Несольватований кристалічний 6-гідрокси-2-[4-гідроксифеніл]-3-(4-[2-піперидиноетокси]бензоїл)бензо[b]тіофенгідрохлорид та фармацевтична композиція на його основі

1 Несользатированный кристаллический 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтоксибензоил)бензо[Ь]тиофенгидрохлорид, который имеет следующую дифракционную картину рентгеновских лучей, полученную с медным излучателем Параметры d-линии т/ т /Астегмы/ ' ° fxlOth 13,3864 9,3598 8,4625 7,3888 6,9907 6,6346 6,1717 5,9975 5,9135 5,6467 5,4773 5,2994 4,8680 4,7910 4,6614 4,5052 4,3701 4,2516 4,2059 4.1740 71,31 33,16 2,08 7,57 5,80 51,04 29,57 5,67 9,87 38,47 10,54 4,74 4,03 5,98 57,50 5,75 9,03 69,99 57,64 65.07 4,0819 3,9673 3,9318 3,8775 3,7096 3,6561 3,5576 3,5037 3,4522 3,4138 3,2738 3,1857 3,1333 3,0831 3,0025 2,9437 2,8642 2,7904 2,7246 2,6652 2,5882 12,44 22,53 100,00 9,07 33,38 21,65 3,36 7,97 18,02 4,65 10,23 8,90 6,24 9,43 12,13 4,96 7,70 11,95 3,05 3,32 7,30 2 Кристаллический 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси)бензоил/бензо[Ь]тиофенгидрохлорид по пункту 1, отличающийся тем, что количество 6-гидрокси2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси)бензоил/бензо[Ь]тиофенгидрохлорид составляет, по меньшей мере, 95 вес % 3 Кристаллический 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси)бензоил/бензо[Ь]тиофенгидрохлорид по любому из пунктов 1 или 2, отличающийся тем, что практически не содержит хлорбензола 4 Кристаллический 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси)бензоил/бензо[Ь]тиофенгидрохлорид по любому из пунктов 1,2 или 3, отличающийся тем, что практически не содержит солей алюминия или алюминийорганических примесей 5 Кристаллический 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэток О си)бензоил/бензо[Ь]тиофенгидрохлорид, по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что практически не имеет запаха 6 Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество кристаллического 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэток 44240 4 си)бензоил/бензо[Ь]тиофенгидрохлорид по любому из пунктов 1-5 и один или более из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов 7 Кристаллическое соединение по любому из пунктов 1-5 для применения в качестве фармацевтического агента Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому продукту Более конкретно, оно относится к новой гнесольватированной кристаллической форме 2-арил-6-гидрокси-3-/4-(2аминоэтокси) бензоил-бензо [Ь] тиофена В патенте США № 4418068 раскрыт 6гидрокси-2-(4-гидрокси-фенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси) бензоил/бензо [Ь] тиофенгидрохлорид, известный как ралоксифенгидрохлорид, который, как было показано, обладает перспективой применения в качестве фармацевтически активного агента К сожалению, оказалось, что это соединение чрезвычайно трудно получить в чистом виде Конкретная проблема связана с примесями за счет растворителя Так, например, в способе получения ралоксифена описанном в Journal of Medicinal Chemistry 27/8/, 1057-1066 (1984) серьезным недостатком является то, что получают сольватированное соединение, загрязненное хлорбензолом, который, как известно, является канцерогеном Далее, другие способы, описанные в литературе, используют классическое ацилирование Фриделя-Крафтса, с алюминийхлоридным катализатором Получаемый этими способами продукт содержит примесь алюминия и различные побочные продукты-тиоэфиры, которые трудно поддаются удалению Кроме того, продукт описанный в этих литературных ссылках, отличается неприятным запахом тиола или сульфида В соответствии с настоящим изобретением заявители обнаружили, что можно получать новую, несольватированную кристаллическую форму ралоксифена, не содержащую, например, таких примесей, как хлорбензол и алюминий, за счет неизвестного до настоящего времени способа синтеза Новая кристаллическая форма изобретения демонстрирует дифракционную картину рентгеновских лучей, представленную в таблице 1 Таблица 1 Дифракционная картина рентгеновских лучей для несольватированной кристаллической формы Положение d-линий (Ангстрем) 13 3864 9 3598 8 4625 7 3888 6 9907 J/Jo (хЮО) 71 31 33 16 2 08 7 57 5 80 6 6346 6 1717 5 9975 5 9135 5 6467 5 4773 5 2994 4 8680 4 7910 4 6614 4 5052 4 3701 4 2516 4 2059 4 1740 4 0819 3 9673 3 9318 3 8775 3 7096 3 6561 3 5576 3 5037 3 4522 3 4138 3 2738 3 1857 3 1333 3 0831 3 0025 2 9437 2 8642 2 7904 2 7246 2 6652 2 5882 51 04 29 57 5 67 9 87 38 47 10 54 4 74 4 03 5 98 57 50 5 75 9 03 69 99 57 64 65 07 12 44 22 53 100 00 9 07 33 38 21 65 3 36 7 97 18 02 4 65 10 23 8 90 6 24 9 43 1213 4 96 7 70 11 95 3 05 3 32 7 30 Предпочтительно, чтобы в новой несольватированной форме ралоксифенгидрохлорида количество 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси) бензоил/бензо [Ь] тиофенгидрохлорида, присутствующего в кристаллическом материале, составляло бы, по крайней мере, 95% по весу / W / W /, предпочтительно, по крайней мере, 98%, более предпочтительно, по крайней мере, 99% Более конкретно, эта предпочтительная форма практически не должна содержать хлорбензола Кроме того, эта предпочтительная форма также, предпочтительно, не должна содержать солей алюминия или алюминийорганических соединений Эта предпочтительная форма практически не должна иметь запаха 44240 Термин "праісгически не содержит хлорбензола", в том смысле как здесь использован, относится к несольватированному кристаллическому 6гидрокси-2(4-гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси бензоил/-бензо [Ь] тиофенгид5 RO рохлориду, представляющему соединение, содержащее менее 5% хлорбензола в расчете на вес /вес/вес/ Предпочтительно, чтобы количество хлорбензола было менее 2%, более предпочтительно, менее 1% И наиболее предпочтительно, чтобы количество хлорбензола в несольватирогде ванном кристаллическом материале было менее R представляет С1-С4 алкокси, и 0,6% R5 представляет С1-С4 алкил, ацилирующим Термин "практически не содержит примесей агентом формулы солей алюминий или алюминийорганических соО единений", в том смысле, как здесь использован, относится к несольватированному кристаллическому б-гидрокси-2- (4-гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси)бензоил/бензо [Ь] тиофенгидрохлориду, и представляет кристаллическое соR3 OCH 2 CH 2 N единение, содержащее менее 5% солей алюмиНХ ния или алюминийорганических примесей в расчете на вес /вес/вес/ Представители солей алюминия включают (хотя и не ограничиваются где ими) гидроксид алюминия, алюминийоксиды и их R представляет хлор, бром или гидроксил, гидратированные формы Представители алюмиНХ представляет НС1 или НВг, и нийорганических соединений включают (но не огR2 и R3 вместе с соседним атомом азота обрараничиваются ими) алкоксиды алюминия, комзуют группу пиперидина, в присутствии ВХз', где X' плексы алюминия (111) с соединениями формулы представляет хлор или бром, 1 или IV и тиоалюминаты Предпочтительно, чтоЬ) деалкилирования фенольных групп продукбы количество солей алюминия или алюминийорта ацилирования со стадии ганических соединений в виде примесей было а) за счет реакции с дополнительным количеменее чем 2%, более предпочтительно, менее ством ВХз', чем 1% где Xі имеет указанные ранее значения, Термин "практически без запаха" в том смысо ле, как здесь использован, относится к несольваOCHnCHnNтированного кристаллическому 6-гидрокси-2-(4НХ R2 гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил/бензо [Ь] тиофенгидрохлориду, и характеризует соединение, которое содержит менее 3% примесей меркаптана или сульфида Предпочтительно, чтобы количество примесей меркаптана или сульфида было менее 2%, более предпочтительно, менее 1% Представители примесей меркапc) выделения кристаллического сольвата сотана или сульфида включают (но не ограничиваединения формулы ются ими) С-і-Сб алкилтиолы и метил-Сі-Сє где алкилсульфиды R представляет гидроксил, и НХ, R2 и R3 имеют указанные ранее значения, Такой несольватированный кристаллический d) взаимодействия указанного кристалличематериал является более чистым, нежели матеского сольвата в метаноле или в смеси метанола риал, получаемый описанными в литературе спои воды с примерно одним эквивалентом основасобами Такой материал не содержит примесей ния, алюминия, а также не содержит хлорированных е), необязательной экстракции раствора со алифатических углеводородных растворителей стадии (d) алифатическим углеводородным расили ароматических растворителей Такая несольтворителем, ватированная кристаллическая форма особенно предпочтительна для использования при получеf) добавления примерно одного эквивалента нии фармацевтических композиций соляной кислоты к метанольному раствору со стадии (d) или (е), и Получение такой новой кристаллической д) выделения несольватированного кристалформы ралоксифен-гидрохлорида требует открылического соединения тия нового способа, который включает следующие В описанном выше способе предпочтительно, стадии чтобы R4 представлял бы метокси, R5 представа) ацилирование бензотиофена формулы лял бы метил, R6 представлял бы хлор, НХ = НС1, ВХз'=С1з, алифатическим углеводородным растворителем был бы гексан или гептан, а в качестве основания — гидроксид натрия 44240 8 Термин "молярный эквивалент" в том смысле, способ позволяет избежать удаления отработанкак здесь использован, относится к числу молей ных соединений алюминия Если реакцию ведут в реагента тригалоидного соединения бора по от1,2-дихлорэтане, реакции являются гомогенными, ношению к числу молей исходного бензотиофеночто позволяет использовать более высокие конвого соединения Так, например, три миллимоля центрации, и получать кристаллические сольваты, треххлористого бора подвергают взаимодействию которые легко выделять с одним миллимолем бензотиофенового соединеСоединения формул II и III, исходные матения, что соответствует трем молярным эквиваленриалы настоящего изобретения, можно получить, там треххлористого бора используя известные методы органического синтеза Термин "сольват" означает агрегат, который содержит одну или более из молекул такого расИсходное соединение формулы II можно легко творенного вещества, как соединение формулы 1, получить по схеме синтеза, которая изображена с молекулой растворителя на схеме 1 и проиллюстрирована в примере получения 1 Представительные сольваты образуются с хлорбензолом и 1,2-дихлорэтаном Схема 1 В новом способе, который используют для получения новой кристаллической формы настоящего изобретения, используют треххлористый бор или трехбромистый бор в качестве катализатора ацилирования вместо алюминийхлорида, как указано в известных из литературы способах получения ралоксифена С алюминийхлоридом трудно работать, особенно в промышленном масштабе Кроме того, для ацилирования или деалкилирования необходимо большое количество алюминийхлорида, обычно шесть эквивалентов АлюминийСоединения формулы 11, где R представляет хлорид образует большое количество побочных С1-С4 алкокси, a R5 представляет С1-С4 алкил, продуктов, которые вовлекаются в процесс осажможно получить, вначале подвергая взаимодейстдения продукта, и которые затем трудно удалить вию 3-алкоксибензолтиол с 4'-алкоксииз фармацевтически активных 2-арил-6-гидроксифенацилбромидом в присутствии сильного осно3-/4-(2-аминоэтокси)-бензоил/бензо [Ь] тиофенов вания Подходящие основания для этого превраРеакции, катализируемые алюминийхлоридом, щения включают (но не ограничиваются ими) гидобычно являются реакциями гетерогенной смеси роксид калия и гидроксид натрия Реакцию обычно Описанный выше способ является гомогенным, и ведут к этаноле или в смеси воды и этанола при побочные продукты бора являются растворимыми температуре от около 0°С до около 50°С Слев используемых на дальнейших стадиях растворидующая стадия является циклизацией 3телях Далее, деалкилирование, катализируемое алкоксифенилфенацилсульфида Циклизацию алюминийхлоридом, требует добавления меркапобычно ведут, нагревая 3тана или сульфида для расщепления алкилариалкоксифенилфенацилсульфид в полифосфорной лэфира, что приводит к образованию диалкилкислоте Обычно циклизацию ведут при темперасульфидов, которые обладают неприятным туре от около 80°С до около 120°С, предпочтизапахом Эти меркаптаны или сульфиды можно тельно, от 85°С до 90°С , Бензотиофен формулы удалить за счет перекристаллизации, однако, в 11 обычно очищают за счет перекристаллизации результате получается растворитель перекриТак например, если R4 представляет метокси, a R5 сталлизации с пахучими примесями Новый спопредставляет метил, соединение формулы 11 соб исключает применение алюминия и применеможно пере кристаллизовать из этилацетата ние меркаптанов и сульфидов с неприятным Ацилирующий агент для рассматриваемого запахом Известными ранее способами получали способа, соединение формулы 111, можно полубольшое количество родственных соединений и чить как показано на схеме 11, где R2, R3, R6 и НХ много остаточных солей алюминия в конечном имеют указанные ранее значения, a R представпродукте Примеры родственных веществ вклюляет С1-С4 алкил чают 6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-/4-(2Схема 11 пиперидиноэтокси)бензоил/бензо [Ь] тиофен, 2-(4гидроксифенил) — 6-мето кс и-3-/4-(2пиперидиноэтокси) бензоил/бензо [Ь] тиофен, 6гидрокси-3-(4-гидроксибензоил)-2-/4гидроксифенил)бензо [Ь] тиофен, пропил-4-(2пиперидиноэтокси)тиобензоат, метил-4-(2пиперидиноэтокси)бензоат, 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси) R3 О бензоил/-5-[4- (2-пиперидиноэтокси)бензоил] бензо [Ь] тиофен, и 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]-7-[4-(2пиперидиноэтокси) бензоил] бензо [Ь] тиофен Побочные продукты, содержащие бор, легко удалить из конечного продукта Кроме того, новый Обычно, Сі-С4-алкил-4-гидроксибензоат алки 44240 лируют 1-(2-хлорэтил)-пиперидином в присутствии неорганического основания, и сложноэфирную группу гидролизуют до получения соединений формулы 111, где R представляет гидроксил Подходящие для этого алкилирования основания включают карбонат калия и карбонат натрия Подходящими для такого алкилирования растворителями являются такие не реакционные полярные органические растворители, как метилэтилкетон и диметилформамид Сложный эфир гидролизуют, используя стандартные способы синтеза, например, реакцию алкилированного промежуточного соединения с водной кислотой или основанием Так например, этиловый сложный эфир легко гидролизуется в реакции с 5н гидрокси-дом натрия в смешивающемся с водой в органическом растворителе, например, метаноле В результате подкисления реакционной смеси концентрированной соляной кислотой приводит к получению соединения формулы 111, где R представляет гидроксил, в виде соли — гидрохлорида Соединения формулы 111, где R6 представляет хлор, или бром, можно получить в результате галоидирования соединений формулы 111, где R6 представляет гидроксил Подходящие галоидирующие агенты включают оксалилхлорид, тионилхлорид, тионил-бромид, трезбромистый фосфор, трифосген и фосген Предпочтительно, чтобы R6 представлял хлор Подходящие растворители для этой реакции включают метиленхлорид, 1,2-дихлорбензол, хлорбензол и 1,2дихлорэтан Предпочтительно вести реакцию галоидирования в том же растворителе, что и последующую реакцию ацилирования Каталитическое количество диметилформамида, от около 0,05 до около 0,25 эквивалентов, добавляют в реакционную смесь хлорирования Если реакцию ведут в 1,2-дихлор-этане, реакция завершается за промежуток времени от около 2 до 5 часов при температуре около 47°С Соединения формулы 111, в которых R6 представляет хлор, можно хранить либо в твердом виде, либо в растворе, либо в смеси с метиленхлоридом, хлорбензолом, 1,2дихлорбензолом или 1,2-дихлорэтаном Предпочтительно вести реакцию хлорирования и ацилирования последовательно в одном и том же реакторе 2-арил-6-гидрокси-3-/4-(2аминоэтокси)бензоил [Ь] тиофены можно получить ацилированием и последующим деалкилированием фенольных групп на двух различных стадиях, или последовательно в одном реакторе Постадийный синтез описывается в следующих пунктах Ацилированное промежуточное производное бензотиофена, соединение формулы IV, можно получить, как показано на схеме 111, где R2, R3, R4, R5, R6 и НХ имеют указанные ранее значения Схема 111 Обычно бензотиофеновое производное 11 ацилируют соединением формулы 111, используя треххлористый бор или трехбромистый бор в качестве катализатора ацилирования Реакцию ведут в таком органическом растворителе, как хлорбензол, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, 1,2дихлорбензол, бромбензол, хлороформ, 1,1,2,2тетрахлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан или фторбензол Предпочтительно вести ацилирование в метиленхлориде, хлорбензоле или 1,2дихлорэтане Более предпочтительно проводить стадию ацилирования в метиленхлориде Скорость ацилирования соединения формулы 11 и скорость деалкилирования фенольных эфиров формул 11 и 1У, меняются в зависимости от выбора растворителя, температуры реакции и выбора тригалоида бора Так как соединения формулы 11 содержат одну или более из незащищенных фенольных групп, их не легко ацилировать в таких условиях, и степень деалкилирования следует свести к минимуму Так как трехбромистый бор наиболее предпочтителен для деалкилирования фенольных эфиров, предпочтительным тригалоидом бора для катализа ацилирования является треххлористый бор Для реакций с катализатором треххлористым бором в метиленхлориде реакцию ацилирования можно вести при комнатной температуре, с минимальным деалкилированием соединений формулы 11 и 1У В других растворителях реакцию ацилирования ведут при более низких температурах, таких, как -10°С до 10°С, для того, чтобы свести к минимуму степень деалкилирования в реакции исходных материалов и продукта Если R6 представляет хлор, для реакции ацилирования необходимы, по крайней мере, 2 молярных эквивалента такого реагента, как тригалоид бора Если в качестве ацилирующего агента используют бензойную кислоту (R6 = ОН), тогда обычно используют пять эквивалентов тригалоида бора Соединение формулы IV можно выделить в виде соли — гидробромида или гидрохлорида, или в виде свободного основания В постадийном способе ацилированное промежуточное соединение (соединение формулы IV) деалкилируют до получения соединения формулы 1, как показано на схеме IV, где R1, R2, R3, R4, R5 и НХ имеют указанные ранее значения Схема IV 44240 11 •R3 OCH 2 CH 2 N С" *HX R2 S RO •R3 OCH 2 CH 2 N С" *HX R2 Соединение формулы 1 можно получить при взаимодействии гидрохлоридной или гидробромидной соли соединения формулы IV с трехбромистым бором или треххлористым бором Предпочтительным тригалоидом бора для деалкилирования является трехбромистый бор Такую реакцию деалкилирования можно вести в различных органических растворителях, таких как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, 1,1, 2, 2-тетрахлорэтан, 1, 2, 3-трихлорпропан, 1,2-дихлорбензол или фторбензол Предпочтительным растворителем является 1,2-дихлорэтан Если в качестве исходного соединения используют соль присоединения кислоты, количество побочного продукта, образующегося при деалкилировании аминоэтильной группы, сводится к минимуму Если в качестве растворителя используют метиленхлорид, а реагентом бора является треххлористый бор, реакцию обычно ведут при температуре от около 55°С до около 75°С, получая соединение формулы 1 без заметного отщепления аминоэтильной группы В таких других растворителях, как хлороформ, 1,2дихлорэтан, 1,2-дихлорбензол или фторбензол, деалкилирование происходит легко при комнатной температуре Так например, если растворителем является 1,2-дихлорэтан, реакцию обычно ведут при 25°С-35°С без заментного отщепления аминоэтильной группы Для завершения реакции в разумное время обычно используют четыре эквивалента реагента-тригалоида бора Предпочтительно, получать соединения формулы 1 в реакции "в одном реакторе", синтезируя их из соединений формул 11 и 111, как представлено на схеме V, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и ХН имеют указанные ранее значения Схема V 12 Бензотиофен соединения формулы 11 ацилируют соединением формулы 111 в присутствии треххлористого бора или трех-ромистого бора, треххлористый бор предпочтителен для способа "в одном реакторе" Реакцию можно вести в таких различных органических растворителях, как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3дихлорпропан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан) 1 г 2дихлорбензол или фторбензол Предпочтительным растворителем для этого синтеза является 1,2-дихлорэтан Реакцию ведут при температуре от около -10°С до около 10°С предпочтительно, при 0°С Реакцию лучше вести при концентрациях бензотиофенового соединения формулы 11 от около 0,2М до около Ю М Реакция ацилирования обычно завершается примерно через два-восемь часов Ацилированный бензотиофен соединения формулы IV превращают в соединение формулы 1 без выделения Это превращение осуществляют, добавляя дополнительное количество тригалоида бора и нагревая реакционную смесь Предпочтительно добавлять от двух до пяти эквивалентов треххлористого бора к реакционной смеси, более предпочтительно, три молярные эквивалента Эту реакцию ведут при температуре около 25°С-40°С, предпочтительно при 35°С Обычно реакция завершается спустя четыресорок восемь часов Реакцию ацилирования/деалкилирования гасят спиртом или смесью спиртов Подходящие для целей гашения реакции спирты включают метанол, этанол, и изопропанол Предпочтительно, реакционную смесь ацилирования/деалкилирования добавлять к 95 5 смеси этанола и метанола (ЗА) ЗА этанол может быть комнатной температуры, или может быть нагрет до кипения с обратным холодильником, предпочтительно, при кипении с обратным холодильником Если реакцию гасят таким образом5 соединение формулы 1 легко кристаллизуется из полученной спиртовой смеси Обычно используют 1,25-3,75мл спирта на миллимоль исходного бензотиофена Если используют ВСІз, кристаллический продукт этого процесса "в одном реакторе" выделяют в виде сольвата гидрохлоридной соли Такие кристаллические сольваты получают в различных условиях Обычно форма продукта, получаемого таким способом, определяется выбором растворителя ацилирования/деалкилирования, тригалоида бора и условий обработки Так например, если растворителем ацилирования/деалкилирования служит 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан или фторбензол, выделяемый продукт представляет собой кристаллический сольват, содержащий 1,2-дихлорэтан, 1,2,3трихлорпропан или фторбензол, соответственно Наиболее подходящим сольватом соединения формулы 1 является сольват 1,2-дихлорэтана Этот сольват получают, проводя процесс ацилирования (деалкилирования) в одном реакторе" в 1,2-дихлорэтапе Если R1, представляет гидроксид, R2 и R3 вместе с соседним атом азота образуют группу пиперидина, а НХ представляет НСІ, тогда сольват 1,2-дихлорэтана может существовать в двух различных формах Одна форма кристаллического сольвата, называемая кристалли 13 44240 ческой формой 1, получается, когда катализируемую треххлористым бором реакцию ацилирования/деалкилирования гасят этанолом Предпочтительно использовать смесь этанола и метанола (95 5) при получении этой кристаллической формы Такой конкретный кристалл характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей, представленной в таблице 2 Таблица 2 Дифракционная картина рентгеновских лучей для кристаллической формы 1 Положение d -линий (Ангстрем) 16 1265 10 3744 8 3746 7 9883 7 2701 6 5567 6 2531 5 5616 5 3879 5 0471 4 7391 4 6777 4 6332 4 5191 4 2867 4 2365 4 1816 4 0900 3 9496 3 7869 3 7577 3 6509 3 5751 3 5181 3 4964 3 4361 3 3610 33115 3 2564 3 2002 3 1199 3 0347 2 8744 2 8174 2 7363 J/Jo (хЮО) 3 80 8 63 5 29 36 71 5 06 70 77 6 79 24 05 100 00 89 64 85 96 39 36 62 60 77 56 36 82 41 66 4960 11 28 11 85 36 25 56 16 40 62 15 65 21 52 18 53 33 60 6 21 4 95 7 36 3 80 15 77 14 84 9 67 10 82 11 51 Количество 6-гидрокси-2-[4-гидроксифенил]-3/4-[2-пиперидиноэтокси] бензоил/бензо [Ь] тиофенгидрохлорида, находящееся в этом кристаллическом материале, составляет около 87,1% по данным жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), что раскрыто далее Количество 1,2-дихлорэтана, присутствующее в этом кристаллическом материале) составляет около 0,55 молярных эквивалентов по данным спектроскопии ядерного магнитного резонанса Крупный, аналитически чистый отдельный кристалл формы 1 сольвата 1,2-дихлорэтана по 14 лучают для анализа дифракции рентгеновских лучей отдельного кристалла Такой отдельный кристалл получают, помещая насыщенный метанольный раствор 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) — 3-/4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил/бензо [Ь] тиофенгидрохлорида в атмосферу, насыщенную 1,2-дихлорэтаном (см пример 6) Получают всего 8419 рефлексов для 20 менее 116°, и их используют для определения структуры По данным дифракции рентгеновских лучей четко видно, что кристаллический материал представляет собой сольват 1,2-дихлорэтана с отношением числа молекул растворителя к растворенному материалу 1 2 Теоретический спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, рассчитанный на основании данных для дифракционной картины отдельного кристалла, идентичен тому, который представлен в таблице 2, что свидетельствует об идентичности обоих сольватов Новая, несольватированная кристаллическая форма 6-гидрокси-2-[4-гидроксифенил]-3-/4-(2пиперидиноэтокси) бензоил/бензо [Ь] тиофенгидрохлорида, представленная в настоящем изобретении, предпочтительна для применения в фармацевтических композициях, так как в ней отсутствует растворитель, который может оказать вредное воздействие на пациента Эту кристаллическую форму можно получить в результате перекристаллизации сольватированной гидрохлоридной соли, получаемой в процессе ацилирования/деалкилирования описанного ранее, и катализируемого треххлористым бором Обычно сольватированную гидрохлоридную соль добавляют к раствору гидроксида натрия в метаноле или в смеси метанола и воды Используют, по крайней мере, один эквивалент основания для растворения и для обеспечения того, чтобы гидрохлоридная соль была бы превращена в свободное основание Необязательно добавляют активированный уголь к полученному раствору, чтобы облегчить удаление примесей Полученную смесь фильтруют для удаления активированного угля, если он присутствует, а также всех нерастворимых примесей Полученный фильтрат, необязательно экстрагируют алифатическим углеводородным растворителем, таким, как гексан или гептан, для удаления части оставшегося растворителя, который был использован в реакции ацилирования/деалкилирования Стадия экстракции необходима, если реакцию ацилирования/деалкилирования ведут в таких ароматических растворителях, как о-дихлорбензол Метанольный раствор подкисляют соляной кислотой, например, газообразной или водной соляной кислотой, вызывая кристаллизацию 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил/бензо [Ь]-тиофена в виде несольватированной гидрохлоридной соли Полученную кристаллическую суспензию предпочтительно, перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 часов, чтобы обеспечить завершение кристаллизации Несольватированную кристаллическую форму выделяют фильтрованием с последующей сушкой в вакууме Новая несольватированная форма гидрохлорида кристаллическая 6-гидрокси-2-(4 15 44240 16 гидроксифенил)-3-14-(2За окончанием реакции обычно следят с помощью жидкостной хроматографии высокого разпиперидиноэтокси)бензоил] бензо-[Ь] тиофена решения (ЖХВР) За реакцией получения хлороможет быть получена повторной рекристаллизаангидрида, соединения формулы 111 где R6 цией из некоторых сольватированных форм гидпредставляет хлор, следят с помощью Zorbax RXрохлорида 6-гидрокси~2-(4-гидроксифенил)-3-[4С8 колонки (25см х 4,6мм внутр д , 5мкм размер (2-пиперидиноэтокси) бензоил] бензо [Ь] тиофена, частиц), элюируя смесью 60мм фосфата (КН2РО4) полученных описанным здесь процессом ацилии 10мм октансульфоната (рН 2,0) ацетонитрила рования/деалкилирования с ВСІз(60 40) Соединение формулы 111 обрабатывают катализированием Сольватированную гидрохлометанолом, и анализируют, используя в качестве ридную соль обычно растворяют в горячем расстандарта для сравнения метиловый сложный творе, с температурой от примерно 50°С до приэфир Реакцию контролируют, добавляя около 0,3 мерно температуры флегмы, содержащем мл раствора хлорангидрида к 1 мл метанола метанол и воду, которая составляет примерно от ВЭЖХ степени чистоты Полученную смесь интентрех до примерно десяти объемных процентов сивно встряхивают и оставляют реагировать ЧеПолученный раствор может отфильтровываться с рез 30 минут добавляют 6мл ацетонитрила, а зацелью удаления нерастворимых примесей Растем разбавляют до 100мл указанным ранее твор, или фильтрат, концентрируют дистилляцией элюентом растворителя, получая несольватированный кристаллический материал Этот несольватированЗа завершением реакций ацилирования, деный кристаллический материал отделяют, испольалкилирования или ацилировазуя стандартные методики, например, ния/деалкилирования следят с помощью ВЭЖХ фильтрацию и сушку Такой процесс кристаллизаОбразцы реакционной смеси анализируют, исции в горячей смеси "метанол/вода" может используя колонку Zorbax RX-C8 (25см х 4,6мм пользоваться для получения несольватированной внутр д , 5мкм размер частиц), используя в качекристаллической формы из некоторых кристаллистве элюента градиент системы растворителей, ческих сольватов, у которых температура кипения представленный далее растворителя в сольвате составляет менее 85°С Этот процесс повторной рекристаллизации дает новую Несольватированную кристаллическую форму гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-[4-(2пиперидиноэтокси)бензоил] бензо [Ь] тиофена в виде крупных прямоугольных кристаллов Эти кристаллы особенно удобны в промышленной технологии получения этого фармацевтического соединения В частности, крупные кристаллы прямоугольной формы облегчают процесс выделения и отделения соединения от рекристаллизационной среды, легко промываются растворителем при удалении остатков растворителя и весьма удобны в процессе сушки При использовании методики лазерной дифракции для оценки размера частиц этих крупных кристаллов средний размер частиц составляет более 100 микрон Нижеследующие примеры иллюстрируют далее настоящее изобретение Эти примеры не предназначены для того, чтобы ограничить объем изобретения каким-либо образом Все эксперименты по ацилированию и деалкилированию ведут при положительном давлении сухого азота Все растворители и реагенты используют сразу по получении Проценты обычно выражаются как весовые проценты /вес/вес/, за исключением растворителей ЖХВР, которые рассчитывают в расчете на объем/объем/объем/ Данные протонного магнитного ядерного резонанса (1Н ЯМР) получены на спектрометре Bruker AC-300 FTNMR рабочей частотой 300,135МГц Температуры плавления определяют с помощью дифференциального сканирующего калориметра (DSC) в ТА приборе DCS 2920, используя закрытую кювету при скорости нагревания 2°С/минуту Дифракционный спектр рентгеновских лучей для порошков получают на Рентгеновском порошковом дифрактометре Siemens D5000, используя излучение меди и Si/Li/детектор Градиент системы растворителей Время (мин) А (%) 0 5 10 20 25 32 37 42 60 60 45 38 45 45 60 60 в40% () 40 55 62 55 55 40 40 А 0.05М НС10 4 (рН = 2,0) В ацетонитрил Реакционную смесь анализируют, разбавляя 0,1-0,2 мл образец до объема 50 мл смесью 60 40 А/В Аналогично, маточный раствор перекристаллизации исследуют, отбирая образцы Количество (в процентах) 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил/ бензо [Ь] тиофенгидрохлорида в кристаллическом материале (степень чистоты) определяют следующим способом Образец кристаллического твердого вещества (5 мг) взвешивают в 100 мл мерной колбе и растворяют в смеси 70/30 75 мМ буфера фосфата калия (рН 2,0) и ацетонитрила Аликвот этого раствора (10 мкл) анализируют с помощь жидкостной хроматографии высокого разрешения, используя колонку Zorbax RX-C8 (25 см х 4,6 мм внутр Д, размер частиц 5 мкм) и детектор УФ (280 нм) При этом используют следующий градиент системы растворителей Градиент системы растворителей (чистота) Время (мин) А (%) 0 12 70 70 в30% () 30 17 18 44240 14 25 75 сталлизуют из метанола и промывают гексаном до 16 70 ЗО получения 158г вещества Т плавления 53°С 930г полифосфорной кислоты нагревают до 25 70 ЗО 85°С и обрабатывают промежуточным проектом, А 75 мМ КН2РО4 буфер (рН 2,0) полученным ранее (124г) небольшими порциями В Ацетонитрил за 30 минут После завершения добавления полуПроцентное содержание 6-гидрокси-2-(4ченную смесь перемешивают при 90°С Еще спусгидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси) бензотя 45 минут реакционной смеси дают остыть до ил [Ь] тиофенгидрохлорида в образце рассчитыкомнатной температуры Полученную смесь обравают, используя площадь пика, наклон ( т ) и отсебатывают измельченным льдом, охлаждая смесь каемый отрезок (Ь) калибровочной кривой со на ледяной бане Полученную смесь обрабатываследующим уравнением ют водой (100мл), в результате чего образуется светло-розовый осадок Этот осадок выделяют площадь _пика - Ъ объем _ образца(мл) фильтрованием, промывают водой и метанолом и '/о чистоты = т вес _ образца(кг) сушат в вакууме при 40°С до получения 119г 6метокси-2-[4-метоксифенил] бензо [Ь] тиофена Процентное содержание растворителя, такого, Этот неочищенный продукт суспендируют в горякак метанол, этанол или 1, 2-дихлорэтан, присутчем метаноле, фильтруют и промывают холодным ствующее в кристаллическом материале, опредеметанолом Полученный твердый материал переляют с помощью газовой хроматографии Образец кристаллизовывают из этилацетата (4л), фильттвердого кристаллического образца (50мг) взверуют, промывают гексаном и сушат в вакууме до шивают в 10мл мерной колбе и растворяют в располучения 68г указанного в заглавии соединения творе 2-бутанола (0,025мг/мл) и диметилсульфокТ плавления 187-190,5°С сида Образец этого раствора анализируют с Пример получения 2 помощью газовой хроматографии, используя коЭтил-4-/2-пиперидиноэтокси/бензоат лонку DB Wax (30м х 0,53мм вн диаметр, размер Смесь этил-4-гидроксибензоата (8,31 г), 1-[2частиц 1мк), при скорости потока Юмл/мин с плахлорэтил] перидинмоногидрохлорида (10,13г), менно-ионизационным детектором Температуру карбоната калия (16,59г) и 60мл метилэтилкетона колонки повышают с 35°С до 230°С за 12 минут нагревают до 80°С Спустя один час полученную Количество растворителя определяют по сравнесмесь охлаждают до 55°С и обрабатывают дополнию с внутренним стандартом (2-бутанолом), иснительным количеством 1-[2-хлорэтил] пиперипользуя следующую формулу динмоногидрохлорида (0,92г) Полученную смесь нагревают до 80°С За реакцией следят с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), испольо/ С Е G v зуя пластины силикагеля и смесь этилаце% растворителя = — х — х — х/ D F Н тат/ацетонитрилл'риэтиламин (10 6 1 где объем/объем) Добавляют дополнительную порС - отношение растворителя в образце, цию 1-/2-хлорэтил/пиперидингидрохлорида до D - среднее отношение стандарта для конисчерпания исходного 4-гидроксибензоатного кретного растворителя, сложного эфира После завершения реакции, реЕ - средний вес стандарта, акционную смесь обрабатывают водой (60мл) и F - вес образца (мг), оставляют остывать до комнатной температуры G - объем образца (10мл), Водный слой сливают, а органический слой конН - объем стандарта (10,000мл), центрируют в вакууме при 40°С и 40мм рт ст ПоY - чистота стандарта (%) лученное масло используют на следующей стадии Пример получения 1 без дополнительной очистки 6-метокси-2-[4-метоксифенил] бензо [Ь] тиоПример получения 3 фен 4-[2-пиперидиноэтокси]бензойной кислоты Раствор 3-метоксибензолтиола (ЮОг) и гидрогидрохлорид ксида калия (39,1 г) в 300мл воды добавляют к деРаствор соединения, полученного в примере натурированному этанолу (750мл), и полученную получения 2 (около 13,87г) в 30мл метанола обрасмесь охлаждают примерно до 0°С Эту холодную батывают 5н гидроксидом натрия (15мл) и нагресмесь обрабатывают 4'вают до 40°С Спустя 4,5 часа добавляют 40мл метоксифенацилбромидом (164г) несколькими воды Полученную смесь охлаждают до 5-10°С и небольшими порциями После завершения добавмедленно добавляют концентрированную соляную ления полученную смесь охлаждают еще 10 микислоту (18мл) В процессе подкисления кристалнут, затем дают ей нагреться до комнатной темпелизуется указанное в заглавии соединение Криратуры Через три часа эту смесь концентрируют в сталлический продукт собирают фильтрованием и вакууме, а остаток обрабатывают водой (200мл) сушат в вакууме при 40-50°С до получения 83% Полученную смесь обрабатывают этилацетатом, и выхода указанного в заглавии соединения фазы разделяют Органическую фазу промывают Т плавления 270-271 °С дважды водой, раствором бикарбоната натрия Пример получения 4 тоже дважды, и дважды раствором хлорида на4-[2-пиперидиноэтокси]бензоилхлорида гидтрия Органическую фазу сушат над сульфатом рохлорид магния, фильтруют и выпаривают досуха в вакууРаствор соединения, полученного по способу ме до получения 202г а-[3-метоксифенилтио]-4примера получения 3, (30,01 г) и 2мл диметилметоксиацетофенона Неочищенный продукт кри 19 44240 20 формамида в 500мл метилен-хлорида обрабаты0°С, 8,25мл фосгена конденсируют в холодной вают оксалилхлоридом (10,5мл) в течение 30-35 воронке (снабженной рубашкой) (-10°С) и добавминут После перемешивания в течение примерно ляют к холодной смеси за 2 минуты Полученную 18 часов, реакционную смесь анализируют на смесь нагревают примерно до 47°С Спустя два с предмет завершения реакции с помощью ВЭЖХ половиной часа реакционную смесь анализируют Если в смеси еще присутствует исходная карбос помощью ВЭЖХ Для завершения реакции моновая кислота, добавляют дополнительно оксажет понадобиться добавление дополнительно лилхлорид После завершения реакции, реакцифосгена Избыток фосгена удаляют вакуумной онный раствор выпаривают досуха в вакууме перегонкой при 30-32°С и давлении 105-110мм Остаток растворяют в 200мл метиленхлорида, и рт ст полученный раствор выпаривают досуха Эту проСпустя три-четыре часа реакционный раствор цедуру растворения/выпаривания повторяют до обрабатывают соединением, полученным как укаполучения указанного в заглавии соединения в зано в примере получения 1/13,52г/ Полученный виде твердого вещества Указанное в заглавии раствор охлаждают до 0°С Треххлористый бор соединение можно хранить в виде твердого веще(12,8мл) конденсируют в мерном цилиндре и доства или в виде 0,2М раствора в 500мл метиленбавляют к холодной реакционной смеси Спустя хлорида восемь часов при 0°С реакционный раствор обрабатывают дополнительным количеством треххлоПример 1 ристого бора (12,8мл) Полученный раствор на6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-/4-(2гревают до 30°С Через 15 часов реакционную пиперидиноэтокси) бензоил/-бензо [Ь] тиофенгидсмесь контролируют с помощью ЖХВР рохлорид Смесь соединения, полученного по способу Смесь этанола и метанола (125мл, 95 5, ЗА) примера получения 1 (8,46г), и хлорангидрида, нагревают до кипения с обратным холодильником полученного по способу примера получения 3 и обрабатывают реакционным раствором, полу(10,0г) в 350мл метиленхлорида охлаждают приченным ранее, в течение 60 минут После завермерно до 20-25°С Полученную смесь обрабатышения добавления колбу для реакции ацилировавают треххлористым бором (2,6мл) и все это мения/деметилирования промывают ханически перемешивают За реакцией следят с дополнительным количеством этанола (30мл) помощью ВЭЖХ, используя указанный ранее анаПолученную суспензию оставляют охлаждаться до лиз Спустя 85 минут по данным ВЭЖХ ин ситу комнатной температуры при перемешивании Чевыход в расчете на 6-метокси-2-(4-метоксифенил)рез час при комнатной температуре отфильтро3-/4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил/бензо [Ь] тиовывают кристаллический продукт, промывают его феновый стандарт составляет 88% этанолом (75мл) и сушат при 40°С в вакууме до получения 25,9г указанного в заглавии соединеПример 2 ния Дифракционная картина рентгеновских лучей 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2порошка представлена в таблице 1 Температура пиперидиноэтокси) бензоил/-бензо [Ь] тиофенгидплавления 261 °С Степень чистоты 87,1% 1,2рохлорида 1,2 дихлорэтановый сольват дихлорэтан 0,55 молярных эквивалентов (1Н (Кристаллическая форма 1) ЯМР) Раствор 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси) -бензоил/бензо [Ь] тиофенгидПример 4 рохлорида (2,0г) в 20мл 1,2-дихлорэтана обраба6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2тывают треххлористым бором (2,0мл) Полученпиперидиноэтокси) бензоил/-бензо [Ь] тиофенгидную смесь перемешивают при 35°С в течение 18 рохлорида 1,2-дихлорэтановый сольват часов Смесь этанола и метанола (10мл 95 5, ЗА) (Кристаллическая форма II) обрабатывают полученной реакционной смесью, Смесь соединения, полученного как указано в что приводит к кипению с обратным холодильнипримере получения 1 (2,92г), соединения, полуком спиртовой смеси После завершения добавченного как указано в примере получения 4 (3,45г) ления образовавшуюся кристаллическую суспени 1,2-дихлорэтана (52мл) охлаждают до примерно зию перемешивают при 25°С Спустя час 0°С Треххлористый бор конденсируют в/ холодкристаллический продукт отфильтровывают, проный мерный цилиндр (2,8мл), и добавляют к укамывают холодным этанолом (10мл) и сушат при занной холодной смеси Через 8 часов при 0°С 40°С в вакууме до получения 1,78г указанного в реакционную смесь обрабатывают дополнительзаглавии соединения Дифракционная картина ным количеством треххлористого бора (2,8мл) рентгеновских лучей порошка идентична картине, Полученный раствор нагревают до 35°С Спустя приведенной в таблице 1 Температура плавления 16 часов реакция завершается 255°С 30мл метанола обрабатывают реакционной смесью, полученной ранее, в течение 20 минут, Степень чистоты 80,2% 1,2-дихлорэтан 7,5% что приводит к кипению метанола с обратным хо(по данным газовой хроматографии) лодильником Полученную суспензию перемешиПример 3 вают при 25°С Спустя час кристаллический про6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2дукт отфильтровывают, промывают холодным пиперидиноэтокси) бензоил/-бензо [Ь] тиофенгидметанолом (8мл) и сушат при 40°С в вакууме до рохлорида 1,2-дихлорэтановый сольват получения 5,14г указанного в заглавии соедине(Кристаллическая форма 1) ния Из-за различий в условиях обработки, криСмесь соединения, полученного как указано в сталлический сольват отличается от сольвата, примере получения 2, (15г) и диметилформамида полученного в примере З Т плавления 225°С (0,2мл) в 250мл 1,2-дихлорэтана охлаждают до 44240 22 21 Степень чистоты 86,8% 1,2-дихлорэтан 6,5% (по Результаты исследования кристаллов данным газовой хроматографии) Пространственная coir Пример 5 группа 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2а = 20,720 (7) А пиперидиноэтокси) бензоил/-бензо [Ь] тиофенгидb = 9,492 (2) А Параметры решетки рохлорид с = 28,711 (4) А р = 96,50 (2)° Соединение, полученное по способу примера 5610(2) А3 3 (4,0г) суспендируют в 30мл метанола при комОбъем натной температуре Полученную смесь обрабаПлотность (расчетная) 1,409мг/м тывают раствором гидроксида натрия (0,31 Зг) в Коэффициент 3,951мм 1 10мл метанола После завершения растворения к поглощения раствору добавляют активированный уголь (0,4г Рентгеноструктурный анализ четко показываДагсо G-60, Aldnch Chem Co , Inc , Milwaukee) ет, что кристаллический материал представляет Через 30 минут суспензию отфильтровывают че1,2-дихлорэтановый сольват с отношением молерез фильтровальную бумагу Ватман № 1, предвакул 1,2-дихлорэтана к молекулам 6-гидрокси-2-(4рительно покрытую диатомовой землей (Hyflo гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси) бензоSuper Cel®, Aldnch Chem Co) Фильтровальную ил/бензо [Ь] тиофенгидрохлорида 1 2 лепешку промывают метанолом (10мл) ОбъедиПример 7 ненные фильтраты обрабатывают (каплями) 2н 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2соляной кислоты (4мл) Полученную суспензию пиперидиноэтокси) бензоил/-бензо [Ь] тиофенгидперемешивают в течение 60 минут при комнатной рохлорид температуре и фильтруют фильтровальную леРаствор гидроксида натрия (0,31 Зг) в метанопешку промывают холодным метанолом (14мл) ле (10мл) разбавляют еще 50мл метанола Этот 0°С) и сушат в вакууме при 60°С в течение около раствор обрабатывают соединением, полученным 18 часов до получения 3,00г грязно-белого свопо способу примера 4 (4,0г) После 45 минут при бодно пересыпающегося порошка Т плавления комнатной температуре полученный раствор 262°С Дифракционная картина рентгеновских фильтруют (фильтровальная бумага Ватман № 1), лучей порошка такая же, как и представленная в и эту фильтровальную бумагу промывают метатаблице 1 Степень чистоты 99,1% Родственные нолом (Змл) Полученный фильтрат обрабатывавещества 0,85% ют 2н соляной кислотой (4мл), в результате чего получают кристаллическую суспензию Спустя 1,5 Пример 6 часа этот кристаллический продукт отфильтровы6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2вают, промывают метанолом (5мл) и сушат при пиперидиноэтокси) -бензоил/бензо [Ь] тиофенгид45-50°С в вакууме до получения 2,103г указанного рохлорида 1,2-дихлорэтановый сольват в заглавии соединения Дифракционная картина (Кристаллическая форма 1) рентгеновских лучей та же, что и представленная Насыщенный раствор 6-гидрокси-2-(4в таблице 1 Т плавления 261 °С Степень чистоты гидроксифенил)-3-/4-/296,5% пиперидиноэтокси)бензоил/бензо [Ь] тиофенгидрохлорида получают при перемешивании суспензии соединения, полученного по способу примера 5 в метаноле при комнатной температуре в течение ночи Полученную смесь отфильтровывают (фильтровальная бумага Ватман № 1) Часть фильтрата (20-25мл) помещают в колбу Эрленмейера емкостью 50мл Эту колбу помещают в стеклянный сосуд (8 5 х 10см) содержащий 1,2дихлорэтан (около 10мл) Этот сосуд герметизируют, и все это оставляют при комнатной температуре Спустя 24 часа отдельные кристаллы образуются из метанол ьного раствора Эти кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме Т плавления 273°С Структуру кристаллов определяют с помощью автоматического дифрактомера Siemens R3m/v, используя монохроматическое излучение меди (Л = 1.54178А) Кристаллическую структуру определяют, используя непосредственные методики TPEF программной библиотеки SHELTXL PLUS Уточнение с помощью полной матрицы наименьших квадратов отклонений осуществляют с температурными факторами анизотропии для всех атомов, кроме водородов, которые включены в расчетные положения с изотропными температурными факторами Окончательный R-фактор составил 8,02% Результаты исследования кристаллов приведены далее Пример 8 Гидрохлорид 6 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)3-[4-(2пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена Смесь соединения, полученного как изложено в примере 3 (50г), в метаноле (1125мл) и воде (60мл) нагревают до температуры флегмы до завершения растворения Горячий раствор фильтруют (фильтровальная бумага Whatman №1), и остаток промывают метанолом (200мл) Объединенный фильтрат концентрируют дистилляцией, удаляя 1207мл дистиллята В ходе дистиллирования происходит кристаллизация Полученному шламу дают возможность остыть до комнатной температуры и фильтруют Кристаллический материал промывают холодным (0°С) метанолом (170мл) Этот материал высушивают в вакууме при 60°С в течение около 18 часов с легкой продувкой азотом, получая 38,79г сыпучего твердого материала желтовато-коричневого цвета Рентгендифракционная картина аналогична указанной в Таблице 1 Точка плавления 275,6°С Чистота 99,4 % Остаточный метанол