Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндроприлу, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

Реферат: Дельта-кристалічна форма сполуки формули (І): UA 111334 C2 (12) UA 111334 C2 H OH H H3C CO2H N CH3 O O N H H (s) NH2 NH NH2 NH (s) CO2Et , (І) яка характеризується її діаграмою рентгенівської порошкової дифракції. UA 111334 C2 Даний винахід стосується дельта-кристалічної форми L-аргінінової солі периндоприлу формули (І): H OH H H3C CO2H N 10 15 20 25 30 O N H H (s) NH NH2 NH (s) 5 CH3 O NH2 CO2Et , (І) способу її приготування та фармацевтичних композицій, що її містять. Периндоприл і його фармацевтично прийнятні солі, і особливо його аргінінова сіль, мають цінні фармакологічні властивості. Їх основною властивістю є інгібування ангіотензин-І-перетворюючого ферменту (або кінінази II), що робить можливим, з одного боку, не допустити перетворення декапептиду ангіотензину І в октапептид ангіотензину II (судинозвужувач) а, з іншого боку, деградацію брадикініну (судинорозширювач) в неактивний пептид. Ці два види дії роблять внесок в сприятливі ефекти периндоприлу при серцево-судинних захворюваннях, особливо при артеріальній гіпертензії, серцевій недостатності та стабільній ішемічній хворобі серця. Периндоприл, його приготування і його застосування в лікарських засобах були описані в Європейському патенті ЕР 0 049 658. Аргінінова сіль периндоприлу була вперше описана в Європейському патенті ЕР 1 354 873. Альфа і бета-кристалічні форми аргінінової солі периндоприлу були описані в Європейських патентах ЕР 1 989 182 і ЕР 2 016 051. Гамма-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу була описана в заявці на винахід WO 2009/157018. Спосіб одержання аргініну периндоприлу був описаний в патентній специфікації SI 23001. У зв'язку з фармацевтичною цінністю аргініну периндоприлу, велике значення мало його одержання з відмінною стабільністю. Більш конкретно, даний винахід стосується дельта-кристалічної форми сполуки формули (І). Дельта-кристалічна форма аргініну периндоприлу згідно з винаходом може бути охарактеризована її рентгенівською дифрактограмою відповідно до Фігури 1 і/або її ЯМР спектром твердої речовини відповідно до Фігури 3. За відсутності допоміжних речовин і домішок, дельта-кристалічна форма аргініну периндоприлу згідно з винаходом може бути охарактеризована наступною діаграмою рентгенівської порошкової дифракції, що вимірюється за допомогою дифрактометра з мідним антикатодом і виражається через міжплощинну відстань d, кут Брегга 2-тета і відносну інтенсивність (виражену у відсотках відносно найбільш інтенсивної лінії): Кут 2-тета (°) 4,34 5,57 11,04 11,15 11,87 12,47 13,21 14,06 14,64 16,03 17,11 18,27 19,23 19,44 20,04 Міжплощинні відстані d [Å] 20,37 15,86 8,02 7,94 7,454 7,09 6,70 6,30 6,05 5,53 5,18 4,85 4,61 4,57 4,43 1 Відносна інтенсивність[%] 66,2 5,2 57,5 47,5 35,0 17,9 33,6 6,6 31,8 17,5 5,6 4,1 100 17,8 13,6 UA 111334 C2 Кут 2-тета (°) 21,11 21,93 22,20 22,61 23,21 24,30 25,09 25,95 29,54 5 10 15 20 25 30 35 40 Міжплощинні відстані d [Å] 4,21 4,05 4,00 3,93 3,83 3,66 3,55 3,43 3,02 Відносна інтенсивність[%] 3,7 23,0 16,9 21,2 4,5 2,3 9,4 1,7 4,2 Вважається, що кожен рядок має точність ± 0,2° за 2-тета. Показники відносної інтенсивності надаються виключно з метою інформування. Спектр рентгенівської порошкової дифракції вимірювали за наступних умов випробування: - дифрактометр Panalytical X'Pert Pro - детектор X'Celerator - мідний антикатод, напруга 40 кВ, сила струму 30 мА; - встановлена трансмісія; фіксована вибірка; - температура: навколишнього середовища; - діапазон вимірювання: від 3° до 40°; - прирощення між кожним вимірюванням: 0,017°; - час вимірювання за один етап: 49 с; - внутрішній стандарт відсутній; - тестові дані обробляють за допомогою програмного забезпечення X'Pert Highscore (версія 2.2а) За присутності домішок або допоміжних речовин, особливо за присутності лактози, певні рентгенівські дифракційні піки дельта форми аргініну периндоприлу згідно з винаходом можуть бути замасковані. Залежно від характеру допоміжних речовин або домішок, дельта-кристалічна форма аргініну периндоприлу згідно з винаходом може бути охарактеризована наступними піками рентгенівської порошкової дифракції, виміряними за допомогою дифрактометра з мідним антикатодом і вираженими через кут 2-тета (°): 4,3, 11,0, 11,1, 13,2, 14,6, 16,0 і 21,9; або 4,3, 11,0, 11,1, 11,9, 13,2, 14,6, 19,2, 21,9 і 22,6; або 4,3, 11,0, 11,1, 11,9, 12,5, 13,2, 14,6, 16,0, 19,2, 19,4, 21,9, 22,2 і 22,6. Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу також була охарактеризована за 13 допомогою твердотільної ЯМР спектроскопії. Спектр твердотільного С ЯМР реєстрували за температури навколишнього середовища за допомогою спектрометра Bruker SB Avance spectrometer з зондом 4 мм типу CP/MAS SB VTN за наступних умов: - частота: 125,76 МГц, - спектральна ширина: 40 кГц, - швидкість обертання зразка під магічним кутом: 10 кГц, - СР (крос-поляризація) послідовність імпульсів з розв'язкою SPINAL 64 (сила розв'язки 80 кГц), - затримка повторення: 10 с, - час збору даних: 47 мс, - контактний час: 4 мс, - кількість сканувань: 4096. 5 Гц розширення лінії було застосоване до перетворення Фур'є. Спектр одержаний таким чином посилався відносно до зразка адамантану (найвищий пік частоти адамантану встановлений на 38,48 частин на мільйон). Зареєстровані піки були зведені в наступну таблицю (виражені в значеннях частин на мільйон ± 0,2 частин на мільйон): 2 UA 111334 C2 Пік no. 10 15 20 25 30 35 40 45 Пік no. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 5 Хімічний зсув (частин на мільйон) 181,2 180,5 180,1 174,0 173,7 172,7 172,0 39,3 38,8 10 11 12 13 14 Хімічний зсув (частин на мільйон) 38,4 15,6 15,2 15,0 14,5 Винахід також стосується способу одержання дельта-кристалічної форми аргінінової солі периндоприлу шляхом кристалізації або перекристалізації аргінінової солі периндоприлу з бінарної суміші ацетонітрилу, етилацетату або метил-трет-бутилового ефіру і диметилсульфоксиду або потрійної суміші ацетонітрилу, диметилсульфоксиду і толуолу, за температури вище 20 °C. У разі способу кристалізації, аргінінова сіль периндоприлу може бути одержана, починаючи з іншої солі периндоприлу, наприклад трет-бутиламінової солі, яка вступає в реакцію з кислотою для одержання периндоприлу у формі вільної кислоти, яка перетворюється на сіль за допомогою аргініну в бінарній суміші ацетонітрилу, етилацетату або метил-трет-бутилового ефіру та диметилсульфоксиду або в потрійній суміші ацетонітрилу, диметилсульфоксиду і толуолу. У разі способу перекристалізації, аргінінова сіль периндоприлу, яка використовується як вихідний матеріал, може бути в безводній або в гідратованій формі, в аморфній формі або в будь-якій кристалічній формі. Коли використовують бінарну суміш ацетонітрилу, етилацетату або метил-трет-бутилового ефіру та диметилсульфоксиду, співвідношення ацетонітрил/диметилсульфоксид, етилацетат/диметилсульфоксид або метил-трет-бутиловий ефір/диметилсульфоксид краще знаходиться в діапазоні між 90/10 мас./мас. і 10/90 мас./мас., включаючи межі. Температура середовища протягом кристалізації або перекристалізації переважно знаходиться в діапазоні між 25 °C і 80 °C, включно, більш краще між 60 і 80 °C, включно. Суміш може бути успішно затравлена під час стадії охолодження (спосіб "з затравкою"). Коли суміш не затравлена (спосіб "без затравки"), час контакту розчинників з сумішшю, переважно становить більше 6 годин. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт дельта-кристалічну форму сполуки формули (І) разом з одним або більшою кількістю придатних, нетоксичних, інертних допоміжних речовин. Серед фармацевтичних композицій згідно з винаходом можуть бути особливо згадані ті, які підходять для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язичні таблетки, капсули, льодяники, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єкційні лікарські засоби і питні суспензії. Фармацевтичну композицію у формі таблеток переважно одержують шляхом прямого пресування. Придатна доза може змінюватися в залежності від характеру і тяжкості захворювання, шляху введення, а також від віку та маси тіла пацієнта. Придатна доза варіює від 1 мг до 20 мг на добу за одне або декілька введень, переважно від 2,5 мг до 10 мг в одному введенні на добу. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть також містити один або декілька інших активних інгредієнтів, вибраних з сечогінних засобів, таких як індапамід, антагоністів кальцію, таких як амлодипін та інгібіторів If струму, таких як івабрадин. Коли фармацевтичні композиції згідно з винаходом також містять індапамід, кількість індапаміду переважно знаходиться в діапазоні між 0,625 мг і 2,5 мг, включаючи межі. Коли фармацевтичні композиції згідно з винаходом також містять амлодипін, кількість амлодипіну переважно знаходиться в діапазоні між 5 мг і 10 мг, включаючи межі. Коли фармацевтичні композиції згідно з винаходом також містять івабрадин, кількість івабрадину переважно знаходиться в діапазоні між 5 мг і 30 мг, включаючи межі. Наступні приклади ілюструють винахід. В Прикладах з 1 до 4, наведених нижче в даному документі, аргінінова сіль периндоприлу, що використовується як вихідний матеріал, має вміст води близько 3-4 %. 3 UA 111334 C2 Фігура 1: Дифрактограма дельта форми аргініну периндоприлу. Фігура 2: Фазова діаграма дельта форми аргініну периндоприлу в бінарній суміші ацетонітрилу/диметилсульфоксиду. Фігура 3: Спектр ЯМР твердої речовини дельта форми аргініну периндоприлу 5 Скорочення: CPMAS ДМСО мас./мас. ЯМР 10 15 20 25 30 35 40 45 50 крос-поляризація обертання зразка під магічним кутом диметилсульфоксид співвідношення, виражене в одиницях маса /маса ядерний магнітний резонанс Приклад 1: Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу (бінарна суміш ацетонітрилу/диметилсульфоксиду 26/75 мас./мас., спосіб "без затравки") 55,32 г аргінінової солі периндоприлу, 297,50 г диметилсульфоксиду і 94,49 г ацетонітрилу вносять в реактор. Суміш нагрівають, перемішуючи, за температури 70 °C протягом 7 годин, і потім охолоджують до температури 40 °C зі швидкістю 1 °C/хв. Через 30 хвилин за температури 40 °C, суміш фільтрують через скляну фриту. Осад на фільтрі промивають етилацетатом і висушують протягом ночі за температури 50 °C в сушильній шафі з вентиляційною циркуляцією повітря, щоб одержати дельта-кристалічну форму аргініну периндоприлу з виходом 54 %. Приклад 2: Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу (бінарна суміш ацетонітрилу/диметилсульфоксиду 25/75 мас./ мас., спосіб "з затравкою") 52,2 г аргінінової солі периндоприлу, 216 г диметилсульфоксиду і 76 г ацетонітрилу вносять в реактор. Суміш нагрівають, перемішуючи, до температури 70 °C. За температури 70 °C, додають 0,52 г дельта форми аргініну периндоприлу для того, щоб розпочати кристалізацію. Суміш нагрівають за температури 70 °C протягом 5 годин (до стабілізації кривої мутності) і потім охолоджують до температури 40 °C зі швидкістю 0,5 °C/хв. Через 30 хвилин за температури 40 °C, суміш фільтрують через фільтруюче середовище (діаметр = 5 см, поріг фільтрації = 20 мікрон) в комірці з нержавіючої сталі об'ємом 1 л. Осад на фільтрі промивають етилацетатом і висушують протягом ночі за температури 50 °C в сушильній шафі з вентиляційною циркуляцією повітря. Дельта-кристалічну форму аргініну периндоприлу одержують з виходом 72% (затравку віднімають). Приклад 3: Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу (бінарна суміш ацетонітрилу/диметилсульфоксиду 10/90 мас./мас., спосіб "з затравкою") 280 г аргінінової солі периндоприлу, 950 г диметилсульфоксиду і 97 г ацетонітрилу вносять в реактор об'ємом 2 л. Суспензію нагрівають до температури 80 °C і вона видимо переходить в розчин. Суміш підтримують за температури 80 °C протягом 5 хвилин і потім охолоджують до температури 70 °C зі швидкістю 0,5 °C/хв. Після того, як температура суміші досягає 70 °C, додають ацетонітрил (197 г, тривалість заливки = 20 хвилин). Наприкінці додавання, суміш залишається прозорою. Розчин затравлюють з 6 г дельта форми аргініну периндоприлу. Етап з температурою 70 °C застосовується протягом 45 хвилин. Суспензію охолоджують до температури 25 °C зі швидкістю 0,5 °C/хв. Час контакту за температури 25 °C становить 4 години перед фільтрацією з використанням комірки об'ємом 2 л. Осад на фільтрі промивають етилацетатом і висушують протягом ночі за температури 50 °C в сушильній шафі з вентиляційною циркуляцією повітря. Дельта-кристалічну форму аргініну периндоприлу одержують з виходом 91 % (затравку віднімають). Приклад 4: Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу (бінарна суміш ацетонітрилу /диметилсульфоксиду 10/90 мас/мас, спосіб "за температури 25 °C") 25 г аргінінової солі периндоприлу і 90 г бінарної суміші ацетонітрилу/диметилсульфоксиду 10/90 (мас./мас.) вносять в реактор з механічним перемішуванням. Після перебування в контакті протягом 72 годин за температури 25 °C за умови перемішування, перехід до дельта форми є завершеним. Реакційну суміш потім фільтрують, що призводить в результаті до одержання виділеної дельта-кристалічної форми аргініну периндоприлу з виходом 79 %. Приклад 5: Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу починаючи з периндоприлу (вільна кислота), в бінарній суміші ацетонітрилу/ДМСО 25/75 4 UA 111334 C2 5 10 15 20 25 Периндоприл (12,5 г, 1 екв.) і L-аргінін (5,32 г - 0,9 екв.) суспендують в суміші ацетонітрилу (20 г, d=0,787) і ДМСО (61 г, d=1,100). Реакційну суміш нагрівають за температури 50 °C протягом ночі. Потім продукт виділяють шляхом фільтрації через фриту. Осад на фільтрі промивають і висушують. Дельта-кристалічну форму аргініну периндоприлу одержують з виходом 79 % порівняно з периндоприлом. Приклад 6: Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу (бінарна суміш етилацетату / диметилсульфоксиду 70/30 мас/мас, спосіб "з затравкою") 15 г аргініну периндоприлу і 43,6 г ДМСО вводять в реактор 0,5 л. Концентрація аргініну периндоприлу в суміші становить 25,6 % (відсотків за масою). Суміш нагрівають до температури приблизно 70 °C і потім додають 102 г етилацетату протягом 20 хвилин (співвідношення етилацетат/ДМСО: 70/30 мас./мас.). Суміш затравлюють за температури 70 °C з 0,3 г дельта-кристалічної форми. Після затравки, суміш підтримують за температури 70 °C, перемішуючи, протягом 2 годин. Застосовують охолодження до температури 20 °C зі швидкістю 0,2 °C/хв з наступним часом контакту, що дорівнює 16 годинам. Виділення продукту проводять через фільтруюче середовище (пористість 0,41 мкм) в комірці. Тверду речовину промивають один раз сумішшю етилацетат / ДМСО і двічі етилацетатом і висушують у сушильній шафі у вакуумі за температури 50 °C. Дельта-кристалічну форму аргініну периндоприлу одержують з виходом 93 % (затравку віднімають). Приклад 7: Фармацевтична композиція Склад лікарського засобу для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 5 мг активного інгредієнта: Дельта-форма аргініну периндоприлу 5г Гідроксипропілцелюлоза 2г Пшеничний крохмаль 10 г Лактоза 100 г Стеарат магнію 3г Тальк 3 г. Приклад 8: Фармацевтична композиція Таблетки, що містять 10 мг аргініну периндоприлу, з остаточною масою 100 мг: Дельта форма аргініну периндоприлу 10 мг Лактози моногідрат 64,2 мг Мікрокристалічна целюлоза 25 мг Стеарат магнію 0,5 мг Безводний колоїдний діоксид кремнію 0,3 мг. Приклад 9: Термічна стабільність Термічна стабільність дельта форми за температури 110 °C у відкритій колбі в порівнянні з формами існуючого рівня техніки. Результати є наступними: 30 Кристалічна форма -форма згідно з ЕР 1 989 182 -форма згідно з ЕР 2 016 051 -форма згідно з WO 2009/157018 аморфна форма Форма, одержана згідно з способом, описаним в SI 23001 -форма згідно з даним винаходом Умови t=0 76 годин за температури 110 °C t=0 76 годин за температури 110 °C t=0 76 годин за температури 110 °C t=0 76 годин за температури 110 °C t=0 76 годин за температури 110 °C t=0 76 годин за температури 110 °C 5 Чистота за результатами ВЕРХ (%) 99,8 98,8 99,6 98,3 99,7 93,4 99,3 91,0 99,1 86,9 99,7 99,5 UA 111334 C2 Дані результати демонструють, що дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу покращила термічну стабільність порівняно з іншими відомими формами. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Дельта-кристалічна форма L-аргінінової солі периндоприлу формули (І): H OH H H3C CO2H N 15 O N H H (s) NH NH2 NH (s) 10 CH3 O NH2 CO2Et , (І) яка характеризується наступними піками рентгенівської порошкової дифрактограми, які вимірюють за допомогою дифрактометра з мідним антикатодом та виражають через 2-тета кут Брегга (°): 4,3, 11,0, 11,1, 13,2, 14,6, 16,0 і 21,9. 2. Дельта-кристалічна форма сполуки формули (І) за п. 1, яка характеризується наступними піками рентгенівської порошкової дифрактограми, які вимірюють за допомогою дифрактометра з мідним антикатодом та виражають через 2-тета кут Брегга: 4,3, 11,0, 11,1, 11,9, 12,5, 13,2, 14,6, 16,0, 19,2, 19,4, 20,0, 21,9, 22,2 і 22,6. 3. Дельта-кристалічна форма сполуки формули (І) за п. 1, яка характеризується наступною рентгенівською порошковою дифрактограмою, що вимірюється за допомогою дифрактометра з мідним антикатодом і виражається через міжплощинну відстань d, 2-тета кут Брегга і відносну інтенсивність, виражену у відсотках відносно найбільш інтенсивної лінії: Кут 2-тета (°) 4,34 5,57 11,04 11,15 11,87 12,47 13,21 14,06 14,64 16,03 17,11 18,27 19,23 19,44 20,04 21,11 21,93 22,20 22,61 23,21 24,30 25,09 25,95 29,54 Міжплощинні відстані d [Å] 20,37 15,86 8,02 7,94 7,454 7,09 6,70 6,30 6,05 5,53 5,18 4,85 4,61 4,57 4,43 4,21 4,05 4,00 3,93 3,83 3,66 3,55 3,43 3,02 Відносна інтенсивність [%] 66,2 5,2 57,5 47,5 35,0 17,9 33,6 6,6 31,8 17,5 5,6 4,1 100 17,8 13,6 3,7 23,0 16,9 21,2 4,5 2,3 9,4 1,7 4,2 20 4. Дельта-кристалічна форма сполуки формули (І) за п. 1, яка характеризується спектром 13 твердотільного С CPMAS ЯМР, що має наступні піки, виражені в частинах на мільйон: 6 UA 111334 C2 Пік № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 5 10 15 20 25 Хімічний зсув (частин Пік № на мільйон) 181,2 10 180,5 11 180,1 12 174,0 13 173,7 14 172,7 172,0 39,3 38,8 Хімічний зсув (частин на мільйон) 38,4 15,6 15,2 15,0 14,5 5. Спосіб отримання форми дельта-кристалічної форми сполуки формули (І), вказаної у будьякому з пп. 1-4, за яким проводять кристалізацію або перекристалізацію сполуки формули (І) з бінарної суміші ацетонітрилу, етилацетату або метил-трет-бутилового ефіру та диметилсульфоксиду або з потрійної суміші ацетонітрилу, диметилсульфоксиду і толуолу, за температури вище 20 °C. 6. Спосіб за п. 5, за яким бінарна суміш ацетонітрилу, етилацетату або метил-трет-бутилового ефіру та диметилсульфоксиду має співвідношення ацетонітрил/диметилсульфоксид, етилацетат/диметилсульфоксид або метил-трет-бутиловий ефір/диметилсульфоксид в діапазоні від 90/10 мас./мас. до 10/90 мас./мас. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 5 або 6, за яким температура середовища знаходиться в діапазоні між 25 °C і 80 °C, включно. 8. Спосіб за п. 7, за яким суміш нагрівають до температури від 60 °C до 80 °C. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 5-8, за яким суміш затравлюють з дельта-кристалічною формою. 10. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку, вказану у будь-якому з пп. 1-4, в комбінації з одним або більшою кількістю інертних, нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка додатково містить сечогінний засіб, антагоніст кальцію або інгібітор If струму. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, в якій сечогінний засіб являє собою індапамід. 13. Фармацевтична композиція за п. 11, в якій антагоніст кальцію являє собою амлодипін. 14. Фармацевтична композиція за п. 11, в якій інгібітор If струму являє собою івабрадин. 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для застосування у лікуванні серцево-судинних захворювань. 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для застосування у лікуванні артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності або стабільної ішемічної хвороби. 7 UA 111334 C2 8 UA 111334 C2 9 UA 111334 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10