Похідні амінопіперидину як інгібітори бпхе (білка-переносника холестерилового ефіру)

1. Сполука формули (І): R7 R1 R6 R2 N UA (21) a200813674 (22) 18.07.2007 (24) 26.12.2011 (86) PCT/EP2007/006384, 18.07.2007 (31) 06117541.0 (32) 20.07.2006 (33) EP (31) 60/887058 (32) 29.01.2007 (33) US (46) 26.12.2011, Бюл.№ 24, 2011 р. (72) ІМАСЕ ХІДЕТОМО, JP, ІВАКІ ЮКІ, JP, КАВАНАМІ ТОШІО, JP, МІЯКЕ ТАКАХІРО, JP, МОГІ МУНЕТО, JP, ОХМОРІ ОСАМУ, JP, ЦІН ХОНГБО, CN/JP, УМЕМУРА ІХІРО, JP, ЯМАДА КЕН, JP, ЯСОШИМА КЕЙО, JP (73) НОВАРТІС АГ, CH (56) WO2006134378 A 21.12.2006 WEIS R ET AL: "Synthesis of 2-substituted bamipine derivatives" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 59, no. 9, 24 February 2003 (2003-02-24), pages 1395-1402, XP004409938 ISSN: 0040-4020 VARTANYAN R S ET AL: "4-ANILIDES OF 1SUBSTITUTED 2,5-DIMETHYLPIPERIDINES: SYNTHESIS AND ANALGESIC ACTIVITY" KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, MOSCOW, RU, vol. 23, no. 5, 1989, pages 562-565, XP002937455 ISSN: 0023-1134 N. S. PROSTAKOV ET AL: "Benzylation of gamma(N-arylamino)piperidines by the Wallach Method" KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, vol. 8, 1988, pages 1078-1083, XP009078378 V. V. KUZNETSOV ET AL: "1-Methyl(benzyl)-2,5dimethyl-4-N-[aryl(a lkyl)amino]piperidines and their N-acyl derivatives" KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, vol. 7, 1987, pages 949-953, XP009078377 2 (19) 1 3 R2 позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкілабо алкоксигрупу, де кожний алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, алкоксигрупу або галоген; R3 позначає R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8C(O)-, R8-S(O)2-, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл і арилалкіл - необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-С(О)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкілSО2-, аміногрупу, H2N-SO2-, гетероцикліл, де R8 і R9 незалежно позначають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- або неароматичний гетероцикліл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл-, циклоалкілалкілі неароматичний гетероцикліл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-С(О)-, алкіл-С(О)-О-, алкіл-С(О)-NН-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкіл-SО2-, аміногрупу, H2N-SO2- і гетероцикліл; R4 і R5 незалежно позначають водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл-, гетероарилалкіл-, моноалкіламіно-С(О)-, діалкіламіноС(О)- або діалкіламіно-С(О)-алкіл-, де ці дві алкільні групи необов'язково утворять кільце й де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл-, гетероарилалкіл-, моноалкіламіно-С(О)-, діалкіламіно-С(О)- або діалкіламіно-С(О)-алкіл-- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, галогеналкіл, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-С(О)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, H2N-SO2-, гетероцикліл, за умови, що R4 і R5 не можуть циклізуватися з утворенням кільця; R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, діалкіламіногрупу, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, арил, гетероарил або алкілS(О)2-, де кожний арил і гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-С(О)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкіл-SО2-, аміногрупу, H2N-SO2- гетероцикліл; або його фармацевтично прийнятна сіль або його оптичний ізомер, або суміш оптичних ізомерів. 2. Сполука за п. 1, у якій 96942 4 R1 позначає алкіл-О-С(О)- і гетероарил, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає галоген, гетероарил, гідроксигрупу, алкоксигрупу, неароматичний гетероцикліл, алкіл або діалкіламіногрупу, де кожний гетероарил, алкоксигрупа, алкіл і неароматичний гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, алкіл-О-С(О)-, карбоксигрупу, алкіл-SО2-, алкоксигрупу, діалкіламіногрупу й неароматичний гетероцикліл і алканоїл; R2 позначає алкіл; R3 позначає R8-C(O)- або R8-O-C(O)-, де R8 позначає алкіл, неароматичний гетероцикліл або циклоалкіл, кожний алкіл, неароматичний гетероцикліл або циклоалкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алканоїл, алкіл-С(О)-О- і гідроксигрупу; R4 позначає арилалкіл-, алкіл або гетероарил, кожний з яких необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галоген і гідроксигрупу; R5 позначає водень або алкіл; R6 і R7 незалежно позначають галогеналкіл, галоген, алкоксигрупу або алкіл- SO2-; або її фармацевтично прийнятна сіль або її оптичний ізомер, або суміш оптичних ізомерів. 3. Сполука за п. 1, у якій R1 позначає (С1-С4)-алкіл-О-С(О)- або 5-7членний гетероарил, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає галоген, 5-7-членний гетероарил, (С1-С4)алкоксигрупу, 5-7-членний неароматичний гетероцикліл, (С1-С4)-алкіл або (С1-С4)діалкіламіногрупу, де (С1-С4)-алкіл необов'язково заміщений однією-трьома гідроксигрупами, 5-7членний неароматичний гетероцикліл необов'язково заміщений однією-трьома алканоїльними групами, і де кожний 5-7-членний гетероарил і (С1С4)-алкоксигрупа необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає (С1-С4)-алкіл, гідроксигрупу, (С1-C4)-алкіл-ОС(О)-, (С1-С4)-алкіл-SО2-, (С1-С4)-алкоксигрупу, (С1-С4)-діалкіламіногрупу й 5-7-членний неароматичний гетероцикліл; R2 позначає (С1-С4)-алкіл; R3 позначає R8-C(O)- або R8-O-C(O)-, де R8 позначає (С1-С4)-алкіл, 5-7-членний неароматичний гетероцикліл або (С5-С7)-циклоалкіл, кожний (С1С4)-алкіл, 5-7-членний неароматичний гетероцикліл і (С5-С7)-циклоалкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає (С1-С4)-алканоїл, (С1-С4)-алкіл-С(О)-О- і гідроксигрупу; R4 позначає (С5-С9)-арил-(С1-С4)-алкіл-, (С1-С4)алкіл або 5-7-членний гегероарил, кожний з яких необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає (С1-С4)-алкіл, галоген і гідроксигрупу; R5 позначає водень або (С1-С4)-алкіл; R6 і R7 незалежно позначають (С1-С4) галогеналкіл, галоген, (С1-С4)-алкоксигрупу або (С1-С4)алкіл-SО2-; або її фармацевтично прийнятна сіль, або ЇЇ оптичний ізомер, або суміш оптичних ізомерів. 5 96942 6 4. Спосіб інгібування активності БПХЕ в суб'єкта, що включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за кожним з пп. 1-3. 5. Спосіб лікування в суб'єкта порушення або захворювання, опосередковуваного за допомогою БПХЕ або реагуючого на інгібування БПХЕ, що включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за кожним з пп. 1-3. 6. Спосіб за п. 5, у якому порушення або захворювання вибране із групи, що включає гіперліпідемію, артеріосклероз, атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинне порушення, коронарну хворобу серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардію, ішемію, ішемію серця, тромбоз, інфаркт серця, такий як інфаркт міокарда, удар, захворювання периферичних судин, реперфузійне ураження, рестеноз після ангіопластики, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, діабет, такий як цукровий діабет типу II, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння й ендотоксикоз і т.п. 7. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 і один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв. 8. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-3 і один або більшу кількість терапевтичних засобів, вибраних із групи, що включає: (і) інгібітор HMG-Co-A редуктази або його фармацевтично прийнятна сіль, (іі) антагоніст ангіотензинового рецептора II або його фармацевтично прийнятна сіль, (ііі) інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту (АКФ) або його фармацевтично прийнятна сіль, (iv) блокатор кальцієвих каналів або його фармацевтично прийнятна сіль, (v) інгібітор альдостеронсинтази або його фармацевтично прийнятна сіль, (vi) антагоніст альдостерону або його фармацевтично прийнятна сіль, (vii) подвійний інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АКФ/НЕП) або його фармацевтично прийнятна сіль, (viii) антагоніст ендотеліну або його фармацевтично прийнятна сіль, (іх) інгібітор реніну або його фармацевтично прийнятна сіль, (х) диуретик або його фармацевтично прийнятна сіль, (хі) міметик АроА-І, і (хіі) інгібітор ДГАТ (діацилгліцеринацилтрансфераза). 9. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, призначена для застосування як лікарського засобу. 10. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-3 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування в суб'єкта порушення або захворювання, опосередковуваного за допомогою БПХЕ або реагуючого на інгібування БПХЕ. 11. Застосування за п. 10, у якому порушення або захворювання вибране із групи, що включає гіперліпідемію, артеріосклероз, атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинне порушення, коронарну хворобу серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардію, ішемію, ішемію серця, тромбоз, інфаркт серця, такий як інфаркт міокарда, удар, захворювання периферичних судин, реперфузійне ураження, рестеноз після ангіопластики, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, діабет, такий як цукровий діабет типу II, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння й ендотоксикоз і т.п. Даний винахід відноситься до нової сполуки формули (I): R2 позначає алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; R3 позначає R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)-, R8-S(O)2--, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений арилалкіл; R4 або R5 незалежно один від одного позначають водень, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл або заміщений або незаміщений гетероарилалкіл; R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, диалкіламіногрупу або алкоксигрупу; або R6 позначає заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил; R8 позначає водень, заміщений або незамі R7 R6 R1 R2 N N R5 R3 R4 (I) R1 позначає заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений алканоїл або заміщений або незаміщений алкіл; 7 щений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R1 позначає гетероцикліл, арил, алкоксикарбоніл, алканоїл або алкіл, де кожний гетероцикліл або арил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл; і де кожний алканоїл, алкоксикарбоніл або алкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкілSO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл; R2 позначає алкіл; R3 позначає R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)-, R8-S(O)2--, алкіл, циклоалкіл або заміщений або незаміщений арилалкіл; R4 або R5 незалежно один від одного позначають водень, арилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероарилалкіл, де кожний арил, циклоалкіл або гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, N-моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл) аміногрупу; H2N-SO2-- і алканоїл; R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу або алкоксигрупу; або R6 позначає арил або гетероарил; R8 позначає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R1 позначає гетероцикліл, алканоїл або алкоксикарбоніл, де кожний гетероцикліл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій 96942 8 R1 позначає піримідил, піридил, піразиніл або алкоксикарбоніл, де кожний піримідил, піридил, піразиніл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкілSO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл, такий як піперидиніл, піперазиніл або морфолініл. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R3 позначає алкіл-O-C(O)--, циклоалкіл-OC(O)--, арилалкіл-O-C(O)--, (алкіл)2N-C(O)--, алкілC(O)-, арилалкіл-C(O)-, алкіл-S(O)2--, арил-S(O)2--, алкіл або арилалкіл. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R4 або R5 незалежно один від одного позначають водень, бензил, або циклоалкіл-CH2--, де кожний бензил або циклоалкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, аміногрупу, N-моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл) аміногрупу; H2N-SO2-- і алканоїл. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій один з R4 і R5, краще - R5, позначає водень, а інший, краще - R4, позначає групу, визначену в даному винаході, що не є воднем. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген або алкоксигрупу. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R6 і R7 позначають водень, алкіл або галогеналкіл, такий як трифторметил. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I), у якій R1 позначає циклоалкіл, гетероцикліл, арил, алкіл-O-C(O)-, алканоїл або алкіл, де кожний циклоалкіл, гетероцикліл або арил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, арил, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)аміногрупу, H2N-SO2- і гетероцикліл, і де кожний алканоїл, алкіл-O-C(O)-, алкіл, алкоксигрупа або гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, алкіл, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамоїл, алкілS-, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, H2N-SO2- і гетероцикліл; 9 R2 позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл- або алкоксигрупу, де кожний алкіл, циклоалкіл або алкоксигрупа необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, алкоксигрупу або галоген; R3 позначає R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8C(O)-, R8-S(O)2-, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл або арилалкіл- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкілSO2-, аміногрупу, H2N-SO2-, гетероцикліл, де R8 і R9 незалежно позначають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл- або циклоалкілалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл- або циклоалкілалкіл- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, H2NSO2-, гетероцикліл; R4 і R5 незалежно позначають водень, алкіл, алкоксигрупу, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- і гетероарилалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- і гетероарилалкіл- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, галогеналкіл, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, H2N-SO2-, гетероцикліл, за умови, що R4 і R5 не можуть одночасно позначати водень; R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, диалкіламіногрупу або алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу; або R6 позначає арил, гетероарил або алкіл-S(O)2, де кожний арил або гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, H2N-SO2- гетероцикліл; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів, за умови, що, якщо R2 і R5 незалежно позначають алкіл і R4 позначає водень, R6 або R7 не можуть позначати водень або алкоксигрупу. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I), у якій R1 позначає циклоалкіл, гетероцикліл, арил, алкіл-O-C(O)-, алканоїл або алкіл, де кожний циклоалкіл, гетероцикліл і арил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із 96942 10 групи, що включає алкіл, арил, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамоїл, алкіл-S-, алкілSO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)аміногрупу, H2N-SO2- і гетероцикліл, і де кожний алканоїл, алкіл-O-C(O)-, алкіл, алкоксигрупа й гетероцикліл додатково необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, алкіл, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамоїл, алкілS-, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, H2N-SO2- і гетероцикліл; R2 позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл- або алкоксигрупу, де кожний алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, алкоксигрупу або галоген; R3 позначає R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8C(O)-, R8-S(O)2-, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл і арилалкіл- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкілSO2-, аміногрупу, H2N-SO2-, гетероцикліл, де R8 і R9 незалежно позначають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл-, циклоалкілалкілабо неароматичний гетероцикліл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- і неароматичний гетероцикліл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алкіл-C(O)-O-, алкіл-C(O)-NH-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, H2N-SO2- і гетероцикліл; R4 і R5 незалежно позначають водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл-, гетероарилалкіл-, моноалкіламіно-C(O)--, диалкіламіноC(O)-- або диалкіламіно-C(O)-алкіл--, де ці дві алкільні групи необов'язково утворюють кільце й де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл-, гетероарилалкіл-, моноалкіламіно-C(O)--, диалкіламіноC(O)-- або диалкіламіно-C(O)-алкіл-- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, галогеналкіл, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S, алкіл-SO-, алкіл-SO2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл)-аміногрупу, H2N-SO2-, гетероцикліл, за умови, що 11 R4 і R5 не можуть циклізуватися з утворенням кільця; R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, диалкіламіногрупу, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, арил, гетероарил або алкіл-S(O)2-, де кожний арил і гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-S-, алкіл-SO-, алкілSO2-, аміногрупу, H2N-SO2- гетероцикліл; або до їх фармацевтично прийнятної солі або до їх оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R1 позначає циклоалкіл, гетероцикліл, арил, алкіл-O-C(O)-, алканоїл або алкіл, де кожний циклоалкіл, гетероцикліл або арил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, арил, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-OC(O)-, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, алкіламіногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл; і де кожний алканоїл, алкіл-O-C(O)-, алкіл або гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл; R2 позначає алкіл або алкоксигрупу; R3 позначає R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)-, R8-S(O)2--, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-; R4 або R5 незалежно один від одного позначають водень, арил, алкіл, арилалкіл-, циклоалкіл, циклоалкілалкіл-, гетероарил або гетероарилалкіл, де кожний арил, арилалкіл-, циклоалкіл, циклоалкілалкіл-, гетероарил або гетероарилалкіл- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)аміногрупу; H2N-SO2-- і алканоїл; R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, диалкіламіногрупу або алкоксигрупу; або R6 позначає арил, гетероарил або R8-S(O)2-; ; R8 позначає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл- або циклоалкілалкіл-; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів, за умови, що, якщо R2 і R5 незалежно 96942 12 позначають алкіл і R4 позначає водень, R6 або R7 не можуть позначати водень або алкоксигрупу. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R1 позначає алкіл-O-C(O)- і гетероарил, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає галоген, гетероарил, гідроксигрупу, алкоксигрупу, неароматичний гетероцикліл, алкіл або диалкіламіногрупу, де кожний гетероарил, алкоксигрупа, алкіл і неароматичний гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, алкіл-O-C(O)-, карбоксигрупу, алкілSO2-, алкоксигрупу, диалкіламіногрупу й неароматичний гетероцикліл і алканоїл; R2 позначає алкіл; R3 позначає R8-C(O)- або R8-O-C(O)-, де R8 позначає алкіл, неароматичний гетероцикліл або циклоалкіл, кожний алкіл, неароматичний гетероцикліл або циклоалкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алканоїл, алкіл-C(O)-O- і гідроксигрупу; R4 позначає арилалкіл-, алкіл або гетероарил, кожний з яких необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галоген і гідроксигрупу; R5 позначає водень або алкіл; R6 і R7 незалежно позначають галогеналкіл, галоген, алкоксигрупу або алкіл-SO2-; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R1 позначає (C1-C4)-алкіл-O-C(O)- або 5- – 7-членний гетероарил, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає галоген, 5- – 7-членний гетероарил, (C1-C4)-алкоксигрупу, 5- – 7-членний неароматичний гетероцикліл, (C1C4)-алкіл або (C1-C4)-диалкіламіногрупу, де (C1C4)-алкіл необов'язково заміщений однією - трьома гідроксигрупами, 5- – 7-членний неароматичний гетероцикліл необов'язково заміщений однією трьома алканоїльними групами, і де кожний 5- – 7членний гетероарил і (C1-C4)-алкоксигрупа необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає (C1-C4)-алкіл, гідроксигрупу, (C1-C4)-алкіл-O-C(O)-, (C1-C4)-алкілSO2-, (C1-C4)-алкоксигрупу, (C1-C4)диалкіламіногрупу й 5- – 7-членний неароматичний гетероцикліл; R2 позначає (C1-C4)-алкіл; R3 позначає R8-C(O)- або R8-O-C(O)-, де R8 позначає (C1-C4)-алкіл, 5- - 7-членний неароматичний гетероцикліл або (C5-C7)-циклоалкіл, кожний (C1-C4)-алкіл, 5- - 7-членний неароматичний гетероцикліл і (C5-C7)-циклоалкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає (C1-C4)-алканоїл, (C1-C4)-алкіл-C(O)-O- і гідроксигрупу; R4 позначає (C5-C9)-арил-(C1-C4)-алкіл-, (C1C4)-алкіл або 5- - 7-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає (C1-C4)-алкіл, галоген і гідроксигрупу; 13 R5 позначає водень або (C1-C4)-алкіл; R6 і R7 незалежно позначають (C1-C4) галогеналкіл, галоген, (C1-C4)-алкоксигрупу або (C1C4)-алкіл-SO2-; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R1 позначає алкіл-O-C(O)-, алканоїл або гетероарил, де зазначений гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає галоген, диалкіламіногрупу, алкоксигрупу, гетероцикліл, де зазначений гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу й алканоїл, R2 позначає алкіл; R3 позначає алкіл-O-C(O)- або циклоалкілC(O)-; R4 позначає арилалкіл-, необов'язково заміщений за допомогою 1 - 3 алкілів або галогенів; R5 позначає водень; і R6 і R7 незалежно позначають галоген, алкіл або алкоксигрупу, де зазначений алкіл необов'язково заміщений за допомогою 1 - 3 галогенів. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (I), у якій R1 позначає (C1-C7)алкіл-O-C(O)- або 5- або 6-членний гетероарил, де зазначений гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає галоген, диалкіламіногрупу, (C1-C7)-алкоксигрупу й 5- або 6-членний гетероцикліл, де зазначений гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає (C1C7)алканоїл або гідроксигрупу; R2 позначає (C1-C7)-алкіл; R3 позначає (C1-C7)алкіл-O-C(O)- або 5- або 6-членний циклоалкіл-C(O)-; R4 позначає 5- або 6-членний арил, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл і галоген; R5 позначає водень; і R6 і R7 незалежно позначають галоген, (C1C7)-алкіл або (C1-C7)-алкоксигрупу, де зазначений алкіл заміщений за допомогою 1 - 3 галогенів. Даний винахід також відноситься до способу одержання цих сполук, до застосування цих сполук і до фармацевтичних препаратів, що містять таку сполуку I у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі. Ретельні фармакологічні дослідження показали, що сполуки I і їх фармацевтично прийнятні солі, наприклад, характеризуються вираженою селективністю інгібування БПХЕ (білкапереносника холестерилового ефіру). БПХЕ бере участь у метаболізмі будь-якого ліпопротеїну в живих організмах і відіграє головну роль в обігу системи переносу холестерину. Зокрема, БПХЕ привернув увагу у зв'язку з механізмом попередження нагромадження холестерину в периферичних клітках і попередження артеріосклерозу. У зв'язку з тим, що ЛВЩ (ліпопротеїн високої щільності) відіграє важливу роль у цій системі переносу 96942 14 холестерину, цілий ряд дослідників епідеміології показали, що зменшення вмісту ХЕ (холестерилового ефіру), що міститься у ЛВЩ, у крові є одним з факторів ризику розвитку захворювань коронарної артерії. Також установлено, що активність БПХЕ є різною в різних видів тварин і артеріосклероз, обумовлений високим вмістом холестерину, майже не виникає у тварин з більш низькою активністю й, навпроти, легко виникає у тварин з більш високою активністю, і що гіпер-ЛВЩ-емія й гіпоЛНЩ (ліпопротеїн низької щільності)-емія виникають у випадку недоліку БПХЕ, що утрудняє розвиток артеріосклерозу, що, у свою чергу, приводить до висновку про важливість вмісту ЛВЩ, а також про важливість вмісту БПХЕ, що опосередковує перенос ХЕ, що міститься у ЛВЩ, у ЛНЩ, що міститься в крові. Хоча за останні роки почато багато спроб розробки лікарського засобу, що інгібує таку активність БПХЕ, дотепер не отримана сполука, що має задовільну активність. Для роз'яснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення й, коли це є підходящим, терміни, що використовуються в однині, включають множину, і навпаки. При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений вуглецевий фрагмент. Краще, якщо алкіл включає від 1 до 20 атомів вуглецю, більш краще - від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2- диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, ндецил і т.п. Якщо алкільна група містить один або більшу кількість кратних зв'язків, то її можна назвати алкенільною (подвійний зв'язок) або алкінільною (подвійний зв'язок) групою. Якщо алкільна група може бути заміщеною, то вона краще містить 1, 2 або 3 замісника, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамімідоїл, алкілS--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл, більш краще - вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, алкоксигрупу й аміногрупу. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, що містять у кільцевому фрагменті 6-20 атомів вуглецю. Краще, якщо арил означає (C6-C10)-арил. Необмежуючі приклади включають феніл, біфеніл, нафтил або тетрагідронафтил, найбільш краще - феніл, кожний з яких необов'язково може містити 1-4 замісника, таких як алкіл, галогеналкіл, такий як трифторметил, циклоалкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, алкіл-C(O)-O--, арил-O--, гетероарил-O--, аміногрупу, ацил, тіогрупу, алкіл-S--, арилS--, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкіл-OC(O)--, карбамоїл, алкіл-S(O)--, сульфоніл, сульфонамідну групу, гетероцикліл, алкеніл, галогена 15 лкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл) аміногрупу або H2N-SO2;. Крім того, термін "арил" при використанні в даному винаході, означає ароматичний замісник, що може бути одиночним ароматичним кільцем або декількома ароматичними кільцями, які сконденсовані один з одним, зв'язані ковалентним зв'язком або пов'язані із загальною групою, такою як метиленовий або етиленовий фрагмент. Загальною єднальною групою також може бути карбоніл, як у бензофеноні, або кисень, як у дифеніловому ефірі, або азот, як у дифеніламіні. При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу й т.п. Краще, якщо алкоксигрупи містять приблизно 1-7, більш краще приблизно 1-4 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін "ацил" означає групу R-C(O)-, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, що має лінійну, розгалужену або циклічну конфігурацію, або їх комбінацію, приєднану до основної структури через карбонільну групу. Така група може бути насиченою або ненасиченою й аліфатичною або ароматичною. Краще, якщо R в ацильному залишку позначає алкіл, або алкоксигрупу, або арил, або гетероарил. Якщо R позначає алкіл, то цей фрагмент називається алканоїлом. Також краще, якщо один або більша кількість атомів вуглецю в ацильному залишку можуть бути замінені на азот, кисень або сірку за умови, що зберігається приєднання до основної структури через карбонільну групу. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, ацетил, бензоїл, пропіоніл, ізобутирил, третбутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і т.п. Нижч. ацил означає ацил, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін "ациламіногрупа" означає ацил-NH--, де "ацил" визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "карбамоїл" означає H2NC(O)-, алкіл-NHC(O)-, (алкіл)2NC(O)-, арил-NHC(O)-, алкіл(арил)-NC(O)-, гетероарил-NHC(O)-, алкіл(гетероарил)-NC(O)-, арилалкіл-NHC(O)-, алкіл(арилалкіл)-NC(O)- і т.п. При використанні в даному винаході термін "сульфоніл" означає R-SO2--, де R позначає водень, алкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил-O--, гетероарил-O--, алкоксигрупу, арилоксигрупу, циклоалкіл або гетероцикліл. При використанні в даному винаході термін "сульфонамідна група" означає алкіл-S(O)2-NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкіл-S(O)2-NH-, гетероарилS(O)2-NH-, гетероарилалкіл-S(O)2-NH-, алкіл-S(O)2N(алкіл)-, арил-S(O)2-N(алкіл)-, арилалкіл-S(O)2N(алкіл)-, гетероарил-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарилалкіл-S(O)2-N(алкіл)- і т.п. При використанні в даному винаході термін 96942 16 "алкоксикарбоніл" або "алкіл-O-C(O)-" означає алкокси-C(O)-і, де алкоксигрупа визначена в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "алканоїл" означає алкіл-C(O)--, де алкіл визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "алкеніл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 20 атомів вуглецю і містить щонайменше один подвійний зв'язок. Алкенільні групи краще містять приблизно від 2 до 8 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить один або більшу кількість вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків і містить від 2 приблизно до 8 атомів вуглецю. Термін алкініл краще означає алкільну групу, що містить 1 або 2 вуглець-вуглецеві потрійні зв'язки й містить від 2 до 6 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін "алкенілоксигрупа" означає алкеніл-O--, де алкеніл визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "циклоалкоксигрупа" означає циклоалкіл-O--, де циклоалкіл визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "гетероцикліл" означає необов'язково заміщену, повністю насичену або ненасичену ароматичну або неароматичну циклічну групу, наприклад, що представляє собою 4- – 7- членну моноциклічну, 7– 12- членну біциклічну або 10- – 15- членну трициклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один гетероатом щонайменше в одному кільці, що містить атоми вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, що включає атоми азоту, атоми кисню й атоми сірки, де гетероатоми азоту й сірки також необов'язково можуть бути окислені. Гетероциклічна група може бути приєднана до гетероатому або атому вуглецю. Типові моноциклічні гетероциклічні групи включають піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, триазоліл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадиазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадиазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2оксоазепініл, азепініл, піперазиніл, піперидиніл, 4піперидоніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-диоксолан і тетрагідро-1,1-диоксотієніл, 1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадиазолідин-2-іл і т.п. Типові біциклічні гетероциклічні групи включають індоліл, дигідроіндоліл, бензотіазоліл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензотієніл, бензотіазиніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, декагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідроізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цінолініл, хіноксалініл, індазоліл, піро 17 лопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро[2,3c]піридиніл, фуро[3,2-b]-піридиніл] або фуро[2,3b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, 1,3-диоксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл), фталазиніл і т.п. Типові трициклічні гетероциклічні групи включають карбазоліл, дибензоазепініл, дитієноазепініл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, ксантеніл, карболініл і т.п. Якщо гетероцикліл є ароматичним, то цей фрагмент називають "гетероарил". При використанні в даному винаході термін "гетероарил" означає 5- – 14- членну моноциклічну або біциклічну або конденсовану поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 8 гетероатомів, вибраних із групи, що включає N, O і S. Краще, якщо гетероарил являє собою 5- – 10- членну кільцеву систему. Типові гетероарильні групи включають 2- або 3-тієніл, 2- або 3-фурил, 2- або 3піроліл, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 3-, 4- або 5- піразоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-1,2, 3-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл. Термін "гетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних, циклоаліфатичних або гетероциклічних кілець, у якій радикал або положення приєднання перебуває в гетероароматичному кільці. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються тільки ними, 1-, 2, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- пуриніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8ізохіноліл, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл, 2-, 3-, 4-, 5- або 6-нафтиридиніл, 2-, 3- , 5-, 6-, 7- або 8хіназолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цінолініл, 2-, 4-, 6або 7-птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-4aH карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-карбазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-карболініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридиніл, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-піримідиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- або 10фенантролініл, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- бензізохінолініл, 2-, 3-, 4- або тієно[2,3-b]фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - або 117H-піразино[2,3-c]карбазоліл, 2-, 3-, 5-, 6- або 72H- фуро[3,2-b]-піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- або 8-5Hпіридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1-, 3- або 5-1Hпіразоло[4,3-d]-оксазоліл, 2-, 4або 54Hімідазо[4,5-d] тіазоліл, 3-, 5- або 8-піразино[2,3d]піридазиніл, 2-, 3-, 5- або 6- імідазо[2,1-b] тіазоліл, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- або 9-фуро[3,4-c]цінолініл, 1-, 2, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 и 11-4H-піридо[2,3c]карбазоліл, 2-, 3-, 6- або 7-імідазо[1,2b][1,2,4]триазиніл, 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5- , 6або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7бензімідазоліл, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 96942 18 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9- бензоксапініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-бензоксазиніл, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11-1H-піроло[1,2-b][2]бензазапініл. Типові конденсовані гетероарильні групи включають, але не обмежуються тільки ними 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5- , 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7бензотіазоліл. Гетероарильна група може бути моно-, бі, триабо поліциклічною краще - моно-, бі або трициклічною більш краще - моно- або біциклічною. Термін "гетероцикліл" також означає гетероциклічні групи, визначені в даному винаході, що містять 1, 2 або 3 замісники вибраних із групи, що включає наступні: алкіл; галогеналкіл, гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); галоген; оксогрупу, тобто =O; аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл)аміногрупу, таку як алкіламіногрупу або диалкіламіногрупу; алкоксигрупу; циклоалкіл; алкеніл; карбоксигрупу; гетероциклооксигрупу, де гетероциклооксигрупа означає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток; алкіл-O-C(O)--; меркаптогрупу; HSO3; нітрогрупу; ціаногрупу; сульфамоїл або сульфонамідну групу; арил; алкілC(O)-O--; арил-C(O)-O--; арил-S--; циклоалкоксигрупу; алкенілоксигрупу; алкоксикарбоніл; арилоксигрупу; карбамоїл; алкіл-S--; алкіл-SO--, алкілSO2--; форміл, тобто HC(O)--; арилалкіл--; ацил, такий як алканоїл; гетероцикліл і арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкоксигрупою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіл-C(O)-NH--, алкіламіногрупою, диалкіламіногрупою або галогеном. При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщені насичені або ненасичені, моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, кожна з яких може містити один або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупа, гідроксигрупа, алкоксигрупа, алканоїл, ациламіногрупа, карбамоїл, алкіл-NH--, (алкіл)2N--, тіогрупа, алкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, карбоксигрупа, алкіл-O-C(O)-і, сульфоніл, сульфонамідна група, сульфамоїл, гетероцикліл і т.п. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил і циклогексеніл і т.п. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають броніл, індил, гексагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, 6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбіцикло[3.1.1]гептил, біцикло[2.2.2]октил і т.п. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил і т.п. При використанні в даному винаході термін "сульфамоїл" означає H2NS(O)2-, алкіл-NHS(O)2-, (алкіл)2NS(O)2-, арил-NHS(O)2-, алкіл(арил)NS(O)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарил-NHS(O)2-, арилалкіл-NHS(O)2-, гетероарилалкіл-NHS(O)2- і т.п. При використанні в даному винаході термін "арилоксигрупа" означає й --O-арильну, і --O- гете 19 роарильну групу, де арил і гетероарил визначені в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений у даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених у даному винаході. Краще, якщо галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити в алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні й полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більшу кількість однакових атомів галогенів або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом. Краще, якщо полігалогеналкіл містить до 12, 10 або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенідних груп. Необмежуючі приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів. При використанні в даному винаході термін "моноалкіламіногрупа" означає аміногрупу, що заміщена однією алкільною групою. При використанні в даному винаході термін "диалкіламіногрупа" означає аміногрупу, що двічі заміщена алкілом, причому дві алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Краще, якщо диалкіламіногрупа може містити однакові алкільні замісники. Необмежуючі приклади диалкіламіногрупи включають диметиламіногрупу, диетиламіногрупу й диізопропіламіногрупу. При використанні в даному винаході термін "арилалкіл" використовується взаємозамінним чином з терміном "арилалкіл-", де арил і алкіл визначені в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "циклоалкілалкіл-" використовується взаємозамінним чином з терміном "циклоалкілалкіл", де циклоалкіл і алкіл визначені в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" означає кожну з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої в даному винаході, і включає геометричні ізомери. Варто розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, диастереоізомери й рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пари стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладають одне на одне. Суміш двох енантіомерів сполуки 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Диастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями одне одного. Абсо 96942 20 лютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою R-S системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, то стереохімічну конфігурацію кожного хірального атома вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) залежно від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- і лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів і тому можуть утворювати енантіомери, диастереоізомери й інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. Даний винахід включає всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми й суміші проміжної сполуки. Оптично активні (R)- і (S)- ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть перебувати в E або Z конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, то замісники циклоалкіла можуть перебувати в цисабо транс-конфігурації. Передбачається, що в об'єм даного винаходу входять всі таутомерні форми. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості сполук, запропонованих у даному винаході, і які і які не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. Необмежуючі приклади солей включають нетоксичні, утворені з неорганічною або органічною основою або кислотою солі приєднання сполук, запропонованих у даному винаході. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході можуть утворювати солі з кислотою й/або основою внаслідок наявності аміногруп і/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворити з неорганічними кислотами й з органічними кислотами. Неорганічні кислоти, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту й т.п. Органічні кислоти, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, птолуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту й т.п. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворити з неорганічними й органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, основи натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію й т.п.; особливо кращими є солі амонію, калію, кальцію й магнію. Органічні основи, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, первинні, вторинні й тре 21 тинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли й т.п., краще - такі як ізопропіламін, триметиламін, диетиламін, триетиламін, трипропіламін і етаноламін. Фармацевтично прийнятні солі запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати по реакції вільних кислотних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат і т.п. Na, Ca, Mg або K) або по реакції вільних основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. такі реакції звичайно проводять у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, є кращими неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових придатних солей наведені, наприклад, у публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), що включена в даний винахід у якості посилання. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будьякий і всі розчинники, що диспергують середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні агенти, фунгіцидні агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують усмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв’язувальні, інертні наповнювачі, розпушувачі, змазувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали і їх комбінації, як це повинно бути відомо фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки (див., наприклад, публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329, що включена в даний винахід у якості посилання). За винятком випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, що приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, або полегшує симптоми, сповільнює або затримує прогресування захворювання, або попереджає захворювання й т.п. У кращому варіанті здійснення "ефективна кількість" означає кількість, що інгібує або зменшує експресування або активність БПХЕ. При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, пацюків, мишей, риб, птахів і т.п. У кращому варіанті здійснення суб'єктом є людина. При використанні в даному винаході термін "порушення" або " захворювання" означає будьякий розлад або аномалію функції; хворобливий фізичний або розумовий стан. Див. публікацію Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. 96942 22 Saunders Co. 27th ed. 1988). При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому, або порушення, або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. Краще, якщо патологічний стан або симптом, або порушення, або захворювання опосередковується активністю БПХЕ і реагує на інгібування БПХЕ. При використанні в даному винаході термін "лікування" будь-якого захворювання або порушення в одному варіанті здійснення означає поліпшення протікання захворювання або порушення (тобто зупинку або ослаблення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікування" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметра, що може не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичне (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється), або фізіологічне, (наприклад, стабілізацію фізикального параметра), або й те, і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення. При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу), терміни, що використовуються в однині, включають множину, і навпаки, якщо в даному винаході не зазначено інше і якщо це явно не суперечить контексту. Зазначення діапазонів значень у даному винаході використовується просто для короткого зазначення на всі окремі значення, що перебувають у цьому діапазоні. Якщо в даному винаході не зазначено інше, то кожне окреме значення включено в опис, як нібито воно було спеціально зазначено в даному винаході. Всі методики, описані в даному винаході, можна проводити в будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначено інше і якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого й всього прикладів або зазначень на типові значення (наприклад, "такий як") у даному винаході призначено просто для кращого опису даного винаходу й не накладає обмеження на об'єм даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Ніяке вираження в описі не слід розглядати як таке, що вказує на незаявлений елемент, важливий для практичного здійснення даного винаходу. Наведені нижче кращі варіанти здійснення фрагментів і символів формулі I можуть використовуватися незалежно один від одного для заміни більш загальних визначень і в такий спосіб визначають особливо кращі варіанти здійснення даного винаходу, а інші визначення можна залишати в широкому змісті, як це визначено у варіантах здійснення даного винаходу, визначених вище або нижче. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули I, у якій R1 позначає гетероцикліл, арил, алкоксикарбоніл, алканоїл або алкіл, де кожний гетероцикліл 23 або арил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл; і де кожний алканоїл, алкоксикарбоніл або алкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкілSO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл; R2 позначає алкіл; R3 позначає R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)-, R8-S(O)2--, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-; R4 або R5 незалежно один від одного позначають водень, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- або гетероарилалкіл-, де кожний арил, циклоалкіл або гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу; H2N-SO2-- і алканоїл; R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, диалкіламіногрупу або алкоксигрупу; або R6 позначає арил або гетероарил; R8 позначає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл- або циклоалкілалкіл-; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів. Кращі визначення для R1 Краще, якщо R1 позначає гетероцикліл, арил, алкоксикарбоніл, алканоїл або алкіл, де кожний гетероцикліл або арил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл; і де кожний алканоїл, алкоксикарбоніл або алкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл. Більш краще, якщо R1 позначає гетероцикліл, такий як гетероарил, алканоїл або алкоксикарбоніл, де кожний гетероцикліл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, 96942 24 нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, H2N-SO2--, алканоїл і гетероцикліл, більш краще - алкіл, гідроксигрупу, галоген, карбоксигрупу, алкоксигрупу, аміногрупу, алканоїл або гетероцикліл. Кращим прикладом гетероциклільного замісника гетероциклільного фрагмента для R1 є 5- 6-членне, краще - повністю насичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, обраний із групи, що включає O, N і S, краще - N, найбільш кращим є морфолініл. Кращим значенням групи R1 є гетероарил, що N краще описується N N * формулами , * N , N , * N , або піридил, краще N N * , які є незаміщеними або містять у якості замісників C1-C4-алкіл, краще - метил або галоген, більш краще - Br, або C1-C4-алкоксикарбоніл, C1-C4-алкілкарбоніл, або гетероцикліл, такий як піперидил, піперазиніл або морфолініл, краще морфолініл. Кращі визначення для R2 Краще, якщо R2 позначає визначений у даному винаході C1-C6-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг. Приклади включають метил, етил, ізопропіл, н-пропіл, ізобутил, н-бутил і вторбутил, більш краще - етил і ізобутил, найбільш краще - етил. Кращі визначення для R3 Краще, якщо R3 позначає алкіл-O-C(O)--, циклоалкіл-O-C(O)--, арилалкіл-O-C(O)--, (алкіл)2NC(O)--, алканоїл, арилалкіл-C(O)-, алкіл-S(O)2--, арил-S(O)2--, алкіл або арилалкіл-. Кращі приклади алкіл-O-C(O)-- включають фрагменти, у яких алкіл являє собою алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом, краще - розгалуженим ланцюгом, C1-C6-алкіл, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил, найбільш краще - ізопропіл. Кращі приклади циклоалкіл-O-C(O)-- включають фрагменти, у яких циклоалкіл являє собою C3C12-циклоалкіл, визначений у даному винаході, такий як циклогексил або адамантил. Кращі приклади арилалкіл-O-C(O)-- включають фрагменти, у яких арил являє собою C6-C20-арил, визначений у даному винаході, такий як феніл або нафтил, більш краще - феніл. Кращі приклади арилалкілу включають бензил, фенетил, більш краще - бензил. Кращі приклади (алкіл)2N-C(O)-- включають фрагменти, у яких алкіл являє собою C1-C6-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще - розгалужений ланцюг, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил 25 або трет-бутил, найбільш краще - метил або етил. Кращі приклади алканоїлу включають фрагменти, у яких алкіл являє собою C1-C6-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще - розгалужений ланцюг, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або третбутил, найбільш краще - трет-бутил. Кращі приклади арилалкіл-C(O)-- включають фрагменти, у яких арил являє собою C6-C20-арил, визначений у даному винаході, такий як феніл або нафтил, більш краще - феніл. Кращі приклади арилалкілу включають бензил, фенетил, більш краще - бензил. Кращі приклади алкіл-S(O)2-- включають фрагменти, у яких алкіл являє собою C1-C6-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще розгалужений ланцюг, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил, найбільш краще - метил. Кращі приклади арил-S(O)2-- включають фрагменти, у яких арил являє собою C6-C20-арил, визначений у даному винаході, такий як феніл або нафтил, більш краще - феніл. Кращі приклади алкілу включають фрагменти, у яких алкіл являє собою C1-C6-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще - розгалужений ланцюг, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або третбутил. Кращі приклади арилалкілу включають фрагменти, у яких арил являє собою C6-C20-арил, визначений у даному винаході, такий як феніл або нафтил, більш краще - феніл. Кращі приклади арилалкілу включають бензил, фенетил, більш краще - бензил. Найбільш краще, якщо R3 позначає алкіл-OC(O)-, визначений у даному винаході. Кращі визначення для R4 і R5 Краще, якщо R4 або R5 незалежно один від одного позначають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкілабо гетероарилалкіл-, більш краще - водень, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- або гетероарилалкіл-, де кожний алкіл, необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкіл-SO2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)аміногрупу; H2N-SO2-- і алканоїл, і де кожний арил, циклоалкіл або гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-S--, алкіл-SO--, алкілSO2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу; H2N-SO2-- і алканоїл. Більш краще, якщо R4 або R5 незалежно один від одного позначають водень, бензил, або циклоалкіл-CH2--, де кожний бензил або циклоалкіл не 96942 26 обов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, HSO3--, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу; H2N-SO2-- і алканоїл. В одному варіанті здійснення один з R4 і R5, краще - R5, позначає водень, а інший, краще - R4, позначає групу, визначену в даному винаході, що не є воднем. В іншому варіанті здійснення, обидва R4 і R5 позначають водень. Найбільш краще, якщо R4 позначає бензил. Також краще, якщо в цьому випадку R5 позначає водень. Кращі визначення для R6 і R7 Краще, якщо R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген або алкоксигрупу. Більш краще, якщо R6 і R7 незалежно позначають водень, алкіл або галогеналкіл, такий як трифторметил. В одному варіанті здійснення один з R6 і R7 позначає водень і другий позначає групу, визначену в даному винаході, що не є воднем. В іншому кращому варіанті здійснення обидва R6 і R7 є однаковими й такими, як визначено в даному винаході, найбільш краще - трифторметил. Положення R6 і R7 у фенільному кільці краще є наступними: R7 R1 R2 N R6 N R5 R3 R4 Будь-який асиметричний атом вуглецю в сполуках, запропонованих у даному винаході, може мати (R)-, (S)- або (R,S)-конфігурацію, краще - (R)або (S)-конфігурацію. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть перебувати в цис- (Z)- або транс (E)-конфігурації. Тому сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть перебувати у формі одного з можливих ізомерів або у вигляді їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричні (цис- або транс-) ізомерів, диастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. Кращі ізомери сполуки, запропонованої в даному винаході, можна представити наступною формулою: 27 96942 R7 R1 R6 R2 N N R5 R3 R4 краще: R7 R6 R1 R2 N N R5 R3 R4 Будь-які отримані суміші ізомерів з використанням розходжень фізико-хімічних характеристик компонентів можна розділити на чисті геометричні або оптичні ізомери, диастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії й/або фракційної кристалізації. Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом поділу солей їх диастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, виділення оптично активної кислотної або основної сполуки. Зокрема, у такий спосіб можна використовувати імідазолільний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, диацетилвинною кислотою, ди-O,O'-п-толуїлвинної кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10-сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. На закінчення, відзначимо, що сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних. Якщо в сполуках, запропонованих у даному винаході, міститься основна група, то сполуки можна перетворити в солі приєднання з кислотами, зокрема, у солі приєднання з кислотами по імідазолільному фрагменту структури, краще - у їх фармацевтично прийнятні солі. Вони утворюються з неорганічними кислотами або з органічними кислотами. Підходящі неорганічні кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, хлористоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту й галогенводневу кислоту. Підходящі органічні кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, карбонові кислоти, такі як (C1-C4)алканкарбонові кислоти, які, наприклад, є незаміщеними або за 28 міщені галогеном, наприклад, оцтову кислоту, такі як насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, наприклад, щавлеву, бурштинову, малеїнову або фумарову кислоту, такі як гідроксикарбонові кислоти, наприклад, гліколеву, молочну, яблучну, винну або лимонну кислоту, такі як амінокислоти, наприклад, аспарагінову або глутамінову кислоту, органічні сульфонові кислоти, такі як (C1C4)алкілсульфонові кислоти, наприклад, метансульфонову кислоту; або арилсульфонові кислоти, які є незаміщеними або заміщені, наприклад, галогеном. Кращими є солі, утворені із хлористоводневою кислотою, метансульфоновою кислотою й малеїновою кислотою. Якщо в сполуках, запропонованих у даному винаході, міститься кислотна група, то сполуки можна перетворити в солі з фармацевтично прийнятними основами. Такі солі включають солі лужних металів, такі як солі натрію, літію й калію; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію й магнію; солі амонію й солі з органічними основами, наприклад, солі із триметиламіном, солі з диетиламіном, солі із трис(гідроксиметил)метиламіном, солі з дициклогексиламіном і солі з метил-Dглюкаміном; солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т.п. Солі можна одержати за звичайними методиками, краще - у присутності ефірного або спиртового розчинника, такого як нижчий алканол. З розчину в останньому солі можна осадити простими ефірами, наприклад, диетиловим ефіром. Отримані солі можна перетворити у вільні сполуки шляхом обробки кислотами. Ці й інші солі також можна використовувати для очищення отриманих сполук. Якщо в одній молекулі містяться одночасно основна група й кислотна група, то сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі. Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих у даному винаході, які in vivo перетворюються в сполуки, запропоновані в даному винаході. Проліки представляють собою активну або неактивну сполуку, що після введення проліків суб'єктові хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу in vivo, такого як гідроліз, метаболізм і т.п., з перетворенням у сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики готування й застосування проліків і їх застосовність добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Проліки можна за характером розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки-біологічні попередники й проліки-носії. Див. публікацію The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою, і містить одну або більшу кількість захисних груп, і перетворюється в активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. І активна форма ліків, і будь-який продукт метаболізму, що вивільнився, повинні мати прийнятно низьку токсичність. Звичайне утворення активної лікарської сполуки включає метаболічний процес або реакцію, що відноситься до одного з наступних типів: 29 1. Реакції окиснення, такі як окиснення оксигрупи, карбонільної й карбоксигрупи, гідроксилювання аліфатичних атомів вуглецю, гідроксилювання аліциклічних атомів вуглецю, окиснення ароматичних атомів вуглецю, окиснення подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, окиснення функціональних груп, що містять азот, окиснення кремнію, фосфору, миш'яку й сірки, окисне Nдезалкілювання, окисне O- і S-дезалкілювання, окисне дезамінування, а також інші реакції окиснення. 2. Реакції відновлення, такі як відновлення карбонільних груп, відновлення гідроксигруп і подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, відновлення функціональних груп, що містять азот, та інші реакції відновлення. 3. Реакції без зміни стану окиснення, такі як гідроліз простих і складних ефірів, гідролітичне розщеплення неароматичних гетероциклів, гідратація й дегідратація по кратних зв'язках, утворення нових зв'язків за допомогою реакцій дегідратації, гідролітичне дегалогенування, видалення молекули галогену й інші такі реакції. Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, які поліпшують усмоктування або локалізують вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для такого пролікиносія краще, щоб зв'язок між лікарським фрагментом і фрагментом-переносником був ковалентним, проліки були неактивні або менш активні, ніж лікарська сполука, і будь-який фрагментпереносник, що вивільняється, був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення усмоктування, вивільнення фрагментапереносника звичайно повинно бути швидким. В інших випадках краще використовувати фрагмент, що забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Див., Cheng et al., US20040077595, заявка No. 10/656838, що включена в даний винахід у якості посилання. Такі проліки-носії часто кращі для лікарських засобів, що вводяться перорально. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для поліпшення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, поліпшення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності й побічних реакцій і/або поліпшення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізикохімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом утворення складних ефірів гідроксигруп із ліпофільними карбоновими кислотами або карбоксигруп зі спиртами, наприклад, аліфатичними спиртами. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001. Типовими пролікими є, наприклад, ефіри карбонових кислот з S-ацил- і O-ацилпохідними тіолов, спиртів і фенолів, де ацил має значення, визначене у даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які за допомогою гідролізу у фізіологічних умовах перетворю 96942 30 ються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як -(аміно, моно- або динижч. алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, -(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або динижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як пивалоїлоксиметиловий ефір і т. п, що звичайно застосовуються в даній галузі техніки. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбонілоксиметилпохідних, які in vivo розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу й формальдегіду (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу NH, таку як імідазольна, імідна, індольна й т.п., маскують за допомогою Nацилоксиметильних груп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних і простих ефірів. В EP 039051 (Sloan and Little) розкриті проліки, що є основами Манніха гідроксамових кислот, їх одержання й застосування. Через близьке споріднення між цими сполуками, сполуками у формі їх солей і пролікими будьяке зазначення на сполуки, запропоновані в даному винаході, варто розуміти і як зазначення на відповідні проліки сполук, запропонованих у даному винаході, якщо це є підходящим і доцільним. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації. Сполуки, запропоновані в даному винаході, мають цінні фармакологічні характеристики. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовуються у якості інгібіторів білка-переносника холестерилового ефіру (БПХЕ). БПХЕ являє собою глікопептид, що має молекулярну масу, рівну 74 кДа, він виробляється в печінці і є ключовим засобом, що полегшує перенос ліпідів між різними ліпопротеїнами, що містяться в плазмі. Головною функцією БПХЕ є перерозподіл холестерилових ефірів (ХЕ) і тригліцеридів між ліпопротеїнами. Див. публікацію Assmann, G et al., "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis," Circulation, 109: 1118-1114 (2004). Оскільки більшість тригліцеридів, що містяться в плазмі, надходить із ЛДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності) і більшість ХЕ утвориться в частинках ЛВЩ (ліпопротеїни високої щільності) по реакції, що каталізується лецитин:холестеринацилтрансферазою, активність БПХЕ приводить до сумарного переносу маси тригліцеридів з ЛДНЩ у ЛНЩ (ліпопротеїни низької щільності) ЛНЩ і ЛВЩ і сумарному переносу маси ХЕ із ЛВЩ у ЛДНЩ і ЛНЩ. Таким чином, БПХЕ потенційно знижує вміст HDL-Х, підвищує вміст ЛНЩ-холестерину (ЛНЩ-Х) і зменшує розмір часток ЛВЩ і ЛНЩ і інгібування БПХЕ може являти собою терапевтичний засіб для підвищення вмісту ЛВЩ-холестерину (ЛВЩ-Х), що впливає на профіль ліпопротеїнів і знижує небезпеку серцево-судинних захворювань. Відповідно, сполуки, 31 96942 32 запропоновані в даному винаході у якості інгібіторів БПХЕ можна застосовувати для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, що опосередковується за допомогою БПХЕ або реагує на інгібування БПХЕ. Порушення, патологічні стани й захворювання, які можна лікувати сполуками, запропонованими в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, гіперліпідемію, артеріосклероз, атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинне порушення, коронарну хворобу серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардію, ішемію, ішемію серця, тромбоз, інфаркт серця, такий як інфаркт міокарда, удар, захворювання периферичних судин, реперфузійне ураження, рестеноз після ангіопластики, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, діабет, такий як цукровий діабет типу II, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння, зараження шистосомами або розвиток їх яєць, ендотоксикоз і т.п. Крім того, даний винахід відноситься до: - сполуки, запропонованої в даному винаході, описаній вище в даному винаході, призначеній для застосування у якості лікарського засобу; - застосуванню сполуки, запропонованої в даному винаході, описаної вище в даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, опосередковуваного за допомогою БПХЕ або реагуючого на інгібування БПХЕ. - застосуванню сполуки, запропонованої в даному винаході, описаної вище в даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, обраного із групи, що включає гіперліпідемію, артеріосклероз, атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинне порушення, коронарну хворобу серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардію, ішемію, ішемію серця, тромбоз, інфаркт серця, такий як інфаркт міокарда, удар, захворювання периферичних судин, реперфузійне ураження, рестеноз після ангіопластики, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, діабет, такий як цукровий діабет типу II, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння й ендотоксикоз і т.п. Сполуки формули (I) можна одержати за методиками, описаними у наступних розділах. Звичайно сполуки формули (I) можна одержати відповідно до наведених нижче загальних процедур й схем. На всіх цих схемах групи R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 і R8 мають значення, наведені в даному винаході, якщо не зазначено інше. 1. Загальна процедура A: використання піперидону A1 де R8 визначений у даному винаході, наприклад, t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-трихлоретил, аліл. Придатними гідридними реагентами, які можна вико ристовувати, є такі, як NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 або LiBH4, K(OiPr)3BH, NaB[CH(CH3)C2H5]3H або NaAlH(OCH2CH2OCH3)2. O R5 (A1) R4 N R2 R3 1.1. Шлях AI, коли R4 і R5 позначають водень: де R8 визначений у даному винаході наприклад, t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-трихлоретил, аліл, Mx позначає, наприклад, MgBr, MgI, MgCl, Li, а також комбінація з ZnCl2. На стадії b) можна використовувати стандартні умови для 1,4-відновлення, такі як застосування Mg, спирту; CeCl3, NaBH4 або каталітичне гідрування. 1.2. Шлях AII, коли R4 і R5 позначають водень: 33 На стадії b) використовують стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування R2MgX (X= галоген), CuI або R22Zn, каталізаторів, що міс 96942 34 тять Cu. 1.3. Шлях AIII, коли R5 позначає водень: де R8 визначений у даному винаході, наприклад, t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-трихлоретил, аліл, Mx позначає, наприклад, MgBr, MgI, MgCl, Li, а також комбінація з ZnCl2. На стадії b) використовують стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування R4MgX (X= галоген), CuI або R42Zn, каталізаторів, що містять Cu. 1.4. Шлях AIV, коли R5 позначає водень: де R8 визначений у даному винаході, наприклад, t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-трихлоретил, аліл, Mx позначає, наприклад, MgBr, MgI, MgCl, Li, а також комбінація з ZnCl2. На стадії b) використовують стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування R2MgX (X= галоген), CuI або R22Zn, каталізаторів, що містять Cu. 1.5. Шлях AV, коли R4 позначає водень: де R8 визначений у даному винаході. Придатними гідридними реагентами, які можна використовувати, є такі, як NaBH(OAc)3, NaBH3 CN, NaBH4 або LiBH4, K(OiPr)3BH, NaB[CH(CH3)C2H5]3H або NaAlH(OCH2CH2OCH3)2. На стадії b) використовують стандартні умови для алкілування, такі як застосування сильної основи й галогеніду; наприклад, ДАВ, R5X або LHMDS або KHMDS, R5X (X = галоген або OMs, OTs, OTf). На стадії c) використовують стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування R2MgX (X= галоген), CuI або R22Zn, каталізаторів, що містять Cu. Перетворення R3 можна провести за стандартними методиками операцій з функціональними групами, які добре відомі в даній галузі техніки або спеціально описані в даному винаході. 1.6. Шлях AVI, коли R4 позначає водень: 35 96942 36 де R8 і R3 визначені в даному винаході; Mx позначає, наприклад, MgBr, MgI, MgCl, Li, а також комбінація з ZnCl2. На стадії b) перетворення R3 можна провести за стандартними методиками операцій з функціональними групами, які добре відомі в даній галузі техніки або спеціально описані в даному винаході. На стадії c) використовують стандартні умови для алкілування енаміну, такі як застосування R5X (X = галоген або OMs, OTs, OTf); нагрівання; або I2 і застосування основи для одержання винілйодиду з наступним крос-сполученням, таким як реакція Судзукі, Стіллі, Негіші або Кумада, описаних, наприклад, у стандартних керівництвах. На стадії d) можна використовувати стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування Mg, спирту; CeCl3, NaBH4 або каталітичне гідрування. 1.7. Шлях AVII: де R8 і R3 визначені в даному винаході; Mx позначає, наприклад, MgBr, MgI, MgCl, Li, а також комбінація з ZnCl2. На стадії b) використовують стандартні умови для алкілування, такі як застосування сильної основи й галогеніду; наприклад, ДАВ, R4X або LHMDS або KHMDS, R4X (X = галоген або OMs, OTs, OTf). На стадії c) використовують стандартні умови для 1,4-відновлення, такі як застосування R5MgX (X= галоген), CuI або R52Zn, каталізаторів, що містять Cu. На стадії d) перетворення R3 можна провести за стандартними методиками операцій з функціональними групами, які добре відомі в даній галузі техніки або спеціально описані в даному винаході. З використанням кожного з описаних вище шляхів AI - AVII піперидон A1 можна перетворити в сполуку формули (I) з використанням одного зі шляхів AVIII, AIX або AX, описаних нижче. 1.8. Шлях AVIII: R6 R6 R7 O a R5 R7 b NH N R3 R1 R5 R5 R4 N R2 R4 На стадії a) використовують стандартні методики відновлювального амінування такі як застосування ArCH2NH2, гідридного реагента [наприклад, NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, LiBH4, BH3, піколінборану, комплексу боран-піридин]; або Ti(OiPr)4; потім гідридного реагента, такого як NaBH(OAc)3, NaBH3 CN, NaBH4, LiBH4, борану, N R3 R2 R4 N R3 R2 піколінборану, комплексу боран-піридин, LiAlH4, 9-ББН, Alpine боран, LiB(s-Bu)3H, LiB(Sia)3H; або утворення іміну при каталізі кислотою або без нього з наступним відновленням гідридними реагентами (див. вище). На стадії b) групу R1 уводять за допомогою звичайних операцій з функціональними групами 37 96942 для аміногрупи, таких як алкілювання, утворення карбамату, утворення сечовини, заміщення SRN1, амінування арилу й відновлювальне амінування. Групу R3 можна модифікувати на підходящій стадії й одержати необхідне значення, зазначене 38 у формулі винаходу, що представляє собою стандартну захисну групу атоми азоту, як це відомо в даній галузі техніки або описано в даному винаході. 1.9. Шлях AIX: R6 R7 O a R5 R4 N R3 NH2 R4 R2 b R5 N R3 HN R1 c R5 N R1 R5 R2 R4 На стадії a) використовують стандартні методики введення первинної аміногрупи, такі як використовують: - еквівалент NH3 [наприклад, NH3/EtOH, NH4Cl, NH4OH], гідридний реагент [наприклад, NaBH(OAc)3, NaBH3 CN або комбінацію Ti(OiPr)4 з гідридними реагентами, такими як NaBH4] - i) одночасну або послідовну обробку з утворенням іміну за допомогою BnNH2, гідридним реагентом (див. вище), ii) каталітичне гідрування - обробку за допомогою BnNH2 за умов каталітичного гідрування - i) одночасну або послідовну обробку з утворенням іміну за допомогою PMBNH2, гідридним реагентом (див. вище), ii) CAN або ДДХ (окисне дебензилювання) або ТФК - i) одночасну або послідовну обробку з утворенням іміну за допомогою Ph2CHNH2 (бензгідриламін), гідридним реагентом (див. вище), ii) видалення захисної групи за допомогою ТФК/Et3SiH або каталітичне гідрування - i) RONH2 [утворення оксима], ii) Na або BH3 або каталітичне гідрування (наприклад, Ra-Ni, Pd-C, Pt-C) [відновлення оксима], де R позначає, наприклад, бензил, п-метоксибензил або аліл. N R3 R2 R4 N R3 R2 - i) гідридний реагент [відновлення в спирт], ii) реакція Міцунобу з використанням PPh3, ДЕАД, аніону N3 або мезилювання за допомогою MsCl і основи, потім обробка аніоном N3 або бромування з використанням таких реагентів, як NBS/PPh3, PBr3/PPh3,CBr4/PPh3, потім обробка аніоном N3 або за допомогою PBr3/PPh3, потім обробка аніоном N3, iii) PR3 або каталітичне гідрування [відновлення азиду], де R позначає, наприклад, етил або феніл. На стадіях b) і c) групу R1 або бензильне кільце відповідно вводять за допомогою звичайних операцій з функціональними групами для аміногрупи, таких як алкілювання, утворення карбамату, утворення сечовини, заміщення SRN1, амінування арилу й відновлювальне амінування для стадії b) і краще - алкілювання й відновлювальне амінування для стадії c). Групу R3 можна модифікувати на підходящій стадії й одержати необхідне значення, зазначене у формулі винаходу, що представляє собою стандартну захисну групу атому азоту, як це відомо в даній галузі техніки або описано в даному винаході. Шлях AX: R6 R7 LG OH O a R5 b R5 c R5 N R1 R5 R4 N R3 R2 R4 N R3 R2 де LG позначає групу, що відщеплюється, таку як мезилат, тозилат, трифлат або бромід. На стадії a) використовують стандартні методики відновлення карбонільної групи, такі як використання гідридного реагенту, наприклад, NaBH4 або K-Selectride. На стадії b) використовують стандартні методики перетворення гідроксигрупи в групу, що відщеплюється (LG; наприклад, мезилат, тозилат, або бромід). Методики включають використання R4 N R3 R2 R4 N R3 R2 систем MsCl/основа або TsCl/основа, або SOCl2, або NBS/PPh3, або CBr4/PPh3, або Tf2O за умов, добре відомих у даній галузі техніки. На стадії c) аміногрупи вводять по стандартних реакціях заміщення, наприклад, шляхом використання вторинного аміну й сильної основи, такої як NaH, KOtBu, LHMDS. Групу R3 можна модифікувати на підходящій стадії й одержати необхідне значення, зазначене у формулі винаходу, що представляє собою станда 39 96942 ртну захисну групу атоми азоту, як це відомо в даній галузі техніки або описано в даному винаході. 2. Загальна процедура B: використання реакції типу Ріттера Докладний опис одержання бензилзаміщеного піперидину B1 наведено в публікації Bioorganic & Medical Chemistry Letters, Vol. 6, No. 24, pp. 30293034, 1996. Описані в ній методики можна використовувати аналогічно методикам одержання заміщених піперидинів. H N B1 NH2 Цей піперидин також можна ввести в наступну реакцію з одержанням сполуки формули (I) за методиками алкілування й операцій із захисними групами атому азоту, як це описано вище в процедурі A. 3. Загальна процедура C: використання реакції Дікмана Сполуки формули (I) можна одержати за схемою синтезу, описаною в публікації Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 44, No. 6, pp. 972987, безпосередньо або аналогічно. 4. Загальна процедура D: використання реакції Манніха Сполуки формули (I) можна одержати по внутрішньомолекулярній реакції Манніха безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів AVIII, AIX або AX. Ілюстративний приклад цієї реакції описаний у публікації Heterocycles, 2002, Vol. 57, No. 10, pp. 1807-1830. Асиметричний варіант описаний у публікації Organic Letters, 2001, Vol. 3, No. 20, 3169-3171. 5. Загальна процедура E: використання азареакції Міхаеля Сполуки формули (I) можна одержати по внутрішньомолекулярній аза-реакції Міхаеля безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів AVIII, AIX або AX. Ілюстративний приклад цієї реакції описаний у публікації Journal of Organic Chemistry, 2005, Vol. 70, pp. 169-174. 6. Загальна процедура F: використання дворазової аза-реакції Міхаеля для одержання з дивінілкетонів Сполуки формули (I) можна одержати по внутрішньомолекулярній дворазовій аза-реакції Міхаеля безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів AVIII, AIX або AX. Ілюстративний приклад цієї реакції описаний у публікації Journal of Organic Chemistry, 1992, Vol. 57, pp. 5809-5810. 7. Загальна процедура G: використання реакції прямого літіювання Сполуки формули (I) можна одержати по реа 40 кції прямого літіювання піперидину безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів AVIII, AIX або AX. Ілюстративний приклад цієї реакції описаний у публікації Journal of Organic Chemistry, 1990, Vol. 55, pp. 2578-2580. Отриманий у такий спосіб захищений піперидон можна легко перетворити у відповідний піперидон за методиками, добре відомими у даній галузі техніки. 8. Загальна процедура H: використання реакції Дільса-Альдера Сполуки формули (I) можна одержати по схемах синтезу, описаних у публікації Advanced Synthesis & Catalysis, 2006, Vol. 348, 2443-2448 або Journal of the American Chemical Society, 2007, ASAP (W.D. Wulff et al. "Regulation of Orthogonal Functions in a Dual Catalyst System...") безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів AVIII, AIX або AX. 9. Загальна процедура I: одержання із заміщеного пірону Сполуки формули (I) можна аналогічним чином одержати із заміщеного пірону й отриманий піридон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів AVIII, AIX або AX. Ілюстративний приклад одержання піперидинолу з пірону описаний у публікації Journal of Organic Chemistry, 1950, Vol. 15, No. 2, pp. 337-342. Отриманий у такий спосіб піперидинол можна перетворити у відповідний піперидон за методиками, добре відомими у даній галузі техніки. Отримані рацемати й суміші диастереоізомерів за відомими методиками з використанням розходжень фізико-хімічних характеристик компонентів можна розділити на чисті ізомери або рацемати, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або хіральної хроматографії або за допомогою ВЕРХ із використанням хіральних стаціонарних фаз. Отримані рацемати можна додатково розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, за допомогою перекристалізації з оптично чистого розчинника, хроматографії з використанням хірального сорбенту, за допомогою придатних мікроорганізмів, шляхом розщеплення специфічними іммобілізованими ферментами, шляхом утворення сполук включення, наприклад, з використанням хіральних краунефірів, з якими утворить комплекс тільки один енантіомер, або шляхом перетворення в солі диастереоізомерів, наприклад, по реакції рацемата основної кінцевої сполуки з оптично активною кислотою, такою як карбонова кислота, наприклад, винна або яблучна кислота, або із сульфоновою кислотою, наприклад, камфорсульфоновою кислотою, і з поділом отриманої в такий спосіб суміші диастереоізомерів, наприклад, на основі різних розчинностей, на диастереоізомери, з яких шляхом обробки придатними реагентами можна виділити необхідний енантіомер. Краще виділяти найбільш активний енантіомер. У вихідних сполуках і проміжних продуктах, які перетворюють у сполуки, запропоновані в даному винаході, за методиками, описаними у даному 41 винаході, містяться функціональні групи, такі як аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи й гідроксигрупи, які необов'язково захищені за допомогою звичайних захисних груп, які типові для препаративної органічної хімії. Захищеними аміногрупами, тіогрупами, карбоксигрупами й гідроксигрупами є такі, які в м'яких умовах можна перетворити у вільні аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи й гідроксигрупи без руйнування структури молекули й протікання інших небажаних побічних реакцій. Завданням введення захисних груп є захист функціональних груп від небажаних реакцій з реакційноздатними компонентами за умов, що використовуються для проведення хімічних перетворень. Необхідність і вибір захисних груп для конкретної реакції відомі фахівцям у даній галузі техніки й залежать від характеру функціональної групи, що захищається (гідроксигрупи, аміногрупи й т.п.), структури й стабільності молекули, частиною якої є замісник, і умов проведення реакції. Добре відомі захисні групи, які відповідають цим умовам, і їх введення й видалення описані, наприклад, у публікаціях McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); і Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999). Зазначені вище реакції проводять за стандартними методиками у присутності або при відсутності розріджувача, краще, такого як інертний стосовно реагентів і його розчинників, каталізаторів, що конденсують або інших реагентів, в інертній атмосфері, при низькій температурі, кімнатній температурі або підвищеній температурі, краще - при температурі кипіння розчинників, що використовуються, або близької до неї температурі, при атмосферному або більш високому, ніж атмосферний, тиску. Кращі розчинники, каталізатори й умови проведення реакцій зазначені в ілюстративних прикладах, що додаються. Даний винахід додатково включає будь-який варіант описаних способів, у якому проміжний продукт, що одержується на будь-якій стадії, використовують у якості вихідної речовини, і проводять наступні стадії, або в якому вихідна речовина утвориться in situ при проведенні реакції, або в якому компоненти реакції використовуються у вигляді солей або оптично чистих антиподів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, і проміжні продукти також можна перетворити один у інший за методиками, які є загальновідомими. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна приготувати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення й ректальне введення й т.п. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна приготувати у твердій формі, включаючи капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії, або в рідкій формі, включаючи розчини, суспензії або емульсії. Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, і/або вони 96942 42 можуть містити звичайні інертні розріджувачі, що змазують агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, агенти, що змочують, емульгатори й буферні агенти й т.п. Краще, якщо фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатину, що включають активний інгредієнт, а також a) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу й/або гліцин; b) агенти, що змазують, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль і/або поліетиленгліколь; для таблеток також c) сполучні, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози й/або полівінілпіролідон; при необхідності d) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; і/або e) абсорбенти, барвники, ароматизатори й підсолоджувачі. На таблетки за методиками, відомим у даній галузі техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття. Композиції, що підходять для перорального введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, у вигляді таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, порошків, що диспергуються, або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, одержують за будь-якою методикою, відомою в даній галузі техніки для готування фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, вибраних із групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники й консерванти, щоб одержати фармацевтично привабливі й препарати, що мають приємний смак. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є придатними для виготовлення таблеток. Цими інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; агенти, що гранулюють і які забезпечують здатність до розпаду, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; єднальні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь акації; і агенти, що змазують, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримки розпаду й усмоктування в шлунково-кишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати таку сповільнюючу речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули із твердого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або 43 капсули з м'якого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом. Композиції для ін'єкцій, краще являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії краще готують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати й/або додавати до них допоміжні речовини, такі як консервуючі, змочувальні або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску й/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично коштовні речовини. Зазначені композиції одержують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів і вони містять приблизно 0,1-75%, краще - приблизно 1-50% активного інгредієнта. Композиції, що підходять для черезшкірного введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, що усмоктуються, які сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для черезшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта із заданою швидкістю протягом пролонгованого періоду часу, і засобу закріплення пристрою на шкірі. Композиції, що підходять для місцевого введення, наприклад, на шкіру або в очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або композиции, що розпилюються, наприклад, для подачі у вигляді аерозолю й т.п. Такі пристрої місцевої дії є особливо придатними для впливу на шкіру, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для використання профілактичних засобів у сонцезахисних кремах, лосьйонах, аерозольних препаратах і т.п. Тому вони є особливо придатними для використання в засобах місцевої дії, включаючи косметичні, добре відомих у даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти й консерванти. Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій і дозованих форм, що включають сполуки, запропоновані в даному винаході, у якості активних інгредієнтів, оскільки вода може полегшувати розкладання деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 5%) широко використовується у фармацевтиці у якості засобу поліпшення довгострокової схоронності й визначення таких характеристик, як строк придатності при зберіганні й стабільність композиції в часі. Див., наприклад, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. Насправді вода й тепло прискорюють розкладання деяких сполук. При цьому вплив води на композицію може бути більш значним, оскільки вода й/або вологість звичайно впливають при виготовленні, обігу, упакуванні, транспортуванні й застосуванні препаратів. Безводні фармацевтичні композиції й дозовані 96942 44 форми, запропоновані в даному винаході, можна одержати з використанням безводних або інгредієнтів, що мають низьку вологість, в умовах низької вологості. Краще, щоб фармацевтичні композиції й дозовані форми, які включають лактозу й щонайменше один активний інгредієнт, що включає первинний або вторинний амін, були безводними, якщо при виготовленні, упакуванні й/або зберіганні передбачається вплив вологи. Безводну фармацевтичну композицію варто готувати й зберігати так, щоб вона залишалася безводною. Відповідно до цього безводні композиції краще упаковувати в матеріали, для яких відомо, що вони захищають від впливу води, так щоб їх було можна включити в придатні набори препаратів. Приклади придатних пакувальних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, фольгу, що запаюється герметично, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, флакони), блістерні упаковки й стрічкові упаковки. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій і дозованих форм, які включають один або більшу кількість агентів, які регулюють швидкість, з якою буде розкладатися сполука, запропонована в даному винаході у якості активного інгредієнта. Такі агенти, які в даному винаході називають "стабілізаторами", включають, але не обмежуються тільки ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буферні агенти, що регулюють pH, і сольові буферні агенти й т.п. Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули (I), (I A) або (I B) відповідно, або його фармацевтично прийнятної солі з іншою активною речовиною. Комбінацію можна приготувати, наприклад, з наступними активними речовинами, обраними із групи, що включає: (i) інгібітор HMG-Co-A редуктази або його фармацевтично прийнятна сіль, (ii) антагоніст ангіотензинового рецептора II або його фармацевтично прийнятна сіль, (iii) інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту (АКФ) або його фармацевтично прийнятна сіль, (iv) блокатор кальцієвих каналів або його фармацевтично прийнятна сіль, (v) інгібітор альдостеронсинтази або його фармацевтично прийнятна сіль, (vi) антагоніст альдостерону або його фармацевтично прийнятна сіль, (vii) подвійний інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АКФ/НЕП) або його фармацевтично прийнятна сіль, (viii) антагоніст ендотеліну або його фармацевтично прийнятна сіль, (ix) інгібітор реніну або його фармацевтично прийнятна сіль, (x) диуретик або його фармацевтично прийнятна сіль, (xi) міметик ApoA-I, і (xii) інгібітор ДГАТ (диацилгліцеринацилтрансфераза). Антагоніст ангіотензинового рецептора II або його фармацевтично прийнятна сіль означає акти 45 96942 вні інгредієнти, які зв'язуються з підтипом AT1 рецептора ангіотензину II, але не приводять до активації рецептора. Внаслідок інгібування рецептора AT1 ці антагоністи можна, наприклад, використовувати у якості гіпотензивних засобів або для лікування застійної серцевої недостатності. Клас антагоністів рецептора AT1 включає сполуки, що мають різну структуру, особливо кращими є непептидні сполуки. Наприклад, можна відзначити сполуки, які обрані із групи, що включає валсартан, лосартан, кандесартан, епросартан, ірбесартан, саприсартан, тазосартан, телмісартан, сполуку, що позначається, як E-1477, наступної формули 46 сполука, що позначається, як SC-52458, наступної формули N N N N N N NH N , і сполука, що позначається, як ZD-8731, наступної формули N N N COOH , N O N N або в кожному випадку його фармацевтично прийнятна сіль. Кращими антагоністами рецептора AT1 є такі засоби, які є в продажі, найбільш кращим є валсартан або його фармацевтично прийнятна сіль. Інгібітори HMG-Co-A редуктази (також називаються інгібіторами -гідрокси--метилглутарилкофермент-A редуктази) означають такі активні засоби, які можна використовувати для зниження вмісту в крові ліпідів, включаючи холестерин. Клас інгібіторів HMG-Co-A редуктази включає сполуки, що мають різну структуру. Наприклад, можна відзначити сполуки, які обрані із групи, що включає аторвастатін, церивастатін, компактін, далвастатін, дигідрокомпактін, флуіндостатін, флувастатін, ловастатін, пітавастатін, мевастатін, правастатін, рівастатін, сімвастатін, і велостатін або в кожному випадку її фармацевтично прийнятна сіль. Кращими інгібіторами HMG-Co-A редуктази є такі засоби, які є в продажі, найбільш кращими є флувастатін і пітавастатін або в кожному випадку NH N , його фармацевтично прийнятна сіль. Припинення ферментативного перетворення ангіотензину I в ангіотензин II так званими інгібіторами АКФ (також, що називаються інгібіторами, ангіотензинконвертуючого ферменту) є ефективним варіантом регулювання артеріального тиску й тим самим робить доступним терапевтичний спосіб лікування застійної серцевої недостатності. Клас інгібіторів АКФ включає сполуки, що мають різну структуру. Наприклад, можна відзначити сполуки, які обрані із групи, що включає алацепріл, беназепріл, беназепрілат, каптопріл, церонапріл, цилазапріл, делапріл, еналапріл, енапрілат, фозінопріл, імідапріл, лізинопріл, мовелтопріл, періндопріл, хінапріл, раміпріл, спірапріл, темокапріл, і трандолапріл, або в кожному випадку її фармацевтично прийнятна сіль. Кращими інгібіторами АКФ є такі засоби, які є в продажі, найбільш кращим є беназепріл і еналапріл. Клас БКК (блокатори кальцієвих каналів) в основному включає дигідропіридини (ДГП) і не-ДГП, 47 96942 такі як БКК типу дилтіазему й типу верапамілу. БКК, що застосовується у зазначеній комбінації, краще являє собою представника групи ДГП, обраного із групи, що включає амлодипін, фелодипін, ріозидин, ісрадипін, лацідипін, нікардипін, ніфедипін, нігулдипін, нілудипін, німодипін, нісолдипін, нітрендипін, і нівалдипін, і краще представник групи не-ДГП, обраний із групи, що включає флунарізин, преніламін, дилтіазем, фендилін, галопаміл, мібефрадил, аніпаміл, тіапаміл і верапаміл, і в кожному випадку його фармацевтично прийнятна сіль. Всі ці БКК застосовуються у якості лікарських засобів, наприклад, у якості гіпотензивних, протистенокардічних або протиаритмічних лікарських засобів. Кращі БКК включають амлодипін, дилтіазем, ісрадипін, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нісолдипін, нітрендипін і верапаміл, або, наприклад, залежно від конкретного БКК, його фармацевтично прийнятну сіль. Особливо кращим у якості ДГП є амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль, краще - його безилат. Особливо кращим представником групи не-ДГП є верапаміл або його фармацевтично прийнятна сіль, краще - його гідрохлорид. Інгібітор альдостеронсинтази є ферментом, що перетворює кортикостерон в альдостерон шляхом гідроксилювання кортикостерону з утворенням 18-OH-кортикостерону й перетворенням 18-OH-кортикостерону в альдостерон. Клас інгібіторів альдостеронсинтази, які, як відомо, застосовують для лікування гіпертензії й первинного альдостеронізму, включає стероїдні й нестероїдні інгібітори альдостеронсинтази, останні є найбільш кращими. Перевага віддається наявним у продажі інгібіторам альдостеронсинтази або тим інгібіторам альдостеронсинтази, які затверджені до застосування органами охорони здоров'я. Клас інгібіторів альдостеронсинтази включає сполуки, що мають різну структуру. Наприклад, можна відзначити сполуки, які обрані із групи, що включає нестероїдні інгібітори ароматази анастрозол, фадрозол (включаючи його (+)-енантіомер), а також стероїдний інгібітор ароматази екземестан, або, у кожному випадку якщо це можна застосува CH3 48 ти, її фармацевтично прийнятну сіль. Найбільш кращим нестероїдним інгібітором альдостеронсинтази є (+)-енантіомер гідрохлориду фадрозолу (патенти US 4617307 і 4889861) формули N N . Кращим стероїдним антагоністом альдостерону є еплеренон формули O O O або O спіронолактон. Кращим подвійним інгібітором ангіотензинконвертуючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АКФ/НЕП) є, наприклад, омапатрилат (див. EP 629627), фазидотрил або фазидотрилат або, якщо можна застосувати, його фармацевтично прийнятну сіль. Кращим антагоністом ендотеліну є, наприклад, босентан (див. EP 526708 A), крім того, тезосентан (див. WO 96/19459) або в кожному випадку його фармацевтично прийнятна сіль. Інгібітором реніну є, наприклад, непептидний інгібітор реніну, такий як сполука формули CH3 H N O O H3C O CH3 H2 N O H O OH H3C CH3 H CH3 H3C O N HCl H3C CH3 NH2 O CH3 що має хімічну назву 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3аміно-2,2-диметил-3-оксопропіл)-2,7-ди(1метилетил)-4-гідрокси-5-аміно-8-[4-метокси-3-(3метоксипропокси)феніл]-октанамід. Цей представник спеціально розкритий в EP 678503 A. Особливо кращим є його гемі-фумарат. Диуретиком є, наприклад, похідна тіазиду, обрана із групи, що включає хлортіазид, гідрохлортіазид, метилклотіазид і хлорталідон. Найбільш кращим є гідрохлортіазид. Міметиком ApoA-I є, наприклад, пептид D4F, краще - формули D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K 49 E-A-F. Інгібітором ДГАТ є, наприклад, одна або більша кількість сполук, описаних в WO2005072740 і попередній заявці U.S. № 60/787859. Краще, якщо спільні терапевтично ефективні кількості активних засобів, що входять у комбінацію, запропоновану в даному винаході, можна вводити одночасно або послідовно в будь-якому порядку, окремо або у фіксованій комбінації. Структура активних засобів, що описуються родовими або торговельними назвами, наведена в останньому виданні стандартного довідника "The Merck Index" або в базах даних, наприклад, IMS LifeCycle (наприклад, IMS World Publications). Відповідний їх вміст включений у даний винахід у якості посилання. Будь-який фахівець у даній галузі техніки цілком здатний ідентифікувати активні засоби й на підставі цих посилань також здатний одержати й досліджувати фармацевтичні показання й характеристики за допомогою стандартних моделей як in vitro, так і in vivo. Крім того, описані вище комбінації можна вводити суб'єктові шляхом одночасного, роздільного або послідовного введення (застосування). Одночасне введення (застосування) можна проводити у вигляді однієї фіксованої комбінації двох або більшої кількості активних інгредієнтів або шляхом одночасного введення двох, трьох або більшої кількості сполук, які приготовлені у вигляді окремих препаратів. Послідовне введення (застосування) краще означає введення одної (або більшої кількості) сполук або активних інгредієнтів комбінації в один момент часу, інших сполук або активних інгредієнтів в інший момент часу, тобто хронологічно почерговим чином, краще так, щоб комбінація проявляла більш значну ефективність, ніж окремі сполуки, що вводяться незалежно (краще, щоб проявляла синергізм). Роздільне введення (застосування) краще означає введення сполук або активних інгредієнтів комбінації незалежно один від одного в різні моменти часу, краще означає, що дві сполуки вводять так, щоб одночасно обидві сполуки не перебували в крові у вимірних вмістах (не відбувалося перекривання). Також можливі комбінації одного, двох або більшої кількості послідовних, роздільних і одночасних введень, краще, щоб така комбінація сполукалікарські засоби проявляла об'єднаний терапевтичний вплив, що перевищує вплив, що проявляється, коли комбінації сполука-лікарські засоби застосовуються окремо через проміжки часу, настільки більші, що не виявляється взаємний вплив на терапевтичну ефективність, особливо кращим є синергетичний вплив. Крім того, даний винахід відноситься до: - фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході для застосування у якості лікарського засобу; - застосування фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході, для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, опосередковуваного за допомогою БПХЕ або реагуючого на інгібування БПХЕ; - застосування фармацевтичної композиції або 96942 50 комбінації, запропонованої в даному винаході, для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, обраного із групи, що включає гіперліпідемію, артеріосклероз, атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинне порушення, коронарну хворобу серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардію, ішемію, ішемію серця, тромбоз, інфаркт серця, такий як інфаркт міокарда, удар, захворювання периферичних судин, реперфузійне ураження, рестеноз після ангіопластики, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, діабет, такий як цукровий діабет типу II, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння й ендотоксикоз і т.п. Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, може містити в разовій дозі приблизно 1-1000 мг активних інгредієнтів для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг, краще - приблизно 5-500 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку й індивідуального стану, порушення або захворювання, що піддається лікуванню, і його ваги. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування порушення або захворювання. Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою досліджень, що проводяться in vitro і in vivо, краще з використанням ссавців, наприклад, мишей, пацюків, собак, мавп або ізольованих органів, тканин і їх препаратів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, краще - водних розчинів, і in vivo ентерально, парентерально, краще - внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або водного розчину. Доза in vitro може перебувати в діапазоні приблизно -3 -9 від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo залежно від шляху введення може перебувати в діапазоні приблизно 0,1-500 мг/кг, краще - приблизно 1-100 мг/кг. Здатність сполук, запропонованих у даному винаході, інгібувати БПХЕ можна продемонструвати з використанням експериментальних моделей і досліджень, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, в EP1115695B1 описані дослідження активності БПХЕ in vitro in vivo, і його зміст включений у даний винахід у якості посилання. Зокрема, використовують описані нижче дослідження. (1) Дослідження БПХЕ in vitro: Набір для дослідження активності БПХЕ (#RBRPAK) придбаний у фірми Roar Biochemical, Inc. (New York, NY, USA). У кожну лунку 96-ямкового планшета NBS половинної площі (costar #3686) додають 1,2 нг/лунка розчину донора, 1 мкл розчину акцептора й 5 мкл розчину сполуки, розведеного в 100% ДМСО в 38 мкл буфера, що містить 10 мМ Tris (трис(гідроксиметиламінометан)), 150 51 мМ NaCl і 2 мМ ЕДТК, pH 7,4. Потім планшет герметизують за допомогою герметизуючого пристрою Themowell (costar #6524) і потім перемішують на пристрої для струшування планшетів з використанням переміщуючого пристрою MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI) у режимі потужності 3 протягом 10 с при кімнатній температурі. Після інкубації протягом 10 хв при 37°C реакцію ініціюють шляхом додавання 5 мкл розчину rhCETP (Cardiovascular Target, New York, NY, USA) і перемішують на пристрої для струшування планшетів протягом 10 с, потім інтенсивність флуоресценції в момент часу 0 хв вимірюють за допомогою ARVO SX (Perkin Elmerr, USA) при довжині хвилі порушення, рівній 465 нм, і довжині хвилі випущення, рівній 535 нм. Після інкубації протягом 120 хв при 37°C повторно вимірюють інтенсивність флуоресценції. Інгібування активності rhCETP сполукою розраховують за наступним рівнянням: Інгібування %={1-(F120-F0)/(f120-f0)}(100). Де F: виміряна інтенсивність флуоресценції при додаванні сполуки в момент часу 0 або 120 хв. f: обмірювана інтенсивність флуоресценції без сполуки в момент часу 0 або 120 хв. Значення IC50 визначають по залежності доза ефект за допомогою програмного забезпечення Origin. Для сполук, запропонованих у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятних солей кращі значення IC50 знайдені рівними від приблизно 0,1 нМ до приблизно 50 мкМ. (2) Вплив на вміст ЛВЩ у плазмі в хом'яків: Вплив сполук на вміст ЛВЩ-холестерину в хом'яків досліджено з деякими змінами за описаною раніше методикою (Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154). Коротенько, методика полягає в наступному: самцям сирійських хом'яків (SLC, Shizuoka, Japan) протягом 2 тижнів давали кормовий раціон з високим вмістом холестерину. Потім тваринам однократно вводили дозу сполуки, суспендованої в розчині карбоксиметилцелюлози. Вміст ЛВЩхолестерину визначали за допомогою наявного в продажі набору (Wako Pure Chemical, Japan) після осадження ліпопротеїнів, що містять аполіпопротеїн B (apoB) за допомогою 13% поліетиленгликоля 6000. (3) Готування pro-аполіпопротеїну AI людини (pro-apoAI) кДНК (комплементарна ДНК) pro-apoAI (NCBI accession number: NM_000039) людини клонуть із кДНК печінки людини Quick-Clone (Clontech, CA) і вставляють у вектор pET28a (Novagen, Germany) для бактеріальної експресії. Експресований білок у вигляді білка злиття з 6 xHis-міткою на N-кінці в BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) очищають шляхом утворення хелата з HiTrap (GE Healthcare, CT). (4) Готування мікроемульсії донора Мікроемульсію, що містить Pro-apoAI у якості донорної частинки, готують відповідно до попередніх публікацій (J. Biol. Chem., 280:14918-22). Гліцерилтриолеат (62,5 нг, Sigma, MO), 3-snфосфатиділхолін (583 нг, Wako Pure Chemical Industries, Japan) і холестерил BODIPY FL C12 (250 нг, Invitrogen, CA) розчиняють в 1 мл хлороформу. Розчин випарюють, потім залишок розчин 96942 52 ника видаляють у вакуумі протягом ще 1 год. Висушену суміш ліпідів розчиняють в 500 мкл буфера для аналізу (50 мМ Трис-HCl ([трис(гідроксиметиламінометан)]) (pH 7,4), що містить 150 мМ NaCl і 2 мМ ЕДТК (етилендиамінтетраоцтова кислота)) і обробляють ультразвуком при 50°C за допомогою мікронаконечника (MICROSON ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY) при вихідній потужності 006 протягом 2 хв. Після обробки ультразвуком розчин охолоджують до 40°C, додають до 100 мкг pro-apoAI людини й обробляють ультразвуком при вихідній потужності 004 протягом 5 хв при 40°C. Розчин, що містить мікроемульсію BODIPY-ХЕ в якості донорних молекул, фільтрують через фільтр, виготовлений з полівініліденфториду, з отворами розміром 0,45 мкм і зберігають при 4°C. (5) Дослідження активності БПХЕ в плазмі людини in vitro Зразки плазми людини з ЕДТК, узяті в здорових людей, купують у фірми New Drug Development Research Center, Inc. Розчин донора готують шляхом розведення мікроемульсії донора буфером для аналізу. Плазму людини (50 мкл), буфер для аналізу (35 мкл) і досліджувану сполуку, розчинені в диметилсульфоксиде (1 мкл) додають у кожну лунку 96-ямкового плоскодонного планшета, половина площі якого зачернена. Реакцію ініціюють, додаючи в кожну лунку розчин донора (14 мкл). Інтенсивність флуоресценції вимірюють кожні 30 хв при 37°C при довжині хвилі порушення, рівній 485 нм, і довжині хвилі випущення, рівній 535 нм. Активність БПХЕ (імпульсів флуоресценції/хв) визначають, як зміну інтенсивності флуоресценції протягом від 30 до 90 хв. Значення IC50 одержують за допомогою логістичного рівняння (Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(x/IC50)^нахил Хілла) з використанням програмного забезпечення Origin, version 7.5 SR3. Сполуки формули I мають інгібуючу активність, що характеризується значеннями IC50, що перебувають у діапазоні приблизно від 0,001 до 100 мкМ, краще - від 0,01 до 10 мкМ. Сполуки, запропоновані в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі мають чудову здатність інгібувати активність БПХЕ в ссавців (наприклад, людей, мавп, великої рогатої худоби, коней, собак, кішок, кроликів, мишей і т.п.) і їх можна застосовувати у якості інгібіторів активності БПХЕ. Крім того, у зв'язку із чудовою здатністю сполуки, зазапропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі інгібувати активність БПХЕ, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати у якості фармацевтичних засобів, ефективних для профілактики або лікування або вповільнення розвитку симптоматики захворювань, у яких бере участь БПХЕ (наприклад, гіперліпідемії, артеріосклерозу, атеросклерозу, захворювання периферичних судин, дисліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, сімейної гіперхолестеринемії, серцевосудинного порушення, коронарної хвороби серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардії, ішемії, ішемії серця, тромбозу, інфаркту серця, такого як інфаркт 53 96942 міокарда, удару, захворювання периферичних судин, реперфузійного ураження, рестенозу після ангіопластики, гіпертензії, застійної серцевої недостатності, діабету, такого як цукровий діабет типу 54 II, судинних ускладнень при діабеті, ожиріння або ендотоксикозу й т.п.), особливо в якості профілактичних або терапевтичних засобів при гіперліпідемії або артеріосклеротичних захворюваннях. Таблиця 1 Інгібуюча активність сполук БПХЕ в плазмі IC50 (нМ) № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-[(5-бромпіримідин-2-іл)-(3-метокси-5трифторметилбензил)-аміно]-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5диметиламінопіримідин-2-іл)-аміно]-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-4-[[5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-піримідин-2-іл]-(3,5-бістрифторметилбензил)-аміно]-2-бензил-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфолін4ілпіримідин-2-іл)-аміно]-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти {2,4,6-Цис-2-бензил-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно]-6етилпіперидин-1-іл}-циклопентилметанон Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-[(3-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-фуран-2ілпіримідин-2-іл)-аміно]-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5гідроксипіримідин-2-іл)-аміно]-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-4-[(3-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-метоксипіримідин-2іл)-аміно]-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-{(3,5-біс-трифторметилбензил)-[5-(2гідроксиетокси)-піримідин-2-іл]-аміно}-6-етилпіперидин-1- карбонової кислоти Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-піримідин-2-іл]-аміно}-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5метоксикарбонілметоксипіримідин-2-іл)-аміно]-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(2метансульфонілетокси)-піримідин-2-іл]-аміно}-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(2метоксиетокси)-піримідин-2-іл]-аміно}-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]-2етил-6-(2-гідрокси-3-метилбутил)-піперидин-1-карбонової кислоти Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]-2етил-6-(2-метил-2H-піразол-3-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти Ізопропіловий ефір (2R,4R,6S)-4-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(3етоксикарбонілпропокси)-піримідин-2-іл]-аміно}-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти 4-{2,4,6-Цис-2-бензил-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно]-6етилпіперидин-1-карбоніл}}-циклогексиловий ефір оцтової кислоти {2,4,6-Цис-2-бензил-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно]-6етилпіперидин-1-іл}-(4-гідроксициклогексил)-метанон Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-4-[(3-хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]-2етил-6-(2-етил-2H-піразол-3-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти Ізопропіловий ефір (2S,4R,6R)-4-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(4-метилпіперазин-1іл)-піримідин-2-іл]-аміно}-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти Ізопропіловий ефір (2R,4R,6S)-4-[(3-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-імідазол-1ілпіримідин-2-іл)-аміно]-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти 4-{2,4,6-Цис-2-бензил-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфолін-4-ілпіримідин-2-іл)аміно]-6-етилпіперидин-1-карбоніл}}-циклогексиловий ефір оцтової кислоти Абревіатури Ac: ацетил Ar: ароматичний ББН: борабіцикло[3.3.1]нонан dba: дибензиліденацетон БІНАФ: біс(дифенілфосфіно)-1,1'-динафтил 360 110 200 63 270 152 143 278 56 60 83 82 79 377 138 340 314 357 409 67 31 230 Bn: бензил Boc: трет-бутоксикарбоніл CAN: нітрат церію амонію КДІ: 1,1'-карбонілдиімідазол ДХМ: дихлорметан ДДХ: 2,3-дихлор-5,6-диціано-п-бензохінон ДЕАД: диетилазодикарбоксилат 55 ДІПЕА: N,N-диізопропілетиламін ДМАП: N,N-диметиламінопіридин ДМЕ: диметоксиетан ДММЕ: диметоксиметан ДМФ: N,N-диметилформамід ДМСО: диметил сульфоксид dppf: 1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен ЕДТК: етилендиамінтетраоцтова кислота ІЕР: іонізація електророзпиленням Et: етил EtOAc: етилацетат год.: година(и) HCl: хлористоводнева кислота ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія ІПС: 2-пропанол (ізопропіловий спирт) iPr: ізопропіл ІЧ: інфрачервоний KHMDS: гексаметилдисіламід калію АГЛ: алюмогідрид літію ЖХ: рідинна хроматографія ДАВ: диізопропіламід літію LHMDS: гексаметилдисіламід літію МХПБК: 3-хлорпербензойна кислота Me: метил хв: хвилина(и) МС: мас-спектрометрія Ms: мезил NaHMDS: гексаметилдисіламід натрію NBS: N-бромсукцинімід ЯМР: ядерний магнітний резонанс Ph: феніл ПМБ: п-метоксибензил ПТСХ: препаративна тонкошарова хроматографія рац: рацемат Ra-Ni: нікель Ренея ЗФ: звернена фаза КТ: кімнатна температура s-Bu: втор-бутил Sia: диазоаміл НРХ: надкритична рідинна хроматографія ТЕА: триетиламін Tf: трифлат ТФК: трифтороцтова кислота ТГФ: тетрагідрофуран ТШХ: тонкошарова хроматографія ТМС: триметилсиліл Ts: тозил tBu: трет-бутил tol: толіл Приклади Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу і їх не слід вважати обмежуючими. Температури зазначені в градусах Цельсія. Якщо не зазначено зворотне, всі випарювання проводять при зниженому тиску, краще при тиску, приблизно рівному від 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структура кінцевих продуктів, проміжних продуктів і вихідних речовин підтверджують за допомогою стандартних 96942 56 аналітичних методів, наприклад, за допомогою мікроаналізу й спектроскопічних методів, наприклад, МС, ІЧ, ЯМР. Використані абревіатури є такими, як прийнято в даній галузі техніки. Значення IC50 для сполук у нижченаведених прикладах перебувають у межах від приблизно 0,1 н до приблизно 10000 н, або приблизно 1000 н для БПХЕ. Умови для вимірювання часу утримання є наступними: Умови A (ВЕРХ) Колонка: ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 мкм, 502,1 мм. Швидкість потоку: 0,5 мл/хв Рухлива фаза: A) ТФК/вода (0,1/100, об./об.), B) ТФК/ацетонітрил (0,1/100, об./об.) Градієнтний режим: лінійне збільшення від 5% B до 100% B за 2 хв, потім 100% B за 1 хв Вимірювання: УФ при 215 нм Умови B (ВЕРХ) Колонка: ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 мкм, 502,1 мм. Швидкість потоку: 0,5 мл/хв Рухлива фаза: A) ТФК/вода (0,1/100, об./об.), B) ТФК/ацетонітрил (0,1/100, об./об.) Градієнтний режим: 5% B за 0,5 хв, потім лінійне збільшення від 5% B до 100% B за 5,0 хв потім 100% B за 1,5 хв Вимірювання: УФ при 215 нм Умови C (ВЕРХ) Колонка: CombiScreen ODS-AM, 50(4,6 мм). Швидкість потоку: 2,0 мл/хв Рухлива фаза: A) ТФК/вода (0,1/100, об./об.), B) ТФК/ацетонітрил (0,1/100, об./об.) Градієнтний режим: лінійне збільшення від 5% B до 100% B за 5 хв, потім 100% B за 2 хв Вимірювання: УФ при 215 нм Умови D (НРХ) Колонка: OCI Швидкість потоку: 3 мл/хв Рухлива фаза: CO2/10% ДММЕ в ИПС 100/7 Градієнтний режим: ізократичний Вимірювання: УФ при 200 нм Умови E (ВЕРХ) Колонка: Chiralpak AD-H, 250,46 див. Швидкість потоку: 1,0 мл/хв Рухлива фаза: н-гексан/ІПС (95/5, об./об.) Градієнтний режим: ізократичний Вимірювання: УФ при 220 нм Умови F (ВЕРХ) Колонка: Chiralpak AD-H, 250,46 див. Швидкість потоку: 1,5 мл/хв Рухлива фаза: гептан/ізопропанол (90/10, об./об.) Градієнтний режим: ізократичний Вимірювання: УФ при 220 нм Приклад 1: Синтез трет-бутилового ефіру 4[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етилпіперидин-1карбонової кислоти 57 96942 58 До розчину трет-бутилового ефіра 4-(3,5-бістрифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1карбонової кислоти (1,6 г, 3,1 ммоля) в 10 мл піридину, охолодженому до 0°C, в атмосфері N2 протягом 5 хв по краплях додають метилхлорформіат (1,7 мл, 22 ммоля). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури й перемішують протягом 14 год. Потім реакцію зупиняють шляхом додавання 1 н. водного розчину HCl (50 мл) і водний шар екстрагують етилацетатом (250 мл). Органічні шари поєднуть і промивають розсолом, сушать над безводним сульфатом натрію й розчинник видаляють на роторному випарнику. Залишок хроматографують і одержують третбутиловий ефір 4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етилпіперидин-1+ карбонової кислоти; ІЕР-МС m/z: 513 [M+1] , час утримання 2,35 хв (умови A). Приклад 2: Синтез трет-бутилового ефіру 4[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)-аміно]-2етилпіперидин-1-карбонової кислоти Суміш трет-бутилового ефіру 4-(3,5-бістрифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1карбонової кислоти (10 мг, 0,022 ммоля), триетиламіну (9 мкл, 0,066 ммоля) і каталітичної кількості N,N-диметиламінопіридину перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакцію зупиняють водою, потім реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар концентру ють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою ЗФ-ВЕРХ і одержують третбутилового ефіру 4-[ацетил-(3,5-бістрифторметилбензил)-аміно]-2-етилпіперидин-1+ карбонової кислоти; ІЕР-МС m/z: 497 [M+1] , час утримання 2,22 хв (умови A). Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 2. № Продукт F F F F ІЕР-МС m/z [M+1] + Час утримання (хв) Реагент F F Вихідна речовина F F F F F F O N 1 601 5,37 (умови B) NH O Cl N O N O Приклад 3: Синтез трет-бутилового ефіру 4 O O [(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин 59 96942 2-іл)-аміно]-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоF F F F ти F F F F Cl F F Br N NH 60 F F Br N N N N KF, DIPEA, DMF, 80 oC N O N O O O Суміш 5-бром-2-хлорпіридину (21 мг, 0,11 ммоля) і фториду калію (23 мг, 0,4 ммоля) в N,Nдиметилформаміді (0,5 мл) перемішують при 80°C протягом 3 год. До суміші додають третбутиловий ефір 4-(3,5-бістрифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1карбонової кислоти (45 мг, 0,1 ммоля) і N,Nдиізопропілетиламін (21 мг, 0,11 ммоля). Суміш перемішують при 80°C протягом 15 год., потім нагрівають до 115°C. Після перемішування протягом 3 год. суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, потім реакцію зупи няють насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою ЗФ-ВЕРХ і одержують 3 мг трет-бутилового ефіру 4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5бромпіримідин-2-іл)-аміно]-2-етилпіперидин-1+ карбонової кислоти; ІЕР-МС m/z: 611 [M+1] , час утримання 2,59 хв (умови A). Приклад 4: Синтез етилового ефіру 4-[(3,5біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти У двогорловій колбі розчиняють метиловий ефір (3,5-біс-трифторметилбензил)-(2етилпіперидин-4-іл)-карбамінової кислоти (0,8 г, 1,9 ммоля) в 3 мл безводного ТГФ. Розчин охоo лоджують до -78 C і потім при перемішуванні по краплях додають LHMDS (2,9 мл, 2,9 ммоля). Через 30 хв по краплях додають етилхлорформіат (0,31 мол, 3,0 ммоля) і реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл) і суміш екстрагують етилацетатом (250 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію й концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії при елююванні сумішшю гексан-етилацетат і одержують етиловий ефір 4-[(3,5-бістрифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]-2етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС m/z: + 485 [M+1] , час утримання 2,21 хв (умови A). Приклад 5: Синтез трет-бутилового ефіру 4[(3,5-біс-трифторметилбензил)-(4-бромфеніл)аміно]-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти