Заміщені індоли, що мають активність інгібування nos

1. Сполука формули R4 R3 R5 C2 2 (19) 1 3 92488 4 необов'язково заміщений С1-4-тіоалкгетероцикліл; гетероцикліл, необов'язково заміщений С1-4де один, але не обидва, з R5 і R6 являє собою Н. алкгетероцикліл, необов'язково заміщений С1-62. Сполука за п. 1, де тіоалкокси, необов'язково заміщений С1-4R1 являє собою Н, необов'язково заміщений С1-6тіоалкарил або необов'язково заміщений С1-4алкіл, необов'язково заміщений С1-4-алкарил або тіоалкгетероцикліл. 5A необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; 3. Сполука за пп. 1 або 2, в якій R являє собою 2 3 кожний з R і R являє собою, незалежно, Н, галотіометокси, тіоетокси, тіо-н-пропілокси, тіоізопроген, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'япілокси, тіо-н-бутилокси, тіоізобутилокси, тіо-третзково заміщений С6-10-арил, необов'язково замібутилокси, феніл, бензил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2щений С1-4-алкарил, необов'язково заміщений С2-9фураніл, 3-фураніл, 2-оксазол, 4-оксазол, 5гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4оксазол, 2-тіазол, 4-тіазол, 5-тіазол, 2-ізоксазол, 3алкгетероцикліл; ізоксазол, 4-ізоксазол, 2-ізотіазол, 3-ізотіазол і 4кожний з R4 і R7 являє собою, незалежно, Н, F, С1ізотіазол. 4. Сполука за пп. 1 або 2, де R6A являє собою ме6-алкіл або С1-6-алкокси; 5 5A R являє собою Н або R C(NH)(CH2)r5, де r5 дорітил, фторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, внює цілому числу від 0 до 2, R5A являє собою ізобутил, трет-бутил, тіометокси, тіоетокси, тіо-ннеобов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково пропілокси, тіоізопропілокси, тіо-н-бутилокси, тіоізаміщений С1-4-алкарил, необов'язково заміщений зобутилокси, тіо-трет-бутилокси, феніл, бензил, 2С2-9-гетероцикліл, необов'язково заміщений С1-4тієніл, 3-тієніл, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-оксазол, 4алкгетероцикліл, необов'язково заміщений С1-6оксазол, 5-оксазол, 2-тіазол, 4-тіазол, 5-тіазол, 2тіоалкокси, необов'язково заміщений С1-4ізоксазол, 3-ізоксазол, 4-ізоксазол, 2-ізотіазол, 3тіоалкарил або необов'язково заміщений С1-4ізотіазол і 4-ізотіазол. тіоалкгетероцикліл; і 5. Сполука за пп. 1 або 2, де один або декілька R6 являє собою Н або R6AC(NH)NH(CH2)r6, де r6 замісників з числа R1, R2 і R3 не є Н. дорівнює цілому числу від 0 до 2, R6A являє собою 6. Сполука за пп. 1 або 2, де R1 являє собою необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково (СН2)m1 Х1, де X1 вибирають з групи, що складазаміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1ється з необов'язково заміщений С2-94-алкарил, R1C R1D R1A N N R1B N Z1 n1 , q1 R1C p1 R1D , , де кожний з R1A і R1B являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алил, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; кожний з R1C і R1D являє собою, незалежно, Н, ОН, CO2R1E або NR1FR1G, де кожний з R1E, R1F і R1G являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4алкгетероцикліл, або R1C і R1D разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, являють собою С=О; q1 q1 Z1 p1 Z1 p1 i , Z1 являє собою NR1H, NC(O)R1H, NC(O)OR1H, NC(O)NHR1H, NC(S)R1H, NC(S)NHR1H, NS(O)2R1H, O, S, S(O) або S(O)2, де R1H являє собою Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; m1 дорівнює цілому числу від 2 до 6; n1 дорівнює цілому числу від 1 до 4; р1 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і q1 дорівнює цілому числу від 0 до 5. 7. Сполука за пп. 1 або 2, де R2 являє собою (СН2)m2Х2, де X2 вибирають з групи, що складається з R2C R2D R2A N N R2B , Z2 n2 N , де кожний з R2A і R2B являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4 q2 R2C p2 R2D , q2 Z2 p2 i q2 Z2 p2 , алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; кожний з R2C і R2D являє собою, незалежно, Н, ОН, CO2R2E або NR2FR2G, де кожний з R2E, R2F і R2G являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8 5 92488 6 циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, ний С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4необов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково загетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4міщений С1-4-алкгетероцикліл; алкгетероцикліл, або R2C і R2D разом з атомом вугm2 дорівнює цілому числу від 0 до 6; лецю, з яким вони зв'язані, являють собою С=О; n2 дорівнює цілому числу від 1 до 4; 2 2H 2H 2H Z являє собою NR , NC(O)R , NC(O)OR , р2 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і NC(O)NHR2H, NC(S)R2H, NC(S)NHR2H, NS(O)2R2H, q2 дорівнює цілому числу від 0 до 5. O, S, S(O) або S(O)2, де R2H являє собою Н, не8. Сполука за пп. 1 або 2, де R3 являє собою обов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково (СН2)m3Х3, де X3 вибирають з групи, що складаєтьзаміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщеся з R3C R3D R3A N N R3B Z3 n3 , N p3 R3D , , R3C R3D Z3 n3 q3 R3C Z3 , p3 i q3 q3 Z3 де кожний з R3A і R3B являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; кожний з R3C і R3D являє собою, незалежно, Н, ОН, CO2R3E або NR3FR3G, де кожний з R3E, R3F і R3G являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4алкарил, С2-9гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4алкгетероцикліл, або R3C і R3D разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, являють собою С=О; Z3 являє собою NR3H, NC(O)R3H, NC(O)OR3H, NC(O)NHR3H, NC(S)R3H, NC(S)NHR3H, NS(O)2R3H, O, S, S(O) або S(O)2, де R3H являє собою Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; m3 дорівнює цілому числу від 0 до 6; n3 дорівнює цілому числу від 1 до 4; р3 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і q3 дорівнює цілому числу від 0 до 5. 9. Сполука за пп. 1 або 2, де R1 являє собою (СН2)m3Х1, де X1 вибирають з групи, що складається з N q3 R3C q3 Z3 p3 , де кожний з R3C і R3D являє собою, незалежно, Н, ОН, CO2R3E або NR3FR3G, де кожний з R3E, R3F і R3G являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4алкгетероцикліл, або R3C і R3D разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, являють собою С=О; p3 Z3 p3 i , Z3 являє собою NC(NH)R3H, де R3H являє собою Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; m3 дорівнює цілому числу від 0 до 6; n3 дорівнює цілому числу від 1 до 4; р3 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і q3 дорівнює цілому числу від 0 до 5. 10. Сполука за пп. 1 або 2, де R2 являє собою (СН2)m3Х2, де X2 вибирають з групи, що складається з R3C R3D N Z3 n3 q3 R3C Z3 p3 , i q3 Z3 p3 , де кожний з R3C і R3D являє собою, незалежно, Н, ОН, CO2R3E або NR3FR3G, де кожний з R3E, R3F і R3G являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4алкгетероцикліл, або R3C і R3D разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, являють собою С=О; Z3 являє собою NC(NH)R3H, де R3H являє собою Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; m3 дорівнює цілому числу від 0 до 6; n3 дорівнює цілому числу від 1 до 4; р3 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і q3 дорівнює цілому числу від 0 до 5. 11. Сполука за пп. 1 або 2, де R3 являє собою (СН2)m3Х3, де X3 вибирають з групи, що складається з R3C R3D N Z3 n3 q3 R3C Z3 , p3 i q3 Z3 p3 , 7 92488 8 де R3Jk являє собою С1-6-алкіл; і S(O)2R3Jl, де R3Jl явкожний з R3C і R3D являє собою, незалежно, Н, ОН, ляє собою С1-6-алкіл. CO2R3E або NR3FR3G, де кожний з R3E, R3F і R3G 14. Сполука за пп. 1 або 2, де зазначену сполуку являє собою, незалежно, Н, необов'язково замівибирають з групи, що включає N-(1Н-індол-5щений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8іл)тіофен-2-карбоксамідин; N-[1-(2циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, диметиламіноетил)-1H-індол-6-іл]тіофен-2необов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9карбоксамідин; N-{1-[2-(1-метилпіролідин-2гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4іл)етил]-1H-індол-6-іл}тіофен-2-карбоксамідин; Nалкгетероцикліл, або R3C і R3D разом з атомом вуг[1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-6-іл]тіофен-2лецю, з яким вони зв'язані, являють собою С=О; карбоксамідин; N-(1-фенетил-1Н-індол-6Z3 являє собою NC(NH)R3H, де R3H являє собою Н, іл)тіофен-2-карбоксамідин; N-[3-(2необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]тіофен-2заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщекарбоксамідин; N-(1-{2-[2-(4ний С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4бромфеніл)етиламіно]етил}-1Н-індол-6-іл)тіофеналкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково за2-карбоксамідин; (+)-N-{1-[2-(1-метилпіролідин-2міщений С1-4-алкгетероцикліл; іл)етил]-1H-індол-6-іл}тіофен-2-карбоксамідин; (-)m3 дорівнює цілому числувід 0 до 6; N-{1-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]-1H-індол-6n3 дорівнює цілому числу від 1 до 4; іл}тіофен-2-карбоксамідин; N-[1-(1-метилазепан-4р3 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і іл)-1Н-індол-6-іл]тіофен-2-карбоксамідин і N-[1-(2q3 дорівнює цілому числу від 0 до 5. піперидин-1-ілетил)-1H-індол-6-іл]тіофен-212. Сполука за п. 6, де R2 являє собою карбоксамідин. 15. Сполука за п. 1, де R1 або R3 являє собою R2J5 R2J4 R2J6 rZ R2J3 p o R2J2 , де кожний з R2J2, R2J3, R2J4, R2J5, i R2J6 являє собою, незалежно, С1-6-алкіл; ОН; С1-6-алкокси; SH; С1-6-тіоалкокси; галоген; NO2; CN; CF3; OCF3; 2Ja 2Jb 2Ja 2Jb NR R , де кожний з R і R являє собою, незалежно, Н або С1-6-алкіл; C(O)R2Jc, де R2Jc являє собою Н або С1-6-алкіл; CO2R2Jd, де R2Jd являє собою Н або С1-6-алкіл; тетразоліл; C(O)NR2JeR2Jf, де кожний з R2Je і R2Jf являє собою, незалежно, Н або С1-6-алкіл; OC(O)R2Jg, де R2Jg являє собою С1-6алкіл; NHC(O)R2Jh, де R2Jh являє собою Н або С1-6алкіл; SO3H; S(O)2NR2JiR2Jj, де кожний з R2Ji і R2Jj являє собою, незалежно, Н або С1-6-алкіл; S(O)R2Jk, де R2Jk являє собою С1-6-алкіл; і S(O)2R2Jl, де R2Jl являє собою С1-6-алкіл. 13. Сполука за п. 6, де R3 являє собою R3J5 R3J4 R3J6 або R3J2 , де кожний з R , R , R , R3J5 і R3J6 являє собою, незалежно, С1-6-алкіл; ОН; С1-6-алкокси; SH; С1-6тіоалкокси; галоген; NO2; CN; CF3; OCF3; NR3JaR3Jb, де кожний з R3Ja і R3Jb являє собою, незалежно, Н або С1-6-алкіл; C(O)R3Jc, де R3Jc являє собою Н або С1-6-алкіл; CO2R3Jd, де R3Jd являє собою Н або С1-6алкіл; тетразоліл; C(O)NR3JeR3Jf, де кожний з R3Je і 3Jf R являє собою, незалежно, Н або С1-6-алкіл; OC(O)R3Jg, де R3Jg являє собою С1-6-алкіл; NHC(O)R3Jh, де R3Jh являє собою Н або С1-6-алкіл; SO3H; S(O)2NR3JiR3Jj, де кожний з R3Ji і R3Jj являє собою, незалежно, Н або С1-6-алкіл; S(O)R3Jk, де 3J3 3J4 X , де Z являє собою NR , R являє собою Н або С16алкіл, о дорівнює цілому числу від 0 до 3, р дорівнює цілому числу від 1 до 2, q дорівнює цілому числу від 0 до 2, r дорівнює цілому числу від 0 до 1, s дорівнює цілому числу від 1 до 3, u дорівнює цілому числу від 0 до 1, і t дорівнює цілому числу від 5 до 7, і де зазначений замісник R1 або R3 містить 0-6 подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків або 0-1 подвійний зв'язок вуглець-азот. 16. Сполука за п. 1, де зазначена сполука селективно інгібує нейронну синтазу оксиду азоту (nNOS) відносно ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) або індукованої синтази оксиду азоту (iNOS). 17. Сполука за п. 15, де зазначена сполука селективно інгібує nNOS відносно як eNOS, так і iNOS. 18. Сполука за пп. 1 або 2, що має формулу R4 R3 NH R2 , N NH 3J2 t s o X X R3J3 N u q R7 R1 , де X являє собою О або S. 19. Сполука за пп. 1 або 2, що має формулу R4 R3 NH R2 X , N N H R7 R1 , де X являє собою О або S. 20. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 9 92488 10 N H N S N H N S N H NH N H NH N N H N H N S O N H NH N H NH N N NH H N O S N H NH N N H N S N H NH N H O H N S N H N H NH N N NH H N S N H S N H NH N H N H N H N O N S S N H H N NH H N H 11 92488 12 O N N H N H N S S N H NH N H NH S HN N S N H N H N S N H NH N H NH HN H N H N H N S S N H NH N H NH N N H N S S NH N H H N NH N H H N N H N S S NH N H H N NH N H 13 92488 14 N N H N O H N O N H NH N H NH N N H N S H N O N H NH N H NH N N H N H N S S N H NH N H NH HN N H N H N S S N H NH N H NH N H N S N H N O N H NH N H NH N H N N F H N S F S NH N H NH N H 15 92488 16 N N H N H N S S N H NH N H NH 21. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: NH NH S S N N H N N H N N NH NH S N N H N N H S N NH NH N N H S S N N H N N H NH S NH N N H S N N H H N N 17 92488 18 NH NH S N N H S N N H H N N N NH NH N N H S N N H S H N N NH NH N H S N N H N S N N O NH NH N N H S O N N H N N O O NH S NH N N H N N H O N N O 22. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів і фармацевтично прийнятний наповнювач. 23. Спосіб лікування стану, викликаного дією синтази оксиду азоту (NOS), у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки за п. 1. 24. Спосіб за п. 23, де зазначеним ссавцем є людина. 25. Спосіб за п. 23, де зазначений стан являє собою мігрень (з передвісником нападу або без ньо 19 92488 20 го), головний біль типу хронічного напруження 35. Спосіб за п. 30, де зазначений антидепресант (СТТН), мігрень з алодинією, невропатичний біль, являє собою селективний інгібітор повторного погпостінсультний біль, хронічний головний біль, хролинання норадреналіну/норепінефрину. нічний біль, гостре ушкодження спинного мозку, 36. Спосіб за п. 35, де вказаний селективний інгібідіабетичну невропатію, тригемінальну невралгію, тор повторного поглинання норадреналідіабетичну нефропатію, запальне захворювання, ну/норепінефрину являє собою атомоксетин, бупудар, ушкодження, викликане реперфузією, травропіон, ребоксетин або томоксетин. му голови, кардіогенний шок, неврологічне ушко37. Спосіб за п. 30, де зазначений антидепресант дження, асоційоване з CABG, НСА, деменцію, являє собою подвійний інгібітор повторного поглиасоційовану зі СНІДом, нейротоксичність, хворобу нання серотоніну/норепінефрину. Паркінсона, хворобу Альцгеймера, ALS, хворобу 38. Спосіб за п. 37, де зазначений подвійний інгібіГентінгтона, розсіяний склероз, нейротоксичність, тор повторного поглинання серотонівикликану метамфетаміном, наркоманію, толеранну/норепінефрину являє собою дулоксетин, мілнатність, залежність, гіпералгезію або синдром відципран, міртазапін, нефазодон або венлафаксин. міни, викликані морфіном/опіоїдом, толерантність, 39. Спосіб за п. 30, де зазначений антидепресант залежність або синдром відміни етанолу, епілепявляє собою інгібітор моноаміноксидази. сію, тривогу, депресію, гіперактивність з дефіци40. Спосіб за п. 39, де зазначений інгібітор моноатом уваги або психоз. міноксидази являє собою аміфламін, іпроніазид, 26. Спосіб за п. 25, де зазначений стан являє соізокарбоксазид, М-3-РРС (Draxis), моклобемід, бою удар, ушкодження, викликане реперфузією, паргілін, фенелзин, транілципромін або ваноксенейродегенерацію, травму голови, неврологічне рин. ушкодження, асоційоване з CABG, мігрень (з пе41. Спосіб за п. 30, де зазначений антидепресант редвісником нападу або без нього), мігрень з алоявляє собою оборотний інгібітор моноаміноксидадинією, головний біль типу хронічного напруження, зи типу А. невропатичний біль, постінсультний біль, гіперал42. Спосіб за п. 41, де зазначений оборотний інгігезію, викликану опіоїдами, або хронічний біль. бітор моноаміноксидази типу А являє собою бази27. Спосіб за п. 23, де зазначена сполука являє наприн, бефлоксатон, брофаромін, цимоксатон собою 3,5-заміщений індол, і зазначений стан явабо клоргілін. ляє собою мігрень або головний біль типу хроніч43. Спосіб за п. 30, де зазначений антидепресант ного напруження. являє собою трициклічну сполуку. 28. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен44. Спосіб за п. 43, де зазначена трициклічна споня зазначеному ссавцю опіоїду. лука являє собою амітриптилін, кломіпрамін, дези29. Спосіб за п. 27, де зазначений опіоїд являє прамін, доксепін, іміпрамін, мапротилін, нортрипсобою алфентаніл, буторфанол, бупренорфін, тилін, протриптилін або триміпрамін. декстроморамід, дезоцин, декстропропоксифен, 45. Спосіб за п. 30, де зазначений антидепресант кодеїн, дигідрокодеїн, дифеноксилат, еторфін, являє собою адиназолам, алапроклат, амінептин, фентаніл, гідрокодон, гідроморфон, кетобемідон, поєднання амітриптилін/хлордіазепоксид, атипалоперамід, леворфанол, левометадон, меперимезол, азаміансерин, базинаприн, бефуралін, бідин, мептазинол, метадон, морфін, морфін-6фемелан, бінодалін, біпенамол, брофаромін, каглюкуронід, налбуфін, налоксон, оксикодон, оксироксазон, церикламін, ціанопрамін, цимоксатон, морфон, пентазоцин, петидин, піритрамід, пропокциталопрам, клемепрол, кловоксамін, дазепініл, сифен, реміфентаніл, сулфентаніл, тилідин і традеанол, демексиптилін, дибензепін, дотієпін, дрокмадол. сидопу, енефексин, естазолам, етоперидон, фе30. Спосіб за п. 23, що додатково включає введенмоксетин, фенгабін, фезоламін, флуотрацен, іданя зазначеному ссавцю антидепресанту. зоксан, індалпін, інделоксазин, іприндол, 31. Спосіб за п. 30, де зазначений антидепресант левопротилін, літій, літоксетин, лофепрамін, меявляє собою селективний інгібітор повторного погдифоксамін, метапрамін, метраліндол, міансерин, линання серотоніну. мілнаципран, мінаприн, міртазапін, монтирелін, 32. Спосіб за п. 31, де зазначений селективний небрацетам, нефопам, ніаламід, номіфенсин, ноінгібітор повторного поглинання серотоніну являє рфлуоксетин, оротирелін, оксафлозан, піназепам, собою циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, пірліндон, пізотилін, ритансерин, роліпрам, серкфлувоксамін, пароксетин або сертралін. лоремін, сетиптилін, сибутрамін, сульбутіамін, 33. Спосіб за п. 30, де зазначений антидепресант сульпірид, тенілоксазин, тозалінон, тимоліберин, являє собою інгібітор повторного поглинання нотіанептин, тифлукарбін, тразодон, тофенацин, репінефрину. тофізопам, толоксатон, томоксетин, вераліприд, 34. Спосіб за п. 33, де зазначений інгібітор повторвілоксазин, віквалін, зимелідин або зометрапін. ного поглинання норепінефрину являє собою амі46. Спосіб за п. 23, що додатково включає введентриптилін, дезметиламітриптилін, кломіпрамін, ня зазначеному ссавцю антиепілептичного засобу. доксепін, іміпрамін, іміпраміну оксид, триміпрамін; 47. Спосіб за п. 46, де зазначений антиепілептичадиназолам, амілтриптиліноксид, амоксапін, дезиний засіб являє собою карбамазепін, флупіртин, прамін, мапротилін, нортриптилін, протриптилін, габапентин, ламотригін, окскарбазепін, фенілоїн, амінептин, бутриптилін, демексиптилін, дибензеретигабін, топірамат або вальпроат. пін, диметакрин, дотієпін, флуацизин, іпріндол, 48. Спосіб за п. 23, що додатково включає введенлофепрамін, мелітрацен, метапрамін, норклоліпня зазначеному ссавцю нестероїдного протизапарамін, ноксиптилін, опіпрамол, перлапін, пізотилін, льного лікарського засобу (NSAID). пропізепін, хінупрамін, ребоксетин або тіанептин. 21 92488 22 49. Спосіб за п. 48, де зазначений NSAID являє b]піразин-9-оцтову кислоту; 7-хлортіокінуренову собою ацеметацин, аспірин, целекоксиб, деракоккислоту; (3S,4аR,6S,8аR)-декагідро-6сиб, диклофенак, дифлунізал, етензамід, етофе(фосфонометил)3-ізохінолінкарбонову кислоту; (-)намат, еторикоксиб, фенопрофен, флуфенамінову 6,7-дихлор-1,4-дигідро-5-[3-(метоксиметил)-5-(3кислоту, флурбіпрофен, лоназолак, лорноксикам, піридиніл)-4-Н-1,2,4-триазол-4-іл]-2,3ібупрофен, індометацин, ізоксикам, кебузон, кетохіноксаліндіон; 4,6-дихлор-3-[(Е)-(2-оксо-1-феніл-3профен, кеторолак, напроксен, набуметон, ніфлупіролідиніліден)метил]-1Н-індол-2-карбонову кисмову кислоту, суліндак, толметин, піроксикам, мелоту; (2R,4S)-рел-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагідро-4клофенамову кислоту, мефенамову кислоту, [[(феніламіно)карбоніл]аміно]-2-хінолінкарбонову мелоксикам, метамізол, мофебутазон, оксифенбукислоту; (3R,4S)-рел-3,4-дигідро-3-[4-гідрокси-4тазон, парекоксиб, фенідин, фенілбутазон, пропа(фенілметил)-1-піперидиніл]-2Н-1-бензопіран-4,7цетамол, пропіфеназон, рофекоксиб, саліциламід, діол; 2-[(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно]ацетамід; супрофен, тіапрофенову кислоту, теноксикам, 1,4-дигідро-6-метил-5-[(метиламіно)метил]-7-нітровальдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-52,3-хіноксаліндіон; [2-(8,9-діоксо-2,6іл)-2-фторбензолсульфонамід, N-[2діазабіцикло[5.2.0]нон-1(7)-ен-2(циклогексилокси)-4іл)етил]фосфонову кислоту; (2R,6S)-1,2,3,4,5,6нітрофеніл]метансульфонамід, 2-(3,4гексагідро-3-[(2S)-2-метоксипропіл]-6,11,11дифторфеніл)-4-(3-гідрокси-3-метилбутокси)-5-[4триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-9-ол; 2(метилсульфоніл)феніл]-3(2Н)-піридазинон або 2гідрокси-5(3,5-дифторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2[[(пентафторфеніл)метил]аміно]бензойну кислоту; циклопентен-1-он. 1-[2-(4-гідроксифеноксі)етил]-4-[(450. Спосіб за п. 23, що додатково включає введенметилфеніл)метил]-4-піперидинол; 1-[4-(1Ння зазначеному ссавцю антиаритмічного засобу. імідазол-4-іл)-3-бутиніл]-4-(фенілметил)піперидин; 51. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен2-метил-6-(фенілетиніл)піридин; 3ня зазначеному ссавцю антагоніста GABA-B. (фосфонометил)-L-фенілаланін або 3,6,752. Спосіб за п. 23, що додатково включає введентетрагідро-2,3-діоксо-N-феніл-1Н,5Н-піридо[1,2,3ня зазначеному ссавцю агоніста альфа-2dе]хіноксалін-5-ацетамід. адренергічного рецептора. 57. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен53. Спосіб за п. 23, що додатково включає введення зазначеному ссавцю антагоніста холецистокініня зазначеному ссавцю агоніста 5НТ1В/1D серотоніну В. ну. 58. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен54. Спосіб за п. 53, де зазначений агоніст 5НТ1В/1D ня зазначеному ссавцю антагоніста речовини Р. серотоніну являє собою елетриптан, фловатрип59. Спосіб за п. 23, що додатково включає введентан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан або ня зазначеному ссавцю протизапальної сполуки. золмітриптан. 60. Спосіб за п. 59, де зазначена протизапальна 55. Спосіб за п. 23, що додатково включає введенсполука являє собою аспірин, целекоксиб, кортиня зазначеному ссавцю антагоніста N-метил-Dзон, деракоксиб, дифлунізал, еторикоксиб, фенопаспартату. рофен, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, пред56. Спосіб за п. 55, де зазначений антагоніст Nнізолон, суліндак, толметин, піроксикам, метил-D-аспартату являє собою амантадин; аптимефенамову кислоту, мелоксикам, фенілбутазон, ганель; безонпродил; будипін; конантокін G; делурофекоксиб, супрофен, вальдекоксиб, 4-(4цемін; дексанабінол; декстрометорфан; декстропциклогексил-2-метилоксазол-5-іл)-2ропоксифен; фелбамат; флуорофелбамат; фторбензолсульфонамід, N-[2-(циклогексилокси)гациклідин; гліцин; іпеноксазон; кайтоцефалін; 4-нітрофеніл]метансульфонамід, 2-(3,4кетамін; кетобемідон; ланіцемін; лікостинел; мідадифторфеніл)-4-(3-гідрокси-3-метилбутокси)-5-[4фотел; мемантин; D-метадон; D-морфін; мілнаци(метилсульфоніл)феніл]-3(2Н)-піридазинон або 2пран; нерамексан; орфенадрин; ремацемід; суль(3,5-дифторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2фазоцин; FPL-12495 (метаболіт рацеміду); циклопентен-1-он. 61. Спосіб за п. 23, що додатково включає введентопірамат; ( R)- -аміно-5-хлор-1ня зазначеному ссавцю DHP-чутливого антагоніс(фосфонометил)-1Н-бензімідазол-2-пропанову та кальцієвих каналів L-типу, омегакислоту; 1-аміноциклопентанкарбонову кислоту; конотоксинчутливого антагоніста кальцієвих кана[5-(амінометил)-2-[[[(5S)-9-хлор-2,3,6,7-тетрагідролів N-типу або антагоніста кальцієвих каналів P/Q2,3-діоксо-1Н,5Н-піридо[1,2,3-сіе]хіноксалін-5типу. іл]ацетил]аміно]феноксі]оцтову кислоту; -аміно62. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен2-(2-фосфоноетил)цикло-гексанпропанову кислоня зазначеному ссавцю антагоніста аденозинкінату; -аміно-4-(фосфонометил)бензолоцтову кисзи. лоту; (3Е)-2-аміно-4-(фосфонометил)-3-гептенову 63. Спосіб за п. 23, що додатково включає введенкислоту; 3-[(1Е)-2-карбокси-2-фенілетеніл]-4,6ня зазначеному ссавцю агоніста аденозинового дихлор-1Н-індол-2-карбонову кислоту; сіль 8-хлоррецептора А1, антагоніста аденозинового рецеп2,3-дигідропіридазино[4,5-b]хінолін-1,4-діон-5тора А2а або агоніста аденозинового рецептора А3. оксиду 2-гідрокси-N,N,N-триметилетанамінію; N'64. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен[2-хлор-5-(метилтіо)феніл]-N-метил-N-[3ня зазначеному ссавцю інгібітору аденозиндеамі(метилтіо)феніл]гуанідин; N'-[2-хлор-5нази. (метилтіо)феніл]-N-метил-N-[3-(R)метилсульфініл]феніл]гуанідин; 6-хлор-2,3,4,9тетрагідро-9-метил-2,3-діоксо-1H-індено[1,2 23 92488 24 65. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен74. Спосіб за п. 23, що додатково включає введення зазначеному ссавцю інгібітору перенесення ня зазначеному ссавцю антиоксиданту. аденозиннуклеозиду. 75. Сполука за п. 18, де X є S. 66. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен76. Сполука за п. 19, де X є S. ня зазначеному ссавцю агоніста ванілоїдного ре77. Сполука за п. 1, яка має формулу: цептора VR1. 67. Спосіб за п. 23, що додатково включає введенN ня зазначеному ссавцю агоніста СВ1/СВ2 канабіноїду. 68. Спосіб за п. 23, що додатково включає введенH ня зазначеному ссавцю антагоніста рецептора N АМРА. S 69. Спосіб за п. 23, що додатково включає введення зазначеному ссавцю антагоніста кайнатного , N NH , рецептора. або її фармацевтично прийнятна сіль. 70. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен78. Сполука за п. 1, в якій R5 являє собою ня зазначеному ссавцю блокатора натрієвих канаR5AC(NH)NH(CH2)r5 або R5BNHC(S)NH(CH2)r5; R6, лів. R2 і R1 являють собою Н; і R3 являє собою 71. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен(СН2)m3Х3. ня зазначеному ссавцю агоніста нікотинацетилхо79. Сполука за п. 1, в якій R5B являє собою тіомелінових рецепторів. токси, тіоетокси, тіо-н-пропілокси, тіо-і-пропілокси, 72. Спосіб за п. 23, що додатково включає введентіо-н-бутилокси, тіо-і-бутилокси, тіо-т-бутилокси. ня зазначеному ссавцю засобу, що відкриває калі80. Сполука за п. 1, в якій R6B являє собою тіомеєві канали KАТР, калієві канали Kv1.4, Са2+токси, тіоетокси, тіо-н-пропілокси, тіо-і-пропілокси, активовані калієві канали, калієві канали SK, калітіо-н-бутилокси, тіо-і-бутилокси, тіо-третбутилокси, єві канали ВK, калієві канали ІK або калієві канали феніл, бензил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-фураніл, 3KCNQ2/3. фураніл, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тіазол, 73. Спосіб за п. 23, що додатково включає введен4-тіазол, 5-тіазол, 2-ізооксазол, 3-ізооксазол, 4ня зазначеному ссавцю антагоніста М3 мускарину, ізооксазол, 2-ізотіазол, 3-ізотіазол і 4-ізотіазол. агоніста М1 мускарину або часткового агоніста/антагоніста М2/М3 мускарину. Даний винахід стосується нових заміщених індолів, що володіють активністю інгібування синтази оксиду азоту (NOS), фармацевтичних і діагностичних композицій, що містять їх, і їх застосування у медицині, зокрема, як сполук для лікування удару, ушкодження, викликаного реперфузією, нейродегенеративних розладів, травми голови, неврологічного ушкодження, асоційованого з обхідним шунтом вінцевої артерії (CABG), мігрені з передвісником нападу і без нього, мігрені з алодинією, головного болю типу хронічного напруження (СТТН), невропатичного болю, постінсультного болю і хронічного болю. Оксид азоту (NO) грає різні ролі як у нормальних, так і у патологічних процесах, включаючи регуляцію кров'яного тиску, у нейротрансмісії і у макрофагових захисних системах (Snyder et al., Scientific American, May, 1992: 68). NO синтезується трьома ізоформами синтази оксиду азоту - конститутивною формою в ендотеліальних клітинах (eNOS), конститутивною формою у нейронах (nNOS) та формою, що індукується, виявленою у макрофагах (iNOS). Зазначені ферменти являють собою гомодимерні білки, які каталізують п'ятиелектронне окиснення L-аргініну з утворенням NO і цитруліну. Роль NO, що продукується кожною ізоформою NOS, по-своєму унікальна. Надстимуляція або надекспресія окремих ізоформ NOS, особливо, nNOS та iNOS, відіграє роль при деяких розладах, включаючи септичний шок, артрит, діабет, ушкодження, викликане ішемією-реперфузією, біль і різні нейродегенеративні захворювання (Kerwin et al., J. Med. Chem., 38: 4343, 1995), у той час як інгібування функції eNOS приводить до небажаних ефектів, таких як посилена активація лейкоцитів і тромбоцитів, гіпертензія і посилений атерогенез (Valance and Leiper, Nature Rev. Drug Disc., 2002, 1, 939). Інгібітори NOS мають можливість застосування як терапевтичних засобів при багатьох розладах. Однак, збереження фізіологічно важливої функції синтази оксиду азоту передбачає бажаність розробки ізоформоселективних інгібіторів, які інгібують переважно nNOS у порівнянні з eNOS. Суть винаходу Виявлено, що деякі 5- і 6-амідинзаміщені сполуки індолу є інгібіторами синтази оксиду азоту (NOS) і є інгібіторами, зокрема, ізоформи nNOS. Винахід стосується сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, де у зазначеній формулі R1 являє собою Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С1-4-алкарил, необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; кожний з R2 і R3 являє 25 92488 26 собою, незалежно, Н, Hal, необов'язково заміщенеобов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9ний С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С6-10гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4арил, необов'язково заміщений С1-4-алкарил, неалкгетероцикліл; кожний з R4 і R7 являє собою, обов'язково заміщений місточковий С2-9незалежно, Н, F, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси; R5 гетероцикліл, необов'язково заміщений місточкоявляє собою Η або R5AC(NH)NH(CH2)r5, де r5 дорі5A вий С1-4-алкгетероцикліл, необов'язково заміщений внює цілому числу від 0 до 2, R являє собою С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково 4 7 заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С14-алкгетероцикліл; кожний з R і R являє собою, незалежно, Н, F, С1-6-алкіл або С1-6алкокси; R5 явнеобов'язково заміщений С2-94-алкарил, ляє собою Н, R5AC(NH)NH(CH2)r5 або гетероцикліл, необов'язково заміщений С1-4R5ANHC(S)NH(CH2)r5, де r5 дорівнює цілому числу алкгетероцикліл, необов'язково заміщений С1-6від 0 до 2, R5A являє собою необов'язково заміщетіоалкокси, необов'язково заміщений С1-4ний С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С6.10тіоалкарил або необов'язково заміщений С1-4арил, необов'язково заміщений Сі_4-алкарил, нетіоалкгетероцикліл; і R6 являє собою Η або обов'язково заміщений С2-9-гетероцикліл, необоR6AC(NH)(CH2)r6, де r6 дорівнює цілому числу від 0 в'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл, неободо 2, R6A являє собою необов'язково заміщений в'язково заміщений С1-6-тіоалкокси, необов'язково С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, заміщений С].4-тіоалкарил, необов'язково заміщенеобов'язково заміщений С1-4-алкарил, необов'язний арилоїл або необов'язково заміщений С1-4ково заміщений С2-9-гетероцикліл, необов'язково тіоалкгетероцикліл; і R6 являє собою Н або заміщений С1-4-алкгетероцикліл, необов'язково R6AC(NH)(CH2)r6 або R6ANHC(S)NH(CH2)r6, де r6 заміщений С1-6-тіоалкокси, необов'язково заміщедорівнює цілому числу від 0 до 2, R6A являє соний С1-4-тіоалкарил або необов'язково заміщений бою необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'яС1-4-тіоалкгетероцикліл. зково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміR5A або R6A являє собою, наприклад, метил, щений С1-4-алкарил, необов'язково заміщений С2-9фторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізогетероцикліл, необов'язково заміщений С1-4бутил, трет-бутил, тіометокси, тіоетокси, тіо-налкгетероцикліл, необов'язково заміщений С1-6пропілокси, тіоізопропілокси, тіо-н-бутилокси, тіоітіоалкокси, необов'язково заміщений С1-4зобутилокси, тіо-трет-бутилокси, феніл, бензил, 2тіоалкарил, необов'язково заміщений арилоїл або тієніл, 3-тієніл, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-оксазол, 4необов'язково заміщений С1-4-тіоалкгетероцикліл; оксазол, 5-оксазол, 2-тіазоліл, 4-тіазол, 5-тіазол, 2де один, але не обидва, з R5 і R6 являє собою Н. ізоксазол, 3-ізоксазол, 4-ізоксазол, 2-ізотіазол, 3У деяких втіленнях R1 являє собою Н, необоізотіазол і 4-ізотіазол. в'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміУ деяких втіленнях один або декілька заміснищений С1-4-алкарил або необов'язково заміщений ків з числа R1, R2 і R3 не є Н. Наприклад, R1, R2 і R3 С1-4-алкгетероцикліл; кожний з R2 і R3 являє соявляє собою (СН2)m1Х1, де X1 вибирають з групи, бою, незалежно, Н, Hal, необов'язково заміщений що складається з С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, де кожний з R1A і R1B являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл; кожний з R1 і R1D являє собою, незалежно, Н, ОН, CO2R1E або NR1FR1G, де кожний з R1E, R1F і R1G являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4-алкгетероцикліл, або R1C і R1D разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, являють собою С=О; Z1 являє собою NR1H, NC(O)R1H, NC(O)OR1H, NC(O)NHR1H, 1H 1H 1H NC(S)R , NC(S)NHR , NS(O)2R , O, S, S(O) або S(O)2, де R1H являє собою Η, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9 гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4алкгетероцикліл; m1 дорівнює цілому числу від 2 до 6; n1 дорівнює цілому числу від 1 до 4; р1 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і q1 дорівнює цілому числу від 0 до 5. В іншому прикладі R1, R2 і R3 являє собою (СН2)mХ1, де X1 вибирають з групи, що складається з де кожний з R3C і R3D являє собою, незалежно, Н, 3E 3F 3G 3E 3F 3G ОН, CO2R або NR R , де кожний з R , R і R являє собою, незалежно, Н, необов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-4-алкарил, С2-9гетероцикліл або необов'язково заміщений С1-4алкгетероцикліл, або R3C і R3D разом з атомом вуг 27 92488 28 лецю, з яким вони зв'язані, являють собою С=О; Z3 нші в аналізі nNOS, ніж в аналізах eNOS і/або являє собою NC(NH)R3H, де R3H являє собою Н, iNOS. Більш переважно, значення ІС50 або Kі щонеобов'язково заміщений С1-6-алкіл, необов'язково найменше, менші у 5 разів. Найбільш переважно, заміщений С3-8-циклоалкіл, необов'язково заміщезначення ІС50 або Kі менші у 20 разів або навіть у ний С6-10-арил, необов'язково заміщений С1-450 разів. В одному втіленні значення ІС50 або Kі алкарил, С2-9-гетероцикліл або необов'язково заменші у число разів від 2 до 50. міщений С1-4-алкгетероцикліл; m3 дорівнює цілому В іншому втіленні винаходу сполуки формули числу від 2 до 6; n3 дорівнює цілому числу від 1 до І, де R5 являє собою R5AC(NH)NH(CH2)r5 або 4; р3 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і q3 дорівR5ANHC(S)NH(CH2)r5, R6, R2 і R1 являють собою Н, і 2 3 нює цілому числу від 0 до 5. R або R також моR3 являє собою (СН2)m1Х1, також зв'язується з сежуть мати формулу ротоніновими рецепторами 5HT1D/1B. Переважно, значення ІС50 або Kі становить від 10 до 0,001 мкмоль/л. Більш переважно, значення ІС50 або Kі менше 1 мкмоль/л. Найбільш переважно, значення ІС50 або Kі менше 0,1. У даному описі описуються конкретні приклади сполук. Винахід також стосується фармацевтичних 2J2 2J3 2J4 2J5 2J6 2J7 композицій, що включають сполуку за винаходом і де кожний з R , R , R , R , R і R явфармацевтично прийнятний наповнювач. ляє собою, незалежно, С1-6-алкіл; ОН; С1-6В іншому аспекті винахід стосується способу алкокси; SH; С1-6-тіоалкокси; Halo; NO2; CN; CF3; лікування стану у ссавця, такого як, наприклад, OCF3; NR2JaR2Jb, де кожний з R2Ja і R2Jb являє солюдина, викликаного дією синтази оксиду азоту бою, незалежно, Η або С1-6-алкіл; C(O)R2Jc, де R2Jc 2Jd 2Jd (NOS), і зокрема, nNOS, що включає введення являє собою Η або С1-6-алкіл; CO2R , де R явссавцю ефективної кількості сполуки за винахоляє собою Η або С1-6-алкіл; тетразоліл; 2Je 2Jf 2Je 2Jf дом. Приклади станів, яким можна запобігати або C(O)NR R , де кожний з R і R являє собою, які можна лікувати, включають мігрень (з передвінезалежно, Η або С1-6-алкіл; OC(O)R2Jg, де R2Jg сником нападу або без нього), головний біль типу являє собою С1-6-алкіл; NHC(O)R2Jh, де R2Jh являє 2Jl 2Jj хронічного напруження (СТТН), мігрень з алодинісобою Η або С1-6-алкіл; SO3H; S(O)2NR R , де єю, невропатичний біль, постінсультний біль, хрокожний з R2Ji і R2Jj являє собою, незалежно, Η або 2Jk 2Jk нічний головний біль, хронічний біль, гостре ушкоС1-6-алкіл; S(O)R , де R являє собою С1-6-алкіл; дження спинного мозку, діабетичну невропатію, і S(O)2R2Jl, де R2Jl являє собою С1-6-алкіл. R1 або тригемінальну невралгію, діабетичну нефропатію, R3 можуть мати формулу запальне захворювання, удар, ушкодження, викликане реперфузією, травму голови, кардіогенний шок, неврологічне ушкодження, асоційоване с CABG, НСА, деменцію, асоційовану зі СНІДом, нейротоксичність, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, ALS, хворобу Гентінгтона, розсіяний склероз, нейротоксичність, викликану метамфетаX де Ζ являє собою NR , о дорівнює цілому чисміном, наркоманію, толерантність, залежність, лу від 0 до 3, p дорівнює цілому числу від 1 до 2, q гіпералгезію або синдром скасування, викликані дорівнює цілому числу від 0 до 2, r дорівнює ціломорфіном/опіоїдами, толерантність, залежність му числу від 0 до 1, s дорівнює цілому числу від 1 або синдром скасування етанолу, епілепсію, тридо 3, u дорівнює цілому числу від 0 до 1, і t доріввогу, депресію, гіперактивність з дефіцитом уваги і нює цілому числу від 5 до 7, і де зазначений заміспсихоз. Сполуки за винаходом особливо застосовник R1 або R3 містить 0-6 подвійних вуглецьні для лікування удару, ушкодження, викликаного вуглецевих зв'язків або 0-1 подвійний зв'язок вугреперфузією, нейродегенерації, травми голови, лець-азот. неврологічного ушкодження, асоційованого з Сполуки за винаходом можуть мати формули CABG, мігрені (з передвісником нападу або без нього), мігрені з алодинією, головного болю типу хронічного напруження, невропатичного болю, постінсультного болю, гіпералгезії, викликаної опіоїдами, або хронічного болю. Зокрема, 3,5заміщені сполуки індолу застосовні для лікування мігрені з передвісником нападу або без нього і СТТН. Сполуку за винаходом також можна викорисде X являє собою О або S. товувати у поєднанні з одним або декількома інПереважно, сполука за винаходом в аналізі in шими терапевтичними засобами для запобігання vitro селективно інгібує нейронну синтазу оксиду або лікування одного з вказаних вище станів. Приазоту (nNOS) відносно ендотеліальної синтази клади класів терапевтичних засобів і деякі конкреоксиду азоту (eNOS) або синтази оксиду азоту, що тні приклади засобів, застосовних у поєднанні зі індукується, (iNOS), або тієї і іншої. Переважно, сполукою за винаходом, наводяться у таблиці 1. значення ІС50 або Kі, які спостерігаються для споДо інших засобів, застосовних у поєднанні зі луки при випробуванні, щонайменше, у 2 рази месполукою за винаходом, належать антиаритмічні 29 92488 30 засоби; DHP-чутливі антагоністи кальцієвих канакаїнату, антагоністи метаботропних глутаматних лів L-типу; омега-конотоксин(циконотид)чутливі рецепторів; агоністи альфа-2-адренергічних рецеантагоністи кальцієвих каналів N-типу; антагоністи пторів; агоністи нікотинових ацетилхолінових рекальцієвих каналів P/Q-типу; антагоністи аденозицепторів (nAChR); антагоністи холецистокініну В; нкінази; агоністи аденозинових рецепторів А1; анблокатори натрієвих каналів; засіб, що відкриває 2+ тагоністи аденозинових рецепторів А2а; агоністи калієві канали КAТФ, калієві канали Kv1.4, Са аденозинових рецепторів А3; інгібітори аденозинактивовані калієві канали, калієві канали SK, калідеамінази; інгібітори перенесення аденозиннуклеєві канали ВК, калієві канали ІК або калієві канали озидів; агоністи ванілоїдних рецепторів VR1; антаKCNQ2/3 (наприклад, ретигабін); агоністи 5НТ1А; гоністи речовини P/NK1; агоністи канабіоїдів мускаринові антагоністи М3, агоністи М1, часткові СВ1/СВ2; антагоністи GABA-B; антагоністи АМРА і агоністи/антагоністи М2/М3 і антиоксиданти. 31 92488 32 33 92488 34 35 У будь-якій зі сполук за даним винаходом можуть бути присутніми асиметричні або хіральні центри. У даному винаході розглядаються різні стереоізомери і їх суміші. Окремі стереоізомери сполук за даним винаходом одержують синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, які містять асиметричні або хіральні центри, або одержуючи суміші енантіомерів з подальшим розщепленням способами, добре відомими фахівцям у даній галузі техніки. Прикладами таких способів розщеплення є (1) приєднання рацемічної суміші енантіомерів, що позначається (+/-), до хіральної допоміжної речовини, розділення одержаних діастереомерів перекристалізацією або хроматографією і вивільнення оптично чистого продукту з допоміжної речовини, або (2) безпосереднє розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральній хроматографічній колонці. Енантіомери у даному описі позначаються символами "R" або "S", в залежності від конфігурації замісників біля хірального атома вуглецю. З іншого боку, енантіомери позначають як (+) або (-) в залежності від того, обертає розчин енантіомеру площину поляризованого світла за годинниковою стрілкою або проти годинникової стрілки, відповідно. У сполуках за даним винаходом також можуть існувати геометричні ізомери. Даний винахід розглядає різні геометричні ізомери і їх суміші, що є результатом розташування замісників біля подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку, і такі ізомери позначають як Z- або Ε-конфігурації, де позначення "Z" представляє замісники на одній і тій же стороні подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку, і позначення "Е" представляє замісники на протилежних сторонах подвійного вуглецьвуглецевого зв'язку. Також визнано, що для структур, в яких можливі таутомерні форми, опис однієї таутомерної форми еквівалентний опису обох форм, якщо не зазначено інше. Наприклад, амідинові структури формул -C(=NRQ)NHRT і C(NHRQ)=NRT, де RT і RQ різні, еквівалентні таутомерним структурам, і опис однієї за своєю суттю включає іншу. Зрозуміло, що фахівець у даній галузі техніки може вибрати замісники і картини заміщення у сполуках за винаходом для одержання сполук, які є хімічно стійкими і які можна легко синтезувати методами, відомими у техніці, а також способами, представленими нижче, з легко доступних вихідних речовин. Якщо замісник сам є заміщеним декількома групами, зрозуміло, що такі декілька груп можуть знаходитися біля того самого атома вуглецю або біля різних атомів вуглецю, доти, доки одержують стійку структуру. Інші особливості і переваги винаходу будуть очевидні з наведеного далі опису і формули винаходу. Визначення 92488 36 Терміни "ацил" або "алканоїл", використовувані у даному описі як взаємозамінні, представляють алкільну групу, визначену у даному описі, або водень, приєднаний до основної молекулярної групи через карбонільну групу, визначену у даному описі, і прикладами є форміл, ацетил, пропіоніл, бутаноїл і подібні групи. Приклади незаміщених ацильних груп включають від 2 до 7 атомів вуглецю. Терміни "Сx-y-алкарил" або "Сx-y-алкіленарил", використовувані у даному описі, представляють хімічний замісник формули -RR', де R являє собою алкіленову групу з х-у атомами вуглецю, і R' являє собою арильну групу, визначену у даному описі в іншому місці. Подібним чином, термінами "Сx-yалкгетероарил", "Сx-y-алкіленгетероарил" позначається хімічний замісник формули -RR", де R являє собою алкіленову групу з х-у атомами вуглецю, і R" являє собою гетероарильну групу, визначену у даному описі в іншому місці. Інші групи, що мають префікси "алк-" або "алкілен-", визначаються таким самим чином. Приклади незаміщених алкарильних груп містять від 7 до 16 атомів вуглецю. Термін "алкциклоалкіл" представляє циклоалкільну групу, приєднану до основної молекулярної групи через алкіленову групу. Термін "алкеніл", використовуваний у даному описі, представляє одновалентні лінійні або розгалужені групи з, якщо не зазначено інше, 2-6 атомів вуглецю, що містять один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, і прикладами є етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1бутеніл, 2-бутеніл і подібні групи. Термін "алкгетероцикліл" представляє гетероциклічну групу, приєднану до основної молекулярної групи через алкіленову групу. Приклади незаміщених алкгетероциклільних груп містять від 3 до 14 атомів вуглецю. Термін "алкокси" представляє хімічний замісник формули -OR, де R являє собою алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю, якщо не зазначено інше. Термін "алкоксіалкіл" представляє алкільну групу, заміщену алкоксигрупою. Приклади незаміщених алкоксіалкільних груп містять від 2 до 12 атомів вуглецю. Терміни "алкіл" і префікс "алк-", використовувані у даному описі, включають як лінійні, так і розгалужені насичені групи з 1-6 атомами вуглецю, якщо не зазначено інше. Прикладами алкільних груп є метил, етил, н- та ізопропіл, н-, втор-, ізо- і трет-бутил, неопентил і подібні групи, які можуть бути, необов'язково, заміщені одним, двома, трьома або, у випадку алкільних груп з двома або більшим числом атомів вуглецю, чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з групи, що складається з (1) алкокси з одним-шістьма атомами вуглецю; (2) алкілсульфінілу з одним-шістьма атомами вуглецю; (3) алкілсульфонілу з одним 37 92488 38 шістьма атомами вуглецю; (4) аміно; (5) арилу; (6) лужені групи з двома-шістьма атомами вуглецю, арилалкокси; (7) арилоїлу; (8) азидо; (9) карбоксащо містять потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, і льдегіду; (10) циклоалкілу з трьома-вісьмома атойого прикладами є етиніл, 1-пропініл і подібні грумами вуглецю; (11) галогену; (12) гетероциклілу; пи. (13) (гетероцикл)окси; (14) (гетероцикл)оїлу; (15) Термін "амідин", використовуваний у даному гідроксилу; (16) N-захищеного аміно; (17) нітро; описі, представляє групу -C(=NH)NH2. (18) оксо; (19) спіроалкілу з трьома-вісьмома атоТермін "аміно", використовуваний у даному мами вуглецю; (20) тіоалкокси з одним-шістьма описі, представляє групу -NH2. атомами вуглецю; (21) тіолу; (22) -CO2RA, де RA Термін "аміноалкіл", використовуваний у давибирають з групи, що складається з (а) алкілу, (b) ному описі, представляє алкільну групу, визначену арилу і (с) алкарилу, де алкіленова група містить у даному описі, заміщену аміногрупою. один-шість атомів вуглецю; (23) -C(O)NRBRC, де Термін "арил", використовуваний у даному кожний з RB і RC вибирають, незалежно, з групи, описі, представляє моно- або біциклічну систему з що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і одним-двома ароматичними циклами, і його прик(d) алкарилу, де алкіленова група містить одинладами є феніл, нафтил, 1,2-дигідронафтил, шість атомів вуглецю; (24) -SO2RD, де RD вибира1,2,3,4-тетрагідронафтил, флуореніл, інданіл, інють з групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу і деніл і подібні групи, і арил може бути, необов'яз(с) алкарилу, де алкіленова група містить одинково, заміщений одним, двома, трьома, чотирма шість атомів вуглецю; (25) -SO2NRERF, де кожний з або п'ятьма замісниками, вибраними, незалежно, з RE і RF вибирають, незалежно, з групи, що складагрупи, що складається з (1) алканоїлу з однимється з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкаришістьма атомами вуглецю; (2) алкілу з однимлу, де алкіленова група містить один-шість атомів шістьма атомами вуглецю; (3) алкокси з однимвуглецю; і (26) -NRGRH, де кожний з RG і RH вибишістьма атомами вуглецю; (4) алкоксіалкілу, де рають, незалежно, з групи, що складається з (а) алкільна і алкіленова групи містять, незалежно, водню, (b) N-захисної групи; (с) алкілу з однимодин-шість атомів вуглецю; (5) алкілсульфінілу з шістьма атомами вуглецю; (d) алкенілу з двомаодним-шістьма атомами вуглецю; (6) алкілсульфішістьма атомами вуглецю; (e) алкінілу з двоманілалкілу, де алкільна і алкіленова групи містять, шістьма атомами вуглецю; (f) арилу; (g) алкарилу, незалежно, один-шість атомів вуглецю; (7) алкілде алкіленова група складається з одного-шести сульфонілу з одним-шістьма атомами вуглецю; (6) атомів вуглецю; (h) циклоалкілу з трьома-вісьмома алкілсульфонілалкілу, де алкільна і алкіленова атомами вуглецю та (і) алкциклоалкілу, де циклоагрупи містять, незалежно, один-шість атомів вуглкільна група містить три-вісім атомів вуглецю, і лецю; (9) арилу; (10) аміно; (11) аміноалкілу з одалкіленова група містить один-десять атомів вугним-шістьма атомами вуглецю; (12) гетероарилу; лецю, за умови, що дві групи не зв'язуються з ато(13) алкарилу, де алкіленова група містить одинмом азоту через карбонільну групу або сульфонішість атомів вуглецю; (14) арилоїлу; (15) азидо; льну групу. (16) азидоалкілу з одним-шістьма атомами вуглеТермін "алкілeн", використовуваний у даному цю; (17) карбоксальдегіду; (18) (карбоксальдеописі, представляє насичену двовалентну вуглегід)алкілу, де алкіленова група містить один-шість водневу групу, утворену від лінійного або розгалуатомів вуглецю; (19) циклоалкілу з трьомаженого насиченого вуглеводню видаленням двох вісьмома атомами вуглецю; (20) алкциклоалкілу, атомів водню, і його прикладами є метилен, етиде циклоалкільна група містить три-вісім атомів лен, ізопропілен і подібні групи. вуглецю, і алкіленова група містить один-десять Термін "алкілсульфініл", використовуваний у атомів вуглецю; (21) галогену; (22) галогеналкілу з даному описі, представляє алкільну групу, з'єднаодним-шістьма атомами вуглецю; (23) гетероцикну з основною молекулярною групою через групу лілу; (24) (гетероцикліл)окси; (25) (гетероцикS(O)-. Приклади незаміщених алкілсульфінільних ліл)оїлу; (26) гідрокси; (27) гідроксіалкілу з однимгруп містять від 1 до 6 атомів вуглецю. шістьма атомами вуглецю; (28) нітро; (29) нітроалТермін "алкілсульфоніл", використовуваний у кілу з одним-шістьма атомами вуглецю; (30) Nданому описі, представляє алкільну групу, з'єдназахищеного аміно; (31) N-захищеного аміноалкілу, ну з основною молекулярною групою через групу де алкіленова група містить один-шість атомів SO2-. Приклади незаміщених алкілсульфонільних вуглецю; (32) оксо; (33) тіоалкокси з однимгруп містять від 1 до 6 атомів вуглецю. шістьма атомами вуглецю; (34) тіоалкоксіалкілу, Термін "алкілсульфінілалкіл", використовуваде алкільна і алкіленова група містять, незалежно, ний у даному описі, представляє алкільну групу, один-шість атомів вуглецю; (35) -(CH2)qCO2RA, де визначену у даному описі, заміщену алкілсульфіq дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох, і RA нільною групою. Приклади незаміщених алкілсувибирають з групи, що складається з (а) алкілу, (b) льфінілалкільних груп містять від 2 до 12 атомів арилу і (с) алкарилу, де алкіленова група містить вуглецю. один-шість атомів вуглецю; (36) -(CH2)qCONRBRC, Термін "алкілсульфонілалкіл", використовуваде q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох, і B C ний у даному описі, представляє алкільну групу, де R і R вибирають, незалежно, з групи, що визначену у даному описі, заміщену алкілсульфоскладається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) нільною групою. Приклади незаміщених алкілсуалкарилу, де алкіленова група містить один-шість льфонілалкільних груп містять від 2 до 12 атомів атомів вуглецю; (37) -(CH2)qSO2RD, де q дорівнює вуглецю. цілому числу від нуля до чотирьох, і RD вибирають Термін "алкініл", використовуваний у даному з групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу і (с) описі, представляє одновалентні лінійні або розгаалкарилу, де алкіленова група містить один-шість 39 92488 40 атомів вуглецю; (38) -(CH2)qSO2NRERF, де q доріввуглецю, якщо не зазначено інше, і прикладами є нює цілому числу від нуля до чотирьох, і де кожциклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогекний з RE і RF вибирають, незалежно, з групи, що сил, циклогептил, біцикло[2.2.1]гептил і подібні складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) групи. Циклоалкільні групи у даному винаході моалкарилу, де алкіленова група містить один-шість жуть бути, необов'язково, заміщені (1) ачканоїлом G H атомів вуглецю; (39) - (CH2)qNR R , де q дорівнює з одним-шістьма атомами вуглецю; (2) алкілом з цілому числу від нуля до чотирьох, і де кожний з одним-шістьма атомами вуглецю; (3) алкокси з RG і RH вибирають, незалежно, з групи, що складаодним-шістьма атомами вуглецю; (4) алкоксіалкіється з (а) водню, (b) N-захисної групи; (с) алкілу з лом, де алкільна і алкіленова групи містять, незаодним-шістьма атомами вуглецю; (d) алкенілу з лежно, один-шість атомів вуглецю; (5) алкілсульдвома-шістьма атомами вуглецю; (e) алкінілу з фінілом з одним-шістьма атомами вуглецю; (6) двома-шістьма атомами вуглецю; (f) арилу; (g) алкілсульфінілалкілом, де алкільна і алкіленова алкарилу, де алкіленова група містить один-шість групи містять, незалежно, один-шість атомів вугатомів вуглецю; (h) циклоалкілу з трьома-вісьмома лецю; (7) алкілсульфонілом з одним-шістьма атоатомами вуглецю та (і) алкциклоалкілу, де циклоамами вуглецю; (8) алкілсульфонілалкілом, де алкілкільна група містить три-вісім атомів вуглецю, і льна і алкіленова групи містять, незалежно, одиналкіленова група містить один-десять атомів вугшість атомів вуглецю; (9) арилом; (10) аміно; (11) лецю, за умови, що дві групи не з'єднуються з аміноалкілом з одним-шістьма атомами вуглецю; атомом азоту через карбонільну групу або суль(12) гетероарилом; (13) алкарилом, де алкіленова фонільну групу; (40) тіолу; (41) перфторалкілу; (42) група містить один-шість атомів вуглецю; (14) ариперфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; лоїлом; (15) азидо; (16) азидоалкілом з одним(45) циклоалкілалкокси і (46) арилалкокси. шістьма атомами вуглецю; (17) карбоксальдегіТермін "арилалкокси", використовуваний у дадом; (18) (карбоксальдегід)алкілом, де алкіленова ному описі, представляє алкарильну групу, приєдгрупа містить один-шість атомів вуглецю; (19) цикнану до основної молекулярної групи через атом лоалкілом з трьома-вісьмома атомами вуглецю; кисню. Приклади незаміщених арилалкоксигруп (20) алкциклоалкілом, де циклоалкільна група місмістять від 7 до 16 атомів вуглецю. тить три-вісім атомів вуглецю, і алкіленова група Термін "арилокси" представляє хімічний замісмістить один-десять атомів вуглецю; (21) галогеник формули -OR', де R' являє собою арильну груном; (22) галогеналкілом з одним-шістьма атомапу з 6-18 атомами вуглецю, якщо не зазначено ми вуглецю; (23) гетероциклілом; (24) (гетероцикінше. ліл)окси; (25) (гетероцикліл)оїлом; (26) гідрокси; Терміни "арилоїл" і "ароїл", як використовувані (27) гідроксіалкілом з одним-шістьма атомами вугу даному описі, так і взаємозамінні, представляють лецю; (28) нітро; (29) нітроалкілом з однимарильну групу, приєднану до основної молекуляршістьма атомами вуглецю; (30) N-захищеним аміної групи через карбонільну групу. Приклади нено; (31) N-захищеним аміноалкілом, де алкіленова заміщених арилоїльних груп містять від 7 до 11 група містить один-шість атомів вуглецю; (32) оксо; атомів вуглецю. (33) тіоалкокси з одним-шістьма атомами вуглецю; Термін "азидо" представляє групу N3, що та(34) тіоалкоксіалкілом, де алкільна і алкіленова кож може бути представлена як N=N=N. група містять, незалежно, один-шість атомів вугТермін "азидоалкіл" представляє азидогрупу, лецю; (35) -(CH2)qCO2RA, де q дорівнює цілому приєднану до основної молекулярної групи через числу від нуля до чотирьох, і RA вибирають з груалкільну групу. пи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу і (с) алТермін "місточковий гетероцикліл" представкарилу, де алкіленова група містить один-шість ляє гетероциклічну сполуку, описану у даному атомів вуглецю; (36) -(CH2)qCONRBRC, де q дорівописі в іншому місці, що має місточкову поліциклінює цілому числу від нуля до чотирьох, і де RB і RC чну структуру, в якій один або декілька атомів вугвибирають, незалежно, з групи, що складається з лецю і/або гетероатомів з'єднують місточковим (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де зв'язком два несусідніх члени одноядерного циклу. алкіленова група містить один-шість атомів вуглеПрикладом місточкової гетероциклільної групи є цю; (37) -(CH2)qSO2RD, де q дорівнює цілому числу хінуклідинільна група. від нуля до чотирьох, і R вибирають з групи, що Термін "місточковий алкгетероцикліл" предскладається з (а) алкілу, (b) арилу і (с) алкарилу, ставляє гетероциклічну сполуку, описану інакше у де алкіленова група містить один-шість атомів даному описі в іншому місці, приєднану до основвуглецю; (38) -(CH2)qSO2NRERF, де q дорівнює ціної молекулярної групи через алкіленову групу. лому числу від нуля до чотирьох, і де кожний з RE і Термін "карбоніл", використовуваний у даному RF вибирають, незалежно, з групи, що складається описі, представляє групу С(О), що також може з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де бути представлена як С=О. алкіленова група містить один-шість атомів вуглеТермін "карбоксальдегід" представляє групу цю; (39) -(CH2)qNRGRH, де q дорівнює цілому числу СНО. від нуля до чотирьох, і де кожний з RG і RH вибиТермін "карбоксальдегідалкіл" представляє рають, незалежно, з групи, що складається з (а) карбоксальдегідну групу, приєднану до основної водню, (b) N-захисної групи; (с) алкілу з одниммолекулярної групи через алкіленову групу. шістьма атомами вуглецю; (d) алкенілу з двомаТермін "циклоалкіл", використовуваний у дашістьма атомами вуглецю; (e) алкінілу з двоманому описі, представляє одновалентну насичену шістьма атомами вуглецю; (f) арилу; (g) алкарилу, або ненасичену неароматичну циклічну вуглеводде алкіленова група містить один-шість атомів неву групу, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю; (h) циклоалкілу з трьома-вісьмома ато 41 92488 42 мами вуглецю і (і) алкциклоалкілу, де циклоалкільтетрагідроізохіноліл, піраніл, дигідропіраніл, дитіана група містить три-вісім атомів вуглецю, і алкілезоліл, бензофураніл, бензотієніл і подібні групи. нова група містить один-десять атомів вуглецю, за Гетероциклічні групи також включають сполуки умови, що дві групи не з'єднуються з атомом азоту формули через карбонільну групу або сульфонільну групу; (40) тіолом; (41) перфторалкілом; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкілалкокси і (46) арилалкокси. Терміни "циклоалкілокси" або "циклоалкокси", використовувані у даному описі як взаємозамінні, де F вибирають з групи, що складається з представляють циклоалкільну групу, визначену у СН2-, СН2О- і -О-, і G' вибирають з групи, що складаному описі, приєднану до основної молекулярдається з -С(О)- і -(C(R')(R"))y-, де кожний з R' і R" ної групи через атом кисню. Приклади незаміщевибирають, незалежно, з групи, що складається з них циклоалкілоксигруп містять 3-8 атомів вуглеводню або алкілу з одним-чотирма атомами вугцю. лецю, і ν дорівнює одному-трьом, і включають груТермін "ефективна кількість" або "достатня кіпи, такі як 1,3-бензодіоксоліл, 1,4-бензодіоксаніл і лькість" засобу, використовуваний у даному описі, подібні. Кожна з гетероциклічних груп, зазначених означає, що кількість є достатньою для одержання тут, може бути, необов'язково, заміщена одним, сприятливих або бажаних результатів, таких як двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, клінічні результати, і як така, "ефективна кількість" вибраними, незалежно, з групи, що складається з залежить від ситуації, в якій її застосовують. На(1) алканоїлу з одним-шістьма атомами вуглецю; приклад, у ситуації введення засобу, що інгібує (2) алкілу з одним-шістьма атомами вуглецю; (3) NOS, ефективною кількістю засобу є, наприклад, алкокси з одним-шістьма атомами вуглецю; (4) кількість, достатня для досягнення зменшення алкоксіалкілу, де алкільна і алкіленова групи місактивності NOS у порівнянні з реакцією, одержутять, незалежно, один-шість атомів вуглецю; (5) ваною без введення засобу. алкілсульфінілу з одним-шістьма атомами вуглеТерміни "галогенід" або "галоген", або "Hal", цю; (6) алкілсульфінілалкілу, де алкільна і алкілеабо "гало", використовувані у даному описі, преднова групи містять, незалежно, один-шість атомів ставляють бром, хлор, йод або фтор. вуглецю; (7) алкілсульфонілу з одним-шістьма Термін "гетероарил", використовуваний у даатомами вуглецю; (8) алкілсульфонілалкілу, де ному описі, представляє підгрупу гетероциклів, алкільна і алкіленова групи містять, незалежно, визначених у даному описі, які є ароматичними, один-шість атомів вуглецю; (9) арилу; (10) аміно; тобто, вони містять 4n+2 pi електронів у моно- або (11) аміноалкілу з одним-шістьма атомами вуглеполіциклічній системі. цю; (12) гетероарилу; (13) алкарилу, де алкіленова Терміни "гетероцикл" або "гетероцикліл", вигрупа містить один-шість атомів вуглецю; (14) арикористовувані у даному описі як взаємозамінні, лоїлу; (15) азидо; (16) азидоалкілу з однимпредставляють 5-, 6- або 7-членний цикл, якщо не шістьма атомами вуглецю; (17) карбоксальдегіду; зазначено інше, що містить один, два, три або чо(18) (карбоксальдегід)алкілу, де алкіленова група тири гетероатоми, вибрані, незалежно, з групи, що містить один-шість атомів вуглецю; (19) циклоалкіскладається з атомів азоту, кисню і сірки. 5лу з трьома-вісьмома атомами вуглецю; (20) алкчленний цикл містить від нуля до двох подвійних циклоалкілу, де циклоалкільна група містить тризв'язків, і 6- і 7-членні цикли містять від нуля до вісім атомів вуглецю, і алкіленова група містить трьох подвійних зв'язків. Термін "гетероцикл" таодин-десять атомів вуглецю; (21) галогену; (22) кож включає біциклічні, трициклічні і тетрациклічні галогеналкілу з одним-шістьма атомами вуглецю; групи, в яких кожний з вказаних вище циклів гете(23) гетероциклілу; (24) (гетероцикліл)окси; (25) роциклу конденсований з одним, двома або трьо(гетероцикліл)оїлу; (26) гідрокси; (27) гідроксіалкілу ма циклами, вибраними, незалежно, з групи, що з одним-шістьма атомами вуглецю; (28) нітро; (29) складається з арильного циклу, циклогексанового нітроалкілу з одним-шістьма атомами вуглецю; циклу, циклогексенового циклу, циклопентанового (30) N-захищеного аміно; (31) N-захищеного аміциклу, циклопентенового циклу та іншого однояноалкілу, де алкіленова група містить один-шість дерного гетероциклічного циклу, такого як індоліл, атомів вуглецю; (32) оксо; (33) тіоалкокси з однимхіноліл, ізохіноліл, тетрагідрохіноліл, бензофурил, шістьма атомами вуглецю; (34) тіоалкоксіалкілу, бензотієніл і подібні групи. Гетероцикліли включаде алкільна і алкіленова група містять, незалежно, ють піроліл, піролініл, піролідиніл, піразоліл, піраодин-шість атомів вуглецю; (35) -(CH2)qCO2RA, де q золініл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідорівнює цілому числу від нуля до чотирьох, і RA дазолідиніл, піридил, піперидиніл, вибирають з групи, що складається з (а) алкілу, (b) гомопіперидиніл, піразиніл, піперазиніл, піримідиарилу і (с) алкарилу, де алкіленова група містить ніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксаодин-шість атомів вуглецю; (36) -(CH2)qCONRBRC, золіл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох, і B C тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, де R і R вибирають, незалежно, з групи, що індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бенскладається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) зотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тієніл, тіазолідиалкарилу, де алкіленова група містить один-шість ніл, ізотіазоліл, ізоіндазоліл, триазоліл, тетразоліл, атомів вуглецю; (37) -(CH2)qSO2RD, де q дорівнює оксадіазоліл, урицил, тіадіазоліл, піримідил, тетрацілому числу від нуля до чотирьох, і RD вибирають гідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, з групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу і (с) дигідротієніл, дигідроіндоліл, тетрагідрохіноліл, алкарилу, де алкіленова група містить один-шість 43 92488 44 атомів вуглецю; (38) -(CH2)qSO2NRERF, де q дорівбромбензоїл, 4-нітробензоїл, і хіральні допоміжні нює цілому числу від нуля до чотирьох, і де кожречовини, такі як захищені або незахищені D-, Lний з RE і RF вибирають, незалежно, з групи, що або D,L-амінокислоти, такі як аланін, лейцин, фескладається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) нілаланін і т.п.; сульфонільні групи, такі як бензолалкарилу, де алкіленова група містить один-шість сульфоніл, п-толуолсульфоніл і т.п.; карбаматутG H атомів вуглецю; (39) - (CH2)qNR R , де q дорівнює ворювальні групи, такі як бензилоксикарбоніл, пцілому числу від нуля до чотирьох, і де кожний з хлорбензилоксикарбоніл, пRG і RH вибирають, незалежно, з групи, що складаметоксибензилоксикарбоніл, пється з (а) водню, (b) N-захисної групи; (с) алкілу с нітробензилоксикарбоніл, 2одним-шістьма атомами вуглецю; (d) алкенілу з нітробензилоксикарбоніл, пдвома-шістьма атомами вуглецю; (e) алкінілу з бромбензилоксикарбоніл, 3,4двома-шістьма атомами вуглецю; (f) арилу; (g) диметоксибензилоксикарбоніл, 3,5алкарилу, де алкіленова група містить один-шість диметоксибензилоксикарбоніл, 2,4атомів вуглецю; (h) циклоалкілу з трьома-вісьмома диметоксибензилоксикарбоніл, 4атомами вуглецю та (і) алкциклоалкілу, де циклоаметоксибензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5лкільна група містить три-вісім атомів вуглецю, і диметоксибензилоксикарбоніл, 3,4,5алкіленова група містить один-десять атомів вугтриметоксибензилоксикарбоніл, 1 (п-біфеніліл)-1лецю, за умови, що дві групи не з'єднуються з метилетоксикарбоніл, , -диметил-3,5атомом азоту через карбонільну групу або сульдиметоксибензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикафонільну групу; (40) тіолу; (41) перфторалкілу; (42) рбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, діізопропілметокперфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; сикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, (45) циклоалкілалкокси і (46) арилалкокси. метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 2,2,2Терміни "гетероциклілокси" і "(гетеротрихлоретоксикарбоніл, феноксикарбоніл, 4цикл)окси", використовувані у даному описі як взанітрофеноксикарбоніл, флуореніл-9ємозамінні, представляють гетероциклічну групу, метоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, адавизначену у даному описі, приєднану до основної мантилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл, молекулярної групи через атом кисню. фенілтіокарбоніл і подібні групи, арилалкільні груТерміни "гетероциклілоїл" і "(гетероцикл)оїл", пи, такі як бензил, трифенілметил, бензилоксимевикористовувані у даному описі як взаємозамінні, тил і т.п., і силільні групи, такі як триметилсиліл і представляють гетероциклічну групу, визначену у подібні групи. Переважними N-захисними групами даному описі, приєднану до основної молекулярє форміл, ацетил, бензоїл, півалоїл, третної групи через карбонільну групу. бутилацетил, аланіл, фенілсульфоніл, бензил, Термін "гідрокси" або "гідроксил", використотрет-бутоксикарбоніл (Вос) і бензилоксикарбоніл вуваний у даному описі, представляє групу -ОН. (Cbz). Термін "гідроксіалкіл", використовуваний у даТермін "нітро", використовуваний у даному ному описі, представляє алкільну групу, визначену описі, представляє групу -NO2-. у даному описі, заміщену однією-трьома гідроксигТермін "оксо", використовуваний у даному рупами, за умови, що не більше однієї гідроксигописі, представляє =O. рупи може приєднуватися до одного атома вуглеТермін "перфторалкіл", використовуваний у цю алкільної групи, і прикладами є гідроксиметил, даному описі, представляє алкільну групу, визнадигідроксипропіл і подібні групи. чену у даному описі, де кожний водневий радикал, Терміни "інгібувати" або "придушувати", або зв'язаний з алкільною групою, замінений на ради"ослаблювати", що стосуються функції або активкал фтору. Прикладами перфторалкільних груп є ності, такої як активність NOS, позначають ослабтрифторметил, пентафторетил і подібні групи. лення функції або активності при порівнянні з інТермін "перфторалкокси", використовуваний у шими такими ж умовами, за винятком стану або даному описі, представляє алкоксигрупу, визначепараметру, що представляє інтерес, або, з іншого ну у даному описі, де кожний водневий радикал, боку, у порівнянні з іншою умовою. зв'язаний з алкоксигрупою, замінений на радикал Термін "N-захищений аміно", використовувафтор. ний у даному описі, стосується аміногрупи, визнаТермін "фармацевтично прийнятна сіль", виченої у даному описі, до якої приєднана N-захисна користовуваний у даному описі, представляє солі, або азотзахисна група, визначена у даному описі. які придатні для застосування у контакті з тканиТерміни "N-захисна група" і "азотзахисна грунами людей і тварин без неспецифічної токсичнопа", використовувані у даному описі, представлясті, подразнення, алергійної реакції і подібного і ють групи, призначені для захисту аміногрупи від розмірні з прийнятним співвідношенням конебажаних взаємодій під час процедур синтезу. ристь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре Звичайно використовувані N-захисні групи розкривідомі у техніці. Наприклад, фармацевтично приваються у роботі Greene, "Protective Groups In йнятні солі докладно описуються у S.M. Berg et al., Organic Synthesis", 3rd Edition (John Wiley & Sons, J, Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Солі New York, 1999), включеній у даний опис як посиможна одержати in situ під час кінцевої стадії виділання. N-захисні групи включають ацильні, ароїльлення і очищення сполук за винаходом або окремо ні або карбамільні групи, такі як форміл, ацетил, взаємодією групи вільної основи з придатною орпропіоніл, півалоїл, трет-бутилацетил, 2ганічною кислотою. Характерні солі приєднання хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихкислот включають ацетати, адипінати, альгінати, лорацетил, фталіл, о-нітрофеноксіацетил, аскорбати, аспартати, бензолсульфонати, бензоахлорбутирил, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4ти, бісульфати, борати, бутирати, камфорати, ка 45 92488 46 мфорсульфонати, цитрати, циклопентапропіонати, Kі менша у 5 разів. Найбільш переважно, величина диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, ІС50 або Kі менша у 10 разів або навіть у 50 разів. фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, геТермін "сольват", використовуваний у даному місульфати, гептаноати, гексаноати, гідроброміди, описі, позначає сполуку за винаходом, коли молегідрохлориди, гідройодиди, 2кули придатного розчинника включені у кристалічгідроксіетансульфонати, лактобіонати, лактати, ну решітку. Придатний розчинник є таким, що фізілаурати, лаурилсульфати, малати, малеати, маологічно переноситься, у дозі, що вводиться. лонати, метансульфонати, 2-нафталінсульфонати, Прикладами придатних розчинників є етанол, вода нікотинати, нітрати, олеати, оксалати, пальмітати, і подібні розчинники. Коли розчинником є вода, памоати, пектинати, персульфати, 3молекулу називають "гідратом". фенілпропіонати, фосфати, пікрати, півалати, проТермін "спіроалкіл", використовуваний у данопіонати, стеарати, сукцинати, сульфати, тартрати, му описі, представляє алкіленовий бірадикал, тіоціанати, толуолсульфонати, ундеканоати, валеобидва кінці якого зв'язані з тим самим атомом рати і подібні солі. Характерні солі лужних і лужновуглецю основної групи з утворенням спіроциклічземельних металів включають солі натрію, літію, ної групи. калію, кальцію, магнію і т.п., а також нетоксичні Термін "сульфоніл", використовуваний у дасолі амонію, четвертинного амонію з амінокатіоному описі, представляє групу -S(O)2-. нами, у тому числі, солі амонію, тетраметиламоТермін "тіоалкгетероцикліл", використовуванію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, ний у даному описі, представляє тіоалкоксигрупу, триметиламіну, триетиламіну, етиламіну і т.п. заміщену гетероциклільною групою. Термін "фармацевтично прийнятні проліки", Термін "тіоалкокси", використовуваний у давикористовуваний у даному описі, представляє ному описі, представляє алкільну групу, приєднану такі проліки сполук за даним винаходом, які придо основної молекулярної групи через атом сірки. датні для застосування у контакті з тканинами люПриклади незаміщених алкілтіогруп містять 1-6 дей і тварин без неспецифічної токсичності, податомів вуглецю. разнення, алергійної реакції і подібного, розмірні з Термін "тіол" представляє групу -SH. прийнятним співвідношенням користь/ризик і ефеВикористовуваний у даному описі, а також ктивні для їх передбачуваного застосування, так прийнятий у техніці термін "лікування" являє сосамо як форми цвітер-іонів, коли це можливо, спобою спосіб одержання сприятливих або бажаних лук за винаходом. результатів, таких як клінічні результати. СприятТермін "Ph", використовуваний у даному описі, ливі або бажані результати можуть включати попозначає феніл. легшення або зменшення інтенсивності одного або Термін "проліки", використовуваний у даному декількох симптомів або станів; зменшення ступеописі, представляє сполуки, які легко трансфорню захворювання, розладу або стану; стабілізацію муються in vivo у вихідну сполуку наведеної вище (тобто, відсутність погіршення) статусу захворюформули, наприклад, гідролізом у крові. Проліки вання, розладу або стану; попередження пошисполук за винаходом можуть являти собою звирення захворювання, розладу або стану; затримку чайні складні ефіри. Деякі широко поширені склаабо уповільнення розвитку захворювання, розладу дні ефіри, які використовують як проліки, являють або стану; зменшення інтенсивності або ослабсобою фенілові ефіри, аліфатичні (C8-C24) ефіри, лення захворювання, розладу або стану; і ремісію ацилоксиметилові ефіри, карбамати і ефіри аміно(часткову або повну), таку, що детектується або не кислот. Наприклад, сполуку за винаходом, що місдетектується. "Лікування" також може означати тить групу ОН, можна ацилювати у такому полопродовження тривалості існування у порівнянні з женні до форми її проліків. Докладне обговорення очікуваною тривалістю існування, якщо лікування наводиться у роботах Т. Higuchi and V. Stella, Proне одержують. "Полегшення" захворювання, розdrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, A.C.S. ладу або стану означає, що ступінь і/або небажані Symposium Series, Edward B. Roche, ed.; клінічні прояви захворювання, розладу або стану Bioreversible Carries in Drug Design, American зменшуються і/або їх розвиток з часом уповільнюPharmaceutical Assotiation and Pergamon Press, ється або подовжується у порівнянні зі ступенем 1987; та у Judkins et al., Synthetic Communications, або з часом за відсутності лікування. Термін також 26(23): 4351-4367, 1996, кожна з яких включена у включає профілактичне лікування. даний опис як посилання. Короткий опис креслень Кожний з термінів "селективно інгібує nNOS" Фігура 1 являє собою діаграму, що показує або "селективний інгібітор nNOS" стосується речонейрозахисну дію сполук 9, 12 і 18 після стимуляції вини, такої як, наприклад, сполука за винаходом, NMDA щурячих кіркових клітин. що інгібує або зв'язує ізоформу nNOS більш ефекФігура 2 являє собою діаграму, що показує тивно, ніж ізоформу eNOS і/або iNOS в аналізі in нейрозахисну дію сполук 9, 12 і 18 після стимуляції vitro, такому як, наприклад, аналізи, описані у дазрізів гіпокампу щура позбавленням кисню-глюкози ному описі. Селективне інгібування можна вирази(OGD). ти у термінах величини ІС50, величини Kі або обеФігура 3 являє собою діаграму, що показує дію рненої величини відсотку інгібування, яка є сполуки 12 на опосередкований NMDA приплив меншою, коли речовину випробовують в аналізі з Са2+, виміряний з використанням флуоресцентноnNOS, ніж коли її випробовують в аналізі з eNOS го барвника Fluo-4FF, чутливого до Са2+. і/або iNOS. Переважно, величина ІС50 або Kі менФігура 4 являє собою графік, що показує дію ша у 2 рази. Більш переважно, величина ІС50 або сполуки 12 на опосередковані NMDA струми цілої клітини у кіркових нейронах щура. 47 92488 48 Фігура 5 являє собою діаграму, що показує витуру тіла, оцінену через 4 години після травматичкликане формаліном облизування лап у мишей ного ушкодження головного мозку у мишей. Спопісля обробки (а) носієм, (b) сполукою 12 у конценлуку 12 або носій вводять підшкірно через 5 хвитрації 5 мг/кг і 10 мг/кг і (с) неселективним інгібітолин після травми, Р