b-кристалічна форма трет-бутиламінової солі періндоприлу, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, що її містить

1 р-кристалічна форма періндоприл третбутиламшової солі формули (І) -tBuNH, ас ж CO2Et яка характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою порошку, виміряною з використанням дифрактометра (мідний антикатод) і вираженою у показниках міжплощинної відстані d, брегпвського кута 2 тета, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток по відношенню до найбільш інтенсивного випромінювання) Міжплощинна відстань d Інтенсивність Кут 2 тета П Відносна інтенсивність (%) 523 16,5 W 5,169 17,08 8,379 10,54 1001 31,5 9,350 9,45 3175 100 14,746 6,00 236 7,4 15,411 5,74 753 23,7 15,931 5,56 279 8,8 16,711 5,30 113 3,6 18,161 4,88 122 3,8 20,564 4,32 1198 37,7 21,285 4,17 330 10,4 21,781 4,08 317 10 22,632 3,93 190 6 23,308 3,81 133 4,2 23,797 3,74 427 13,4 24,276 3,66 118 3,7 25,190 3,53 92 2,9 25,924 3,43 251 7,9 О 00 1 ю 57189 Продовження табл Міжплощинна відстань d Інтенсивність Кут 2 тета П Відносна інтенсивність (%) W 26,646 3,34 250 7,9 27,620 3,23 96 3 28,306 3,15 133 4,2 2 Спосіб одержання р-кристалічної форми сполуки формули (І) за п 1, який відрізняється тим, що розчин трет-бутиламшової солі періндоприлу у дихлорметані нагрівають із зворотним холодильником, потім розчин охолоджують до 0°С і одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування 3 Спосіб одержання р-кристалічної форми сполуки формули (І) за п 1, який відрізняється тим, що розчин трет-бутиламшової солі періндоприлу в етилацетаті нагрівають із зворотним холодильником, розчин швидко охолоджують до 5°С і одержану тверду речовину потім збирають за допомогою фільтрування 4 Спосіб за будь-яким із п 2 або 3, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (І), одержану за допомогою способу одержання, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0 308 341 5 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що концентрація сполуки формули (І) у дихлорметані складає від 100 до 200 г/л 6 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що концентрація сполуки формули (І) в етилацетаті складає від 70 до 90 г/л 7 Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт сполуку за п 1, у поєднанні з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ фармацевтично прийнятних інертних нетоксичних носіїв 8 Фармацевтична композиція за п 7 для використання у виробництві ЛІКІВ для застосування як інгібіторів ферменту, що перетворює анпотензин І 9 Фармацевтична композиція за п 8 для використання у виробництві ЛІКІВ для застосування при лікуванні серцево-судинних захворювань 10 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 7-9, яка відрізняється тим, що вона додатково містить діуретик 11 Фармацевтична композиція за п 10, яка відрізняється тим, що діуретиком є індапамід Даний винахід відноситься до нової р кристалічної форми трет-бутиламінної солі периндоприлу формули (І) Периндоприл, його приготування і його терапевтичне застосування були охарактеризовані в європейському патентному описі ЕР 0 049 658 Беручи до уваги фармацевтичну ЦІННІСТЬ ЦІЄЇ сполуки, найважливіше значення мало її одержання з ВІДМІННОЮ чистотою Також було важливим зуміти синтезувати и за допомогою способу, який легко може бути переведений у промисловий масштаб, особливо у формі, яка дозволяє швидке фільтрування і висушування Нарешті, ця форма мала бути цілком відтворюваною, легко виготовлюваною і достатньо стабільною, щоб дозволити и зберігання протягом тривалого періоду часу без особливих вимог до температури, світла, вологості або рівня кисню Патентний опис ЕР 0 308 341 характеризує спосіб промислового синтезу периндоприлу Однак цей документ не визначає точно умови для одержання периндоприлу у формі, яка проявляє ці властивості у відтворюваний спосіб У даний час заявник виявив, що конкретна сіль периндоприлу, трет-бутиламінна сіль, може бути отримана у цілком визначеній, повністю відтворюваній кристалічній формі, яка проявляє особливо ЦІННІ властивості для композиції Більш конкретно, даний винахід відноситься до р кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступною рентгеноструктурною н .ІВаЩ, 0), до способу для її приготування і до фармацевтичних КОМПОЗИЦІЙ, ЩО II МІСТЯТЬ Периндоприл і його фармацевтично прийнятні солі, і особливо його трет-бутиламінна сіль, мають ЦІННІ фармакологічні властивості їхня основна властивість полягає в інгібуванні ферменту, що перетворює анпотензин І (або КІНІназу II), яке запобігає, з одного боку, перетворенню декапептиду анпотензину І на октапептид анпотензин II (судинозвужувальний засіб) і, з іншого боку, розщепленню брадикіншу (судинорозширювальний засіб) до неактивного пептиду Ці ДВІ ДІЇ сприяють позитивному впливу периндоприлу при серцево-судинних захворюваннях, особливо при артеріальній гіпертензії і серцевій недостатності 57189 діаграмою порошку, виміряною з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) і вираженою в показниках міжплощинної відстані d, брегпвського кута 2 тета, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання) Кут 2 Міжплощинна Інтенсив- Відносна інтентета (°) відстань d (A) ність сивність (%) 5,169 17,08 523 16,5 8,379 10,54 1001 31,5 9,350 9,45 3175 100 14,746 6,00 236 7,4 15,411 5,74 753 23,7 15,931 5,56 279 8,8 16,711 5,30 113 3,6 18,161 4,88 122 3,8 20,564 4,32 1198 37,7 21,285 4,17 330 10,4 21,781 4,08 317 10 22,632 3,93 190 6 23,308 3,81 133 4,2 23,797 3,74 427 13,4 24,276 3,66 118 3,7 25,190 3,53 92 2,9 25,924 3,43 251 7,9 26,646 3,34 250 7,9 27,620 3,23 96 3 28,306 3,15 133 4,2 Даний винахід відноситься також до способу для приготування р кристалічної форми сполуки формули (І), способу, який характеризується тим, що або, ВІДПОВІДНО до першого втілення, розчин трет-бутиламінної солі периндоприлу у дихлорметані нагрівають із зворотним холодильником і потім швидко охолоджують до 0°С, а одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування, або, ВІДПОВІДНО до другого втілення, розчин трет-бутиламінної солі периндоприлу в етилацетаті нагрівають із зворотним холодильником і потім швидко охолоджують до 5°С, а одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування - У способі кристалізації згідно з даним винаходом можливо використовувати сполуку формули (1), одержану за допомогою будь-якого способу Переважно, використовують сполуку формули (І), одержану за допомогою способу приготування, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0 308 34L - У першому втіленні способу згідно з даним винаходом концентрація сполуки формули (І) у дихлорметані складає, переважно, від 100 до 200г/л - У другому втіленні способу згідно з даним винаходом концентрація сполуки формули (І) в етилацетаті складає, переважно, від 70 до 90г/л Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що включають у якості активного інгредієнта р кристалічну форму сполуки формули (І) разом з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ ПІДХОДЯЩИХ, інертних, нетоксичних наповнювачів Серед фармацевтичних композицій ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу можуть бути згадані, головним чином, ті, які є придатними для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, ПІД'ЯЗИЧНІ таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, гелі для нанесення на шкіру, ІН'ЄКЦІЙНІ препарати, суспензії для прийому всередину і т д Придатне дозування може бути різним ВІДПОВІДНО до характеру і тяжкості захворювання, способу введення і віку та ваги пацієнта Воно варіює від 1 до 500мг на добу за один або більше прийомів Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також включати діуретин, такий як індапамід Наступні приклади ілюструють даний винахід, жодним чином не обмежуючи його Рентгеноструктурний спектр порошку був виміряний за наступних експериментальних умов дифрактометр Siemens D5005, сцинтиляційний детектор, мідний антикатод (Я, = 1.5405А), напруга 40кВ, сила струму 40мА, розміщення 6-6, діапазон вимірювань від 5° до 30°, приріст між кожним вимірюванням 0,02°, час вимірювання на етап 2 секунди, ЗМІННІ щілини v6, фільтр Кр (Ni), відсутній внутрішній стандарт, процедура обнуління із щілинами Siemens, експериментальні дані обробляють із використанням програмного забезпечення EVA (версія 5 0) Приклад 1 р кристалічна форма третбутиламінної соліпериндоприлу 135г трет-бутиламінної солі периндоприлу, одержаної ВІДПОВІДНО до способу, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0 308 341, розчиняють у 1100мл дихлорметану, нагріваючи зі зворотним холодильником Потім розчин охолоджують до 0°С і одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування Рентгеноструктурна діаграма порошку Рентгеноструктурний профіль порошку (кути дифракції) р форми трет-бутиламінної солі периндоприлу поданий за допомогою значимих променів, зіставлених у наступній таблиці разом з інтенсивністю та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання) Кут 2 Міжплощинна Інтенсив- Відносна інтентета (°) відстань d (A) ність сивність (%) 5,169 17,08 523 16,5 8,379 10,54 1001 31,5 9,350 9,45 3175 100 14,746 6,00 236 7,4 15,411 5,74 753 23,7 15,931 5,56 279 8,8 16,711 5,30 113 3,6 18,161 4,88 122 3,8 20,564 4,32 1198 37,7 57189 Кут 2 Міжплощинна Інтенсив- Відносна інтентета (°) відстань d (A) ність сивність (%) 21,285 4,17 330 10,4 21,781 4,08 317 10 22,632 3,93 190 6 23,308 3,81 133 4,2 23,797 3,74 427 13,4 24,276 3,66 118 3,7 25,190 3,53 92 2,9 25,924 3,43 251 7,9 26,646 3,34 250 7,9 27,620 3,23 96 3 28,306 3,15 133 4,2 Приклад 2 р кристалічна бутиламінної солі периндоприлу Комп'ютерна верстка Е Гапоненко форма трет 8 125г трет-бутиламінної солі периндоприлу,одержаної ВІДПОВІДНО до способу, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0 308 341, розчиняють у 1,5л етилацетату, нагріваючи зі зворотним холодильником Потім розчин швидко охолоджують до 5°С і одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування Приклад 3 Фармацевтична композиція Склад препарату для 1000 таблеток, кожна з яких містить 4мг активного інгредієнта Сполука за прикладом 1 4г Гід роксипропіл целюлоза 2г Пшеничний крохмаль 10г Лактоза 100г Магнію стеарат Зг Тальк Зг Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна