4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання

Є ще 4 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. 4-Амино-1-пиперидилбензоилгуанидины формулы (I):

где

R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают Н, А, Ph, Ph-alk, СО-А, CO-Ph, СО-Гет или известную из химии пептидов защитную для аминогруппы группу, или

R1 и R2 вместе также обозначают алкилен с 4-5 С-атомами, причем одна или две СН2 - группы могут быть заменены на -О-, -S-, -CO-, -NH-, -NA- и/или >N-CH2-Ph и в случае необходимости бензольное кольцо может быть приконденсировано таким образом, что образуется дигидроиндолильный, тетрагидрохинолинильный, тетрагидроизохинолинильный, или дигидробензимидазольный остаток,

R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначают Н, А, Гал, -X-R5, CN, NO2, CF3, СН2-СF3, SOn-R7 или SO2-NR5R6

R5 обозначает Н, А, СF3, СН2-СF3, Ph, Ph-alk, C5-C7-циклоалкил или C5-С7-циклоалкил-alk,

R6 обозначает Н или А, или

R5 и R6 вместе обозначают алкилен с 4-5 С-атомами, причем одна CH2-группа может быт заменена на -О-, -S-, -NH-, NA-, или >N-CH2-Ph,

R7 обозначает А или Ph,

Х обозначает О, S или N-R6,

А обозначает алкил с 1-6 С-атомами,

alk обозначает алкилен с 1-4 С-атомами,

Гал обозначает фтор, хлор, бром или йод,

Ph обозначает незамещенный или одно-, двух или трехкратно замещенный А, ОА, Гал, СF3, NH2, NHA или NA2 фенил,

Гет обозначает насыщенный или ненасыщенный, пяти- или шестичленный гетероциклический остаток с 1-4 атомами азота, кислорода и/ или серы, и

n обозначает 1 или 2,

а также их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, представляющие собой

(а) N-диаминометилен-4-(4-амино-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид,

(б) N-диаминометилен-4-(4-ацетамидо-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид,

(в) N-диаминометилен-4-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-3-метилбензимидазол-1-ил)-пиперидино]-3-метилсульфонил-бензамид,

(г) N-диаминометилен-4-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид,

а также их физиологически приемлемые соли.

3. Соединения формулы (I) по п. 1 или их физиологически приемлемые соли, применяемые для приготовления лекарственного средства.

4. Соединения формулы (I) по п. 1 или их физиологически приемлемые соли, применяемые при борьбе с заболеваниями.

5. Соединения формулы (I) по п. 1, применяемые для приготовления лекарственных средств для лечения аритмий, стенокардии, инфарктов, а также для профилактической обработки указанных показаний.

6. Способ получения производных 4-амино-1-пиперидилбензоил-гуанидина формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II):

где

R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения и

Х обозначает CI, Вr, ОА, O-СО-А, O-CO-Ph, ОН или другую реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, ОН-группу, соответственно легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,

вводят во взаимодействие с гуанидином.

7. Способ получения производных 4-амино-1-пиперидилбензоил-

гуанидина формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что

бензоилгуанидин формулы (III):

где

R3 и R4 имеют вышеуказанные значения и

R8 обозначает Cl, F, NO2 или другую нуклеофильно вытесняемую группу,

вводят во взаимодействие с производными пиперидина формулы (IV):

где R1 и R2 имеют указанные значения.

8. Способ получения производных 4-амино-1-пиперидилбензоил-гуанидина формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что иное соответвующее формуле (I) соединение, которое, однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или полученное основание формулы 1 путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

9. Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем, или вспомогательным веществом доводят до пригодной дозировочной формы.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью Na+H+-антипортера, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей.

Текст

1 4-Амино-1-пиперидилбензоилгуанидины формулы (І) NH2 Т 2 R и R каждый независимо друг от друга обозначают Н, A, Ph, Ph-alk, CO-A, CO-Ph, СО-Гет или известную из химии пептидов защитную для аминогруппы группу, или R1 и R2 вместе также обозначают алкилен с 4-5 Сатомами, причем одна или две СН 2 - группы могут быть заменены на -О-, -S-, -СО-, -NH-, -NA- и/или >N-CH2-Ph и в случае необходимости бензольное кольцо может быть приконденсировано таким образом, что образуется дигидроиндолильный, тетрагидрохинолинильный, тетрагидроизохинолинильный, или дигидробензимидазольный остаток, R и R каждый независимо друг от друга обозна5 чают Н, А, Гал -X-R , CN, NO2, CF3, CH2-CF3, SOn7 e 6 R или SO2-NR R 5 R обозначает H, A, CF3, CH2-CF3, Ph, Ph-alk, C5Суциклоалкил или Сб-Суциклоалкил-аІк, R6 обозначает Н или А, или R5 и R6 вместе обозначают алкилен с 4-5 Сатомами, причем одна СН2-группа может быт заменена на -О-, -S-, -NH-, NA-, или >N-CH2-Ph, R7 обозначает А или Ph, X обозначает О, S или N-R6, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, alk обозначает алкилен с 1-4 С-атомами, Гал обозначает фтор, хлор, бром или йод, Ph обозначает незамещенный или одно-, двух или трехкратно замещенный А, ОА, Гал, CF3, NH2, NHA или NA2 фенил, Гет обозначает насыщенный или ненасыщенный, пяти- или шестичленный гетероциклический остаток с 1-4 атомами азота, кислорода и/ или серы, и п обозначает 1 или 2, а также их физиологически приемлемые соли 2 Соединения по п 1, представляющие собой (а) І\І-диаминометилен-4-(4-амино-пиперидино)-3метилсульфонил-бензамид, (б) І\І-диаминометилен-4-(4-ацетамидопиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид, (в) І\І-диаминометилен-4-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-3метилбензимидазол-1-ил)-пиперидино]-3метилсульфонил-бензамид, (г) І\І-диаминометилен-4-(4-третбутоксикарбониламинопиперидино)-3метилсульфонил-бензамид, а также их физиологически приемлемые соли 3 Соединения формулы (І) по п 1 или их физиологически приемлемые соли, применяемые для приготовления лекарственного средства 4 Соединения формулы (І) по п 1 или их физиологически приемлемые соли, применяемые при борьбе с заболеваниями 5 Соединения формулы (І) по п 1, применяемые для приготовления лекарственных средств для лечения аритмий, стенокардии, инфарктов, а также для профилактической обработки указанных показаний 6 Способ получения производных 4-амино-1пиперидилбензоил-гуанидина формулы (I), а так О го 00 го 43834 же их солеи; отличающийся тем, что соединение формулы (II) R и R имеют вышеуказанные значения и R8 обозначает CI, F, NO2 или другую нуклеофильно вытесняемую группу, вводят во взаимодействие с производными пиперидина формулы (IV) NH R где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения и X обозначает CI, Вг, ОА, О-СО-А, O-CO-Ph, ОН или другую реакционно-способную, этерифицированную до сложноэфирной, ОН-группу, соответственно легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаимодействие с гуанидином 7 Способ получения производных 4-амино-1пиперидилбензоилгуанидина формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что бензоилгуанидин формулы (III) где R1 и R2 имеют указанные значения 8 Способ получения производных 4-амино-1пиперидилбензоил-гуанидина формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что иное соответвующее формуле (I) соединение, которое, однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или полученное основание формулы 1 путем обработки кислотой превращают в одну из его солей 9 Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что эффективное количество соединения формулы (I) по п 1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем, или вспомогательным веществом доводят до пригодной дозировочной формы 10 Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ІЧа+Н+-антипортера, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (І) по п 1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей где Изобретение относится к 4-амино-1пиперидинлбензоилгуанидинам формулы (I) где R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают Н, А, Рп , Рп -алк, СО-А, СО-Рп , СО-Гет или известную из химии пептиидов защитную для аминогруппы группу, R1 и R2 вместе также обозначают алкилен с 45 С-атомами, причем одна ила две СН 2 - группы могут быть заменены на -О-, -S-, -СО-, -NH-, -NAи/или > N- СЬІ2 Ph и в случае необходимости бензольное кольцо может быть приконденсировано таким образом, что образуется дигидроиндолильный, тетрагидроизохинолинильный или дигидробензимидазольный остаток» R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначают Н, А, Гал, -Х- Я5, CN, N02, CF3, CH2-CF3, Sn0 -R7 или 43834 SO2-NR°R°, R5 обозначает Н, A, CF3, CH2-CF3, Ph .Ph-аік, С5-С7 -циклоалкил или С5-С7 -циклоалкил-аїк , R6 обозначает Н или А, или R5 или R6 вместо также обозначают алкилен с 4-5 С-атомами, причем одна СН2-группа может быть заменена на -О-, -S-.-NH-.nnn >/V-CH2-Ph, R7 обозначает А или Р h, X обозначает О, S или /V - R6, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, аік обозначает алкилен с 1-4 С-атомами, Гал обозначает F , СІ, Вг или I , Ph обозначает незамещенный или одно-, двух или трехкратно замещенный А, ОА, Гал, CF3, NH2 ,NHA или NA2 фенил, Гет обозначает насыщенный или ненасыщенный пяти- или шести членный гетероциклический остаток с 1-4 атомами азота, кислорода и/или серы, и "п" обозначает 1 или 2, а также к их физиологически приемлемым солям В основу изобретения полонена задача получения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые могут применяться для получения лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (1) и их физиологически приемлемые соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами В отношении новых соединений речь идет об ингибиторах клеточного ІЧа+/Н+-антипортера (Antiporters).T e о биологически активных веществах, которые ингибируют механизм Na+/H+- обмена клеток (Dusmg и др , Med Klin 87, 378-384, 1982) в которые таким образом представляют собой хорошие антиа-ритмические средства, которые в особенности пригодны для лечения аритмий, происходящих вследствие недостатка кислорода Самым известным биологически активным веществом из группы ацилгуанидинов является амилорид Это вещество, однако, обладает в первую очередь снижающим кровяное давление и салуретическим действием, что особенно нежелательно при лечении нарушений ритма сердца, в то время как антиаритмические свойства выражены только очень слабо Сверх того, известны структурно подобные соединения, например, из европейского патента 04 16 499 Предлагаемые согласно изобретению вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитным действием и поэтому особенно пригодны для лечения инфаркта, профилактики инфаркта и для лечения стенокардии Далее, вещества противодействуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вызываемые благодаря этому первичные или вторичные заболевания Биологически активные вещества также хорошо пригодны для предохранительных применений На основании защитных действий этих веществ при патологических гипоксических и ишемических ситуациях существуют дельнейшие возможности применения при хирургических вмешательствах для защиты временно менее обеспеченных для существования органов, при трансплантациях для защиты извлеченных органов, при антиопластических вмешательствах в сосуды или сердце, при ишемиях нервной системы, при терапии шоковых состояний и для превентивного препятствования эссенциальной гипертонии Далее, соединения также можно применять в качестве терапевтических средств в случае обусловленных пролиферацией клеток заболеваний, как артериосклерозы, поздние диабетические осложнения, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов Сверх того, вещества пригодны для диагностического применения с целью распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью ІЧа+/Н+-антипортера, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах Воздействия соединений можно определять с помощью само по себе известных методов, которые указываются, например, N Е Scobles и Y Figueroa в Y Membrane Biol 120, 41-49 (I99I) или L Goumllon, W Scholz, H L Land и Y Poussegur в Мої Pharmacol 44, Ю4І-Ю45 (1993) В качество подопытных животных пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи Соединения поэтому можно применять в качестве биологически активных лекарственных средств в медицине человека в ветеринаров Далее, их можно применять в качестве промежуточных продуктов для получения других биологически активных веществ лекарственных средств В указанных формулах "А" обозначает предпочтительно неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно 1-4, в особенности 1, 2 или 3 С-атомами, в частности, предпочтительно метил, далее предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно втор бутил, трет -бутил, пентил, изопентил (3метилбутил), гексил или изогексил (4метилпентил) В случав, если R1 и R2 вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа предпочтительно неразветвлена, в частности, предпочтительно представляет собой -(СН2)-, причем «п» = 4 или 5, однако, также предпочтительно обозначает (СН2)2-О-(СН2)2, -(CH2)2-NH-(CH2)2, -(CH2)2-NA(СН2)2, -СН2-О-(СН2)2, -CH2-NH-(CH2)2, или -СН2NA-(CH2)2- соответственно, -СО-(СН2)3, -СО-(СН2)4 или СН2-СО-(СН2)2Далее, образуемая R1 и R2 алкиленовая цепь, оба конца которой связаны с общим N-атомом, можег быть связана с бензольным кольцом таким образом, что получается дигидроиндолильный, тетрагидрохинолильный, тетрагидроизохинолильный или дигидробензимид-азолильныи остаток Если R1 и R2 представляют собой независимые друг от друга остатки, то они, предпочтительно, каждый обозначают водород, А, СОА, CO-Ph или СО-2-, -3- ила -4-пиридил Далее, предпочтительны соединения формулы (1), в которых одни из остатков R1 и R2 обозначает водород, в то время как другой обозначает само по себе известную группу, защитную для аминогруппы 43834 8 Выражение «защитная для аминогруппы группа» общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогруппы от химических превращений, которые, однако, легко удаляются после того, как в других местах молекулы прошла желательная химическая реакция Типичными для таких групп являются в особенности незамещенные или замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы Их вид и размер, впрочем, не критические, однако, предпочтительны группы с 1-20, в особенности 1-8 С атомами, Выражение "ацильная группа" в связи с настояним способом нужно понимать в самом широком смысле Оно включает производимые от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбонових кислот или сульфокислот ацильные группы, а также в особенности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и, прежде всего аралкоксикарбонильные группы Примерами такого рода ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил, аралканоил, как фенилацетил, ароил, как бензоил или толуил, арилоксиалканоил, как ФОА (феноксиацетил), ал кокси карбон ил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2,-три-хлорэтоксикарбонил, БОК (трет-бутоксикарбонил), 2 бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, I-, 3-, 4-, 5-, 5-, 7- или 8-изохинолинил, I-, 2-, 3-, 4или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-или 9акридинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинаозлинил Гетероциклические остатки могут также быть частично или полностью гидрированы «Тет», следовательно, также может представлять собой 2,3-дигидро-2-, -3-.-4- или -5фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-гидро-1-, -3-, -3-, -4или -5-пирролил, 2,5-дагидро-1-, -2-, -3-, -4- или 5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, 3-t -4- или -5-пиразолил, тетраищро-1-, -3- или -4пиразолил, 1 , 4-дигидро-І- , -2-, -3- или -4пиридил, 1,2,3 4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или 6-пиридил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-.-3-, -4-, -5или -6-пиридил, 1-, 2-,3- или 4-пиперидинил,2-, 3или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4пиранил, 1, -диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5ил, гексагидро-1-, или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1- , 2- или 3пиперанизинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-.-4-, 5-, -6-, -7- или -8-хинолинил, 1, 2, 3, 4-тетрагидро1-, -2-.-3-, -4-, -5-, -6-, -7-, или -8-изохинолинил иодэтоксикарбонил, аралкилокси карбон ил, как КБз (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил, ФМОК (9-флуоренилметоксикарбонил), арилсульфонил, как Мтр (4-мтокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил) Предпочтительными защитными для аминогрупп группами являются БОК, далее КВз, ФМОК, бензил и ацетил R3 и R4 каждый независимо друг от друга предпочтительно обозначают Н, A, -SO2-A, -SO2NH2, -SO2-Ph , Гал, в особенности хлор или бром, О-Рп, о- или n-хлор-фенокси или, однако, C/V, соответственно CF3, особенно предпочтительно SO2-CH3 и метил Группа "аік" предпочтительно обозначает СН2- или -СН2-СН2«Гал» предпочтительно обозначает хлор или бром, в то время кок Рп предпочтительно обозначает незамещенный или однократно замещенный Гал, А ОА, NH2, NHA, NA2 или CF3 фенил «Гет» предпочтительно представляет собой 2или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, I-, 2- или 3пирролил, I-, 2-, 4- или 5-имид-азолил, I-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5изо-тиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил, далее предпочтительно 1, 2,-3триазол-1-, -4- или -5-ил, 1, 2, 4- триазол-1-, -3или -5-ил, I- или 5-тетразолил, 1, 2, 3-оксадиазол4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З- или -5-ил, 1,3,4тиадиазол-2- или -5-ил, 1, 2, 4-тиадиазол-З- или 5-ил, 1, 2, З-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиенил, l-.2-.3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5- 6- или 7 Соответственно этому, в объем изобретения в особенности входят те соединения формулы (1) , в которых, по меньшей мере, один из указанных остатков имеет одно из предпочтительных вышеуказанных значений Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены нижеследующими формулами (la) + (In), которые соответствуют формуле (1) и где подробнее не указанные остатки имеют указанное в случае формулы (1) значение, где, однако в la R1 и R2 каждый обозначают Н и R3 SO2CH3, -SO2-NH2 или феноксигруппу в замещенной или незамещенной форме, в Ib R1 = Н, R 2 = БОК и R3 или R4 обозначают -SO2-CH3, -SO2-NH2 или замещенную или незамещенную феноксигруппу, в Ic один из остатков R1 или R 2 обозначает Н, а другой остаток обозначает -СО-Рп, -СО-Гет или А, в Id R1 и R2 вместе обозначают -(СН2)4-, (СН2)5-, -СО-(СН2)з-, -СО-(СН2)4-, -СН2-СО-(СН2)2, -СН2-СО-(СН2)з-, -(СН2)2-СО-(СН2)2-, -(CH2)2-NH(СН2)2-, -(CH2)2-NA-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-NA-(CH2)2-, или -СН2-О(СН2)2-, в le замещенная пиперидиновая группа находится в п-положении к гуанидинокарбонильной группе, в If замещенная пиперидиновая группа находится в м-положении к гуанидинокарбонильной группе, в Ig замещенная пиперидиновая группа находится в о-положении к гуанидинокарбонильной группе, в In R4 обозначает СНз и находится в оположении к гуанидинокарбонильной группе Предметом изобретения далее является спо 43834 соб получения соединений формулы (1) по п 1 формулы изобретения, отличающийся тем, что соединение формулы (II) где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения и X обозначает СІ, Вг, ОА, О-СО-А, О-СОPh, ОН или другую реакционноспособную, сложноэфирно-этерифицированную ОН-группу, соответственно легко нуклеофильно замещаемую, удаляемую группу, вводят во взаимодействие с гуанидином, или бензоилгуанидин формулы (III) N H где R и R имеет вышеуказанные значения, и R8 обозначает F, Cl, NO2 или другую нуклеофильно вытесняемую группу, вводят во взаимодействие с пипиридиновым производным формулы (IV) где R1 и R2 имеют указанные значения, или иное соответствующее формуле (1) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С- и/или C-N- связей, обрабатывают восстановителем, или иное соответствующее формуле (1) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством и/или полученное основание формулы (1) путем обработка кислотой превращают в одну из его солей При осуществлении способа используют приемы, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейль Методы органической химии, изд Geord-Thieme, Штутгарт, Organic Reactions,Yohn Wiley and Sons Yne, New York, а также в вышеуказанной патентной заявке), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений При этом можно использовать также 10 само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые, варианты Исходные вещества в желательном случае также получать in city, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее для получения соединений формулы (I) Предпочтительно соединения формулы (I) получают тем, что активированное производное карбоновой кислоты формулы (II), причем X особенно предпочтительно обозначает хлор или -О-СНз, вводят во взаимодействие с гуанидином Особенно пригодны варианты реакции, при которых свободную карбоновую кислоту формулы (II) (X = ОН) само по себе известным образом превращают в соответствующее активированное производное и его затем непосредственно, без промежуточного выделения, вводят во взаимодействие с гуанидином Способы, при которых не нужно промежуточное выделение, представляют собой, например, активирование с помощью карбонилдиимдазола, дициклогексилкарбодиимида или Mu Kayama (Angew Chem 91, 788-812, 1979), причем последний особенно пригоден Карбоновые кислоты формулы (II) получают путей нуклеофильного ароматического замещения, исходя из пригодных производных бензойной кислоты, путем введения во взаимодействие с соответствующими п-замещенными пиперидинами формулы (1У) Взаимодействие осуществляют по аналогии с реакцией соединения формулы (III) с пиперидиновым производным формулы (1У) и оно описывается низе Взаимодействие реакционно-способного производного карбоновой кислоты форлулы (П) с гуанидином осуществляют само по себе известным образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе Пригодные растворители указываются ниже соединений формулы (Ш) с соединениями формулы (1У) Особенно предпочтительными растворителями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксиэтан, диоксан или получаемые из них смеси, а также вода В качестве температуры реакции пригодны температуры от 20°С до температуры кипения растворителя Времена реакции составляют от 5 минут да 12 часов При реакции целесообразно нужно использовать кислотоулавливатель Для этой цели пригодны любые виды оснований, которые сами не мешают реакции Особенно пригодно, однако, применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований как триэтиламин или пиридин, или, однако, избыток гуанидина Соединения формули (І) до п 1 формули изобретения, далее, можно получать тем, что бензоилгуанидин формули (III) вводят во взаимодействие с пиперидином формули (ІУ) Исходные вещества формулы (Ш) можна получать простым образом путем взаимодействия соответственно замещенных бензойных кислот или производимых от них реакционно-способных производных, как, например, галоидангидриды, сложные эфиры или ангидриды, с гуанидином, при реакционных условиях, которые известны и общеупотребительны 12 11 43834 для получения амидов В качестве защитных групп принимают во внимание обычные защитные для аминогруппы Пиперидины формулы (1У), также как способы группы, которые применяются, например, в химии их получения, сами по себе известны Если они пептидов Некоторыми характерными группами неизвестны, то их можно получать само по себе являются, например, 2-алкокси-этокси-метил, как известными способами, Так, например, 42-метокси-этокси-метил (МЭМ), отщепляется, нааминопиридин можно гидрировать до соответстпример, с помощью ZnBr2 или ТіСц в дихлорметавующего 4-аминопиперидина и затем в случае не), или 2-триалкилсилил-этокси-метил, как 2необходимости превращать его далее для полутриметилсилил-этокси-метил ("СЭМ", отщепляетчения различных N-замещенных 4ся, например, с помощью F-ионов) Особенно аминопиперидинов предпочтителен, правда, трет-бутокси-карбонил Предпочтительными реакциями при этом яв("БОК", отщепляется с помощью Н ) ляются реакции алкилирования и ацилирования, в особенности также введение защитных групп ДаДалее, в соединении формулы (I) один или 1 2 3 лее, возможно, что в 4-галогенпиперидине атом несколько остатков R , R , R и/или R можно пре1 2 1 1 2 3 4 галогена заменяют группой -NR N - причем R в вращать в другие остатки R , R , R и/или R 2 R имеют указанные значения Особенно предпочНапример, можно Н-атом путем галогениротительны реакции с циклическими атомами, как вания заменить на атом галогена или путем нитпиррол ид ин, или первичными или вторичными рования заменить на нитро-группу и/или нитроароматическими аминами, как, например, анилин, группу восстановить до аминогруппы и/или аминоили производимыми от них производными или гидроксильную группу алкилировать или ацилировать и/или бензильный остаток гидрогенолиПолучение соединения формулы (II), а также тически отщепить (например, с помощью Нг в взаимодействие соединения формулы (III) с пипеприсутствии катализатора, как палладий, или с ридиновым производным формулы (ІУ) осуществпомощью формиата аммония в метаноле) ляют само по себе известным образом, предпочтительно в протоном или апротоном, полярном Нитрование проводят при обычных условиях, инертном органическом растворителе например, с помощью смеси из концентрированной НІЧОз и концентрированной H2SO4, при темпеПри получении соединения формулы (II), в ратурах 0-30°С случае взаимодействия соединения (II) с гуанидином или при взаимодействии соединения формуГалогенирование можно осуществлять, налы (III) с соединением формулы (1У) целесообпример, с помощью элементного хлора или брома разно работать в присутствии основания или с в одном из обычных инертных растворителей, при избытком основной компоненты В качестве оснотемпературах примерно 0-30°С ваний предпочтительно пригодны, например, гидПервичную или вторичную аминогруппу и/или роксиды, карбонаты, алкоголяты щелочных или ОН-группу путем обработок с помощью алкилищелочноземельных металлов, или органические рующих средств можно превращать в соответстоснования, кактриэтиламин или пиридин, которые вующую вторичную или третичную аминогруппу применяются также в избытке и тогда одновреи/или алкоксильную группу В качестве алкилименно могут служить в качестве растворителя рующих средств пригодны, например, соединения формул А-СІ, А-Вх или A- J, или соответствующие В качестве инертных растворителей в особенсложные эфиры серной кислоты или сульфо- киности пригодны спирты, как метанол, этанол, изослоты, как метилхлорид, метилбромид, метилиопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые дид, д и метил-сульфат, мети л-п-толуол сул ьфонат эфиры, как диизотропиловый эфир, тетрагидроДалее, можно вводить, например, одну или две фуран ЛТФ) или диоксан, простые гликолевые метильные группы с помощью формальдегида в эфиры, как этиленгликольмонометиловый или присутствии муравьинной кислоты Алкилировамонометиловый простой эфир (метилгликоль или ние целесообразно осуществлять в присутствии этилгликоль), этиленгликольдиметиловый простой или отсутствии одного из указанных растворитеэфир (диглимы), кетоны, как ацетон или бутанон, лей, например, как ДМФ, при температурах принитрилы, как ацетонитрил, нитросоединения, как мерно 0° + примерно 120°С, причем также можно нитрометан или нитробензол, сложные эфиры, как добавлять катализатор, предпочтительно основаэтилацетат или гексаметилтриамид фосфорной ние, кактрет-бутилат калия или NaH кислоты (гексаметапол), сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО), хлорированные углевоВ качестве ацилирующих средств для ацилидороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэрования Мино- или гидроксильных групп целесотилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода, образно пригодны галогениды (например, хлориуглеводороды, как бензол, толуол или ксилол ды или бромиды) или ангидриды карбонових Далее, пригодны смеси этих растворителей друг с кислот формулы Ас-ОН, например, ацетангидрид, другом пропеонхлорид, изобути-рилбромид.смешаный ангидрид муравьиной и уксусной кислот, бензоилОсобенно предпочтительный вариант состоит хлорид При ацилировании возможна добавка осв том, что вещества, без добавки растворителей, нования,как піридин или триэтиламин Ацилируют прямо сплавляют вместе при температурах 100целесообразно в присутствии или отсутствии 400°С, особенно предпочтительно при 100-200°С инертного растворителя, например, углеводорода, Производные с первичной или вторичной 1 2 как толуол, нитрила, как ацетонитрил, амида, кав аминогруппой ( R и/или R = Н) целесообразно ДМФ, или избытка третичного основаная, как пивводят во взаимодействие в защищенной форме, ридин или триэтилвмин, при температурах принезависимо оттого, проводится ли реакция в примерно 0-І60°С, предпочтительно при 20-120°С сутствии растворителя или в расплаве 14 13 43834 Формилирование также осуществляют с помощью пропанол, ацетонитрила, ДМФ, муравьиной кислоты в присутствии пиридина диметилацетамида, 1,2-пропандиола или их смесях друг с другом и/или с водой) или порошки НоОснование формулы (I) с помощью кислоты вые соединения также можно лиофилизировать и можно переводить в соответствующую соль приполученные лиофилизаты применять, например, соединения кислоты Для этого превращения придля приготовления препаратов для инъекций В нимают во внимание кислоты, которые дают фиособенности для топического применения принизиологически приемлемые соли Так, можно мают во внимание также липосомальные компоприменять неорганические кислоты, например, как зиции Указанные композиции могут быть стерисерная кислота, азотная кислота, галогенводородлизованы и/или могут содержать вспомогательные ные кислоты, как соляная или бромоводородная вещества, как желирующие средства, консерванкислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная ты, стабилизаторы и/или смачеватели, эмульгатокислота, сульфаминовая кислота, далее, органиры, соли для влияния на осмотическое давление, ческие кислоты, в особенности алифатические, буферные вещества, красители, вкусовые и/или эпициклические, аралифатические, ароматичеароматизирующие вещества Если желательно, ские или гетероциклические одно- или многоосони могут также содержать одно или несколько новные карбоновые, сульфоновые или серные других биологически активных веществ, например, кислоты, например, как муравьиная кислота, укодин или несколько витаминов сусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, мало-новая Соединения формулы (I) и их физиологически кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислоприемлемые соли можно вводить людям или жита, молочная кислота, винная кислота, яблочная вотным, в особенности млекопитающим, как кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыши, и при2- или 3-фенилпропионовая кислота, лимонная менять при терапевтической обработке организма кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кичеловека или животного, а также при борьбе с слота, никотиновая кислота, изоникотиновая кизаболеваниями, в особенности при терапии и/или слота, метан- или этансульфокислота, этандипрофилактике нарушений сердечно-сосудистой сульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, системы Поэтому они пригодны для лечения бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, аритмии, в особенности, когда они возникают нафталин-моно- и -ди-сульфокислоты, лаурилвследствие недостатка кислорода, стенокардии, серная кислота инфарктов, ишемии нервной системы, как, наприСоединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли могут применяться для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно переводить в природную дозировочную форму Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей Эти композиции могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине человека или ветеринарии, В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного, орального, парентерального или топического введения и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли, для ректального (кишечного) применения служат свечи, для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты, для топического применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, желе, пульверизуемые препараты, пены, аэрозоли, растворы (например, растворы в спиртах, как этанол или изо мер, инсульт или отек головного мозга, шоковых состояний и для профилактики Вещества, далее, можно применять в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которых играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, поздние диабетические осложнения, опухолевые заболевания, фиброзы, а также гипертрофии и гиперплазии органов При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводятся по аналогии с известными антиаритмическими средствами, например, как Априндин, предпочтительно в дозах примерно 0,01-5мг, в особенности 0,02-0,5мг» на дозировочную единицу Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,0001-0,1, в особенности 0,0003-0,01 мг/кг веса тела Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии Предпочтительно оральное введение В нижеследующих примерах выражение "обычная обработка" обозначает если необходимо, добавляют воду, экстрагируют с помощью органического растворителя, как этилацетат, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии и/или кристаллизации Ниже, как в вышеуказанные, все значения температуры даны в °С 16 15 43834 Пример I пиррол ид ино-пипери-дино)-бензойной кислоты Раствор 550 мг метилового эфира 3получают N-диаминометилен-З-метилсульфо-нилметилсульфонил-4-(4-БОК-аминопиперидино)4-(4-пирролидино-пиперидино)-бензамид, т пл бензойной кислоты (т пл = 149°-150°С) получает255°С, ся путем взаимодействия З-метилсульфонил-4с метиловым эфиром 2-(4-БОК-аминохлорбензойной кислоты с 4-БОКпиперидино)-6-метилсульфонил-бензойной кислоаминопиперидином в расплаве в последующей ты получат І\І-диаминометилен-2-(4-БОК-аминоэтерификации до сложного эфира продукта с попиперидино)-6-метилсульфонил-бензамид, мощью метилиодида с К2СО3 в диметилформамис метиловым эфиром З-аминосульфонил-4де (МДФ) и 383 мг гуанидина в 6 мл метанола (абметил-5-(4-БОК-амино-пипе-ридино)-бензойной солютного) перемешивают в течение 45 мннут при кислоты получают 3-аминосульфонил-4-метил-560°С После удаления растворителя в обычной (4-БОК-амино-пиперидино)-бензоилгуанидин, обработке получают N-диеминометиленс метиловым эфиром 2-метилсульфонил-3-(4Зметилсульфонил-4(4-БОК-амино-пиперидино)БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты полубензамид Т пл = 224°-226°С чают І\І-диаминометилен-2-метилсульфонил-3-(4Аналогичным образом, путей введения во БОК-амино-пиперидино)-бензамид, взаимодействие гуанидина с метиловым эфиром 2-метилсульфонил-5-(4с метиловым эфиром 3-аминосульфонил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты полуБОК-амино-пиперидино)чают І\І-диаминометилен-2-метилсульфонил-5-(4-бензойной кислоты получают 3БОК-амино-пиперидино)-бензамид, аминосульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)с метиловым эфиром 2-(2-хлорфенокси)-3-(4бензоилгуанидин, БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты полус метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4чают І\І-диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-3-(4N, N-диметил-амино-пиперидино) бензойной киБОК-амино-пиперидино)-бензамид, слоты получают N-диаминометилен-З-метилс метиловым эфиром 2-(2-хлорфенокси)-5-(4сульфонил-4-(4-І\І, N-диметил-амино-пиперидино) БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты полубензамид, т пл 249°-252°С, чают І\І-диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-5-(4с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамид, БОК-амино-пиперидино) -5-хлор-бензойной кислос метиловым эфиром 3-(4-БОК-аминоты получают N-диаминометилен-Зпиперадино)-5-(2-хлорфенокси) бензойной кислометилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5ти получают І\І-диаминометилен-3-(4-БОК-аминохлорбензамид, пиперидино)-5- (2-хлорфенокси)-бензамид, с метиловым эфиром 2-(4-БОК-аминос метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4пиперидино)-5-метилсульфо-нилбензойной кислопиперидино-пиперидино) бензойной кислоты поты получают І\І-диаминометилен-2-(4-БОК-аминолучают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4пиперидино)-5-метилсульфонилбензамид, (4-пиперидино-пмпермдмно)-бензамид, т пл с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4255°С БОК-4-І\І-метиламино-пиперидино) бензойной киПршер 2 слоты получают N-диаминометилен-З-метилАналогично примеру I, исходя из метилового сульфонил-4-(4-БОК-4-І\І-метиламинопиперидино)эфира 3-метилсульфонил-4-[4-(3-І\І-метил-2,3бензамид, дигидро-бензимидазол-2-он-1-ил)-пиперидино]с метиловым эфиром 3-(4-БОКбензойной кислоты [получается путем взаимодейаминопиперидино)-5-метилсульфонилбензойной ствия З-метилсульфонил-4-хлорбензойной кислокислоты получают І\І-диаминометилен-3-(4-БОКты с 4-(3-І\І-метил-2,3-дигидро-бензимидазол-2-онаминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид, 1-ил)-пиперидином в расплаве и последующей с метиловым эфиром 3-(4-БОКэтерификации до сложного эфира продукта с поаминопиперидино)-4-метилсульфонил-бензойной мощьюметилиодида с К2СО3 в диметилформамикислоты получают І\І-диаминометилен-3-(4-БОКде (ДМФ)] путем м введения во взаимодействие с аминопипе-ридино)-4-метилсульфонилбензамид, гуанидином получают 1-[1-(4-диаминометиленс метиловым эфиром 3-(4-БОКкарбамоил-2-метилсульфонил-фенил)-пиперид-4аминопиперидино)-4(2-хлорфенокси)-бензольной ил]-2, З-дигидро-Зметил-бензи-мидазол-2-он, из кислоты получают І\І-диаминометилен-3-(4-БОКкотрого после обработки с помощью разбавленноаминопипери-дино)-4-(2-хлорфенокси)-бензамид, го вод-ного раствора НСІ получают соответстс метиловым эфиром 3-(4-БОКвующий гидрохлорид гкдрохдорид Т пл = 217°аминопиперидино)-4-хлорбензойной кислоты по220°С лучают І\І-диаминометилен-3-(4-БОКАналогичным образом, путем взаимодействия аминопиперидино)-4-хлорбензамид, гуанидина с метиловым эфиром 3с метиловым эфиром 2метилсульфонил-4-(4метилсульфонил-4-[4-(3-оксо-пирролидино)БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты полупиперидино] бензойной кислоты получают Nчают І\І-диаминометилен-2-метилсульфонил-4-(4диаминометилен-3-метилсульфонил-4-[4-(2-оксоБОК-амино-пиперидино) бензамид, пирролидино)-пиперидино]-бензамид с метиловым эфиром 2-(4-БОК-аминоПример 3 пиперидино)-3-метилсульфонил-бензойной кислоЗ, 4гІ\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4ты получают І\І-диаминометилен-2-(4-БОК-амино(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида (т пл 224°пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид, 226°С) растворяют в 2 Н растворе НСІ в диоксане с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4 17 43834 и перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре Затем кристаллический остаток отсасывают и получают, после промывки диоксаном, Nдиаминометилен-Зметилсульфонил-4-(4аминопиперидино)-бензамид-тригидро-хлорид Т пл = 232°-240°С Аналогичным образом путем удаления БОКзащитшх групп из І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают Nдиаминометилен-3-аминосульфонил-4-(4-аминопиперидино)-бензамид, т пл 240°С (разложение), из І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-5-хлорбензамида получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4амино-пиперидино)-5-хлорбензамиддигидрохлорид, т пл 230°С, из І\І-диаминометилен-2-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида получают І\І-диаминометилен-2-(4-амино-пиперидино)5-метилсульфонил-бензамид-дигидрохлорид, т пл 305°-310°С, из І\І-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида получают І\І-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)5-метилсульфонилбензамид, из І\І-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-метил-5-метилсульфонилбензамида получают І\І-диаминометилен-3-(4амино-пиперидино)-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, из І\І-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-метилсульфонил-бензамида получают І\І-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)4-метилсульфонил-бензамид-дигидрохлорид, т пл 225°С, из І\І-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-(2-хлорфенокси)-бензамида получают І\І-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)4-(2-хлорфенокси) бензамид, из І\І-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-хлорбензамида получают Nдиаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-4хлорбензамид, из І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4БОК-4-П-метиламино-пиперидино)-бензамида получают N-диаминометилен-З-метилсульфонил4-(2-І\І-метиламино-пиперидино)-бензамид, т пл 245°-248°С, из І\І-диаминометилен-2-метилсульфонил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают Nдиаминометилен-2-метилсульфонил-4-(4-аминопиперидино)-бензамид,, из І\І-диаминометилен-2-(4-БОК-аминопиперидино)-3-метилсульфонил-бензамида получают І\І-диаминометилен-2-(4-амино-пиперидино)3-метилсульфонил-бензамид, из І\І-диаминометилен-2-(4-БОК-аминопиперидино)-6-метилсульфонил-бензамида получают І\І-диаминометилен-2-(4-амино-пиперидино)6-метилсульфонил-бензамид, из І\І-диаминометилен-3-аминосульфонил-4метил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают N-диаминометилен-З-аминосульфонил4-метил-5-(4-амино-пиперидино)-бензамид, из М-диаминометилен-2-метилсульфонил-3-(4 18 БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают Nдиаминометилен-2-метилсульфонил-3-(4-аминопиперидино)-бензамид, из І\І-диаминометилен-2-метилсульфонил-5-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают Nдиаминометилен-2-метилсульфонил-5-(4-аминопиперидино)-бензамид, из М-диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-3-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают Nдиаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-3-(4-аминопиперидино)-бензамид, из І\І-диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-5-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают Nдиаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-5-(4-аминопиперидино)-бензамид, из М-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-5-(2-хлорфенокси)-бензамида получают І\І-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)5-(2-хлорфенокси)-бензамид Пример 4 3,9г N Диаминометилин-Зметилсульфонил-4(4-амино-пиперидино)-бензамид-тригидрохлорида (т пл 232-240°С) растворяют в 50 мл воды и с помощью Ін раствора N аОН устанавливают рН = 12 и перемешивают Образовавшийся осадок отсасывают, промывают с помощью 5 мл вода и высушивают при 50°С Получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-аминопиперидино)-бензамид Т пл 239-241 °С Пример 5 2,5г N Диаминометилин-Зметилсульфонил-4(4-амино-пиперидино)-бензамида (т пл 239-241 °С) суспендируют в 75мл воды и при перемешивании смешивают с 14,7мл Ін НСІ После удаления рас творителя и лиофилизации получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-аминопиперидино)-бензамид-дигидрохлорид Т пл > 260°С Аналогичным образом, исходя из соответствующих оснований,получают, |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4|\|,г\1-диметиламино-пиперидино)-бензамиддигидрохлорид, т пл 198-206°С М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4пиперамидо-пиперамидо)-бензамиддигидрохлорид т пл > 250°С, 3-аминосульфонил-4-(4-аминопиперамидино)-бензоилгуаниди-дигидрохлорид, т п л 240°С, М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4пиперамидо-пиперамидо)-бензамиддигидрохлорид т пл > 250°С, М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-Мметиламино-пиперамидо)-бензамиддигидрохлорид т пл > 255°С, Примор 6 2,1 г І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4фтор-бензамида [получается путем взаимодействия метилового эфира З-метилсульфонил-4-фторбензойной кислоты с гуанидином] сплавляют вместе с 7,0г 4-БОК-амино-пиперидина при 150°С После времени расплавления 1,3 часа, смесь охлаждают и остаток после сплавлення растворяют в 10 мл смеси дихлорметана с метанолом Обычная обработка и хроматография на силикагеле (этилацетат/метанол) дают N-диаминометилен-З 19 43834 метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)бензамид Т пл 225-226°С Примор 7 1,0г 3-метилсульфонил-4-(4-БОК-аминопиперидино)-бензойной кислоты получается путем взаимодействия метилового эфира 3метнлсульфонил-4-фтор-бензойной кислоты с 4БОК-амино-пиперидином и последующего омыления продукта до свободной кислоты растворяют в 15мл 1-метилпирролидона, смешивают с 0,67г 1метил-2-хлорпиридинийхлорида и перемащивают в течение 15 минут Затем добавляют 0,9г гуанидинийхлорида, а также 2,6мл диизоприпилэтиламина и перемешивают 1 час при комнатной температуре После обычной обработки и после хроматографии на силикагеле (флэш— хроматография, етилацетат/ 10% метанола) получают |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамид Пример 8 Аналогично примеру 7, путем введения во взаимодействие 3-метилсульфонил-4-(4ацетамидо-пиперидино)-бензойной кислоты с гуанидинийхлоридом получат N -диаминометилен-3метилсульфонил-4-(4-ацетамидо-питперидино)бензамид-гидрохдорид Т пл 199-203°С Аналогичным образом, путем введения во взаимодействие с гуанидинийхлоридом, исходя из 3-метилсульфонил-4-(4-бензамидопиперидино)-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4бензамидо-пиперидино) бензамид, т пл 106110°С, из 3-метилсульфонил-4-(4-[4-пиридилкарбоксамидо]-пиперидино)-бензойной кислоты, получают N-диаминоиетилен-З-метилсульфонил4-[4-(4-пиридил-карбоксамидо)-пиперидино]бензамид, из 3-метилсульфонил-4-(4-формадинопиперидино)-бензойной кислоты, получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4формамидо-пиперидино)-бензамид, из 3-метилсульфонил-4-[3-(4-пиридилкарбоксамидо)-пиперидино]-бензойной кислоты получают диаминометилен-Зметилсульфонил-4[3-(4-пиридил-карбоксамидо)-пиперидино]бензамид, из 3-метилсульфонил-4-(4-п-хлор-бензамидопиперидино)-бензойной кислоты, получают Nдиаминометилен-Зметилсульфонил-4-(4-п-хлорбензамидо-пиперидино)-бензамид, из 3-метилсульфонил-4-[4-(2,4-диметоксибензамидо)-пиперидино]-бензойной каслоты, получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4[4-(2,4-диметокси-бензамидо)-пиперидино]бензамид, из 3-метилсульфонил-4-[4-(2,4-дихлорбензамидо)-пиперидино]-бензойной каслоты, получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4[4-(2,4-дихлор-бензамидо)-пиперидино]-бензамид, из 3-метилсульфонил-4-[4-(2-метокси-4-хлорбензамидо)-пиперидино]-бензойной каслоты, получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4[4-(2-метокси-4хлор-бензамидо)-пиперидино]бензамид 20 Пример 9 Аналогично примеру 1 путем взаимодействия метилового эфира 2-метил-4-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с гуанидином получают N-диаминометилен2метил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5метилсульфонил-бензамид Аналогичным образом путем взаимодействия гуанида с метиловым эфиром 2-этил-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-тр и фтор мети л-4-(4БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен2-трифторметил-4~(4-БОК-амино-пиперидино)-5метилсульфонил-бензамид, с метиловым эфиром 2-хлор-4-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-хлор-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид, с метиловым эфиром 2-БОК-амино-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают Ы-диаминометилен-2-БОКамино-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5метилсульфонил-бензамид, с метиловым эфиром 2-циан-4-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-циан-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид, с метиловым эфиром 2-гидрокси-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-гидрокси4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 3-тр и фтор мети л-4-(4БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-3-трифторметил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамидтригидрохлорид, с метиловым эфиром 2-мето кс и-4-(4-БО Камино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-метокси4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил бензамид, с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-5-нитробензойной кислоты получают N-диаминометилен-Зметилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5нитро-бензамид Пример 10 Аналогично примеру 3, путей удаления БОКзащитных групп исходя из 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают М-диаминометилен-2-этил-4-(4-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид, из М-диаминометилен-2-трифторметил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамида, получают І\І-диаминометилен-2трифторметил-4-(4-амино-пиперидино)-5метилсульфонил-бензамид, из І\І-диаминометилен-2-хлор-4-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают М-диаминометилен-2-хлор-4-(4-амино 21 43834 22 рида в 940мл дважды перегнанной воды Устанавливают рН = 6,8, доливают до общего объема 1л и стерилизуют путем облучения Этот раствор можно применять, например, в виде глазных капель Пример Г Мазь Смешивают 500мг биологически активного вещества формулы (1) & 99,5г вазелина в асептических условиях Пример Д Таблетка Смесь из 1кг биологически активного вещества формулы (I), 4кг лактозы 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10мг биологически активного вещества Пример Е Драже Аналогично примеру Д прессуют таблетки, которые затем обычным образом покрывают покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя Пример Ж Капсулы 2кг биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в капсулы из твердой желатины, так, что каждая капсула содержат 20мг биологически активного вещества Пример 3 Ампулы Раствор 1кг биологически активного вещества формулы (І) в 60 л дважды перегнанной вода стерильно фильтруют, разливают в ампулы, лиофилизуют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества Фармакологические данные Исследовали биологическую активность 4амино-1-пиперидил-бензоилгуанидинов общей формулы (а), а также амилорида формулы (б), которая представляет собой ацилгуанидин пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамиддигидрохлорид, т пл 302-305°С, из г\І-диаминометилен-2-БОК-амино-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамида, получают І\І-диаминометилен-2-амино4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамид, из І\І-диаминометилен-3-трифторметил-4-(4БОК-амино-пиперидино)-бензамида, получают Nдиаминометилен-3-трифторметил-4-(4-аминопиперидино)-бензамид-тригидрохлорид,т пл 235°С, из І\І-диаминометилен-2-метил-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамида, получают І\І-диаминометилен-2-метил4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамид-дигидрохлорид, т пл 305-ЗЮ°С, из г\І-диаминометилен-2-циан-4-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают І\І-диаминометилен-2-циан-4-(4-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид, из г\І-диаминометилен-2-гидрокси-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамида, получают І\І-диаминометилен-2гидрокси-4-(4-амино-пиперидино)-5метилсульфонил-бензамид, из І\І-диаминометилен-2-метокси-4-(4-БОКамино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамида, получают І\І-диаминометилен-2метокси-4-(4-амино-пиперидино)-5метилсульфонил-бензамид-дигидрохлорид, т пл 270°С, из І\І-диаминометилен-3-метилсульфонили-4(4-БОК-амино-пиперидино)-5-нитро-бензамида, получают N-диаминометилен-З-метилсульфонил4-(4-амино-пиперидино)-5-нитробензамиддихлорид, т пл 264°С Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям Пример А Стеклянные емкости с препаратом дня инъекции В растворе ЮОг биологически активного вещества формулы (1) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дважды перегнанной вода с помощью 2Н соляной кислоты устанавливают рН » 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им емкости для препарата для инъекции, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждая емкость с препаратом для инъекции содержит 5мг биологически активного вещества Пример Б, Свечи Расплавляют смесь 20г биологически активного вещества формулы (1) со ЮОг соевого лецитина и 1400г масла какао, разливают в формы и оставляют охлаждаться Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества Пример В Раствор Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формулы (1), 9,38г NaH2PO4 2H2O, 28,48г Na2HPO4 12Н2О И 0,1г бензальконийхло Исследование Na /H - обмена проводилось на выделенных эритроцитах кроликов согласно методу, описанному L Coumllon и др , Мої pharmacol , 44,1041 - 1045 (1993) и W Scholz и др , J Pharmacol, 109, 562- 568(1993) Ингибирование Na+ /H+ - обмена представлено значением 1С 50 в наномолярной концентрации Получение и выделение эритроцитов кроликов проводили в соответствии с методом, описанным N Escobal и др J Membrane Biol , 120, 41 - 49 (1991) Полученные данные представлены в таблице (сокращения Me = метил, Ph= фенил) примеры Тпл [°С] R1 R2 R3 R4 фарм данные IC50 [нМ] 1,6 224 - 226 -SO 2 Me -NH-BOC Н Н 330 23 43834 24 Продолжение табл примеры Тпл [°С] R1 R2 R3 R4 фарм данные 4 239-241 -SO2Me -NH2 H H 160 H H 130 2 217-220 -SO2Me 2,3-дигидро -3метилбензимидазол-2 8 199-203 -SO2Me -NH-CO-Me H H 130 5 198-206 -SO2Me -Nme2 H H 120 8 106-110 -SO2Me -NHCOPh H H 100 3 230 -SO2Me -NH2 Cl H 220 1 255-256 -SO2Me -пиперидино H H 140 1 >255 -SO2Me -пирролидино H H 70 10 264 -SO2Me -NH2 NO2 H 90 10 235 -NH2 -CF3 H H 24 3 245-248 -SO2Me -NHMe H H 150 10 302-305 -SO2Me 4-NH2 H Cl 20 10 305-310 -SO2Me 4-NH2 H Me 7 10 270 -SO2Me 4-NH2 H OMe 73 ОН-1-ИЛ амилорид ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 1200

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Gericke Rolf, Baumgarth Manfred, Dorsch Dieter, Bayer Norbert, Minck Klaus-Otto, Lues Ingeborg

Автори російською

Герике Рольф, Баумгарт Манфред, Дорш Дитер, Байер Норберт, Минк Клаус-Отто, Луес Ингеборг

МПК / Мітки

МПК: C07D 401/04, A61P 9/06, A61K 31/4427, A61K 31/445, A61P 9/10, C07D 211/58, A61K 31/4465, A61P 9/00, A61K 31/4468

Мітки: варіанти, основі, спосіб, 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, одержання, фармацевтична, композиція

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/12-43834-4-amino-1-piperidilbenzolguanidini-sposib-kh-oderzhannya-varianti-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi-ta-sposib-oderzhannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання</a>

Подібні патенти