таутомерної форми Термін "профілактика" означає зменшення та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або її ймовірності виникнення або розвитку в реципієнта фармацевтично прийнятного сольвату людині або будь-яких патологічних станів, описаних в цьому іншому ссавцю що страждає на гіперглікемію і документі. потребує такого лікування або профілактики. Термін "лікування" означає лікування Вони є придатними як терапевтичні речовини лікарськими засобами хвороби або стану та для профілактики або лікування Синдрому X, профілактику або пом'якшення її подальшого цукрового діабету та пов'язаних із ними розвитку або поліпшення симптомів, які ендокринних та серцево-судинних розладів та пов'язуються з цією хворобою або станом. захворювань у людей або тварин. Термін "фармацевтично ефективна кількість" Цей винахід стосується також використання означає таку кількість сполуки або її солі, сполуки Формули І, описаної вище, для сольвату, гідрату або проліків, яка викличе виготовлення лікарського засобу для лікування біологічну або медичну реакцію тканини, системи стану, опосередкованого PPARa. або ссавця. Таку кількість можна профілактично Терапевтично ефективну кількість сполуки вводити в організм пацієнта, який, як гадають, є Структурної Формули І можна використовувати сприйнятливим до розвитку хвороби або стану. для виготовлення лікарського засобу, придатного Така кількість, у разі профілактичного введення для лікування Синдрому X, діабету, лікування пацієнту, може також бути ефективною щодо ожиріння, зниження рівнів тригліцеридів, зниження профілактики або полегшення тяжкості сироваткових рівнів ліпопротеїнів низької густини, опосередкованого стану. Така кількість охоплює підвищення рівнів ліпопротеїнів високої густини у кількість, достатню для модулювання рецептора плазмі та для лікування, профілактики або PPARa або для профілактики чи лікування зниження ризику розвитку атеросклерозу та для опосередкованої хвороби або стану. До станів, профілактики або зниження ризику появи профілактика або лікування яких можливі шляхом початкових або подальших симптомів впливу на рецептори PPARa, належать цукровий атеросклерозу у ссавців, зокрема, людей. Взагалі, діабет, серцево-судинні захворювання, Синдром терапевтично ефективна кількість сполуки за цим X, ожиріння та шлунково-кишкові захворювання. винаходом, як правило, зменшує сироваткові рівні "Ссавець" означає окрему тварину, що є тригліцеридів у пацієнта приблизно на 20% або членом таксономічного класу Mammalia. До класу більше та підвищує у пацієнта сироваткові рівні Mammalia належать люди, мавпи, шимпанзе, ліпопротеїнів високої густини. За варіантом, якому горили, велика рогата худоба, свині, коні, вівці, віддається перевага, рівні ліпопротеїнів високої собаки, кішки, миші та пацюки. густини зростають приблизно на 30% або більше. Найбільша перевага віддається застосуванню Крім цього, терапевтично ефективна кількість до людини. Сполуки та композиції за цим сполуки, яка застосовується для профілактики або винаходом є придатними для лікування та/або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету, профілактики серцево-судинних захворювань, для як правило, зменшує сироваткові рівні глюкози підвищення сироваткових рівнів холестерину ліпопротеїнів високої густини, для зменшення 33 82048 34 кількома переліченими нижче активними або, конкретніше, НbА1с, у пацієнта приблизно на речовинами: антигіперліпідемічними засобами; 0,7% або більше. засобами для підвищення рівня ліпопротеїнів Композиції, до складу яких входить сполука високої густини у плазмі; Структурної Формули І або її солі, доцільно антигіперхолестеринемічними засобами, виготовляти у дозованих формах, причому у фібратами, вітамінами, аспірином тощо. Як варіанті, якому віддається перевага, можуть вказано вище, сполуки Структурної Формули І застосовуватись одиниці дозування, кожна з яких можна вводити у комбінації більше ніж з однією містить від приблизно 1мг до приблизно 500мг додатковою активною речовиною. сполуки, хоча, звичайно, легко зрозумілим є те, що Іншим прикладом комбінованого способу кількість сполуки або сполук Структурної Формули терапії може бути лікування діабету та пов'язаних І для фактичного введення буде визначатись із ним розладів, при якому сполуки Структурної лікарем-куратором з урахуванням усіх належних Формули І та їхні солі можна ефективно обставин. застосовувати у комбінації, наприклад, із Згідно зі значенням терміну, використаним у сульфонілсечовинами, бігуанідами, цьому описі, Синдром X включає переддіабетичний синдром несприйнятливості до тіазолідиндіонами, інгібіторами a-глюкозидази, інсуліну та його наслідкові ускладнення, іншими стимуляторами секреції інсуліну, несприйнятливість до інсуліну, інсулінонезалежний інсуліном, а також з іншими активними діабет, дисліпідемію, гіперглікемію, ожиріння, речовинами, згаданими вище стосовно до коагулопатію, гіпертензію та інші ускладнення, лікування атеросклерозу. пов'язані з діабетом. Способи та методи лікування, Сполуки за цим винаходом та їхні згадані у цьому описі, включають усі фармацевтично прийнятні солі, сольвати та вищезазначені розлади і охоплюють лікування гідрати мають цінні фармакологічні властивості і та/або профілактику будь-якого окремого розладу можуть застосовуватись у фармацевтичних з поданих нижче або будь-якої їх комбінації: композиціях, до складу яких входить терапевтично переддіабетичний синдром несприйнятливості до ефективна кількість сполуки за цим винаходом або інсуліну, його наслідкові ускладнення, її фармацевтично прийнятної солі, складного несприйнятливість до інсуліну, інсулінонезалежний ефіру або проліків, у комбінації з одним або діабет або діабет типу II, дисліпідемія, кількома фармацевтично прийнятними гіперглікемія, ожиріння та ускладнення, пов'язані з наповнювачами. Наповнювачами є інертні діабетом, у тому числі серцево-судинні речовини, необмежувальними прикладами яких є захворювання, зокрема, атеросклероз. носії, розріджувачі, наповнювачі, ароматизатори, Композиції виготовляють та вводять в організм підсолоджувачі, змащувальні агенти, за загальним способом, докладний опис якого солюбілізатори, суспендувальні агенти, подано в цьому документі. Сполуки за цим змочувальні агенти, в'яжучі речовини, винаходом, у залежності від необхідного бажаного дезінтегратори, матеріали для виготовлення лікування, можна ефективно використовувати капсул та інші традиційні допоміжні речовини. окремо або в комбінації з однією або кількома Відповідна рецептура композиції залежить від додатковими активними речовинами. Комбіновані обраного шляху введення. До складу способи терапії включають введення разової фармацевтичних композицій, як правило, входить дозованої фармацевтичної композиції, до складу від приблизно 1% (мас.) до приблизно 99% (мас.) якої входить сполука Структурної Формули І та активного інгредієнта, яким є сполука за цим одна або кілька додаткових активних речовин, а винаходом. також введення сполуки Структурної Формули І та За варіантом, якому віддається перевага, кожної активної речовини у її власній окремій фармацевтичній композиції надається одинична дозованій фармацевтичній композиції. Наприклад, дозована лікарська форма. "Одинична дозована сполука Структурної Формули І або її сіль та лікарська форма" являє собою фізично дискретну стимулятор секреції інсуліну, наприклад, бігуанід, одиницю, до складу якої входить одинична доза, тіазолідиндіон, сульфонілсечовину, інсулін або придатна для введення людям або іншим ссавцям. Наприклад, одинична дозована форма інгібітори a-глюкозидази, можна вводити пацієнту може бути капсулою чи таблеткою або кількома сукупно у вигляді разової пероральної дозованої капсулами чи таблетками. "Одиничною дозою" є композиції, наприклад, таблетки або капсули, або попередньо визначена кількість активної сполуки кожну речовину можна вводити у формі окремих за цим винаходом, розрахована таким чином, щоб пероральних дозованих композицій. У разі викликати потрібний терапевтичний ефект, у використання окремих дозованих композицій, поєднанні з одним або кількома фармацевтично сполуку Структурної Формули І та одну чи кілька прийнятними наповнювачами. Кількість активного додаткових активних речовин можна вводити інгредієнта у одиничній дозі може змінюватись або спільно, тобто по суті одночасно, або протягом регулюватись у межах від приблизно 0,1мг до окремих ступінчасто розподілених періодів часу, приблизно 1000мг або більше залежно від тобто послідовно; слід розуміти, що комбіновані конкретного застосовуваного способу лікування. способи терапії охоплюють усі ці схеми дозування Режим застосування лікарського засобу з лікарського засобу. використанням сполук за цим винаходом може Прикладом комбінованого способу лікування обрати лікар або ветеринар звичайної кваліфікації або профілактики атеросклерозу може бути такий, з урахуванням низки різноманітних факторів, у при здійсненні якого сполуку Структурної Формули тому числі (але не тільки) виду, віку, маси тіла, І (або її солі) вводять у комбінації з однією або 35 82048 36 карбоксиметилцелюлозою, поліетиленгліколем, статі та медичного стану реципієнта, тяжкості восками тощо (але не тільки з цими матеріалами); стану, що підлягає лікуванню, шляху введення, та факультативно із змащувальними речовинами, рівня метаболічних та екскреторних функцій наприклад, стеаратом магнію, стеаратом натрію, реципієнта, застосованої лікарської форми, стеариновою кислотою, олеатом натрію, конкретної застосованої сполуки та її солі тощо. бензоатом натрію, ацетатом натрію, хлоридом За варіантом, якому віддається перевага, натрію, тальком тощо (але не тільки з цими сполуки за цим винаходом вводять у формі матеріалами). У разі, коли одиничною дозованою разової добової дози, або загальна добова доза лікарською формою є капсула, вона може містити, може вводитись у формі кількох менших доз, які на додаток до матеріалів вищезгаданого типу, вводять двічі, тричі або більшу кількість разів на рідкий носій, наприклад, нелетку олію. добу. У разі введення із застосуванням Твердими лікарським формами є порошки, черезшкірних лікарських форм введення, таблетки та капсули. Твердим носієм може бути звичайно, є безперервним. одна або кілька речовин, які можуть також Придатними шляхами введення відігравати роль ароматизаторів, змащувальних фармацевтичних композицій за цим винаходом є, речовин, солюбілізаторів, суспендувальних наприклад, пероральний, очний (у формі крапель), агентів, в'яжучих речовин, дезінтеграторів та ректальний, через слизову оболонку, місцевий або матеріалів капсули. кишковий; парентеральне введення (болюс або У порошках носій являє собою тонко інфузія), у тому числі внутрішньом'язовими, подрібнену тверду речовину, яку змішують із тонко підшкірними, інтрамедулярними ін'єкціями, а також подрібненим активним інгредієнтом. У таблетках підоболонковими, прямими активний інгредієнт змішують із носієм, який має внутрішньошлуночковими, внутрішньовенними, необхідні в'яжучі властивості, у відповідних внутрішньоочеревинними, назальними або пропорціях та пресують із наданням необхідної внутршіньоочними ін'єкціями. Сполуки за цим форми та розміру. винаходом можна вводити також у системи Різні інші матеріали можуть бути присутніми як цілеспрямованої доставки лікарських засобів, покриття або для модифікування фізичної форми наприклад, у ліпосоми, покриті ендотеліальними дозованої одиниці. Наприклад, таблетки можна клітинноспецифічними антитілами. покривати шелаком, цукром або обома цими Для перорального введення сполуки можна матеріалами. До складу сиропу або еліксиру може легко вводити до складу композицій шляхом входити, на додаток до активного інгредієнта, поєднання активних сполук із фармацевтично цукроза як підсолоджувач, метилта прийнятними носіями, добре відомими у цій галузі. пропілпарабени як консерванти, барвник та Такі носії дають можливість введення сполук за ароматизатор, наприклад, вишневий або цим винаходом до складу таблеток, пілюль, апельсиновий ароматизатор. порошків, пакетиків-саше, гранул, драже, капсул, Стерильними рідкими лікарськими формами є рідин, еліксирів, настоїв, гелей, емульсій, сиропів, суспензії, емульсії, сиропи та еліксири. Активний зависей, суспензій тощо, для перорального інгредієнт можна розчиняти або суспендувати в вживання пацієнтом, який підлягає лікуванню. фармацевтично прийнятному носії, наприклад, Фармацевтичні препарати для перорального стерильній воді, стерильному органічному застосування можна одержати шляхом розчиннику або суміші стерильної води та змішування активної сполуки із твердим стерильного органічного розчинника. наповнювачем, факультативного розмелювання Активний інгредієнт можна також розчиняти у одержаної суміші та перероблення суміші гранул, придатному органічному розчиннику, наприклад, після додання придатних допоміжних речовин у водному розчині пропіленгліколю. Інші композиції разі потреби, з одержанням таблеток або можна одержувати шляхом диспергування тонко нашарованих драже. подрібненого активного інгредієнта у водному Для перорального введення у формі таблетки розчині крохмалю або розчині натрієвої солі або капсули активний інгредієнт можна поєднувати карбоксиметилцелюлози або у придатній олії. з пероральним нетоксичним фармацевтично Осереддя драже вкривають відповідними прийнятним носієм, наприклад, лактозою, оболонками. З цією метою можна використовувати крохмалем, цукрозою, глюкозою, концентровані розчини цукру, до складу яких метилцелюлозою, карбонатом кальцію, фосфатом факультативно може входити аравійська камедь, кальцію, сульфатом кальцію, карбонатом натрію, тальк, полівінілпіролідон, карбопол (гель), манітом, сорбітом тощо (але не тільки з цими поліетиленгліколь та/або діоксид титану, лакові матеріалами); факультативно разом з розчини та придатні органічні розчинники або дезінтеграторами, наприклад, структурованим суміші розчинників. До оболонок для таблеток або полівінілпіролідоном, кукурудзяним крохмалем, драже можуть входити барвники або пігменти для метилцелюлозою, агаром, бентонітом, ідентифікування або позначення різних комбінацій ксантановою камеддю, альгіновою кислотою або її доз активної сполуки. сіллю, наприклад, альгінатом натрію, тощо (але не До фармацевтичних препаратів, які можуть тільки з цими матеріалами); та факультативно з застосовуватись перорально, входять желатинові в'яжучою речовиною, наприклад, желатином, капсули, що закриваються стисканням, а також аравійською камеддю, природними цукрами, бетам'які герметизовані капсули, виготовлені з лактозою, цукристими речовинами з кукурудзи, желатини та пластифікатора, наприклад, гліцерину природними та синтетичними камедями, або сорбіту. Капсули, що закриваються трагакантом, альгінатом натрію, 37 82048 38 стисканням, можуть містити активні інгредієнти у таблеток або пастилок, які одержують суміші з наповнювачем, наприклад, лактозою, традиційним шляхом. в'яжучими речовинами, наприклад, різними Для інгаляційного введення, сполуки для видами крохмалю, та/або змащувальними використання за цим винаходом традиційно речовинами, наприклад, тальком або стеаратом застосовують за допомогою інгалятора сухого магнію та, факультативно, стабілізаторами. У порошку або герметичної аерозольної упаковки чи м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розпилювача з використанням відповідного розчиненими або суспендованими у придатних пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, рідинах, наприклад, нелетких оліях, вазеліновому трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, маслі або рідких поліетиленгліколях. Крім того, до діоксиду вуглецю або іншого придатного газу. У вмісту м'яких капсул можуть додатково вводитись разі герметичної аерозольної упаковки, одиничну стабілізатори. дозу можна визначати шляхом застосування Усі композиції для перорального введення клапана, призначеного для видачі визначеної повинні мати дозування, придатне для такого кількості. Капсули та желатинові картриджі для введення. Особливо придатними композиціями використання у інгаляторі або інсуфляторі можуть для перорального введення є одиничні дозовані містити порошкову суміш сполуки та придатної лікарські форми, наприклад, таблетки та капсули. порошкоподібної основи, наприклад, лактози або Для парентерального введення сполуки за крохмалю. цим винаходом або їхні солі можна поєднувати зі Фармацевтичні композиції за цим винаходом стерильними водними або органічними можна виготовляти відомим способом, наприклад, середовищами з одержанням ін'єкційних розчинів із застосуванням традиційних способів або суспензій. Композиції для ін'єкцій можна змішування, розчинення, гранулювання, виготовляти у одиничних дозованих лікарських виготовлення драже, розтирання в порошок, формах, наприклад, в ампулах, або у емульгування, капсулювання лікарського засобу, багатодозових контейнерах з доданим захоплення або ліофілізації. консервантом. Композиції можуть мати такі При виготовленні композицій за цим форми, як суспензії, розчини або емульсії у винаходом активний інгредієнт, як правило, масляних або водних носіях, і до їх складу можуть змішують із носієм або розчиняють у носії або входити допоміжні агенти, наприклад, вносять у носій, який може бути у формі капсули, суспендувальні агенти, стабілізатори та/або пакетика-саше, паперового пакетика або іншого диспергувальні агенти. До фармацевтичних форм, контейнера. У разі, коли носій відіграє роль придатних для ін'єкцій, належать стерильні водні розріджувача, він може бути твердою речовиною, розчини або дисперсії та стерильні порошки для ліофілізованою твердою речовиною або пастою, приготування стерильних розчинів або дисперсій напівтвердим або рідким матеріалом, який виконує для негайного застосування. В усіх випадках роль носія, або він може бути у формі таблеток, лікарська форма має бути стерильною та рідкою пілюль, порошків, пастилок, еліксирів, суспензій, до такого ступеню, щоб її можна було вводити за емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (як тверда допомогою шприца. Вона має бути стійкою за умов речовина або у рідкому середовищі) або мазей, і виготовлення та зберігання і захищеною від будьдо його складу може входити, наприклад, до 10% якого забруднення. Носієм може бути розчинник (мас.) активної сполуки. Сполуки за цим або диспергувальне середовище, до складу якого винаходом за варіантом, якому віддається входить, наприклад, вода, у варіанті, якому перевага, вводять до складу композиції перед віддається перевага, у складі фізіологічно застосуванням. сумісних буферних розчинів, наприклад, розчину Описані нижче фармацевтичні композиції 1-8 є Хенкса, розчину Рінгера-Локка або фізіологічного лише ілюстративними і не призначені для будьрозчину, етанол, поліоли (наприклад, гліцерин, якого обмеження обсягу цього винаходу. пропіленгліколь та рідкі поліетиленгліколі), "Активний Інгредієнт" означає сполуку, яка відповідні суміші вищезгаданих речовин та відповідає Структурній Формулі І, або її солі. рослинні олії. За звичайних умов зберігання та Композиція 1 використання до складу цих препаратів входить Тверді желатинові капсули виготовляють із консервант для запобігання росту мікроорганізмів. використанням нижчезазначених інгредієнтів: Розчини для ін'єкцій, одержані таким чином, Кількість (мг/капсулу) можна потім вводити внутрішньовенно, Активний Інгредієнт 250 внутрішньоочеревинно, підшкірно або Крохмаль, сухий 200 внутрішньом'язово, причому для людей перевага Стеарат магнію 10 віддається внутрішньом'язовому введенню. Разом 460мг Для введення через слизову оболонку у Композиція 2 композиції використовують пенетранти, що Таблетку виготовляють з використанням відповідають бар'єру, через який слід забезпечити нижчезазначених інгредієнтів: проникнення. Такі пенетранти є загальновідомими Кількість у цій галузі. Активні сполуки можна також вводити (мг/таблетку) назально, наприклад, у формі рідких крапель або Активний Інгредієнт 250 спреїв. Мікрокристалічна целюлоза 400 Для введення через слизову оболонку ротової Діоксид кремнію, аерозольний 10 порожнини композиціям можна надавати форму Стеаринова кислота 5 39 Разом 665мг Компоненти змішують та пресують з одержанням таблеток, маса кожної з яких дорівнює 665мг. Композиція 3 Виготовляють аерозольний розчин, до складу якого входять нижчезазначені компоненти: Маса Активний Інгредієнт 0,25 Етанол 25,75 Пропелент 22 (Хлордифторметан) 74,00 Разом 100,00 Активний Інгредієнт змішують з етанолом, одержану суміш додають до частини пропеленту 22, охолодженого до температури 30°С і переносять у пристрій для наповнення. Після цього необхідну кількість вносять у контейнер із нержавіючої сталі та розбавляють рештою пропеленту. Після цього на контейнер встановлюють клапанний блок. Композиція 4 Таблетки, кожна з яких містить 60мг Активного Інгредієнта, виготовляють, як описано нижче: Активний Інгредієнт 60мг Крохмаль 45мг Мікрокристалічна целюлоза 35мг Полівінілпіролідон (10% водний розчин) 4мг Натрієва сіль карбоксиметильованого 4,5мг крохмалю Стеарат магнію 0,5мг Тальк 1мг Разом 150мг Активний Інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито 45меш (розмір отворів 0,35мм) і ретельно перемішують. Водний розчин полівінілпіролідону змішують з одержаним порошком, після чого суміш пропускають через сито 14меш (1,4мм). Одержані таким чином гранули висушують при температурі 50°С і пропускають через сито 18меш (1,00мм). Після цього до гранул додають натрієву сіль карбоксиметильованого крохмалю, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито 60меш (0,248мм), і, після перемішування, пресують на таблетувальній машині з одержанням таблеток, кожна з яких має масу 150мг. Композиція 5 Капсули, кожна з яких містить 80мг Активного Інгредієнта, виготовляють, як описано нижче: Активний Інгредієнт 80мг Крохмаль 59мг Мікрокристалічна целюлоза 59мг Стеарат магнію 2мг Разом 200мг Активний Інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито 45меш (0,353мм) і фасують по 200мг у тверді желатинові капсули. Композиція 6 Супозиторії, кожен з яких включає 225мг Активного Інгредієнта, виготовляють, як описано нижче: Активний Інгредієнт 225мг Гліцериди насичених жирних кислот 2000мг 82048 40 Разом 2225мг Активний Інгредієнт пропускають через сито 60меш (0,248мм) і суспендують у гліцеридах насичених жирних кислот, попередньо розтоплених із застосуванням мінімальної необхідної кількості тепла. Після цього одержану суміш розливають у форми для супозиторіїв номінальною місткістю 2г і витримують до охолодження. Композиція 7 Суспензії, 5мл доза кожної з яких містить 50мг Активного Інгредієнта, виготовляють, як описано нижче: Активний Інгредієнт 50мг Натрієва сіль 50мг карбоксиметилцелюлози Сироп 1,25мг Розчин бензойної кислоти 0,10мг Ароматизатор за потребою Барвник за потребою Очищена вода до 5мл Згаданий Активний Інгредієнт пропускають через сито 45меш (0,353мм) і змішують із натрієвою сіллю карбоксиметилцелюлози та сиропом до одержання гомогенної пасти. Розчин бензойної кислоти, ароматизатор та барвник розбавляють деякою кількістю води і додають при перемішуванні. Після цього додають воду у кількості, достатній для одержання необхідного об'єму. Композиція 8 Композицію для внутрішньовенних ін'єкцій можна одержати, як описано нижче: Активний Інгредієнт 100мг Ізотонічний фізіологічний розчин 1000мг Розчин вищезгаданих матеріалів, як правило, вводять суб'єкту внутрішньовенно зі швидкістю 1мл/хв. За ще іншим варіантом втілення сполуки за цим винаходом мітять радіоактивним ізотопом, наприклад, вуглецем-14 або тритієм. Згадані сполуки, мічені радіоактивним ізотопом або тритієм, є придатними як контрольні еталони при проведенні аналізів in vitro для ідентифікації нових агоністів PPARa. Синтез Сполуки за цим винаходом були одержані за конкретними методиками, поданими у прикладах. Крім того, багато сполук було одержано за узагальненими способами, показаними на представлених нижче схемах. Альтернативні методи синтезу можуть також бути ефективними і відомими досвідченому фахівцю. Певні сполуки за цим винаходом одержували, як показано на схемі 1. Проміжні продукти 1, 2 одержували з комерційно доступного пбромсаліцилового альдегіду та альфабромзаміщених складних ефірів. Проміжні продукти А та В одержували відповідно до послідовності реакцій, показаної на схемі 2. Цільові сполуки одержували реакцією сполучення 1 та 2 з А або В у присутності паладієвого каталізатора з подальшим гідролізом складного ефіру в основному середовищі з одержанням кислоти. 41 82048 42 Руr НСl - піридиній-гідрохлорид Наведені приклади ілюструють заявлений винахід і не призначені для будь-якого обмеження обсягу цього винаходу. Ілюстративні приклади Інструментальний аналіз Інфрачервоні спектри реєстрували за допомогою спектрометра Perkin Elmer 781. 1Н ЯМР спектри реєстрували за допомогою спектрометра Varian 400MHz при температурі навколишнього середовища. Дані представлені таким чином: хімічний зсув у млн. -1 (мільйонних частках) відносно внутрішнього стандарту тетраметилсилану на d шкалі, мультиплетність (b=широкий; s=синглет; d=дублет, t=триплет, q=квартет, qn=квінтет та мт = ультиплет ), інтеграція, константа взаємодії (Гц) та віднесення. 13 С ЯМР спектри реєстрували на спектрометрі Varian 400MHz при температурі навколишнього середовища. Значення хімічних зсувів наведені у млн"1 відносно тетраметилсилану на δ шкалі з використанням резонансних сигналів розчинника як внутрішнього стандарту (CDCI 3 при 77,0млн-1 та DMSO (диметилсульфоксид)-d6 при 39,5млн-1). Елементний аналіз виконано в мікроаналітичній лабораторії компанії Eli Lilly & Company. Масспектри високого розділення одержали за допомогою спектрометрів VG ZAB 3F або VG 70 SE. Аналітичне хроматографування в тонкому 43 82048 шарі проводили на 0,25мм силікагелевих пластинках 60-F (EM Reagent). Взірцеві сполуки R Приклад 1 Сполука 1 (1) 3-метилфеніл Сполуку 1, показану нижче, одержали шляхом феніл здійснення Етапів, представлених нижче: 2,4-дифторфеніл 2-метилфеніл 3 -метоксифеніл 44 Мас-спектр: m/z (M++1) 299 285 321 299 315 Етап С: Одержання: Етап А: Одержання: До суспензії 4-(4гідроксифеніл)бутирилгідразиду (0,5г, 2,58ммоль) в ізопропанолі (5мл) додавали спочатку 3хлорбензальдегід (компанія Aldrich, 420мг, 3ммоль), потім п-толуолсульфонову кислоту (25мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Тверду речовину відділяли, фільтрували, промивали ізопропанолом (0,25мл) та сушили з одержанням продукту у вигляді твердої речовини. MS (масспектр): m/z (М++1): 317. Додаткові сполуки, наведені нижче, одержали шляхом заміни 3-хлорбензальдегіду придатним бензальдегідом. R 3-метилфеніл феніл 2,4-дифторфеніл 2-метилфеніл 3-метоксифеніл Мас-спектр: m/z (M++1) 297 283 319 297 313 До розчину продукту з Етапу В (400мг, 1,26ммоль) у безводному тетрагідрофурані (5мл) додавали н-пропілізоціанат (213мг, 2,52ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16год. До реакційної суміші додавали метанол (1мл), і перемішування додатково здійснювали протягом 30хв. Розчинник видаляли у роторному випарнику з одержанням продукту у вигляді маслянистого залишку. MS: m/z (M++1): 404. Одержали також додаткові сполуки, показані нижче. R 3-метилфеніл феніл 2,4-дифторфеніл 2-метилфеніл 3-метоксифеніл Мас-спектр: m/z (M++1) 384 370 406 384 400 Етап D: Одержання 2-(3-хлорбензил)-5-(3-(4гідроксифеніл)пропіл~4-п-пропілтриазолін-3Н-ону: Етап В: Одержання: До розчину продукту з Етапу А (650мг, 2,05ммоль, Приклад 1) у 5мл суміші ізопропанолу, тетрагідрофурану та оцтової кислоти (1:1:0,3) додавали ціанборгідрид натрію (1,25г, 20ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50мл) та промивали водою (2´75мл). Органічну фазу сушили (Na2SO4) та концентрували з одержанням продукту у вигляді сиропу. MS: m/z (М++1): 319. Одержали також додаткові сполуки, показані нижче. Продукт з Етапу С, 1-(4-(4гідроксифеніл))бутирил-2-(3-хлорбензил)-4-нпропілкарбазат (200мг), розчиняли у метанолі (20мл). До цього розчину додавали твердий гідроксид калію (0,50г), і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24год при перемішуванні. Реакційну суміш концентрували до невеликого об'єму (5мл) і розбавляли водою (50мл), після чого водний шар підкислювали 5N хлористоводневою кислотою (рН~2). Водний шар екстрагували етилацетатом (2´50мл), органічний шар сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли в роторному випарнику з одержанням продукту у 45 82048 вигляді маслянистого залишку. MS: m/z (M++1): 386. Одержали також додаткові сполуки, показані нижче. R 3-метилфеніл феніл 2,4-дифторфеніл 2-метилфеніл 3-метоксифеніл Мас-спектр: m/z (M++1) 366 352 388 366 382 46 Продукт з Етапу Ε (180) обробляли сумішшю трифтороцтової кислоти та дихлорметану (10мл, 50% (у об'ємному відношенні)) при перемішуванні протягом 3год. Розчинник видаляли в роторному випарнику, і залишок сушили під високим вакуумом з одержанням цільової сполуки у вигляді масла. MS: m/z (M++1): 472,9. Одержали також додаткові сполуки, показані нижче. Етап Е: Одержання: № прикладу До розчину продукту з Етапу D, 2-(3хлорбензил)-5-(3-(4-гідроксифеніл)пропіл-4-ппропілтриазолін-3Н-ону (0,17г, 0,45ммоль), у безводному диметилформаміді (5мл) додавали спочатку трет-бутилбромізобутират (0,70г, 3,14ммоль), потім безводний K2СО3 (1,0г, порошкоподібний). Реакційну суміш перемішували при температурі 50°С протягом 64год. Реакційну суміш розбавляли водою (30мл) та екстрагували етилацетатом (2´25мл). Етилацетатами шар сушили (Na2SO4) та концентрували в роторному випарнику з одержанням маслянистого залишку, який додатково очищали на силікагелевій колонці (1см´7дюймів (18см)) з елююванням сумішшю етилацетат-гексан (20-30% (у об'ємному відношенні)) з одержанням продукту у вигляді масла. MS: m/z (M++1): 530. Одержали також додаткові сполуки, показані нижче. R 3-метилфеніл феніл 2,4-дифторфеніл 2-метилфеніл 3-метоксифеніл Етап F: Одержання: Мас-спектр: m/z (M++1) 466 452 530 466 1(2) 1(3) 1(4) 1(5) 1(6) R 3-метилфеніл феніл 2,4-дифторфеніл 2-метилфеніл 3-метоксифеніл Мас-спектр: m/z (M++1) 452 438 473 452 468 Приклад 2 Сполука 2 (1) Сполуку, показану нижче, одержали таким чином: Етап А: Одержання: До охолодженого (0°С) розчину триброміду бору (50г, 200ммоль) у СН2СІ 2 (50мл) протягом 1год додавали крапля за краплею розчин метил-4(4-метоксифеніл)бутирату (15,5г, 74,4ммоль) у СН2СІ 2 (100мл). Після додаткового перемішування протягом 1год при температурі 0°С реакційну суміш обробляли СН3ОН:СН2СІ 2 (1:1, 120мл) з охолодженням та перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Масло, яке одержали після концентрування суміші, розподіляли між етилацетатом (150мл) та водою (150мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2´50мл), об'єднані органічні екстракти промивали водою (50мл), розсолом (50мл), сушили (Na2SO4), після чого концентрували з одержанням необхідного фенолу у вигляді масла. С11Н14О3 47 (MW (молекулярна маса)=194,23); (M++1)=195. Етап В: Одержання: MS: m/z Фенол з Етапу А (18,6г, 96ммоль) розчиняли у диметилформаміді (300мл), обробляли третбутил-2-бромізобутиратом (50мл, 288ммоль), порошкоподібним K2СО3 (53,0г, 384ммоль) та MgSO4 (1,6г, 96ммоль), і одержану суміш нагрівали при температурі 75°С протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш декантували в 1N водний розчин НСI (300мл) та екстрагували діетиловим ефіром (3´150мл). Тверді речовини, що залишились після декантації, декілька разів промивали діетиловим ефіром. Екстракти та змиви, які одержали після промивання діетиловим ефіром, об'єднували та промивали 1N водним розчином HCI (150мл), сушили (Na2SO4) та концентрували з одержанням масла темного кольору. Після очищення шляхом флеш-хроматографії (градієнтне елюювання, гексан до 95:5 гексан:етилацетат) одержали бажаний простий ефір у вигляді масла. C19H28O5 (MW=336,43); MS: m/z (M++1)=337. Етап С: Одержання: Розчин ефіру з Етапу В (21,8г, 64ммоль) у метанолі (250мл) обробляли гідратом гідразину (32,0г, 650ммоль), і суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували, і залишок розподіляли між етилацетатом (250мл) та водою (100мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2´100мл), об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (100мл), сушили (Na2SO4) та концентрували з одержанням бажаного ацилгідразиду у вигляді масла. C18H28N2O4 (MW=336,43); MS: m/z (M++1)=337. Етап D: Одержання: 82048 48 ацилсемікарбазату у вигляді масла. C20H31N3O5 (MW=393,49); MS: m/z (M++1)=394. Сполуки, показані нижче, також були одержані шляхом заміни метилізоціанату придатним алкілізоціанатом або арилізоціанатом. R етил н-пропіл н-бутил н-пентил н-гексил 2,4-диметоксибензил 2,4,6-триметоксибензил аліл Етап Е: Одержання: До розчину ацилсемікарбазиду з Етапу D у метанолі (175мл) додавали твердий гідроксид калію (13г, 231ммоль), і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 48год. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (50мл) та хлористим метиленом (200мл), після чого підкислювали до рН 2 5N хлористоводневою кислотою. Водний шар екстрагували хлористим метиленом (2´40мл). Змішані органічні екстракти промивали водою (75мл), розсолом (75мл), сушили (Na2SO4) та концентрували з одержанням необхідного триазолінону у вигляді масла. C16H21N3O4 (MW=319,36); MS: m/z (M++1)=320. Сполуки наведеного нижче переліку також були одержані за допомогою цієї методики циклізації. R До розчину ацилгідразиду з Етапу С (6,6г, 19,6ммоль) у безводному тетрагідрофурані (150мл) однією порцією додавали метилізоціанат (1,51мл, 25,5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після чого концентрували з одержанням необхідного Мас-спектр: m/z (M++1) 408 422 436 450 464 530 664 етил н-пропіл н-бутил н-пентил н-гексил 2,4-диметоксибензил 2,4,6-триметоксибензил аліл Етап F: Одержання: Мас-спектр: m/z (M++1) 334 348 362 376 390 456 590 49 82048 50 порошкоподібний карбонат калію (350мг, 2,53ммоль) і одержану суміш нагрівали при температурі 45°С протягом 24год. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (10мл) та екстрагували етилацетатом (3´3мл). Змішані органічні екстракти концентрували з одержанням масла, яке очищали шляхом флешДо розчину триазолінону з Етапу Ε у метанолі хроматографії (градієнтне елюювання, 1:4 (150мл) додавали концентровану сірчану кислоту етилацетат:гексан до 4:1 етилацетат:гексан) з (1мл), і реакційну суміш перемішували при одержанням цільового продукту у вигляді масла. кімнатній температурі протягом 18год. Після C27H35N3O7 (MW=513,60); MS: m/z (M++1)=514. концентрування для видалення метанолу, масло Сполуки наведеного нижче переліку також розчиняли у етилацетаті (125мл), промивали були одержані шляхом алкілування Nводою (50мл), насиченим водним розчином метилтриазолінону з використанням придатних NaHCO3 (50мл) та розсолом (50мл). Органічний галоїдзаміщених сполук замість 3,4,5шар сушили (Na2SO4) та концентрували з триметоксибензилхлориду. одержанням метилового складного ефіру у вигляді твердої речовини. C17H23 N3O4 (MW=333,39); MS: m/z (M++1)=334. Сполуки наведеного нижче переліку також були одержані за допомогою реакції естерифікації (за Фішером) придатних вищезгаданих карбонових кислот. № прикладу 2(2) 2(3) 2(4) 2(5) 2(6) 2(7) 2(8) 2(9) R етил н-пропіл н-бутил н-пентил н-гексил 2,4-диметоксибензил 2,4,6-триметоксибензил аліл Мас-спектр: m/z (M++1) 348 362 376 390 404 470 604 Приклад 3 Сполука 3 (1) Етап В: Одержання: Етап А: Одержання: До розчину метилового складного ефіру, а саме Сполуки 2 (1) (100мг, 0,29мл) у диметилформаміді (2мл), додавали 3,4,5триметоксибензилхлорид (129мг, 0,6ммоль) та Розчин метилового складного ефіру з Етапу А (125мг, 0,24ммоль) у метанолі (3мл) обробляли 5N водним розчином NaOH (0,30мл) і суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Після концентрування досуха залишок розчиняли у воді (5мл), розчин підкислювали до рН 3 51 82048 52 концентрованою хлористоводневою кислотою, після чого екстрагували хлористим метиленом До розчину Сполуки 2 (2) (100мг, 0,28ммоль) у диметилформаміді (2мл) додавали м(3´2мл). Об'єднані органічні екстракти сушили хлорбензилбромід (119мг, 0,58ммоль) та шляхом пропускання через патрон із кізельгуром, порошкоподібний карбонат калію (350мг, після чого концентрували з одержанням 2,53ммоль), і одержану суміш нагрівали при карбонової кислоти у вигляді воскоподібної температурі 45°С протягом 24год. Після твердої речовини. C26H33 N3O7 (MW=499,57); MS: охолодження до температури навколишнього m/z (M++1)=500. середовища реакційну суміш розбавляли водою Сполуки наведеного нижче переліку також (10мл) та екстрагували етилацетатом (3´3мл). були одержані шляхом гідролізу відповідних вищезгаданих метилових складних ефірів. Об'єднані органічні екстракти концентрували з одержанням масла, яке очищали шляхом флешхроматографії (градієнтне елюювання, 1:4 етилацетат:гексан до 4:1 етилацетаг.гексан) з одержанням необхідного продукту у вигляді масла. C25H30CIN3O4 (MW=471,99); MS: m/z (M++1)=473. Сполуки наведеного нижче переліку також були одержані шляхом алкілування Сполуки 2 (2) із використанням придатних галоїдзаміщених сполук замість м-хлорбензилброміду. Приклад 4 Сполука 4(1) Етап А: Одержання: 53 82048 54 Етап В: Одержання: Розчин продукту з Етапу А (125мг, 0,24ммоль) у метанолі (3мл) обробляли 5N водним розчином NaOH (0,30мл), і суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Після концентрування досуха залишок розчиняли у воді (5мл), розчин підкислювали до рН 3 концентрованою хлористоводневою кислотою, після чого екстрагували хлористим метиленом (3´2мл). Об'єднані органічні екстракти сушили шляхом елюювання через картридж із кізельгуром, після чого концентрували з одержанням карбонової кислоти у вигляді воскоподібної твердої речовини. C26H33 N3O7 (MW=457,96); MS: m/z (M++1)=458. Сполуки наведеного нижче переліку також були одержані шляхом гідролізу придатних вищевказаних метилових складних ефірів. Приклад 5 Сполука 5 (1) 55 82048 56 Етап А: Одержання: До розчину триазолінону, Сполука 2(3) (0,4ммоль) у безводному диметилформаміді (2мл), додавали спочатку 2-бромметилнафталін (0,8ммоль), потім безводний K2СО3 (500мг, порошкоподібний). Реакційну суміш перемішували при температурі 40-45°С протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли водою (20мл) та екстрагували етилацетатом (3´20мл). Об'єднаний органічний шар сушили (Na2SO4) та концентрували з одержанням маслянистого залишку. Неочищений продукт додатково очищали на колонці, заповненій діоксидом кремнію (компанія Biotage, Quad 3), з елююванням сумішшю етилацетатгексан з одержанням продукту. MS: m/z (M++1)=502. Нижчезазначені сполуки також були одержані шляхом алкілування Сполуки 2(3) із використанням придатних галоїдзаміщених сполук замість 2-бромметилнафталіну. Етап В: Одержання: До розчину метилового складного ефіру з Етапу А (150мг) у метанолі (2мл) додавали 1N водний розчин KОН (2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Метанол видаляли в роторному випарнику, 57 82048 водний шар розбавляли водою (1мл), після чого підкислювали 5N водним розчином HCI (рН~2). Водний шар екстрагували дихлорметаном (3´20мл), сушили (Na2SO4) та концентрували досуха з одержанням продукту у вигляді піни. MS: m/z (M++1)=488. Наведені нижче сполуки також були одержані шляхом гідролізу відповідних метилових складних ефірів. 58 Етап А: Одержання: До розчину похідної 4-бутилтриазолінону, Сполука 2(4) (188мг, 0,4ммоль), у безводному диметилформаміді (3мл) додавали спочатку 2бромметилнафталін (265мг, 1,2ммоль), потім безводний K2СО3 (500мг, порошкоподібний). Реакційну суміш перемішували при температурі 40-45°С протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли водою (20мл) та екстрагували етилацетатом (3´20мл). Об'єднані органічні шари концентрували з одержанням маслянистого залишку. Неочищений продукт додатково очищали на колонці, заповненій діоксидом кремнію (компанія Biotage, Quad 3), з елююванням сумішшю етилацетат-гексан з одержанням продукту. MS: m/z (M++1)=516. Нижчезазначені сполуки також були одержані шляхом алкілування похідної 4-бутилтриазолінону з використанням придатних галоїдзаміщених сполук замість 2-бромметилнафталіну. Етап В: Одержання: Приклад 6 Сполука 6 (1) До розчину складного ефіру з Етапу А (150мг) у 2мл метанолу додавали 2N водний розчин NaOH (2мл). Реакційну суміш перемішували при 59 82048 60 кімнатній температурі протягом 2год. Метанол етилацетат-гексан з одержанням продукту. MS: видаляли в роторному випарнику. Реакційну суміш m/z (M++1)=548. підкислювали 5N водним розчином HCI (рН~3) та Перелічені нижче сполуки також були одержані таким же самим чином шляхом екстрагували дихлорметаном (2´25мл). алкілування похідної 4-н-пентилтриазолінону з Органічний шар сушили над Na2SO4 та використанням придатних гало'щзаміщених сполук концентрували досуха з одержанням продукту у замість 3-трифторметилбензилброміду. вигляді маслянистого залишку. MS: m/z (M++1)=502. Перелічені нижче сполуки також були одержані шляхом гідролізу відповідних метилових складних ефірів. Етап В: Одержання: Приклад 7 Сполука 7 (1) Етап А: Одержання: До розчину похідної 4-н-пентилтриазолінону, Сполука 2(5) (150мг, 0,39ммоль), у безводному диметилформаміді (3мл) додавали спочатку 3трифторметилбензилбромід (286мг, 1,2ммоль), потім безводний K2СО3 (500мг, порошкоподібний). Реакційну суміш перемішували при температурі 40-45°С протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли водою (20мл) та екстрагували етилацетатом (3´20мл). Об'єднані органічні шари концентрували з одержанням маслянистого залишку. Неочищений продукт очищали на колонці, заповненій діоксидом кремнію (компанія Biotage, Quad 3), з елююванням сумішшю До розчину складного ефіру з Етапу А (170мг) у 2мл метанолу додавали 2N водний розчин NaOH (2,5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Метанол видаляли в роторному випарнику. Реакційну суміш підкислювали 5N водним розчином HCI (рН~3) та екстрагували дихлорметаном (2´25мл). Органічний шар сушили над Na2SO4 та концентрували досуха з одержанням продукту у вигляді маслянистого залишку. MS: m/z (M++1)=534. Перелічені нижче сполуки також були одержані шляхом гідролізу відповідних метилових складних ефірів.