Ветеринарна антипролактинова композиція для жуйних

Реферат: Даний винахід належить до антипролактинової ветеринарної композиції для введення жуйним. Вказана композиція включає щонайменше одну антипролактинову сполуку, яка є агоністом рецепторів дофаміну, і особливо придатна для стимуляції істотного зниження лактації, UA 103779 C2 (12) UA 103779 C2 інволюції молочної залози і для лікування і/або профілактики захворювань або інфекцій всередині молочної залози у жуйних. UA 103779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цей винахід стосується антипролактинової ветеринарної композиції, призначеної для введення жуйним. Ця композиція складається щонайменше з одного антипролактинового агоніста дофамінових рецепторів і особливо придатна для сприяння інволюції молочної залози, регенерації тканини молочної залози і станів зниження лактації. Крім цього, композиції за даним винаходом можуть вводитися протягом періодів вагітності, так вони не викликають яких-небудь шкідливих або абортивних ефектів на вагітність у жуйних. У жуйних лактація звичайно продовжується від 5 до 20 місяців, а у дійних корів продовжується приблизно 10 місяців. Після цього періоду лактації доїння звичайно раптово припиняється, і корова йде на відпочинок протягом періоду часу, що традиційно продовжується приблизно 60 днів (відомого як сухий період) до отелення, яке є вихідною точкою для подальшої лактації. На молочних фермах цей сухий період, як відомо, істотно поліпшує здоров'я і благополуччя жуйних. Цей вид фізіологічного відпочинку, що забезпечується вимені, необхідний для регенерації молочних залоз і отримання подальшої лактації. Він також обмежує виникнення пов'язаних зі здоров'ям порушень, зумовлених доїнням і отеленням, таких як виникнення запалення всередині молочної залози і інфекцій всередині молочної залози, що вносить істотний економічний внесок. Антипролактинові сполуки в медицині призначають людині для лікування гіперпролактинемії, гіпофізарних аденом, хвороби Паркінсона або навіть для провокації зупинки лактації у певних жінок, які не можуть бути годуючими матерями по медичних показаннях. Такі ліки містять як активний інгредієнт інгібітори гіпофізарного пролактину, гормону, який активує секрецію молока. Це стосується таких ліків як Parlodel® (бромокриптин, Novartis), Dostinex® або Cabaser® (каберголін, Pfizer), використання яких однозначно заборонено протягом вагітності через їх шкідливий вплив на плід. При приписанні для зупинки лактації рекомендується вводити їх безпосередньо після пологів для того, щоб зупинити зростання продукції молока в межах двадцяти чотирьох годин. У ветеринарній медицині склади, основані на таких інгібіторах пролактину як Galastop® (каберголін, Ceva Santé Animale), можуть додатково вводитися як лікування лактації, виникаючої в результаті псевдовагітності у самок котів і собак. Їх також призначають після раннього відлучання від грудей або абортів, або при негайній відміні після народження або пологів. У тварин, також як у хворих людей, інгібітори секреції пролактину завжди призначають після гестації або вагітності через їх токсичність, ризик каліцтв плоду і ризик спонтанних абортів. У жуйних ссавців встановлено, що пролактин відіграє важливу роль в дозріванні молочних залоз і запуску лактації після відлучання від грудей, але не впливає на продукцію молока протягом сталої лактації (Karg Н. & Shams D., J. Reprod Fertil., 1974 Aug; 39(2); 463-72 - Shams et al., Experentia, 1972; (28):697-699 - Akers et al., Endocrinology, 1981; (109):23-30 - Plant K. et al., Domest Anim Endocrinol, 1987; (4); 279-290 - Knight, Livestock Production Science, 2001, (70); 8793 - Dalh et al, J; Anim. Sci., 2003; (81), supl 3; 11 -17). На противагу багатьом публікаціям, які вказують на те, що зниження пролактину не здійснює або здійснює дуже слабкий ефект на продукцію молока протягом лактації у основних молочних тварин, таких як корови і кози, заявник несподівано виявив, що однократна доза антипролактинової сполуки, агоніста дофамінових рецепторів, веде до істотного зниження лактації і дозволяє ефективно індукувати початкову фазу сухого періоду, яка полягає в інволюції молочних залоз. Схоже і проти всіляких очікувань, заявник виявив, що ветеринарні композиції, що включають антипролактинові сполуки, які є агоністами дофамінових рецепторів, можуть вводитися жуйним для того, щоб індукувати зниження лактації, стимулювати інволюцію молочної залози і стану сухого періоду для тканини, і це здійснюється в період вагітності без створення шкідливих або абортивних ефектів. Введення цих ветеринарних композицій жуйним виявило, що воно особливо вигідне, оскільки воно дозволяє істотно знизити лактацію і стимулювати інволюцію молочної залози, і це відбувається навіть протягом періоду вагітності, приводячи до поліпшення станів сухого періоду. Крім цього, ветеринарні композиції забезпечують істотне поліпшення стану вимені, більш успішну регенерацію ушкоджених секреторних тканин вимені, а також зниження частоти захворювань і/або інфекцій всередині молочної залози і, наприклад, маститу жуйних протягом подальших періодів лактації. Короткий виклад суті винаходу Цей винахід належить до ветеринарних композицій, що включають щонайменше одну антипролактинову сполуку - агоніст дофамінових рецепторів, призначених для введення жуйним. Антипролактинові сполуки ветеринарних композицій за даним винаходом вибирають 1 UA 103779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 серед агоністів дофамінових рецепторів, що є похідними ерголіну, або агоніста дофамінових рецепторів, що не є похідним ерголіну. За даним винаходом ці композиції вводять в терапевтично ефективних кількостях, особливо у вигляді однократного введення, для того, щоб індукувати зниження лактації. Крім того, ці композиції можна також вводити жуйним в стані вагітності, не викликаючи аборту або будь-якого шкідливого впливу на вагітність. Вони забезпечують істотне благополуччя стану здоров'я у жуйних і особливо придатні для інволюції молочної залози у жуйних при лікуванні і/або профілактиці запалень всередині молочної залози і інфекцій всередині молочної залози жуйних. Даний винахід додатково належить до способів індукції інволюції молочної залози у жуйних, а також до способів профілактики і/або лікування інфекцій всередині молочної залози жуйних, такої як, наприклад, мастит. Даний винахід нарешті належить до наборів для стимуляції інволюції молочної залози і зниження продукції молока у жуйних, а також до наборів для лікування і/або профілактики маститу у вказаних жуйних. Короткий опис фігур Фігура 1: являє собою графік, який демонструє варіацію процента продукції молока вранці і увечері в день D-7 і день D7 (в порівнянні з вихідним рівнем 100) після однократного введення 5 мкг/кг каберголіну в день D0 в групі плацебо і в групі тварин з введенням (C646). Фігура 2: являє собою графік, який демонструє варіацію процента зміни пролактину кожні 24 години протягом періоду I (D-2 і D-1) і періоду II (між D0 і D7) в порівнянні з вихідним рівнем 100, після однократного введення 5 мкг/кг каберголіну в день D0 в групі плацебо і в групі тварин з введенням (C646). Докладний опис винаходу Цей винахід належить до ветеринарної композиції, що складається щонайменше з однієї антипролактинової сполуки - агоніста дофамінових рецепторів, що вводиться в однократній дозі для того, щоб індукувати зниження лактації у тварини, що піддається лікуванню, як під час першого доїння після лікування, так і наступного доїння. Цей винахід належить до застосування вказаної ветеринарної композиції, що вводиться в достатніх терапевтичних кількостях в однократній дозі для індукції істотного зниження лактації. Пролактин є гіпофізарним гормоном, який має мамотропний і лактогенний ефекти, що означає, що він активує ріст молочних залоз і секрецію молока. Секреція пролактину стимулюється пролактоліберином і інгібується дофаміном. Інгібуюча дія дофаміну на гіпофіз опосередковується постсинаптичними рецепторами дофаміну, такими як особливо рецептор D2. Сполуки відомі як антипролактинові, коли вони інгібують секрецію пролактину. Це може стосуватися дофамінергічних сполук або серотонінергічних сполук. Дофамінергічні сполуки є агоністами рецепторів дофаміну, які зв'язуються з дофаміновими рецепторами, присутніми, зокрема, на клітинах аденогіпофіза, що секретують пролактин, для того, щоб інгібувати секрецію пролактину. Переважно, ці антипролактинові дофамінергічні сполуки зв'язуються з дофаміновими рецепторами. Більш переважно, ці сполуки специфічно зв'язуються з D2 рецепторами дофаміну. Ці антипролактинові антисеротонінергічні сполуки діють шляхом стимуляції вивільнення дофаміну в гіпоталамусі, приводячи до інгібування секреції пролактину. Ветеринарні композиції за даним винаходом, переважно, включають антипролактинові дофамінергічні сполуки. Ці антипролактинові сполуки можуть бути вибрані з агоністів дофамінових рецепторів, що є похідними ерголіну, і/або його похідних. Ці похідні ерголіну добре відомі в загальному доступі і мають наступну загальну формулу: Прикладами антипролактинових агоністів, що є похідними ерголіну, є каберголін, метерголін, лізурид, бромокриптин, ергометрин, а також всі похідні сполук, що виявляють антипролактинову активність. Каберголін, що має хімічну назву N-[3-(диметиламіно)пропіл]-N-[(етиламіно)карбоніл]-6-(2пропеніл)8g-ерголін-8-карбоксамід, являє собою антипролактиновий агоніст, специфічний для D2 рецепторів дофаміну. Зокрема, він описаний в патенті США 4526892. Його розгорнена хімічна формула є наступною: 2 UA 103779 C2 5 10 15 20 Каберголін є активною складовою частиною ліків для людини, що продається під такими ® ® назвами, як Dostinex і Cabaser . Також він є основною активною складовою частиною ® ветеринарних композицій, що продаються під назвою Galastop , призначених для сучок собак, ® ® схильних до лактації при псевдовагітності. Будь то Dostinex або Galastop , ці композиції, зроблені на основі каберголіну, ніколи не вводять протягом вагітності або гестації. Метерголін являє собою синтетичну сполуку, відому під хімічною назвою бензил I ((6aR,9S,10aR)-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10а-октагідроіндол-[4,3-fg]хінолін-9іл)метилкарбамат. Він є антипролактиновою сполукою, яка зв'язується з дофаміновими рецепторами, а також з серотоніновим рецептором 5HT, і, отже, активує вивільнення дофаміну і інгібування секреції пролактину. Метерголін має наступну хімічну структуру: Лізурид, також відомий по своїй хімічній назві 1,1-діетил-3-((6aR,9S)-7-метил-4,6,6a,7,8,9гексагідроіндол[4,3-fg]хінолін-9-іл) сечовина, представлений в наступній розгорнутій хімічній формулі: Він є сполукою-агоністом, яка є дофамінергічним інгібітором пролактину. Він продається під ® назвою Arolac для лікування аменореї і гіперпролактинемії у хворих людей. Бромокриптин відомий під ім'ям бром-2-ергокриптину і під хімічною назвою ерготаман3',6',18-трион,2-бром-12'-гідрокси-2'-(1-метилетил)-5'альфа-(2- метилпропіл). Його хімічна формула є наступною: 3 UA 103779 C2 ® 5 10 15 20 25 30 ® Такі композиції, як Parlodel і Bromo-Kin , що використовуються, зокрема, для лікування пухлин гіпофіза і гіперпролактинемії або в гінекології для інгібування лактації після пологів, включають терапевтично ефективну кількість бромокриптину, який являє собою дофамінергічний агоніст, що є похідним ерголіну. Ергометрин або ергоновін, що позначається далі як бета-пропаноламід d-лізергінової кислоти, також може бути включений у ветеринарні композиції як антипролактиновий дофамінергічний агоніст. Його хімічна формула є наступною: Інші антипролактинові сполуки, які є агоністами дофамінових рецепторів, можуть бути використані в композиціях даного винаходу і можуть бути введені жуйним, особливо протягом періоду вагітності. Вони можуть бути вибрані з антипролактинових сполук, які являють собою агоністи рецепторів дофаміну, що не є похідними ерголіну. Прикладами таких сполук є ропінірол, праміпексол, ротиготин і хінаголід, а також їх похідні, що мають антипролактинову активність. Ропінірол, чия хімічна назва являє собою 4-(2-дипропіламіноетил)-1,3- дигідроіндол-2-он, діє як агоніст D2 і D3 рецепторів дофаміну. Його хімічна формула є наступною: Ропінірол знаходиться в композиціях таких продуктів як Requip® і Ropark®, що призначаються в медицині людині для лікування хвороби Паркінсона. Праміпексол являє собою інший дофамінергічний агоніст, який зв'язується, зокрема, з D2 і 6 D3 рецепторами дофаміну. Його хімічною назвою є (6S)-N -пропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1,3бензотіазол-2,6-діамін і його формула є наступною: Праміпексол добре відомий в фармацевтичній галузі, оскільки він продається під назвами ® ® ® Mirapex , Mirapexin або Sifrol для лікування хвороби Паркінсона і синдрому втомлених ніг. Ротиготин, який однаково відомий під хімічною назвою 6-(пропіл-(2-тіофен-2ілетил)аміно)тетралін-1-ол. Його хімічна формула є наступною: Ротиготин був недавно схвалений для лікування хвороби Паркінсона за допомогою ® черезшкірного введення в формі пластиру під позначенням назви Neupro . 4 UA 103779 C2 Хінаголід або (3R,4aR,10aS)-3-(діетилсульфамоїламіно)-6-гідрокси-1-пропіл-3,4,4a,5,10,10агексагідро-2H-бензо[g]хінолін також являє собою інгібітор секреції пролактину. Він є специфічним агоністом D2 рецепторів дофаміну. Його хімічна формула є наступною: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Хінаголід продається під комерційною назвою Norprolac® (Ferring Pharmaceuticals) для лікування макропролактиноми або гіперпролактинемії. Ці серії сполук завжди вводяться до даного часу поза вагітністю або гестацією. Заявник, однак, несподівано виявив, що ці сполуки при введенні жуйним в терапевтично ефективній кількості і однократному введенні, дійсно, викликали значне зниження лактації, сприяючи інволюції молочної залози і поліпшуючи пригнічення лактації. На відміну від того, що було відомо досі, заявником було виявлено, що ці сполуки особливо сприятливі, оскільки вони забезпечують ефективне зниження продукції молока, особливо в період вагітності жуйних без провокування яких-небудь шкідливих або абортивних ефектів. Нарешті, композиції по цьому винаходу забезпечували значне зниження ризику маститу у підданих лікуванню жуйних. Як показано в прикладах нижче, одну однократну дозу можна вводити відмінним від людини ссавцям для стимуляції інволюції молочної залози і зниження лактації, або в періоди вагітності, або після отелення. Кількості або терапевтично ефективні дози можуть варіювати в залежності від жуйних, що підлягають лікуванню, і способу введення композицій. Ці дози можуть бути легко визначені за допомогою систематичних випробувань на основі прикладів, що приводяться нижче, і можуть бути легко використані фахівцями в даній галузі техніки. Приклади терапевтично ефективних доз за даним винаходом включають від 5 до 50 мкг/кг або від 5 до 25 мкг/кг. Згідно з даним винаходом композиції, переважно, вводять у вигляді однократних доз на лікування і тварина з тим, щоб отримати значне зниження лактації, що складає від 5 до 60%, від 20 до 50% або навіть від 25 до 35%, протягом періоду від 1 дня, 2 днів, 3 днів, 4 днів, 5 днів або 6 днів і до 7 днів після введення композиції. Як показано в прикладі 2, зниження лактації є значним при першому доїнні, але навіть і під час подальшого доїння. Композиції за даним винаходом можна вводити жуйним під час вагітності, і, точніше, під час двох останніх третин вагітності без індукції абортивних або пошкоджуючих ефектів. Як приклади ветеринарні композиції можна вводити з 3-го місяця або більше під час періоду вагітності молочних корів. Їх, переважно, вводять вагітним жуйним між 3-м і 8-м місяцями вагітності. Згідно з даним винаходом, термін жуйні стосуються травоїдних ссавців, таких як корови, вівці, кози або верблюди. Композиції даного винаходу вводять продукуючим молоко жуйним, переважно, таким як молочні корови і вівці. Згідно з даним винаходом, композиції можна вводити під час періоду вагітності або поза періодом вагітності. Вони сприяють зниженню лактації і діють на подальші гормональні, фізіологічні або морфологічні зміни, які стосуються вимені під час періоду спустошення, і особливо з початкової фази спустошення, викликають інволюцію молочної залози, під час якої секретуюча тканина руйнується і атрофується. Дивно, що не було повідомлень про пошкоджуючу або токсичну дію, вади розвитку плоду або навіть абортивну дію при їх введенні під час періоду вагітності жуйних. Ветеринарні композиції за даним винаходом можна вводити за допомогою багатьох шляхів введення, добре відомих в даній галузі техніки і адаптованих для лікування кожної з цих тварин. Їх, переважно, вводять шкірним шляхом, перорально або парентерально. Навіть більш переважно вводити їх парентерально, і особливо за допомогою внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції. Вони знаходяться у прийнятних формах для вибраного способу введення. Тому вони можуть знаходитися в формі розчину або рідкій суспензії для перорального введення або ін'єкцій або в твердій або напівтвердій формі, в формі порошку, капсул, гранул, покритих цукром таблеток, м'яких капсул, спреїв, таблеток у вигляді капсул, пілюль, таблеток або паст. Переважно, ветеринарну композицію вводять у вигляді однократної ін’єктованої дози. У залежності від складів і ліків ветеринарні композиції можуть додатково включати фармацевтичні традиційні інгредієнти для отримання рідких або твердих складів для введення 5 UA 103779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перорально або парентерально. Більше того, у випадку пероральних складів їх можна вводити прямо жуйним або можна змішувати з їжею. Більше того, композиції за даним винаходом, в залежності від типу і складу, можуть включати розчинник, текучий агент, змащувальний агент і будь-який прийнятний об'ємний наповнювач, такий як лактоза, целюлоза або крохмаль. Як змащувальний агент можна використати стеаринову кислоту, стеарат магнію, L-лейцин або, наприклад, гліцерилтрибегенат. Як розпушувальний агент можна використати карбоксиметилкрохмаль натрію або сітчастий карбоксиметилкрохмаль натрію. Як текучий агент можна використати чистий кремній або колоїдний діоксид кремнію. Пероральні тверді форми можуть знаходитися в формі таблеток, покритих глазур'ю. Препарати для ін'єкцій отримують шляхом змішування ефективних терапевтичних кількостей щонайменше однієї антипролактинової сполуки, як описано раніше, з розчинником, регулятором pH, буферним агентом, суспендуючим агентом, солюбілізуючим агентом, стабілізатором, агентом тонічності і/або консервантом, і шляхом трансформації суміші за допомогою традиційного способу для шкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Прикладами розчинників є маслянисті розчинники, такі як середньоланцюжкові тригліцериди C 8-C10 або суміш капринової кислоти, каприлової кислоти і тригліцеридів, таких як ті, що є в продажу під назвою Mygliol®812. Препарати для ін'єкцій можна заморожувати-розморожувати згідно з традиційним способом. Приклади суспендуючих агентів включають метилцелюлозу, полісорбат 80, гідроксіетилцелюлозу, ксантанову камедь, карбоксиметилцелюлозу натрію, монолауреатполіетилен сорбітану. Приклади солюбілізуючих агентів включають рицинову олію, загущену поліоксіетиленом, полісорбат 80, нікотинамід, поліетоксильований сорбітанмонолауреат, макрогол і складний етиловий ефір жирної рицинової кислоти. Крім того, стабілізуючий агент включає сульфат натрію, метасульфат натрію і складний ефір, тоді як консервант включає метил п-гідроксибензоат, етил п-гідроксибензоат, сорбінову кислоту, бензиловий спирт, фенол, крезол і хлоркрезол. Одним прикладом тонічного агента служить маніт. Під час отримання розчинів або суспензій для ін'єкцій краще забезпечити їх ізотонічність крові. Переважно, ветеринарні композиції даного винаходу можна вводити спільно зі стандартними способами лікування маститу у жуйних. Прикладами стандартних лікувальних або профілактичних композицій для маститу є місцеві дезинфікуючі засоби для вимені, антибіотики, такі як пеніциліни групи M, цефалоспорин, гентаміцин або колістин, або навіть ферменти, такі як лізоцими або мурамідаза. Цей даний винахід додатково стосуються використання терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї антипролактинової сполуки, що діють як агоніст рецепторів дофаміну, як описано раніше, для отримання ветеринарних композицій для введення жуйним під час або поза періодом вагітності для поліпшення їх самопочуття і здоров'я, для індукції зниження продукції молока, для індукції інволюції молочної залози і для лікування і/або профілактики запалень в молочній залозі і інфекцій в молочній залозі. При введенні цих ветеринарних композицій під час періоду вагітності в терапевтичних дозах, які сумісні із збереженням вагітності, вони не викликають пошкоджуючих або абортивних ефектів. Цей винахід додатково належить до способів зниження продукції молока, а також до методів лікування і/або профілактики маститу, що включають введення ветеринарних композицій, як раніше описано, в терапевтично ефективній кількості шляхом шкірного, перорального або парентерального введення жуйним. Методи по цьому винаходу особливо вигідні, оскільки вони сприяють інволюції молочної залози і зниженню лактації жуйних, навіть під час вагітності без надання яких-небудь пошкоджуючих і абортивних ефектів. Крім того, даний винахід належить до ветеринарного набору, придатного для індукції зниження продукції молока у жуйних, для поліпшення стану і здоров'я жуйних, а також для стимуляції інволюції молочної залози, лікування і/або профілактики захворювань і/або інфекцій в молочній залозі і особливо маститу. Набори за даним винаходом складаються з щонайменше одного відділення для створення в кінцевому результаті стерильних умов, що включає терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї антипролактинової сполуки-агоніста рецепторів дофаміну, як описано раніше, для введення жуйним. Набір включає засобу шкірного, перорального або парентерального введення композицій, а також інструкцію, що стосується способу введення ветеринарних композицій даного винаходу. Приклади Приклад 1: Отримання ветеринарних композицій з основою каберголіну Отримання 9 літрів розчину для ін'єкцій, що містить 500 мкг/мл каберголіну. 6 UA 103779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Склад: Активний початок: 4,53 г каберголіну (титрована кількість 100%) Наповнювач: тригліцериди зі середнім ланцюгом за потребою, 9 л. Стадія 1: 4,53 г каберголіну і 1,5 кг тригліцеридів із середнім ланцюгом відмірювали в ємності відповідного розміру, і потім суміш струшували за допомогою магнітного струшувача (500 обертів на хвилину) протягом щонайменше 60 хвилин для повного розчинення. Стадія 2: У сухій ємності відмірювали 5 кг тригліцеридів із середнім ланцюгом, встановлювали продув азоту і змішувач, і потім в ємкість додавали концентрований розчин каберголіну, отриманий на стадії 1. Струшування продовжували протягом 30 хвилин, і потім об'єм доводили до кінцевого об'єму 9 літрів додаванням тригліцеридів із середнім ланцюгом. Струшування продовжували ще протягом 30 хвилин, і потім розчин фільтрували під стиснутим азотом через калібрований картрідж 0,45 мікрон. Фільтрат збирали у прийнятну посудину, заздалегідь дезинфіковану парою і висушену струменем азоту. Отриманий розчин стерилізували при 121ºС протягом 15 хвилин і потім поміщували в стерилізовані непірогенні посудини, що закриваються гумовими пробками, і алюмінієві капсули, промиті і пропущені через автоклав. Приклад 2: Клінічне випробування ефективності ветеринарних композицій на основі каберголіну у жуйних Це випробування було призначено для оцінки зниження продукції молока у 8 корів породи Prim Holstein, які багато разів народжували, що лактують протягом 6 місяців. Ці корови були у віці від 3 до 9 років з рівнем продукції від 20 до 31 кг в день на момент початку цього випробування. Випробування було організоване відповідно до перехресної схеми (2 лікування×2 періоди). У цьому випробуванні був використаний склад, описаний в прикладі 1, що містить 500 мкг/мл каберголіну в розчині для ін'єкцій. Лікувальний тест (C646): Розчин для ін'єкцій каберголіну 500 мкг/мл, 1 однократна внутрішньом'язова ін'єкція дози 5 мкг/кг, тобто, 1 мл на 100 кг маси тіла. Лікувальний контроль (плацебо): вода для отримання придатної для ін'єкції 1 внутрішньом'язової ін'єкції в об'ємі, ідентичному об'єму лікувального тесту, приблизно 1 мл на 100 кг. Послідовність лікування була рандомізована (A-B або B-A) з періодом виведення 3 тижні між 2 лікуваннями. Індивідуальну продукцію молока спостерігали при кожному доїнні протягом періоду 7 днів до лікування і 7 днів після лікування. Щодня відбирали зразки крові для відстеження змін в концентрації пролактину в плазмі протягом періоду, що продовжувався від 2 днів до лікування до 7 днів після лікування. Результати, представлені на фігурі 1, показують, що ін'єкція лікувального тесту в дозі 5 мкг/кг спричиняла зниження продукції молока: - З 1-го доїння після ін'єкції лікувального тесту (12 година) зниження продукції молока становило приблизно 27% і могло досягати 42% в залежності від індивідуума. - Протягом періоду спостереження 7 днів після лікувального тесту сумарне зниження продукції молока становило приблизно 15% і могло досягати 27% в залежності від індивідуума. При поширенні результатів на популяцію корів ці результати дають оцінку зниження продукції молока при 1-ому доїнні від 5 до 60%, в залежності від тварини. Зниження продукції молока після ін'єкції лікувального тесту складає приблизно від 25 до 35% від наступного доїння. Це зниження зберігалося протягом приблизно 2 днів. Потім спостерігали поступове відновлення продукції молока, проте, однак, без досягнення вихідного рівня через тиждень. Паралельно знижувалася концентрація пролактину в плазмі, як показано на фігурі 2. Зниження концентрації пролактину в плазмі було дуже швидким, вже через 24 години після ін'єкції, і все ще зберігалося через один тиждень після лікування. Це зниження пролактину варіювало від 10 до 80% в залежності від тварини. Однократне введення каберголіну продемонструвало кореляцію між значним зниженням продукції молока і зниженням пролактину плазми. Приклад 3: Клінічне випробування безпеки ветеринарних композицій на основі каберголіну у жуйних Це випробування було призначено для того, щоб показати відсутність ризиків, таких як аборти і токсичність для плоду при використанні каберголіну у вагітних жуйних навіть у випадку передозування ветеринарних композицій на основі каберголіну відповідно до режиму, наказаного в даному винаходу. Групи корів на різних стадіях вагітності отримують лікування в різних дозах: - 3 місяця вагітності (6 тварин), доза 15 мкг/кг 2 ін'єкції з інтервалом 48 годин 7 UA 103779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 - від 7 до 8 місяців вагітності: (5 тварин), доза 15 мкг/кг 2 ін'єкції з інтервалом 48 годин - від 6,5 до 7,5 місяців вагітності: (11 тварин), доза 25 мкг/кг 2 ін'єкції з інтервалом 48 годин У цьому випробуванні використовують склад, описаний в прикладі 1, що містить 500 мкг/мл каберголіну в розчині для ін'єкцій. Регулярні клінічні обстеження проводили протягом останніх 7 днів до лікування і 15 днів після лікування: - Щоденний загальний огляд і аборти, - Клінічне обстеження статевих шляхів, включаючи трансректальну пальпацію і ультразвукове обстеження, для оцінки безпеки і життєздатності плоду. Відбір зразків крові проводять за один день до лікування і через 15 днів після лікування для відстеження концентрацій різних гормонів і білків в плазмі, що вказують на здоровий стан плаценти і плоду, таких як прогестерон, естрону сульфат і PAG (пов'язаний з вагітністю глікопротеїн). За тваринами спостерігають до пологів для оцінки стану здоров'я новонароджених телят. Результати показують, що дві ін'єкції каберголіну з інтервалом 48 годин в дозі 25 мкг/кг не провокують аборту; вони також не чинять якого-небудь небезпечного впливу на вагітність або життєздатність або стан здоров'я новонароджених телят. Не спостерігали змін гормонів, що вказують на плацентарну або фетальну токсичність, пов'язану з лікуванням різними дозами. Крім того, загалом, тварини добре переносили лікування. На закінчення, однократне або повторне введення каберголіну з інтервалом 48 годин в дозі до 25 мкг/кг щонайменше не є небезпечним у вагітних корів. Приклад 4: Клінічне випробування ефективності і безпеки відносно аборту ветеринарних композицій на основі хінаголіду у жуйних: У це випробування включені 9 корів породи Prim'Holstein, що багато разів народжували (приблизно 600 кг), вагітних протягом приблизно 7 місяців з рівнем продукції молока приблизно 18 кг. Випробування організоване у вигляді «перехресної схеми»: 2 лікування × 2 періоди з 3тижневим періодом «виведення». Тварини отримують лікувальний тест за допомогою складів для внутрішньом'язової ін'єкції. Лікувальний тест: розчин для ін'єкцій хінаголіду 0,5 мг/мл, 1 однократна внутрішньом'язова ін'єкція в дозі від 1 до 3 мг на корову 1 мл на 100 кг маси тіла. Лікувальний контроль (плацебо): вода для отримання придатного для ін'єкції препарату, 1 однократна внутрішньом'язова ін'єкція в об'ємі, ідентичному об'єму лікувального тесту, тобто, 1 мл на 100 кг. Організовано відстеження продукції молока протягом 7 днів до і після дня лікування кожного періоду, а також проводиться перевірка аборту, схоже з прикладом 3, протягом всього періоду випробування. Приклад 5: Клінічне випробування ефективності і безпеки відносно аборту ветеринарних композицій на основі бромокриптину у жуйних: У це випробування включені 9 корів породи Prim'Holstein, що багато разів народжували (приблизно 600 кг), вагітних протягом приблизно 7 місяців з рівнем продукції молока приблизно 18 кг. Випробування організоване у вигляді перехресної схеми: 2 лікування × 2 періоди з 3тижневим періодом «виведення». Тварини отримують лікувальний тест за допомогою складів для внутрішньом'язової ін'єкції. Лікувальний тест (бромокриптин): розчин для ін'єкцій бромокриптину 10 мг/мл, 1 однократна внутрішньом'язова ін'єкція в дозі від 100 до 200 мкг/кг, тобто, 1 мл на від 100 до 50 кг маси тіла. Лікувальний контроль (плацебо): вода для отримання придатного для ін'єкції препарату, 1 однократна внутрішньом'язова ін'єкція в об'ємі, ідентичному об'єму лікувального тесту, тобто, 1 мл на 100 кг. Організовано відстеження продукції молока протягом 7 днів до і після дня лікування кожного періоду, а також проводиться перевірка аборту, схоже з прикладом 3, протягом всього періоду випробування. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 55 60 1. Застосування щонайменше однієї антипролакгинової сполуки-агоніста рецепторів дофаміну, яка вибрана із агоністів рецептора дофаміну, похідних ерголіну або які не є похідними ерголіну, і/або їх похідних, для одержання ветеринарної композиції для поліпшення здоров'я і благополуччя жуйних шляхом індукції зниження лактації жуйних і стимуляції інволюції молочної залози, причому згадана композиція є ефективною навіть в період вагітності жуйних без провокування будь-яких шкідливих або абортивних ефектів. 8 UA 103779 C2 5 10 15 20 25 30 2. Застосування за п. 1, де поліпшення здоров'я і благополуччя жуйних включає індукцію зниження лактації жуйних та стимулювання інволюції молочної залози. 3. Застосування за п. 1. де композицію вводять в терапевтично ефективній кількості для індукування зниження лактації, що складає від 5 до 60 %, від 20 до 50 % або від 25 до 35 %. 4. Застосування за п. 1, де агоніст рецептора дофаміну, що є похідним ерголіну, вибраний з каберголіну, метерголіну, лізурдину, бромокриптину, ергометрину і/або їх похідних. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де агоністи рецептора дофаміну, які не є похідними ерголіну, вибрані з ропініролу, праміпексолу, ротиготину хінаголіду і/або їх похідних. 6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де ветеринарну композицію вводять парентеральним, шкірним або пероральним шляхом. 7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де ветеринарну композицію вводять за допомогою ін'єкції. 8. Застосування за п. 7, де композицію вводять однократно за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції або шкірної ін'єкції. 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів для лікування і/або профілактики захворювань і/або інфекцій всередині молочної залози жуйних. 10. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де жуйні являють собою травоїдних тварин, вибраних з корів, овець, кіз або верблюдів. 11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де ветеринарну композицію вводять в одній однократній терапевтично ефективній дозі на жуйну тварину і на курс лікування. 12. Застосування за п. 2, де зниження лактації досягається не більше ніж за 7 днів після введення вказаної композиції. 13. Застосування за пп. 2 і 12, де зниження лактації відбувається у тварин після лікування при першому і наступному доїнні. 14. Ветеринарний набір, що включає ветеринарну композицію за будь-яким з попередніх пунктів, в терапевтично ефективній дозі для поліпшення здоров'я та благополуччя жуйних. 15. Набір за п. 14, що додатково включає вкладиш з інструкцією по способу дії і способу введення ветеринарної композиції. 16. Набір за будь-яким з пп. 14 і 15, що додатково включає вкладиш з інструкцією по способу дії і способу введення ветеринарної композиції для індукції зниження лактації жуйних і для стимуляції інволюції молочної залози. 9 UA 103779 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10