Похідне хіназоліну, спосіб його одержання, фармацевтична композиція на його основі

1. Производное хиназолина формулы (I): кил, (1–4С)алкилтио-(1–4С)алкил, гидрокси-(2– 4С)алкилтио-(1–4С)алкил, анилино-(1–4С)алкил, фе нилтио-(1–4С)алкил, циано-(1–4С)алкил, галоген(2–4С)алкокси, гидрокси-(2–4С)алкокси, (1–4С) алкокси-(2–4С)алкокси, карбокси-(1–4С)алкокси, (1–4С)алкоксикарбонил-(1–4С)алкокси, карбамоил-(1–4С)алкокси, амино(2–4С)алкокси, (1–4С)алкиламино-(2–4С)алкокси, ди-[(1–4С)алкил]амино(2–4С)алкокси, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкансилокси, фе нил-(1–4С)алкокси, анилино-(2–4С)алкокси, пиперидино-(2–4С)алкокси, морфо лино-(2–4С)алкокси, пиперазин-1-ил-(2–4С)алкокси, 4-(1–4С)алкилпиперазин-1-ил-(2–4С)алкокси, гидрокси-(2–4С) алкиламино, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкиламино, амино-(2–4С)алкиламино, (1–4С)алкиламино-(2– 4С)алкиламино, ди-[(1–4С)алкил]амино-(2–4С)алкиламино, фенил-(1–4С)алкиламино, (2–4С)алканоиламино, бензамидо, бензолсульфо намидо, 3фе нилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, галоген-(2–4С)алканоиламино, гидрокси-(2–4С)алканоиламино, (1–4С)алкокси-(2– 4С)алканоиламино, (1–4С)алкоксикарбонил-(2–4С) алканоиламино, амино-(2–4С)алканоиламино, (1– 4С)алкиламино-(2–4С)алканоиламино или ди-[(1– 4С)алкил]амино-(2–4С)алканоиламино; n означает 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, (1–4С)алкил или (1–4С)алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в объем настояще го и изобретения не входят 4-(4'-гидроксианилино)-6метоксихи назолин, 4-(4'-гидроксианилино)-6,7-метилендиоксихи назолин, 4-(4'-гидроксианилино)6,7,8-триметоксихиназолин, 6-амино-4-(4'-аминоанилино)-хиназолин, 4-анилино-6-метилхи назолин или его хлористоводородная соль, 4-анилино-6,7диметоксихиназолин или его хлористо водородная соль, 4-(4'-метоксианилино)-8-метоксихиназолин, 4-(4'-хлоранилино)-8-метоксихиназолин, 8-гидрокси-4-(4'-метоксианилино)хиназолин и 4-(4'-хлоранилино)-8-гидроксихи назолин, обладающие противораковой активностью. 2. Производное хиназолина формулы (I) по пункту 1, в котором m означает 1,2 или 3, и каждый R1 независимо представляет гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, уреидо, (1–4С)алкоксикарбонил, N(1–4С)алкилкарбамоил, N,N-ди-[(1–4С) алкил]карбамоил, (1–4С)алкил, (1–4С)алкокси, (1–3С)алки (19) (21) 93002840 (22) 22.04.1993 (24) 15.03.2001 (31) 9201095.8, 9213572.2, 9223735.3 (32) 20.01.1992, 26.06.1992, 12.11.1992 (33) GB, GB, GB (46) 15.03.2001, Бюл. № 2, 2001 р. (72) Баркер Ендрю Джон (GB) (73) ЗЕНЕКА ЛТД (GB) (56) SU, 1194257, 1985. GB, 2033894,1980. US, 3985749, 1976. EP, 0520722, 30.12.92. WO, 90/08130, 1990. C2 (54) ПОХIДНЕ ХIНАЗОЛIНУ, СПОСIБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦIЯ НА ЙОГО ОСНОВI 34426 лендиокси, (1–4С)алкиламино, ди-[(1– 4С)алкил]амино, (1–4С)алкилтио, га логен-(1– 4С)алкил (кроме трифторметила), гидрокси-(1– 4С)алкил, (1–4С)алкокси-(1–4С)алкил, амино-(1– 4С)алкил, (1–4С)алкиламино(1–4С)алкил, ди-[(1– 4С)алкил]амино-(1–4С)алкил, пиперидино-(1–4С) алкил, морфолино-(1–4С)алкил, пиперазин-1-ил(1–4С)алкил, 4-(1–4С)алкилпиперазин-1-ил-(1–4С) алкил, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкокси-((1–4С)алкил, (1–4С)алкилтио-(1–4С)алкил, гидрокси-(2–4С)алкилтио-(1–4С)алкил, галоген-(2–4С)алкокси, гидрокси-(2–4С)алкокси, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкокси, карбокси-(1–4С)алкокси, (1–4С)алкоксикарбонил(1–4С)алкокси, карбамоил-(1–4С)алкокси, амино(2–4С)алкокси, (1–4С)алкиламино-(2–4С)алкокси, ди-[(1–4С)алкил]амино-(2–4С)алкокси, гидрокси-(2– 4С)алкиламино, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкиламино, амино-(2–4С)алкиламино, (1–4С)алкиламино-(2– 4С)алкиламино, ди-[(1–4С)алкил]амино-(2–4С)алкиламино, (2–4С)алканоиламино, бензамидо, бензолсульфонамидо, галоген-(2–4С)алканоиламино, гидрокси-(2–4С)алканоиламино, (1–4С)алкокси-(2–4С) алканоиламино, (1–4С)алкоксикарбонил-(2–4С)алканоиламино, амино-(2–4С)алканоиламино, (1–4С) алкиламино-(2–4С)алканоиламино или ди-[(1–4С) алкил]амино-(2–4С) алканоиламино; n означает 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет водород, гидрокси, га логен, три фторметил, амино, нитро, циано, (1–4С)алкил или (1– 4С)алкокси; или его фар мацевти чески приемлемая соль; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входят 4-(4'-гидроксианилино)-6метоксихи назолин, 4-(4'-гидроксианилино)-6,7-метилендиоксихи назолин, 4-(4'-гидроксианилино)6,7,8-триметоксихиназолин, 6-амино-4-(4'-аминоанилино)-хиназолин, 4-анилино-6-метилхи назолин или его хлористоводородная соль, 4-анилино-6,7диметоксихиназолин или его хлористо водородная соль, 4-(4'-метоксианилино)-8-метоксихиназолин, 4-(4'-хлоранилино)-8-метоксихиназолин, 8-гидрокси-4-(4'-метоксианилино)хиназолин и 4-(4'-хлоранилино)-8-гидроксихи назолин. 3. Производное хиназолина формулы (I) по пункту 1, в кото ром m означает 1 или 2, и каждый R1 независимо представляет гидрокси, амино, карбокси, (1–С)алкоксикарбонил, (1–4С)алкил, (1–4С)алкокси, (1–3С)алкилендиокси, (1–4С)алкиламино, ди-[(1–4С)алкил]амино, (1–4С)алкилтио, гидрокси(1–4С)алкил, (1–4С)алкокси-(1–4С)алкил, амино(1–4С)алкил, (1–4С)алкиламино-(1–4С)алкил, ди[(1–4С)алкил]амино-(1–4С)алкил, гидрокси(2– 4С)алкокси, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкокси, карбокси(1–4С)алкокси, (1–4С)алкоксикарбонил-(1–4С) алкокси, (2–4С)алканоиламино, бензамидо или бензолсуль фонамидо; n означает 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет водород, гидрокси, га логен, три фторметил, амино, нитро, циано, (1–4С)алкил или (1– 4С)алкокси; или его фар мацевти чески приемлемая соль; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входят 4-(4'-гидроксианилино)-6метоксихи назолин, 4-(4'-гидроксианилино)-6,7-метилендиоксихи назолин, 6-амино-4(4'-аминоанилино)-хиназолин, 4-анилино-6-метилхи назолин или его хло ристоводородная соль, 4-анилино-6,7-ди метоксихи назолин или его хлористо водородная соль, 4-(4'-метоксианилино)-8-метоксихиназолин, 4-(4'-хлоранилино)-8-метоксихиназолин, 8-гидрокси-4-(4'-метоксианино)хиназолин и 4-(4'-хлоранилино)-8-гидроксихи назолин. 4. Производное хиназолина формулы (I) по пункту 1 с уче том условий, приведенных в п ункте 1, в котором m означает 1, 2 или 3, и каждый R1 независимо представляет гидрокси, амино, уреидо, метоксикарбонил, этоксикарбонил, гидроксиамино, трифторметокси, метил, этил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метилендиокси, этилендиокси, мети ламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфо лино, метилтио, этилтио, бромметил, дибромметил, метоксиметил, пиперидинометил, морфо линометил, пиперазин-1-илметил, метоксиэтоксиметил, метилтиометил, 2-гидроксиэтилтиометил, анилинометил, фе нилтио метил, цианометил, 2-бромэтокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-эток сипропокси, метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, карбамоилметокси, 2диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2метоксиацетокси, бен зилокси, 2-анилиноэтокси, 2-пиперидиноэтокси, 2-морфолиноэтокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино, 2-метоксиэтиламино, 2этоксиэти ламино, 3-метоксипропиламино, 3-этоксипропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2диэтиламиноэтиламино, 3-димети ламинопропиламино, 3-диэтиламинопропиламино, ацета мидо, пропионамидо, бензамидо, 3-фенилуреидо, 2хло рацетамидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-гидроксиацетамидо, 2-метоксиацетамидо или 2-этоксиацетамидо; n означает 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, нитро, циано, метил или этил; или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Производное хиназолина формулы (I) по пункту 1 с уче том условий, приведенных в п ункте 1, в котором (R1)m представляет 6-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, 6-амино, 7-амино, 6-уреидо, 6трифторметокси, 6-метил, 6,7-диметил, 6-метокси, 7-метокси, 6,7-диметокси, 6,7-диэтокси, 6-гидрокси-7-метокси, 7-гидрокси-6-метокси, 6-амино-7-метокси, 6-амино-7-метилтио, 5-амино-6,7-диметокси, 6-метокси-7-изопропокси, 6,7-метилендиокси, 6,7-этилендиокси, 6-диметиламино, 6-метоксиметил, 6-(2-метоксиэтоксиметил), 6-цианометил, 7(2-гидроксиэтокси)-6-метокси, 6,7-ди(2-гидроксиэтокси), 6-(2-метоксиэтокси), 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси), 6,7-ди-(2-метоксиэтокси), 7-(2-бромэтокси)-6-метокси, 7-бензолокси-6-метокси, 6-(2метоксиэтиламино), 6-ацета мидо, 6-(2-хлорацетамидо), 6-(2-метоксиацета мидо) или 7-(2-метоксиацетамидо); и (R2)n представляет водород, 4'-фтор, 3'-хлор, 3'-бром, 3',4'-дихлор, 4'-фтор-3'-хлор, 3'трифторметил, 4'-фтор-3'-три фторметил, 3'-нитро, 3'-нитро-4'-хлор, 3'-нитро-4'-фтор или 3'-метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. 6. Производное хиназолина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по пункту 1, которое выбирают из груп пы, включающей: 2 34426 4-(3'-хлор-4'-фто ранилино)-6,7-диметоксихи назолин, 4-(3',4'-дихлоранилино)-6,7-диметоксихи назолин, 6,7-диметокси-4-(3'-нитроанилино)хиназолин, 6,7-диэтокси-4-(3'-метиланилино)хиназолин, 6-метокси-4-(3'-метиланилино)хиназолин, 4-(3'-хлоранилино)-6-метоксихи назолин, 6,7-этилендиокси-4(3'-метиланилино)хиназолин, 6-амино-7-метокси4'-(3'-метиланилино)хиназолин, 4-(3'-мети ланилино)-6-уреидохиназолин и 6-(2-метоксиэтоксиметил)-4-(3'-метиланилино)хиназолин. 7. Производное хиназолина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по пункту 1, представляющее со бой: 4-(3'-броманилино)-6,7-диметоксихиназолин. 8. Производное хиназолина формулы (I) по пункту 1 с уче том условий, приведенных в п ункте 1, в котором (R1)m представляет собой 6-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, 6-амино, 7-амино, 6-уреидо, 6-трифторметокси, 6-метил, 6,7-диметил, 6-метокси, 7-метокси, 6,7-диметокси, 6,7-диэтокси, 6-гидрокси-7-метокси, 7-гидрокси-6-метокси, 6-амино-7метокси, 6-амино-7-метилтио, 5-амино-6,7-диметокси, 6-метокси-7-изопропокси, 6,7-метилендиокси, 6,7-этилендиокси, 6-метиламино, 7-метиламино, 6-димети ламино, 6-амино-7-метиламино, 6-метоксиметил, 6-бромметил, 6-(2-метоксиэтоксиметил), 6-цианометил, 6-метилтиометил, 6фенилтиометил, 7-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси, 6,7-ди(2-гидроксиэтокси), 6(2-бромэтокси), 6-(2метоксиэтокси), 6-метокси-7-(2-метосиэтокси), 6,7ди-(2-метоксиэтокси), 7-(2-бромэтокси)-6-метокси, 7-бензолокси-6-метокси, 6-(2-метоксиэтиламино), 6-ацетамидо, 6-бензамидо, 6-(2-хлорацетамидо), 6-(2-метоксиацетамидо) или 7-(2-метоксиацетамидо); и (R2)n представляет водород, 4'-фтор, 3'хлор, 3'-бром, 3',4'-дихлор, 4'-фтор-3'-хлор, 3'трифторметил, 4'-фтор-3'-три фторметил, 3'-нитро, 3'-нитро-4'-хлор, 3'-нитро-4'-фтор или 3'-метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. 9. Производное хиназолина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по пункту 1, которое выбирают из груп пы, включающей : 6,7-ди-(2-метоксиэтокси)-4-(3'-метиланилино)хиназолин, 6-диметиламино-4-(3'-метиланилино)хиназолин и 6-бензамидо-4-(3'- метиланилино)хиназолин. 10. Способ получения производного хи назолина формулы (I) алкил]карбамоил, гидроксиамино, трифторметокси, (1–4С)алкил, (1–4С)алкокси, (1–3С)алкилендиокси, (1–4С)алкиламино, ди-[(1–4С)алкил]амино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфо лино, пиперазин-1-ил, 4-(1–4С)алкилпиперазин-1- ил, (1– 4С)алкилтио, галоген-(1–4С)алкил (кроме трифторметила), гидрокси-(1–4С)алкил, (1–4С)алкокси(1–4С)алкил, амино-(1–4С)алкил, (1–4С)алкиламино-(1–4С)алкил, ди-[(1–4С)алкил]амино-(1–4С)алкил, пиперидино-(1–4С)алкил, морфо лино-(1– 4С)алкил, пиперазин-1-ил-(1–4С)алкил, 4-(1– 4С)алкилпиперазин-1-ил-(1–4С)алкил, гидрокси(2–4С)алкокси-(1–4С)алкил, (1–4С)алкокси-(2–4С) алкокси-(1–4С)алкил, (1–4С)алкилтио-(1–4С)алкил, гидрокси-(2–4С)алкилтио-(1–4С)алкил, анилино-(1–4С)алкил, фенилтио-(1–4С)алкил, циано- (1– 4С)алкил, галоген-(2–4С)алкокси, гидрокси-(2– 4С)алкокси, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкокси, карбокси-(1–4С)алкокси, (1–4С)алкоксикарбонил-(1–4С) алкокси, карбамоил-(1–4С)алкокси, амино(2–4С)алкокси, (1–4С)алкиламино-(2–4С)алкокси, ди- [(1– 4С)алкил]амино-(2–4С)алкокси, (1–4С)алкокси- (2– 4С)алканоилокси, фенил-(1–4С)алкокси, анилино(2–4С)алкокси, пиперидино-(2–4С)алкокси, морфолино-(2–4С)алкокси, пиперазин-1-ил-(2–4С)алкокси, 4- (1–4С)алкилпиперазин-1-ил-(2–4С) алкокси, гидрокси-(2–4С)алкиламино, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкиламино, амино-(2–4С)алкиламино, (1–4С)алкиламино-(2–4С)алмиламино, ди-[(1–4C)алкил]амино(2–4С)алкиламино, фенил-(1–4С)алкиламино, (2– 4С)алканоиламино, бензамидо, бензолсульфо намидо, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5диоксопирролидин-1-ил, галоген-(2–4С)алканоиламино, гидрокси-(2–4С)алканоиламино, (1–4С)алкокси-(2–4С)алканоиламино, (1–4С)алкоксикарбонил(2–4С)алканоиламино, амино-(2–4С)алканоиламино, (1–4С)алкиламино-(2–4С)алканоиламино или ди-[(1–4С) алкил]амино-(2–4С)алканоиламино; n означает 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, (1–4С)алкил или (1–4С)алкокси; или его фармацевтически приемлемой соли; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входят 4-(4'-гидроксианилино)-6метоксихи назолин, 4-(4'-гидроксианилино)-6,7-метилендиоксихи назолин, 4-(4'-гидроксианилино)6,7,8-триметоксихиназолин, 6-амино-4-(4'- аминоанилино)-хиназолин, 4-анилино-6-метилхи назолин или его хлористоводородная соль, 4-анилино-6,7диметоксихиназолин или его хлористо водородная соль, 4-(4'-метоксианилино)-8-метоксихиназолин, 4-(4'-хлоранилино)-8- метоксихи назолин, 8-гидрокси-4-(4'-метоксианилино)хиназолин и 4-(4'-хлоранилино)-8-гидроксихи назолин, отличающийся тем, что он включает взаимодействие хи назолина формулы (III): , (I) в которой m означает 1, 2 или 3, и каждый R 1 независимо представляет собой гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, уреидо, (1–4С)-алкоксикарбонил, N-(1–4C)алкилкарбамоил, N,N-ди- [(1–4С) , (III) 3 34426 в котором Z представляет замещаемую гр уппу, с анилином формулы (IV): (R 2 )n H 2N , (IV) где затем осуществляют: (i) расщеп ление произво дного хи назоли на формулы (I), в ко то рой R1 или R 2 пр едста вляет (1– 4С)алкокси , для получе ния соеди нений фор мулы (I), в кото рой R1 и ли R2 пре дста вляет гидрокси; (ii) восстановление производного хиназолина формулы (I), в которой R1 представляет нитро, для получения соединений формулы (I), в которой R1 представляет аминогруппу; (iii) а ци лирова ние произ водного хи назолина фор мулы (I), в ко то рой R1 и ли R 2 предста вляет амино, для по луче ния соеди нений фор мулы (I), в кото рой R 1 предста вляет (2–4С)а лканоиламино или замещен н ую (2 –4С)а лканоила миногруппу, уреи до , 3-фе нилуреидо или бен замидо; либо R 2 представляе т а це та мидо или бе н замидо; (iv) алкилирование производного хи назолина формулы (I), в которой R1 представляет гидрокси и амино, для получения соединений формулы (I), в которой R1 представляет (1–4С)алкокси или замещенный (1–4С)алкокси либо R1 представляет (1– 4С)алкиламино или замещенную (1–4С)алкиламиногруппу; (v) гидролиз производного хи назолина формулы (I), в ко торой R1 представляет (1–4С)алкоксикарбонильный замести тель или замести тель, включающий (1–4С)а лкоксикарбонильную гр уп пу, для получе ния соеди нений формулы (I), в которой R1 представляет карбоксильный заместитель или за мести тель, вк лючающий карбоксильную гр уп пу; (vi) взаимодействие производного хи назолина формулы (I), в кото рой R1 представляет (1–4С)алкильный заместитель, включающий замещаемую груп пу, с соответствующим амином, спиртом, тиолом или цианидом, для получения соединений формулы (I), в кото рой R1 представляет амино-, окси-, тио- или цианозамещенный (1–4С)алкильный замести тель; при необходимости получения фармацевти чески приемлемой соли производного хи назолина формулы (I) взаимодействие указанного соединения с приемлемой кислотой в соответствии с известным способом. 11. Фармацевтическая композиция, пригодная для продуцирования воздействия, ингибирующего рецепторы тирозинкиназы, которая включает эффективное количество производного хиназолина формулы (I): , (I) в которой m означает 1, 2 или 3, и каждый R1 независимо представляет собой гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, уреидо, (1–4С)-аллкоксикарбонил, N-(1–4C)алкилкарбамоил, N,N-ди- [(1–4С) алкил]карбамоил, гидроксиамино, трифторметокси, (1–4С)алкил, (1–4С)алкокси, (1–3С)алкилендиокси, (1–4С)алкиламино, ди-[(1–4С)алкил]амино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1ил, 4-(1–4С)алкилпиперазин-1- ил, (1–4С)алкилтио, галоген-(1–4С)алкил (кроме трифторметила), гидрокси-(1–4С)алкил, (1–4С)алкокси-(1–4С)алкил, амино-(1–4С)алкил, (1–4С)алкиламино-(1–4С)алкил, ди[(1–4С)алкил]амино-(1–4С)алкил, пиперидино-(1– 4С)алкил, морфолино-(1–4С)алкил, пиперазин-1ил-(1–4С)алкил, 4- (1–4С)алкилпиперазин-1-ил-(1– 4С)алкил, гидрокси-(2–4С)алкокси- (1–4С)алкил, (1– 4С)алкокси-(2–4С)алкокси-(1–4С)алкил, (1–4С)алкилтио-(1–4С)алкил, гидрокси-(2–4С)алкилтио- (1– 4С)алкил, анилино-(1–4С)алкил, фенилтио-(1– 4С)алкил, циано- (1–4С)алкил, галоген-(2–4С)алкокси, гидрокси-(2–4С)алкокси, (1–4С)алкокси-(2–4С) алкокси, карбокси-(1–4С)алкокси, (1–4С)алкоксикарбонил-(1–4С) алкокси, карбамоил-(1–4С)алкокси, амино(2–4С)алкокси, (1–4С)алкиламино-(2–4С) алкокси, ди- [(1–4С)алкил]амино-(2–4С)алкокси, (1– 4С)алкокси- (2–4С)алканоилокси, фенил-(1–4С)алкокси, анилино-(2–4С)алкокси, пиперидино-(2–4С) алкокси, морфо лино-(2–4С)алкокси, пиперазин-1ил-(2–4С)алкокси, 4-(1–4С)алкилпиперазин-1-ил-(2– 4С) алкокси, гидрокси-(2–4С)алкиламино, (1–4С)алкокси-(2–4С)алкиламино, амино-(2–4С)алкиламино, (1–4С)алкиламино-(2–4С)алмиламино, ди- [(1–4C) алкил]амино-(2–4С)алкиламино, фенил-(1–4С) алкиламино, (2–4С)алканоиламино, бензамидо, бензолсульфонамидо, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, галоген-(2– 4С)алканоиламино, гидрокси-(2–4С)алканоиламино, (1–4С)алкокси-(2–4С)алканоиламино, (1–4С)алкоксикарбонил- (2–4С)алканоиламино, амино-(2– 4С)алканоиламино, (1–4С)алкиламино-(2–4С)алканоиламино или ди-[(1–4С)алкил]амино-(2–4С)алканоиламино; n означает 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, (1–4С)алкил или (1–4С)алкокси; или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с фармацевти чески приемлемым разбави телем или наполнителем. ______________________________ 4 34426 Предметом настоящего изобретения являются производные хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают противораковым действием и являются полезными для лечения людей или животных. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных производных хи назолина, содержащим их фармацевтическим составам и к их использованию при изготовлении лекарственных препаратов, предназначенных для лечения раковых заболеваний у теплокровных животных, таких как человек. Многие применяемые в настоящее время схе мы лечения рака включают использование соединений, ингибирующи х синтез ДНК. Такие соединения оказывают токсическое действие на все клетки, но при этом они весьма эффективно воздействуют на быстро делящиеся раковые клетки. Альтернативные подхо ды к созданию противораковых средств, действие которых не связывало с ингибированием синтеза ДНК, основаны на достижении повышенной избирательности воз действия на раковые клетки. В последние годы было установлено, что клетка становится раковой в результате превращения части ее ДНК в онкоген, то есть в ген, который под действием активирующих факторов ведет к образованию злокачественных клеток (Брэдшоу, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Некоторые такие онкогены вызывают образование пептидов, являющи хся рецепторами для факто ров роста. Комплекс рецепторов для факто ров роста затем ведет к увеличению пролиферации клеток. Например, известно, что некоторые онкогены кодируют различные энзимы тирозинкиназы и что определенные рецепторы для факторов роста также представляют различные энзимы тирозинкиназы (Ярден и др. Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 443, Ларсен и др. Ann. Reports in Med. , Chem 1989, глава 13) . Тирозинкиназы рецепто ры играют важную роль при передаче биохимических сигналов, которые инциируют репликацию клеток. Эти ферменты крупного ти па блокируют клеточную оболочку и захватывают внеклеточную область связывания для таких факторов роста, как фактор роста эпидермиса, и внутриклеточную часть, которая функционирует в качестве киназы, фосфорилируя ти розинаминокислоты в белках, а следовательно, и влияя на пролиферацию клеток. Известно, что такие киназы часто присутствуют в раковых опухолях человека, таких как рак молочной железы (Сейнсбери и др., Brit J. Cancer, 1988, 58, 458; Гурин и др., Oncogene Res., 1988, 3, 21), рак желудочно-кишечного тракта, например, рак прямой кишки, рак толстой кишки или рак желудка (Болен и др., Oncogene Res., 1987, 1, 149 ), лейкоз (Конака и др., Cell, 1984, 37, 1035) и рак яичника, рак бронхов или рак поджелудочной железы(описание изобретения Европейского патента № 0400586). При исследовании раковых тканей человека в отношении активности ти розинкиназы рецепторов весьма вероятно, что будет установлено их ши рокое распространение в других раковых опухо лях, таких как рак щитовидной железы и рак матки. Также известно, что ти розинкиназа редко проявляет активность в нормальных клетках, при этом часто обнаруживается в раковых клетках (Хантер, Cell,1987, 50, 823). Недавно было продемонстрировано (В.Дж.Галлик, Brit.Med.Bull., 1991, 47, 87), что рецептор для фактора роста эпидермиса, в котором наблюдается активность тирозинкиназы , чрезмерно выражен во многих раковых опухолях человека , таких как рак мозга, рак клеток сквамозного эпителия легкого, рак мочевого пузыря, рак желудка , рак молочной железы, рак головы и шеи, рак пищево да, рак половых органов и рак щитовидной железы. Таким образом было установлено, что ингибитор тирозинкиназы рецептора должен быть весьма эффективным избирательным ингибитором роста раковых клеток у млекопитающи х ( Ейш и др.. Science, 1988, 242, 933 ). Эта точка зрения подтверждается тем, что эрбстатин, ингибитор тирозинкиназы рецептора, эффективно замедляет рост транспланти рованной "голым" мышам раковой опухоли молочной железы человека, в которой присутствует ти розинкиназа рецептора для фактора роста эпидермиса (EGF), но не оказывает воздействия на рост другой раковой опухо ли, в которой отсутствует тирозинкиназа рецепто ра для EGF ( Той и др., Eur.J.Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722).Также указывается, что различные производные стирола обладают ингибирующими свойствами в отношении тирозинкиназы ( заявки на Европейский патент №№ 0211363,0304493 и 0322738 ) и являются полезными противоопухо левыми средствами. Ингибирующее действие двух таких производных сти рола было продемонстрировано в живом организме в отношении роста раковой опухо ли клеток сквамозного эпителия человека, привитой "голым" мышам ( Йонеда и др.. Cancer Research, 1991, 51, 4430 ). Таким образом было установлено, что ингибиторы тирозинкиназы рецепторов должны быть полезными при лечении различных раковых опухо лей человека. Различные известные ингибиторы тирозинкиназы рассматриваются в недавно опубликованном обзоре, составленным Т.Р.Берком, младшим (Drugs of the Future, 1992, 17, 119 ). Было установлено, что определенные производные хиназолина обладают противораковыми свойствами, которые, как считает заявитель, непосредственно связаны с присущими им ингибирующими свойствами в отношении тирозинкиназы рецепторов. В настоящее время известны многие производные хиназолина, но ни в одном литературном источнике не указывалось, что какие-либо производные хиназолина обладают противораковым действием благодаря наличию у них ингибирующих свойств в отношении тирозинкиназы рецепторов. Из заявки на патент Великобритании № 2033894 известно, что определенные производные хиназолина обладают болеутоляющими и противовоспалительными свойствами. Соединения и содержащие их фармацевтические составы представлены общей формулой II ( приведенной ниже),в которой R1 означает во дород, галоген, трифторметил или нитро; R2 представляет водород, галоген, алкил или алкокси, и R3 представляет водород или алкил. За единственным исключением все примеры соединений, приведенные в указанной заявке, 5 34426 требуют, что бы R1 представлял заместитель, не являющий ся водородом. Исключением является соединение, определяемое как 4-/N-метиланилино/хиназолин, в котором оба заместителя R1 и R2 представляют водород, а R3 является метилом. Заявите ли полагают, что рассматриваемые ниже производные хиназолина не включают ни одного из соединений, описываемых в заявке на патент Великобритании № 2033894. Другие известные производные хи назолина, указанные в заявке на патент Великобритании № 2033894, включают та кие соединения, как 4-анилинохиназолин и 4-анилино-6-хлорхи назолин (J. Org. Chem., 1976, 41, 2646 и патент США № 3985749 ), которые используются при лечении кокцидиоза. Из " Chemical Abstract ", том 107, реферат № 134278h, известно, что определенные производные 4-/4'-гидроксианилино/хи назолина исследовались в отношении противоаритмических свойств. Соединения, указанные в качестве промежуточных хи мических продуктов, вк лючают 4-/4'-гидроксианилино/-6-метоксихиназолин и 4-/4'-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин. Из "Chemical Abstract", том 70, реферат № 68419u , известно, что определенные производные 4-аминохиназолина обладают бронхо литическими и/или гипотензивными свойствами. Одним рассматриваемым соединением является 4-анилино-6,7-диметоксихиназолин. Из " Chemical Abstract", том 92, реферат № 76445u, также известно, что определенные производные 6,7,8-триметоксихина золина обладают противомалярийными свойствами. Одно соединение, указанное в качестве промежуточного хи мического продукта, представляет 4-/4'гидроксианилино/-6,7,8-триметоксихиназолин. Из " Chemical Abstract ", том 58, реферат № 9258, также известно, что определенные производные 4-/4'-азоанилино/хиназолина являются красителями. Соединение, указанное в этом реферате в качестве промежуточного продукта, представляет 6-амино-4-/4'-аминоанилино/хиназолин. Из журнала J. Chem. Soc.,1962, 4679, также известно, что 4-хлор-6-метилхиназолин взаимодействует с анилином с образованием 4-анилино-6-метилхи назолина. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусматривается производное хиназолина формулы I ( приводится ниже ), в которой m равняется 1,2 или 3 , и R1 независимо от други х элементов представляет гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, уреидо,/1-4С/-алкоксикарбонил, N-/1-4С/алкилкарбамоил, N,N-ди-[/14С/алкил]карбамоил, гидроксиамино, /1-4С/алкоксиамино, /2-4С/алканоилоксиамино, трифторметокси, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/алкилендиокси, /1-4С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфо лино, пиперазин-1-ил, 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил, /14С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфи нил, /1-4С/алкилсульфо нил, галоген-/1-4С/алкил ( не являющийся трифторметилом ), гидрокси-/1-4С/алкил, /2-4С/алканоилокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/1-4С/алкил, карбокси-/1-4С/алкил, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкил, карбамоил-/1-4С/алкил, N-/14С/алкилкарбамоил-/1-4С/ алкил, N,N-ди-[/14С/алкил]карбамоил-/1-4С/алкил, амино-/1-4С/ал кил, /1-4С/алкиламино-/1-4С/алкил, ди-[/1-4С/алкил]амино-/1-4С/алкил, пиперидино-/1-4С/алкил, морфолино-/1-4С/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, /1-4 С/алкокси-/2-4 С/алкокси-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/ алкиламино/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4 С/алкиламино-/14С/алкил, /1-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, гидрокси-/24С/ алкилтио-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, фенокси-/1-4С/алкил, анилино/1-4С/алкил, фенилтио-/1-4С/алкил, циано-/1-4С/алкил, галоген-/2-4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкокси, /2-4С/алканоилокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/24С/алкокси, карбокси-/1-4С/ алкокси, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси, N-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкокси, N,N-ди-[/14С/алкил]карбамоил-/1-4С/алкокси, амино/2-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкокси, ди-[/14С/алкил]амино-/2-4С/алкокси, /2-4С/алканоилокси, гидрокси-/2-4С/алканоилокси, /1-4 С/алкокси-/24С/алканоилокси, фенил-/1-4С/алкокси, фенокси-/24С/алкокси, анилино-/2-4С/алкокси, фенилтио-/24С/алкокси, пиперидино-/2-4С/алкокси, морфолино/2-4С/алкокси, пиперазин-1-ил-/2-4 С/алкокси, 4-/14С/алкилпиперазин-1-ил-/2-4С/алкокси, галоген-/24С/алкиламино, гидрокси-/2-4С/алкиламино, /24С/алканоилокси-/2-4С/алкиламино, /1-4 С/алкокси-/2-4 С/ алкиламино, карбокси-/1-4С/алкиламино, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкиламино, карбамоил-/1-4С/ алкиламино, N-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкиламино, N,N-ди-[/1-4С/алкил]карбамоил-/1-4С/алкиламино, амино-/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкиламино, ди-[/14С/алкил]амино-/2-4С/алкиламино, фенил-/14С/алкиламино, фенокси-/2-4 С/алкиламино, анилино-/2-4 С/алкиламино, фе нилтио-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, /1-4С/-алкоксикарбониламино, /1-4С/алкилсульфо ниламино, бензамидо, бензолсуль фонамидо, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, галоген-/2-4С/алканоиламино, гидрокси-/2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/ алканоиламино, карбокси-/2-4С/алканоиламино, /1-4С/-алкоксикарбонил-/2-4С/алканоиламино, карбамоил-/24С/алканоиламино, N-/1-4С/алкилкарбамоил-/24С/алканоиламино, N,N-ди-[/1-4С/алкил] карбамоил-/2-4С/алканоиламино, амино-/2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алканоиламино или ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алканоиламино, и в которой указанный заместитель, представляющий бензамидо или бензолсульфо намидо, либо любая анилино, фе нокси или фе нильная группа в заместителе R1 может вариантно включать один или два заместителя, представляющи х га логен, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси; n означает 1 или 2 , и R 2 независимо от других элементов представляет водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, /14С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино, ди-[/14С/алкил]амино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфи нил или /1-4С/алкилсуль фонил, или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входят 4-/4'-гидроксианилино/-6метоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин, 4-/4-гидроксианилино/6,7,8-триметоксихиназолин, 6-амино-4-/4’ -аминоа 6 34426 нилино/хиназолин, 4-анилино-6-метилхи назолин или его хло ристоводородная соль и 4-анилино6,7-диметоксихиназолин или его хлористо водородная соль. В соответствии с др угим аспектом настоящего изобретения предусматривается производное хиназолина формулы I, приводимой ниже, в которой помимо вышеуказанных значений R2 может представлять /2-4С/алканоиламино, бензамидо или /2-4С/алканоил и в которой указанная бензамидогруп па может вариантно включать один или два заместителя, представляющи х га логен, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси; или его фар мацевтически приемлемая соль. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусматривается производное хиназолина формулы I, в которой m означает 1 или 2, и R1 не зависимо от других элементов представляет гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, уреидо, /1-4С/-алкоксикарбонил, N-/1-4С/алкилкарбамоил, N,N-ди-[/1-4С/алкил]карбамоил, /14С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/алкилендиокси, /14С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфи нил, /1-4С/алкилсульфо нил, галоген-/1-4С/алкил ( кроме трифторметила ), гидрокси-/1-4С/алкил, /2-4С/алканоилокси/1-4С/ алкил, /1-4С/алкокси-/1-4С/алкил, карбокси/1-4С/ алкил, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкил, карбамоил-/1-4С/алкил, N-/1-4 С/алкилкарбамоил/1-4С/ алкил, N,N-ди-[/1-4С/алкил]карбамоил-/14С/алкил, амино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкиламино-/14С/алкил, ди-[/1-4С/алкил]амино-/1-4С/алкил, пиперидино-/1-4С/алкил, морфо лино-/1-4С/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси-/14С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4 С/алкиламино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4С/ алкиламино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, галоген-/2-4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкокси, /24С/алканоилокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/24С/алкокси, карбокси-/1-4С/алкокси, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси, N-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкокси, N,Nди-[/1-4С/ алкил]карбамоил-/1-4С/алкокси, амино/2-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкокси, ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алкокси, галоген-/24С/алкиламино, гидрокси-/2-4С/алкиламино, /24С/алканоилокси-/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкокси/2-4С/алкила-мино, карбокси-/1-4С/алкиламино, /I4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкиламино, карбамоил-/1-4С/ алкиламино, N-/1-4С/алкилкарбамоил/1-4С/алкила-мино, N,N-ди-[/1-4С/алкил]карбамоил-/1-4С/алкиламино, амино-/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, /1-4С/-алкоксикарбониламино, /1-4С/алкилсульфо нилами-но, бензамидо, бензолсульфонамидо, га логен-/2-4С/алканоиламино, гидрокси/2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоиламино, карбокси-/2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкоксикарбонил-/2-4С/алканоиламино, карбамоил-/2-4С/алканоиламино, N-/1-4С/алкилкарбамоил-/2-4С/алканоиламино, N,N-ди-[/1-4С/алкил]карбамоил-/2-4С/алканоиламино, амино-/24С/алканоиламино, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алка ноиламино или ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алканоиламино, и в которой указанный замести тель, представляющий бензамидо или бензолсульфонамидо, может вариантно включать один или два заместителя, представляющи х га логен, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси; n означает 1 или 2, и R2 независимо от других элементов представляет водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, /14С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино, ди-[/14С/алкил]амино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфи нил или /1-4С/алкилсуль фонил, или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входит 4-/4'-гидроксианилино/-6метоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/6,7,8-триметоксихиназолин, 6-амино-'4-/4'-аминоанилино/хиназолин, 4-анилино-6-метилхи назолин или его хло ристоводородная соль и 4-анилино6,7-диметоксихиназолин или его хлористо водородная соль. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусматривается производное хиназолина формулы I, в которой m означает 1 или 2, и R1 не зависимо от других элементов представляет гидрокси, амино, карбокси, /1-4С/алкоксикарбонил, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /13С/алкилендиокси, /1-4С/алкиламино, ди-[/14С/алкил]амино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфи нил, /1-4С/алкилсульфо нил, гидрокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/1-4С/алкил, амино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкиламино-/1-4С/алкил, ди-[/1-4С/алкил]амино-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси, /14С/алкокси-/2-4С/алкокси, карбокси-/1-4С/алкокси, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, /2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкилсульфониламино, бензамидо или бензолсуль фонамидо и в которой указанные последними 2 заместителя могут вариантно включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси; n означает 1 или 2 , и R 2 независимо от других элементов представляет водород, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфи нил или /1-4С/алкилсульфо нил; или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входит 4-/4'-гидроксианилино/-6-метоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин, 6-амино- 4-/4’-аминоанилино/хиназолин, 4-анилино-6-метилхиназолин или его хлористоводородная соль и 4-анилино-6,7-диметоксихиназолин или его хлористоводородная соль. Хи мические формулы, обозначаемые в этой заявке римскими цифрами, приводятся для удобства на отдельном листе. В этом описании изобретения термин "алкил" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, но ссылки на отдельные алкильные группы, например, "пропил" относятся к варианту с прямой цепью. Аналогичное условие относится и к другим родовым терминам. Следуе т помнить, что в объем настоящего изобретения входят все та утомерные формы , образуе мыe хиназолином формулы I, при этом на 7 34426 рисун ках формул, приводимых в этом описании изобретения, может быть изображена только одна из возможных таутомерных форм. Следует понять, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы, которые обладают противоопухо левым действием, и не ограничивается какой-либо одной таутомерной формой, изображенной на рисунках фор мул. Хи назолины формулы I не замещаются в положении у а тома 2. Это специально показано в формуле I наличием атома водорода в положении атома 2. Необхо димо понять, что гр уппы R1 находятся только в положении бензольного ядра хиназолинового кольца. Также необходимо понять, что определенные хиназолины формулы I могут иметь сольватированные и несольватированные формы, например, гидратированные формы. Следует помнить, что настоящее изобретение включает все сольватированные формы, которые обладают противораковыми действием. Ниже приводятся приемлемые значения для родовых ра дикалов, рассмотренных выше. Приемлемым значением для R1 или R2 , когда он представляет /1-4С/алкил, может быть, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или третбутил; когда он представляет /1-4С/алкокси, таким значением может быть, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси; когда он представляет /1-4С/алкиламино, таким значением может быть, например, метиламино, этиламино или пропиламино; когда он представляет ди-[/1-4С/алкил]амино, таким значением может быть, например, диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, N-метил-N-пропиламино или дипропиламино; когда он представляет /1-4С/алкилтио, таким значением может быть, например, метилтио, этилтио или пропилтио; когда он представляет /1-4С/алкилсульфи нил, таким значением может быть, например, метилсульфи нил, этилсульфи нил или пропилсульфи нил; когда он представляет /1-4С/алкилсульфо нил, таким значением может быть, например, метилсульфо нил, этилсульфо нил или пропилсульфо нил; и когда он представляет /2-4С/алканоиламино, таким значением может быть, например, ацетамидо, пропионамидо или бутирамидо. Приемлемые значения для каждого заместителя R1 , который может присутство вать в хиназолиновом кольце , вк лючают, например: для /1-4С/алкоксикарбонила: метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и третбутоксикарбонил; для N-/1-4С/алкилкарбамоила: N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил и N-пропилкарбамоил; для N,N-ди-[/1-4С/алкил]-карбамоила: N,Nдиметилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил и N, N-диэтилкарбамоил; для /1-4С/алкоксиамино: метоксиамино, этоксиамино и пропоксиамино; для /2-4С/алканоилоксиамино: ацетоксиамино, пропионилоксиамино и бутирилоксиамино ; для /1-ЗС/алкилендиокси: метилендиокси, этилендиокси и пропилендиокси; для 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ила: 4-метилпиперазин-1-ил и 4-этилпиперазин-1-ил; для галоген-/1-4С/алкила: фтор метил, хлорметил, бромметил, дифторметил, ди хлорметил, дибромметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил и 2-бромэтил; а трифторметил исключается из объема изобретения; для гидрокси-/1-4С/алкила: гидроксиметил,1-гидрокси- этил, 2-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил ; для /2-4С/алканоилокси-/1-4С/алкила: ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, 2-ацетоксиэтил и 3 -ацетоксипропил ; для /1-4С/алкокси-/1-4С/алкила: метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил,2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил и 3-метоксипропил; для карбокси-/1-4С/алкила: карбоксиметил, 1- карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил; для /1-4С/алкоксикарбонил-/1-4С/алкила: метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил и 3-этоксикарбонилпропил; для карбамоил-/1-4С/алкила: карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил и 3-карбамоилпропил; для N-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкила: N-метилкарбамоилметил, N-этилкарбамоилметил, N-пропилкарбамоилметил, 1-/N-метилкарбамоил/этил, 1-/N-этилкарбамоил/этил, 2-/N-метилкарбамоил/этил, 2-/N-этилкарбамоил/этил и 3-/Nметилкарбамоил/пропил ; для N,N-ди-[/1-4С/алкил]-карбамоил-/1-4С/ алкила: N,N-диметилкарбамоилметил, N- этил- Nметилкарбамоилметил, N,N-диэтилкарбамоилметил, 1-/ N,N- диметилкарбамоил/ этил, 1-/ N,N-диэтилкарбамоил/этил, 2-/ N,N- диметилкарбамоил/ этил, 2-/ N,N-диэтилкарбамоил/ этил и 3-/ N,N- диметилкарбамоил/ пропил; для амино-/1-4С/алкила: аминометил,1-аминоэтил, 2-а миноэтил и 3- аминопропил ; для /1-4С/ алкиламино-/1-4С/алкила: метиламинометил, этиламинометил, 1-метиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-этила миноэтил и 3-метиламинопропил; для ди-[/1-4С/алкил]амино-/1-4С/алкила: диметиламинометил, диэтиламинометил, 1-диметиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил и 3-диметиламинопропил; для пиперидино-/1-4С/алкила: пиперидинометил и 2-пиперидиноэтил ; для морфолино-/1-4С/алкила: морфолинометил и 2-морфолиноэтил ; для пиперазин-1-ил-/1-4С/ алкила: пиперазин-1-илметил и 2-/ пиперазин-1-ил/этил; для 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/1-4С/алкила: 4-метилпиперазин-1-илметил, 4-этилпиперазин-1-илметил, 2-/4-метилпиперазин-1-ил/-этил и 2-/4- этилпиперазин-1-ил/этил; для гидрокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкила: 2гидроксиэтоксиметил, 3-гидроксипропоксиметил, 2-/2-гидроксиэтокси/этил и 2-/3-гидроксипропокси/этил; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкокси-/1-4С/алкила: 2-метоксиэтоксиметил, 2-этоксиэтоксиметил, 3-метоксипропоксиметил, 3-этоксипропоксиметил, 2-/2-метоксиэтокси/этил и 2-/2-этоксиэтокси/этил; 8 34426 для гидрокси-/2-4С/алкиламино-/1-4С/алкила: 2-гидроксиэтиламинометил, 3-гидроксипропиламинометил, 2-/2-гидроксиэтиламино/этил и 2/3-гидроксипропиламино/этил; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкиламино-/14С/алкила : 2-метоксиэтиламинометил, 2-этоксиэтиламинометил, 3-метоксипропиламинометил, 2/2-метоксиэтиламино/этил и 2-/2-этоксиэтиламино/-этил; для /1-4С/алкилтио-/1-4С/алкила: метилтиометил, этилтиометил, 2-метилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-метилтиопропил и 3-этилтиопропил; для гидрокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкила: 2-гидроксиэтилтиометил, 3-гидроксипропилтиометил, 2-/2-гидроксиэтилтио/этил и 2-/3-гидроксипропилтио/-этил; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкилтио-/1-4С/алкила: 2-метоксиэтилтиометил, 2-этоксиэтилтиометил, 3-метоксипропилтиометил, 2-/2-метоксиэтилтио/этил и 2-/2-этоксиэтилтио/этил; для фенокси-/1-4С/алкила: фе ноксиметил, 2-феноксиэтил и 3-феноксипропил; для анилино-/1-4С/алкила: анилинометил,2анилиноэтил и 3-анилинопропил; для фенилтио-/1-4С/алкила: фенилтиометил, 2-фенилтиоэтил и 3-фенилтиопропил; для циано-/1-4С/алкила: цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил ; для галоген-/2-4С/алкокси: 2-фторэтокси, 2хлорэтокси, 2-бромэтокси, 3-фторпропокси и 3хлорпропокси; для гидрокси-/2-4С/алкокси: 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси и 4-гидроксибутокси; для /2-4С/алканоилокси-/2-4С/алкокси: 2ацетоксиэтокси, 2-пропионилоксиэтокси, 2-бутирилоксиэтокси и 3-ацетоксипропокси; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкокси: 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси и 4метоксибутокси; для карбокси-/1-4С/алкокси: карбоксиметокси, 1-карбоксиэтокси, 2-карбоксиэтокси и 3-карбоксипропокси; для /1-4С/алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси: метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, 1-метоксикарбонилэтокси, 2-метоксикарбонилэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси и 3-метоксикарбонилпропокси ; для карбамоил-/1-4С/алкокси: карбамоилметокси, 1-карбамоилэтокси,2-карбамоилэтокси и 3карбамоилпропокси; для N-/1 -4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкокси: N-ме тилкарбамоилметокси, N-этилкарбамоилметокси, 2-/N-метилкарбамоил/этокси, 2-/Nэтилкарбамоил/этокси и 3-/N-ме тилкарбамоил/пропокси; для N,N-ди-[/1-4С/алкил]-карбамоил-/1-4С/ алкокси: N,N-диметилкарбамоилметокси, N-этилN-метилкарбамоилметокси, N,N-диэтилкарбамоилметокси, 2-/N,N-диметилкарбамоил/этокси, 2/N, N-диэтилкарбамоил/этокси и 3-/N,N-диметилкарбамоил/пропокси; для амино-/2-4С/алкокси: 2-аминоэтокси и 3аминопропокси; для /1-4С/алкиламино-/2-4С/- алкокси: 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 2-пропиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси и 3-этиламинопропокси; для ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алкокси: 2диметиламиноэтокси, 2-/N-этил-N-метил/этокси, 2диэтиламиноэтокси, 2-дипропиламиноэтокси, 3диметиламинопропокси и 3-диэтиламинопропокси; для /2-4С/алканоилокси: ацетокси, пропионилокси и бутирилокси ; для гидрокси-/2-4С/алканоилокси: 2-гидроксиацетокси, 3-гидроксипропионилокси и 4-гидроксибути рилокси ; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алканоилокси: 2метоксиацетокси, 2-этоксиацетокси и 3-метоксипропионилокси; для фенил-/1-4С/алкокси: бензилокси, 2-фенилэтокси и 3-фенилпропокси ; для фенокси-/2-4С/алкокси: 2-феноксиэтокси, 3-фе ноксипропокси и 4-феноксибутокси; для анилино-/2-4С/алкокси: 2-анилиноэтокси, 3-анилинопропокси и 4-анилинобутокси; для фе нилтио-/2-4С/алкокси: 2-фе нилтиоэтокси, 3-фе нилтиопропокси и 4-фенилтиобутокси ; для пиперидино-/2-4С/алкокси: 2-пиперидиноэтокси и 3-пиперидинопропокси ; для морфолино-/2-4С/алкокси: 2-морфолиноэтокси и 3-морфолинопропокси ; пиперазин-1-ил-/2-4С/алкокси: 2-/пиперазин1-ил-/этокси, 3-/пиперазин-1-ил / пропокси; для 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/2-4С/алкокси: 2 -/4-метилпиперазин-1-ил /этокси и 3-/4-метилпиперазин-1-ил-/пропокси ; для галоген-/2-4С/алкиламино: 2-фторэтиламино,2-хлорэтиламино, 2-бромэтиламино, 3-фторпропиламино и 3-хлорпропиламино; для гидрокси-/2-4С/алкиламино: 2-гидроксиэтиламино, 3- гидроксипропиламино и 4- гидроксибути ламино; для /2-4С/алканоилокси-/2-4С/алкиламино: 2-ацетоксиэтиламино, 2-пропионилоксиэтиламино, 2-бутирилоксиэтиламино и 3-ацетоксипропиламино; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкиламино: 2-метоксиэтиламино, 2-этоксиэтиламино,3-метоксипропиламино и 3-этоксипропиламино; для карбокси-/1-4С/алкиламино: карбоксиметиламино, 1-карбоксиэтиламино, 2-карбоксиэтиламино и 3-карбоксипропиламино; для /1-4С/алкоксикарбонил-/1-4С/алкиламино: метоксикарбонилметиламино, этоксикарбонилметиламино, 1-метоксикарбонилэтиламино, 2-метоксикарбонилэтиламино, 2-этоксикарбонилэтиламино и 3-метоксикарбонилпропиламино; для карбамоил-/1-4С/алкиламино: карбамоилметиламино, 1-карбамоилэтиламино, 2-карбомоилэти ламино и 3-карбомоилпропиламино ; для N-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкиламино: N-метилкарбамоилметиламино, N-этилкарбамоилметиламино, 2-/N-метилкарбамоил/этиламино, 2-/ N-этилкарбамоил/этиламино и 3-/ Nметилкарбамоил/пропиламино; для N,N-ди-[/1-4С/алкил]-карбамоил-/1-4С/ алкиламино: N,N-диметилкарбамоилметиламино, N-этил-N-метилкарбамоилметиламино, N,N-диэтилкарбамоилметиламино, 2-/ N,N-диметилкарбамоил/этиламино, 2-/N,N-этил карбамоил/этиламино и 3-/ N,N-диметилкарбамоил/пропиламино; для амино-/2-4С/алкиламино: 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино и 4-аминобутиламино; 9 34426 для /1-4С/алкиламино-/2-4С/-алкиламино: 2метиламиноэтиламино, 2-этиламиноэтиламино, 2пропиламиноэтиламино, 3-метиламинопропиламино, 3-этиламинопропиламино и 4-метиламинобути ламино ; для ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алкиламино: 2-диметиламиноэтиламино, 2-/N-этил-N-метиламино/этиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 2дипропиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 3-диэтиламинопропиламино и 4-диметиламинобутиламино ; для фенил-/1-4С/алкиламино: бензиламино,фенетиламино и 3-фенилпропиламино ; для фенокси-/2-4С/алкиламино: 2-феноксиэтиламино и 3-феноксипропиламино; для анилино-/2-4С/алкиламино: 2-аналиноэтиламино и 3-аналинопропиламино; для фенилтио-/2-4С/алкиламино: 2- фенилтиоэтиламино и 3- фенилтиопропиламино; для /1-4С/алкоксикарбониламино: метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и пропоксикарбониламино; для /1-4С/алкилсуль фониламино: метилсульфо ниламино, этилсульфониламино и пропилсульфо ниламино; для галоген-/2-4С/алканоиламино: 2-хлорацетамидо, 2-бромацетамидо, 3-хлорпропионамидо и 3-бромпропионамидо; для гидрокси/2-4С/-алканоиламино: 2-гидроксиацетамидо, 3-гидроксипропионамидо и 4-гидроксибутирамидо ; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алканоиламино: 2метоксиацетамидо, 2-этоксиацетамидо, 2-пропоксиацетамидо, 3-метоксипропионамидо, 3-этоксипропионамидо и 4-метоксибутирамидо; для карбокси-/2-4С/алканоиламино: 2-карбоксиацетамидо, 3-карбоксипропионамидо и 4карбоксибутирамидо; для /1-4С/ алкоксикарбонил-/2-4С/алканоиламино: 2-метоксикарбонилацетамидо, 2-этоксикарбонилацетамидо, 3-метоксикарбонилпропионамидо и 3-этоксикарбонилпропионамидо; для карбамоил-/2-4С/алканоиламино: 2-карбамоилацетамидо, 3-карбамоилпропионамидо и 4карбамоилбутирамидо; для N-/1-4С/алкилкарбамоил-/2-4С/алканоиламино: 2-/N-метилкарбамоил/ацетамидо, 2-/Nэтилкарбамоил/ ацетамидо, 3-/N-этилкарбамоил/ пропионамидо, 3-/N-метилкарбамоил/пропионамидо и 4-/N-метилкарбамоил/бутирамидо; для N,N-ди-[/1-4С/алкил]-карбамоил-/24С/алканоиламино: 2-/N,N-диметилкарбамоил/ ацетамидо, 2-/N-этил-N-метилкарбамоил/ацетамидо, 2-/N,N-диэтилкарбамоил/ ацетамидо, 3-/N,Nдидиметилкарбамоил/пропионамидо,3-/N,N-диэтилкарбамоил/пропионамидо и 4-/N,N-диметилкарбамоил/бутирамидо; для амино-/2-4С/алканоиламино: 2-аминоацетамидо, 3-аминопропионамидо и 4-аминобутирамидо; для /1-4С/алкиламино-/2-4С/-алканоиламино: 2-метиламиноацетамидо, 2-этиламиноацетамидо, 2-пропиламиноацетамидо 3-метиламинопропионамидо, 3-этиламинопропионамидо и 4-метиламинобутирамидо ; для ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/ алканоиламино: 2-диметиламиноацетамидо, 2-/N-этил-N метиламино/ ацетамидо, 2-диэтиламиноацетамидо, 3- диметиламинопропионамидо, 3-диэтилами-нопропионамидо и 4-диметиламинобутирамидо. Если R1 представляет /1-ЗС/ алкилендиокси, атомы кислорода в каждой такой группе занимают смежные положения в хиназолиновом кольце. Приемлемые значения для заместителей, которые могут находиться в фенильном кольце, если R1 представляет безамидо или бензолсульфо намидо, R2 представляет бензоамидо, или в заместителе R1, который содержит анилино, фенокси или фенильную гр уппу, включают, например: для галогена: фтор, хлор и бром; для /1-4С/алкила: метил, этил и пропил; для /1-4С/алкокси: метокси, этокси и пропокси. Применяемым значением для R2, если он представляет галоген, является фтор, хлор, бром или йод, а если он представляет /2-4С/алканоил, таким значением является, например, ацетил, пропионил или бутирил. Подхо дящей фармацевтически приемлемой солью производного хи назолина по настоящему изобретению является, например, соль присоединения кислоты производного хи назолина, которое является доста точно основным, образуемая неорганической или органической кислотой, в частности хло ристоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того подхо дящую фармацевтически приемлемую кислоту производного хиназолина по настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, представляет соль щелочного металла, например, соль натрия и калия, соль щелочно-земельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль, образуемая органическим основанием, которая позволяет получить фи зиологически приемлемый катион, в частности соль, образуемая метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-/2-гидроксиэтил/а мином. Определенные новые соединения по настоящему изобретению включают, например, производные хиназолина формулы I или их фармацевтически приемлемые соли с учетом вышеуказанных исключений, в которой; (a) m означает 1 или 2 , и R1 независимо от других элементов представляет гидрокси, /14С/алкоксикарбонил, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси или /1-ЗС/ алкилендиокси; а n и R2 имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению; (b) m означает 1 или 2, и R 1 независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, /1-4С/алкоксикарбонил, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/ алкилендиокси, галоген-/1-4С/алкил (за исключением трифторметила), /1-4С/алкиламино-/14С/алкил, ди-[/1-4С/алкил]амино-/1-4С/алкил, пиперидино-/1-4С/алкил, морфо лино-/1-4С/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкокси, /1-4 С/алкоксикарбонил-/14С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино/2-4С/алкокси, ди-[/1-4С/алкил]амино-/2 10 34426 4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкиламино, /1-4С/-алкиламино-/24С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/-алкиламино, /2-4С/алканоиламино, гидрокси-/24С/алканоиламино или /1-4С/алкокси-/2-4С/ алканоиламино; и n и R2 имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению; (c) m означает 1 или 2 и R1 независимо от других элементов представляет гидрокси, /14С/алкокси, /1-3С/алкилендиокси, гидрокси/24С/алкокси, /1-4С/алкокси/2-4С/алкокси, /1-4С/алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси или ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алкокси; а n и R2 имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению; (d) m означает 1 или 2, и R 1 независимо от других элементов представляет амино, гидрокси/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алкиламино, /24С/алканоиламино, гидрокси-/2-4С/алканоиламино или /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоиламино; а n и R2 имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению; (e) m означает 1, 2 или 3, и R 1 независимо от други х элементов представляет гидрокси, амино, карбокси, уреидо, /1-4С/-алкоксикарбонил, гидроксиамино, трифторметокси, /1-4С/алкил, /14С/алкокси, /1-3С/ алкилендиокси, /1-4С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино, пиперидинo, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-/1-4С/алкилпиперазин-1ил, /1-4С/алкилтио, галоген-/1-4С/алкил ( за исключением трифторметила), /1-4С/алкокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкиламино-/1-4С/алкил, ди-[/1-4С/алкил]амино-/1-4С/алкил, пиперидино-/1-4С/алкил, морфолино-/1-4С/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, /1-4 С/алкилтио/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, анилино-/1-4С/алкил, фе нилтио-/1-4С/алкил, циано-/1-4С/алкил, галоген-/2-4С/алкокси, гидрокси-/24С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкокси, ди-[/14С/алкил]амино-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/24С/алканоилокси, фенил-/1-4С/алкокси, фенокси-/24С/алкокси, анилино-/2-4С/алкокси, пиперидино-/24С/алкокси, морфолино-/2-4С/алкокси, пиперазин1-ил-/2-4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкиламино, /14С/алкокси-/2-4С/ алкиламино, /1-4С/алкиламино/2-4С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, бензамидо, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, галоген-/24С/алканоиламино, гидрокси-/2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоиламино или /1-4С/-алкоксикарбонил-/2-4С/алканоиламино; а n и R2 имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению; (f) m означает 1 или 2, и R1 независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, уреидо, /1-4С/-алкоксикарбонил, трифторметокси, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/ алкилендиокси, /1-4С/алкиламино, ди-[/1-4С/алкил]амино, пипери дино, морфо лино, /1-4С/алкилтио, галоген-/14С/алкил ( за исключением трифторметила), циано-/1-4С/алкил, галоген-/2-4С/алкокси, гидрокси-/24С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоилокси, фенил-/1-4С/алкокси, анилино-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, галоген-/2-4С/-алканоиламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил или /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоиламино; а n и R2 имеют значения, указанные выше или в этом разделе для определенных новых соединений по настоящему изобретению; (g) n означает 1 или 2, и R2 независимо от других элементов представляет водород, галоген, трифторметил, нитро, циано, /1-4С/алкил, ди-[/14С/алкил]амино или /1-4С/алкилтио; a m и R1 имеют значения, указанные выше или в этом разделе для определенных новых соединений по настоящему изобретению; (h) n означает 1 или 2, и R2 независимо от других элементов представляет галоген, трифторметил или /1-4С/алкил; а m и R1 имеют значения, указанные выше или в этом разделе для определенных новы х соединений по настоящему изобретению; (i) n означает 1 или 2, и R2 независимо от других элементов представляет водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано или /1-4С/алкил; а m и R1 имеют значения, указанные выше или в этом разделе для определенных новых соединений по настоящему изобретению. Предпочтительным соединением по настоящему изобретению производное хиназолина формулы I, в котором m означает 1 или 2 , и R1 независимо от других элементов представляет гидрокси, метил, этил, метокси, этокси или метилендиокси; n означает 1, и R2 представляет водород, фтор, хлор, бром, йод, метил или этил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты; за исключением того, что в объем этого изобретения не вхо дят 4-анилино-6метилхи назолин или его хлористо водородная соль и 4-анилино-6,7-диметоксихиназолин или его хло ристоводородная соль. Другим предпочти тельным соединением по настоящему изобретению является производное хи назолина формулы I, в которой (R1)m представляет 6-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, 6-метил, 7-метил, 6-метокси, 7-метокси, 6,7-диметокси или 6,7-метилендиокси; и (R2)n представляет 3'-хлор, 3'-бром или 3'-метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Особенно предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты: 6,7-диметокси-4-/3'-метиланилино/хи назолин, 6,7-диметокси-4-/3'-хлоранилино/хиназолин, 6,7-диметокси-4-/З'-броманилино/хиназолин, 6,7метилендиокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, 7метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, 7-гидрокси-4 -/3'-метиланилино/хиназолин, 6-метил- 4-/3'метиланилино/хиназолин или 7-метоксикарбонил4-/3'-метиланилино/хиназолин. Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производ 11 34426 ное хиназолина формулы I, в которой n означает 1 или 2, и R1 независимо от других элементов означает гидрокси, амино, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метил, этил, метокси, этокси, метилендиокси, дибромметил, диметиламинометил, пиперазин-1-илметил, 2-гидроксиэтилтиометил, 2гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 4-этоксипропокси, метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, карбамоилметокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино, 2-метоксиэтиламино, 2-этоксиэтиламино, 3-метоксипропиламино, 3-этоксипропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 3-диэтиламинопропиламино, ацетамидо, пропинамидо, 2-метоксиацетамидо или 2-этоксиацетамидо; n означает 1 или 2, и R2 независимо от других элементов представляет фтор, хлор, бром, трифторметил, метил или этил; или его фармацевтически приемлемая соль. Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы I, в которой (R1)m представляет 6-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, 6амино, 7-амино, 6-метил, 6,7-ди метил, 7-метокси, 6,7-диметокси, 6-гидрокси-7-метокси, 7-гидрокси-6метокси, 6,7-метилендиокси, 6-/2-гидроксиэтилтиометил/, 7-/2-гидроксиэтокси/-6-метокси, 6,7-ди-/2гидроксиэтокси/, 6-метокси-7-/2-метоксиэтокси/, 7карбамоилметокси-6-метокси, 7-/2-диметиламиноэтокси/-6-метокси, 6-/2-метоксиэтиламино/, 6-ацетамидо или 7-/2-метоксиацетамидо/, а (R2)n представляет 4'-фтор, 3'-хлор, 3'-бром, 3'-метил, 3'-трифторметил или 4'-фтор-3'-трифторметил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы I, в которой (R1)m представляет 6-амино, 7-амино, 6-/2-метоксиэтиламино/, 6-ацетамидо или 7-/2-метоксиацетамидо/, a (R2)n представляет 3'-хлор, 3'-метил или 3'-трифторметил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Еще одним особенно предпочти тельным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты: 6,7-диметокси-4-/3'-трифторметиланилино/ хи назолин, 6-гидрокси-7-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, 7-гидpoкcи-6-мeтoкcи-4-/3'-мeтилaнилинo/xинaзoлин, 7-амино-4-/3'-метиланилино/ хи назолин, 6-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолин, 6-амино-4-/3'-хлоранилино/хиназолин, 6-ацетамидо-4-/3'-метиланилино/хи назолин, 6-/2мeтоксиэтиламино/-4-/3'-метиланилино/ хиназолин, 7-/2-метоксиацетамидо/-4-/3'-метиланилино/ хи назолин, 7-/2-гидроксиэтокси/-6-метокси-4-/3'метиланилино/хиназолин или 7-/2-метоксиэтокси/6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин. Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы I, в которой m означает 1,2 или 3, и R1 независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, уреидо, метоксикарбонил, этоксикарбонил, гидроксиамино, трифторметокси, метил, этил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метилендиокси, этилендиокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфо лино, метилтио, этилтио, бромметил, дибромметил, метоксиметил, пиперидинометил, морфо линометил, пиперазин-1илметил, метоксиэтоксиметил, метилтиометил, 2гидроксиэтилтиометил, анилинометил, фе нил тиометил, цианометил, 2-бромэтокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, карбамоилметокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-метоксиацетокси, бензилокси, 2-анилиноэтокси, 2-пиперидиноэтокси, 2морфолиноэтокси, 2-/пиперазин-1-ил/этокси, 2гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино, 2метоксиэтиламино, 2-этоксиэтиламино, 3-метоксипропиламино, 3-этоксипропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3диметиламинопропиламино, 3-диэтиламинопропиламино, ацетамидо, пропионамидо, бензамидо, 3-фенилуреидо, 2-хлорацетамидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-гидроксиацетамидо, 2-метоксиацетамидо или 2-этоксиацетамидо; n означает 1 или 2 , и R 2 независимо от других элементов представляет водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, нитро, циано, метил или этил; или его фармацевтически приемлемая соль. Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы I, в которой (R1)m, представляет 6-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, 6амино, 7-амино, 6-уреидо, 6-трифторметокси, 6метил, 6,7-диметил, 6-метокси, 7-метокси, 6,7-диметокси, 6,7-диэтокси, 6-гидрокси-7-метокси, 7гидрокси-6-метокси, 6-амино-7-метокси, 6-амино7-метилтио, 5-амино-6,7-диметокси, 6-метокси-7-изопропокси, 6,7-метилендиокси, 6,7-этилендиокси, 6-диметиламино, 6-метоксиметил, 6-/2-метоксиэтоксиметил/, 6-цианометил, 7-/2-гидроксиэтокси/6-метокси, 6,7-ди-/2-гидроксиэтокси/, 6-/2-метоксиэтокси/, 6-метокси-7-/2-метоксиэтокси/, 6,7-ди-/2метоксиэтокси/, 7-/2-бромэтокси/-6-метокси, 7-бензилокси-6-метокси, 6-/2-метоксиэтиламино/, 6ацетамидо, 6-/2-хлорацетамидо/, 6-/2-метоксиацетамидо/ или 7-/2-метоксиацетамидо/; и (R2)n представляет водород, 4'-фтор, 3'-хлор, 3'-бром, 3',4'-дихлор, 4'-фтор-3'-хлор, 3'-трифторметил, 4'фтор-3'-трифторметил, 3'-нитро, 3 '-нитро-4 '-хлор, 3'-нитро-4 ' -фтор или 3'-метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты: 4-/3'-хлор-4'-фторанилино/-6,7-диметоксихиназолин, 4-/3',4'-дихлоранилино/-6,7-диметоксихиназолин, 6,7-диметокси-4-/3'-нитроанилино/хиназолин, 6,7-диэтокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, 6-метокси-4-/3'-метиланилино/хи назолин, 4/3’-хлоранилино/-6-метоксихиназолин, 6,7-этилен 12 34426 диокси-4-/3’-метиланилино/хиназолин, 6-амино-7метокси-4'-/З’-метиланилино/хи назолин, 4-/3'-метиланилино/-6-уреидохи назолин или 6-/2-метоксиэтоксиметил/-4-/3'-метиланилино/хи назолин. Еще одним предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы I, в которой (R1)m представляет 6-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, 6амино, 7-амино, 6-уреидо, 6-трифторметокси, 6метил, 6,7-диметил, 6-метокси, 7-метокси, 6,7-диметокси, 6,7-диэтокси, 6-гидрокси-7-метокси, 7гидрокси-6-метокси, 6-амино-7-метокси, 6-амино7-метилтио, 5-амино-6,7-диметокси, 6-метокси-7-изопропокси, 6,7-метилендиокси, 6,7-этилендиокси, 6-метиламино, 7-метиламино, 6-диметиламино, 6амино-7-метиламино, 6-метоксиметил, 6-бромметил, 6-/2-метоксиэтоксиметил/, 6-цианометил, 6метилтиометил, 6-фенилтиометил, 7-/2-гидроксиэтокси/-6-метокси, 6,7-ди-/2-гидроксиэтокси/, 6-/2бромэтокси/, 6-/2-метоксиэтокси/, 6-метокси-7-/2метоксиэтокси/, 6,7-ди-/2-метоксиэтокси/, 7-/2-бромэтокси/-6-метокси, 7-бензилокси-6-метокси, 6-/2метоксиэтиламино/, 6-ацетамидо, 6-бензамидо, 6/2-хлорацетамидо/, 6-/2-метоксиацетамидо/ или 7/2-метоксиацетамидо/; и (R2)n представляет водород, 4'-фтор, 3'-хлор, 3'-бром, 3',4'-дихлор, 4'-фтор-3'-хлор, 3'-трифторметил, 4'-фтор-3'-трифторметил, 3'-нитро, 3'-нитро-4'-хлор, З-нитро-4'-фтор или 3'-метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Еще одним особенно предпочти тельным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты: 6,7-ди-/2-метоксиэтокси/-4-/3'-метиланилино/ хи назолин, 6-диметиламино-4-/3'-метиланилино/ хи назолин или 6-бензамидо-4-/3'-метиланилино/ хи назолин. Производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль можно получить с помощью любого известного способа, предназначенного для получе ния соединений, имеющих аналогичную хи мическую структуру. Приемлемый способ, например, рассматривается в заявке на патент Великобритании № 2033894. Способы, используемые для получе ния производного хи назолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, представляют еще один аспект настоящего изобретения и иллюстрируются следующими примерами, в которых, если нет специального указания, R1, m, n и R2 имеют значения, указанные выше для производного хи назолина формулы I. Необходимые исходные материалы можно получить с помощью стандартных методов органической химии. Получе ние таких исходных материалов описывается в прилагаемых примерах, не ограничивающих объем изобретения. Альтернативно необхо димые исходные материалы можно получи ть в соответствии с процедурами, которые аналогичны рассматриваемым в этой заявке и хорошо известны специалисту в области органической химии. (а) Взаимодействие хи назолина формулы (III) (п риводимой ниже), в которой Z представляет замещаемую гр уппу, с анилином формулы IV в присутствии приемлемого основания. Приемлемой замещаемой группой Z является, например, галоген, алкокси, арилокси или сульфо нилоксигруппа, в частности хлор, бром, метокси, фе нокси, метансульфо нилокси или толуолпарасульфонилокси-группа. Приемлемым основанием является, например, органическое аминовое основание, такое как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфо лин, N-метилморфо лин или диазабицикло [5.4.0]унден-7-ен либо карбонат или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. Эта реакция предпочти тельно осуществляется в присутствии приемлемого инертного раство рителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированный растворитель, в частности метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан, простой эфир, та кой как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматический растворитель, такой как толуол, или биполярный апротонный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, Nметилпирролидин-2-он или диметилсуль фоксид. Эта реакция обычно осуществляется при температуре в интервале от 10 до 150°С, предпочтительно в интервале от 20 до 80°С. В результате выполнения этого способа производное хиназолина формулы I можно получить в виде свободного основания или альтернативно в ви де соли, образуемой кислотой формулы H-Z, в которой Z имеет указанное выше значение. При необхо димости получе ния свободного основания из соли эту соль можно обработать приемлемым основанием, указанным выше, с использованием известного метода. (b) Для получе ния соединений формулы I, в которой R1 или R2 представляет гидрокси, производится расщепление производного хи назолина формулы I, в которой R1 или R2 представляет /14С/алкокси. Реакция расщеп ления может осуществляться с помощью любого из многочисленных методов, предназначенных для этой це ли. Эта реакция может осуществляться путем обработки производного хи назолина /1-4С/алкилсульфи дом щелочного металла, та ким как этантиолат натрия, или диарилфосфи дом щелочного металла, таким как дифенилфосфид лития. Альтернативно реакция расщепления может осуществляться путем обработки производного хи назолина тригалогенидом бора или алюминия, таким как трибромид бора. Такие реакции предпочтительно осуществляются в присутствии приемлемого инертного растворителя или разбавителя, указанного выше, и при соответствующей температуре, приведенной в прилагаемых примерах. (с) Для получения соединений формулы I, в которой R1 или R2 представляет /1-4С/алкилсульфи нильную или /1-4С/алкилсуль фонильную гр уппу, производится окисление производного хи назолина формулы I, в которой R1 или R2 представляет /1-4С/алкилтиогруппу. Приемлемым окислителем является любое вещество, приемлемое для окисления тиогруппы в 13 34426 сульфи нил и/или сульфо нил, например, перекись водорода, перкислота (например, 3-хлорпероксибензойная или пероксиуксусная кислота), пероксисульфат ще лочного металла (например, пероксимоносуль фат калия), триоксид хро ма или газообразный кислород в присутствии платины. Окисление обычно производится в мягких условиях при использовании необходимого стехио метрического количества окислителя с целью уменьшения вероятности чрезмерного окисления и разрушения других функциональных групп. Эта реакция обычно осуществляется в приемлемом растворителе или разбавите ле, таком как метиленхлорид, хлороформ, ацетон, тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир, при температуре в интервале от -25 до 50°С, обычно при температуре окружающей среды, то есть в интервале от 15 до 35°С. При необхо димости получения соединения, содержащего суль финильную груп пу,также можно использовать более слабый окислитель, например, метапериодат натрия или калия, обычно в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или этанол. При необходимости получения соединения формулы I, содержащего /1-4С/алкилсульфонильную группу, его можно получить путем окисления соответствующего /1-4С/алкилсульфи нильного соединения, а также соответствующего /14С/алкилтиосоединения. (d) Для получе ния соединений формулы I, в которой R1 представляет амино, производят восстановление производного хи назолина формулы I, в которой R1 представляет нитро. Восстановление может производиться с помощью любого из многочисленных методов, предназначенных для этой цели. Восста новление может осуществляться путем гидрогенизации раствора нитросоединения в инертном растворителе или разбавителе, указанном выше, в присутствии соответствующего металлического катализатора, такого как палладий или платина. Другим приемлемым восста новителем является активированный металл, например, активированное железо (получае мое путем промывки железного порошка разбавленным раствором такой кислоты, как хлористо водородная кислота). Та ким образом, восстановление может производиться путем нагрева смеси нитросоединения и активированного металла в приемлемом растворителе или разбавителе, таком как смесь воды и спирта, например, метанола или этанола, до температуры в интервале от 50 до 150°С, обычно при температуре около 70°С. (е) Для получе ния соединений формулы I, в которой R1 представляет /2-4С/алканоиламино или замещенную /2-4С/ алканоиламиногруппу, уреидо, 3-фенилуреидо или бензамидо, либо R2 представляет ацетамидо или бензамидо, производят ацилирование производного хи назолина формулы I, в которой R1 или R2 представляет аминогруппу. Приемлемым ацилирующим агентом является любое вещество, предназначенное для ацилирования аминогруппы в ациламиногруп пу, например, ацилгалогенид, в частности /2-4С/алканоилхлорид или бромид, либо бензоилхлорид или бромид, обычно в присутствии приемлемого основания, указанного выше, ангидрида алкановой кислоты или смешанного ангидрида, например, ангидрида /2-4С/алкановой кислоты, та кого как ук сусный ангидрид или смешанный ангидрид, получаемый в результате взаимодействия алкановой кислоты с /1-4С/алкоксикарбонилгалогенидом, например, /1-4С/алкоксикарбонилхлоридом, в присутствии приемлемого основания, указанного выше. Для получения соединений формулы I, в которой R1 представляет уреидо или 3-фенилуреидо, используется соответствующий ацилирующий агент, например, цианат, такой как цианат щелочного металла, в частности цианат натрия, или изоцианат, та кой как фенилизоцианат. Ацилирование обычно производится в приемлемом инертном растворителе или разбавителе, указанном выше, при темп ера туре в инте рвале о т -30 до 12 0°С , oбычно при температуре окружающей среды. (f) Для получе ния соединений формулы I, в которой R1 представляет /1-4С/алкокси или замещенный /1-4С/ алокси либо R1 представляет /14С/алкиламино или замещенную /1-4С/алкиламиногруппу , произво дят алкилирование производного хиназолина формулы I, в которой R1 представляет гидрокси или аминогруппу, предпочти тельно в присутствии приемлемого основания, указанного выше. Приемлемым алкилирующим агентом является любое вещество, предназначенное для алкилирования гидроксильной группы в алкоксильную груп пу или замещенную алкоксильную груп пу либо для алкилирования аминогруп пы в алкиламиногруп пу или замещенную алкиламиногруп пу, например, в алкилгалогенид или замещенный алкилгалогенид, в частности в /1-4С/алкилхлорид, бромид или йодид,или в замещенный /1-4С/алкилхлорид, бромид или йодид, в присутствии приемлемого основания, указанного выше, в приемлемом инертном растворителе или разбавителе, указанном выше, при температуре в интервале от 10 до 140°С, обычно при температуре окружающей среды. (g) Для получе ния соединений формулы I, в которой R1 представляет карбоксильный заместитель или заместитель, включающий карбоксильную груп пу, произво дят гидролиз производного хиназолина формулы I, в которой R1 представляет /1-4С/алкоксикарбонильный заместитель или заместитель, включающий /1-4С/алкоксикарбонильную гр уп пу. Гидролиз может производиться в щелочных условиях, рассматриваемых в прилагаемых примерах. (h) Для получе ния соединений формулы I, в которой R1 представляет амино-, окси-, тио- или цианозамещенный /1-4С/алкильный заместитель , производится взаимодействие производного хиназолина формулы I, в которой R1 представляет /1-4С/алкильный заместитель, включающий замещаемую груп пу, указанную выше, с соответствующим амином, спиртом, тиолом или цианидом, предпочтительно в присутствии приемлемого основания, указанного выше. Эта реакция предпочти тельно осуществляется в приемлемом инертном растворителе или разбавите ле, указанном выше, при температуре в интервале от 10 до 100°С, обычно при температуре окружающей среды. При необходимости получения фармацевтически приемлемой соли производного хиназолина 14 34426 формулы I произво дят взаимодействие указанного соединения с приемлемой кислотой в соответствии с известной процедурой. Многие указанные здесь промежуточные соединения являются новыми, например, соединения формулы III, и представляют еще один аспект настоящего изобретения. Кроме того, некоторые исходные материалы, предназначенные для использования в варианте способа (d) , описанном выше, а именно соединения формулы I, в которой m означает 2 или 3, и одна из групп R1 представляет нитро, являются не только новыми, но и активными ингибиторами тирозинкиназы рецепторов. Поэтому эти соединения составляют еще один аспект настоящего изобретения. Как указывалось выше, производное хиназолина по настоящему изобретению обладает противораковым действием, которое является следствием ингибирующей активности этого соединения в отношении тирозинкиназы рецепторов. Эти свойства можно определить с помощью одного или нескольких методов, представленных ниже: (а) Лабораторный анализ, позволяющий определить способность испытуе мого соединения в отношении ингибирования тирозинкиназы рецепторов. Ти розинкиназу рецепто ров получа ли в частично очищенном виде из клеток А-431 (выделенных из раковой опухо ли наружных женских половых органов) с помощью методов, описанных Карпентером и др., J. Biol. Chem. 1979, 254, 4884, Кохеном и др., J. Biol. Chem. 1982, 257, 1523 и Брауном и др., J. Biol. Chem. 1984, 259, 2051. Клетки А-431 выращивали до их слияния в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), со держащей 5% фе тальной телячьей сыворотки (FCS). Полученные клетки гомогенизировали в гипотоническом буфере, содержащим борат и этилендиаминтетрауксусную кислоту, с рН 10,1. Гомогенат ценрифуги ровали с градиентом 400 g в течение 10 мин при температуре 04оС. Надосадочную жидкость ценрифуги ровали с градиентом, равным 25000 g, в течение 30 минут при температуре 0-4°С. Осажденный материал суспендировали в 30 ммолях буфера Гепеса с рН 7,4, содержащего 5% глицерина, 4 ммоля бензамидина и 1% тритона Х-100, перемешивали в течение 1 часа при температуре 0-4°С и вновь ценрифугировали с градиентом, равным 100000, в течение 1 часа при температуре 0-4°С. Надосадочную жидкость, содержащую ти розинкиназу рецепторов в растворенном виде, хранили в жидком азоте. При проведении испытания 40 мкл полученного таким образом раствора фермента добавляли к 400 мкл смеси, содержащей 150 ммолей буфера Гепеса с рН 7,4 , 500 мкмолей ортованадата натрия, 0,1% тритона Х-100, 10% глицерина, 200 мкл воды, 80 мкл 25 ммолей дитиотреитола и 80 мкл смеси 12.5 ммолей хло рида марганца, 125 ммолей хлорида магния и дистиллированной воды. Таким образом получа ли раствор фермента, предназначенный для испытания. Каждое испытуемое соединение раство ряли в диметилсульфоксиде (DMSO), в результате чего было получе но 50 ммолей раствора, который разбавляли 40 ммолями буфера Гепеса, содержащего 0,1% тритона Х-100, 10% глицерина и 10% диметилсульфоксида, с образованием 500 мкмолей раствора. Смешивали равные объемы этого раствора и раствора фактора роста эпидермиса (EGF, 20 мкг/мл). [g–32 Р]АТР / 3000 Ci/ ммоль, 250 мкСi/ разбавляли до объема, равно 2 мл, путем добавления раствора аденозин-5'-трифосфа та (100 мкмолей) в дистиллированной воде. Добавляли равный объем 4 мг/мл раствора пептида Arg-Arg-Leu-lleGlu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala Arg-Gl y в смеси 40 ммолей буфера Гепеса с рН 7,4, 0,1% тритона Х100 и 10% глицерина. Раствор смеси испытуе мого соединения и фактора роста эпидермиса (5 мкл) добавляли к раствору фер мента (10 мкл) и инкубировали получен ную смесь при температуре 0-4°С в течение 30 минут. До бавляли смесь аденозин-5'-трифосфа та (АТР) и пептида (10 мкл), после чего инкубировали получен ную смесь при температуре 25°С в течение 10 минут. Реакцию фосфо рилирования заверша ли путем добавления 5% трихлоруксусной кислоты (40 мкл) и бычьего сывороточного альбумина (BSA; 1 мг/мл, 5 мкл) . Эту смесь оставляли для выставления в те чение 30 минут при температуре 4°С, а затем ценрифугировали. Аликво ту (40 мкл) надосадочной жидкости помещали на полоску фосфоцеллюлозной бумаги "Ватман р 81". Эту по лоску промывали в 75 ммолях фосфор ной кислоты (4х10 мл) и промокали до сухо го состояния. Радиоактивность фильтровальной бумаги измеряли при помощи жидкостного сцинтилляционного сче тчика (последовательность А). Последова тельность реакций повторяли при отсутствии фактора роста эпителия (последовательность В) и е ще раз при отсутствии испытуе мого соединения (последовательность реакций С). Ингибирование тирозинкиназы рецепто ров высчитывали следующим образом: % ингибирования 100 - ( А - В ) = —————————— х 100 С–В Степень ингибирования затем определяли в зависимости от концентраций испытуемого соединения с целью уста новления концентрации 50% ингибирования. (b) Лабораторный анализ, позволяющий определить способность испытуе мого соединения в отношении ингибирования роста клеток носоглоточной раковой опухо ли линии KB. Клетки KB высевали в лунки с плотностью 1х104 – 1,5х104 клеток на лунку и выращивали в течение 24 часов в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с добавлением 5% фетальной телячьей сыворотки (на полосках из древесного угля). Рост клеток определяли после инкубирования в течение 3 дней по степени метаболизма тетразолиевого красителя МТТ с образованием голубо ватой окраски. Затем рост клеток определяли в присутствии фактора роста эпидермиса (10 нг/мл) или в присутствии фактора роста эпидермиса (10 нг/мл) и испытуе мого соединения при использовании различных концентраций. Затем высчитывали значение концентрации 50% ингибирования (IC50). 15 34426 (c) Анализ в живом организме, производимый в отношении группы самцов крыс, который позволяет определить способность испытуемого соединения (обычно вводимого перорально в ви де измельченной в шаровой мельнице суспензии в 0,5% полисорбате) инги бировать рост ге патоцита, вызываемого введением фактора роста TGFa (вводимого подкожно в количестве 400 мкг/кг обычно два раза через 3 и 7 часов после введения испытуемого соединения). В контрольной группе крыс введение TGFa вызывало в среднем 5-кратную стимуляцию роста репатоцита. Рост клеток у контрольных и подопытных животных определяли следующим образом. На сле дующее утро после вве дения испытуе мого сое дине ния (или 0,5% по лисор бата в кон трольной гр уп пе) живо тным вво дили бромдиокси уредин (BrdU; ин траперитонеа льно в количе стве 100 мкг/кг). Че рез че тыре ча са животны х умер щвля ли и удаля ли у н и х пе чень. Де лали сре зы каждой печени и оп ределя ли поглощение BrdU с по мощью обычного иммуногисто хими ческого метода , ана ло гичного методу, описан ному на страница х 267 и 268 ста тьи Голдсуор ти и др . в кни ге "П роли фе рация клеток , вы зываемая хи мическим путем: Оцен ка фак то ров риска", Ви лей-Лисс инк. 1991 , страницы 253 -284 . Последующие испытания производили при использовании различных доз испытуемых соединений с целью определения дозы агента, приводящей к 50%-ному эффекту. (ED 50) при ингибировании полиферации гепатоцита, исходя из исследования замедления поглощения BrdU. Хотя фармакологические свойства соединений формулы I изменяются от изменения структуры, активность, присущую сое динениям формулы I, можно продемонстрировать при следующи х концентрациях или дозах в результа те выполнения одного или нескольких представленных выше испытаний (а) , (b) и (с) : Испытание (а): IС50 дости гается в интервале дозирования 0,0005 - 1 мкМ ; Испытание (b): IC50 достигается в интервале дозирования 0,01 - 10 мкМ ; Испытание (с): ED50 достигается в интервале дозирования 1 - 100 мг/кг. Так, например, для 6,7-диметокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина было получе но значение IС50, равное 0,005 мкмоля, в испытании (а), значение IC50, равное 0,05 мкмоля, в испытании (b) и значение ED50 < 5 мг/кг в испытании (с); для 6,7диметокси-4-/3'-трифторметиланилино/хи назолина было получе но значение IC50, равное 0,01 мкмоля, в испытании (а) и значение IC50, равное 0,3 мкмоля, в испытании (b); для 6-а мино-4-/3'метила нилино/хи назолина было получе но значение IC50, равное 0,055 мкмоля, в испытании (а), значение IС50, равное 1 мкмоля, в испытании (b) и значение ED50 250 (разложение) 3b 6, 7-метилендиокси 3'-метил >280 4c 7-метокси 3'-метил 232-233 5d 7-метоксикарбонил 3'-метил 206-211 2 a Примеча ние: а. Для этого продукта были получены следующие результа ты элементного анализа: обнаружено: С 48,3, Н 3,6, N 10,4 высчитано для С 16Н14ВгNзО2 · НСl:С 48,4, Н 3,8, N 10,6%. и следующие данные спектра ЯМР: (СD3SOCD3) 4,0(с,3Н), 4,22 (с,3Н),7,36(с,1Н), 7,5(м,2Н), 8,02(м,1Н), 8,35(с,1Н), 8,66(с,1Н). 18 7,76(м,1Н), 34426 b. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 60,3, Н 4,3, N 13,3 высчитано для С 16Н13N3О 2 · 1,08 НСl: С 60,2, Н 4,4, N 13,2%. и следующие данные спектра ЯМР: (CD 3SOCD3) 2,36(c,3H), 6,37(с,2Н),7,13(д,2Н) , 7,35(т,1Н), 7,37(с,1Н), 7,49(м,2Н), 8,28(с,1Н), 8,78(с,1Н). 4-Хлор-6,7-метилендиоксихиназолин, используе мый в качестве исходного материала, получа ли из 4,5-метилендиоксиантраниловой кислоты с помощью таких же методов, которые описаны в части примера 1, посвящен ной получе нию исходных материалов. с. 4-Хлор-7-метоксихиназолин, используе мый в качестве исходного материла, получа ли из 4-метоксиантраниловой кислоты с помощью таких же методов, которые описаны в части примера 1, посвященной получе нию исходных материалов. d. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. При охлаждении смеси до комнатной температуры не происходило выделения осадка. Эту смесь выливали в воду (50 мл) и по каплям добавляли насыщенный водный раствор гидроксида аммония. Образовавшийся осадок отделяли, промывали водой и сушили. Та ким образом был получен 7-метоксикарбонил-4-/З'-метиланилино/хиназолин, выход которого составил 47%. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 69,8, Н 5,2, N 13,9 высчитано для С 17Н15NзО2: С 69,6, Н 5,2, N 14,3%. и следующие данные спектра ЯМР: (CD3SOCD3) 2,36(c,3H), 3,95(с,ЗН), 6,98(д,1Н), 7,29(т,1Н), 7,67 (м,2Н), 8,08(м,1Н), 8,29(д,1Н),8,68(с,1Н), 8,70 (с,1Н). 4-Хлор-7-метоксикарбонилхи назолин, используе мый в качестве исходного материла, получа ли следующим образом: В соответствии с процедурой , описанной в первом абзаце той части примера 1, которая посвящена получению исходных материалов, 4-карбоксиантраниловую кислоту (14,2 г) подвергали взаимодействию с формамидом, что позволило получи ть 7-карбоксихиназолин-4-он (8,5 г). Смесь порции (4 г) материала, получен ного таким образом, метанола (40 мл) и концентрированной серной кислоты (2 мл) перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и отделяли осадок. Таким образом был получен 7-метоксикарбоксихиназолин-4-он (5,7 г) . Смесь порции (0,5 г) материала, полученного таким образом, фосфорилхлорида (2 мл) и N,Nдиметилформамида (1 капля) перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным хо лодильником в течение 2 часов. Получен ную смесь выпаривали с образованием 4-хлор-7-метоксикарбонилхиназолина, который использовали без дальнейшей очистки. Пример 3. Смесь 4-хлор-6-ме тилхи назолина (0 ,5 г) , 3-мети ла нилина (0 ,33 г) и изоп ропанола (10 мл) перемеши ва ли и нагревали до тем пературы кипения с обратным хо лодиль ником в течение 1 ча са . По лучен ную смесь о хлаждали до тем пературы окружающей сре ды . Осадок о тфи льтровы ва ли и промывали хо лодным изопропанолом и простым диэти ло вым эфир ом. Таким образом был получен 6-ме тил-4-/3 '-метила нили но/хи назо лин (0,61 г, 76% ), тем пература п ла вления 243-2 45°С . Спектр ЯМР: (СDзSОСDз) 2,38(с,3Н), 2,57(с,3Н), 7,1-8,0(м,6Н), 8,77(с,1Н), 8,88(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 67,0, Н 5,5, N 14,5 высчитано для С 16Н15Nз · НСl: С 67,2, Н 5,6, N 14,7%. 4-Хлор-6-метилхи назолин, используемый в качестве исходного материала , получали следующим образом: Смесь 6-метилхи назолин-4-она (10 г, J.Med.Chem. 1989, 32, 847), фосфорилхлорида (12,5 мл), N,N-диметиланилина (14,25 мл) и толуола (150 мл) перемешива ли и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Эту смесь выливали на лед, органический слой отделяли, промывали водой, сушили (MgSO4) и вы паривали. Таким образом был получен целевой исходный мате риал в виде твердого вещества (10,4 г, 93%), которое использовали без дальнейшей очистки. Пример 4. Смесь 7-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,106 г), этантиолата натрия (0,336 г) и N,Nдиметилформамида (5 мл) перемешивали и нагревали до температуры 140оС в течение 4 часов. Полученную смесь выпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смеси вода : метанол : трифторуксусная кислота с объемным отноше нием 45:555:0,2. Таким образом был получен 7-гидрокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0.068 г, 41%), температура плавления 52–60оС. Элементный анализ: обнаружено: С 51,6, Н 3,6, N 10,3 высчитано для C15H13N3O · 1,4 CF3CO2H: C 52,0, H 3,5, N 10,2%. Пример 5. В соответствии с процедурой, описанной в примере 4, 6,7-диметокси-4-/3'-хлоранилино/хиназолин подвергали взаимодействию с этантиолатом натрия, что позволило получить 6,7-дигидрокси-4-/3'-хлоранилино/хиназолин, выход которого составил 68%, температура плавления 233235°С. Элементный анализ: обнаружено: С 46,3, Н 2,7, N 10,0 высчитано для С 14Н10СlN3О2 · 1,18 CF3CO 2H: С 46,6, Н 2,7, N 10,0% Пример 6. Выполняли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 3-метиланилина использовали соответствующий ани 19 34426 лин, а вместо 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина применяли соответствующий замещенный 4-хлорхи назолин. Таким образом в виде хлористо водородных солей были получены соединения, опи санные в следующей таблице, соответствие структур которых было подтверждено спектроскопией протонного магнитного резонанса и элементным анализом. Таблица 2 Пример 6 (R1) m (R2) n № соединения Температура плавления (°С) 1a 6,7-диметокси 3'-трифторметил 261-262 2b 6,7-диметокси 4'-фтор-3' -трифторметил 260-261 3c 6,7-диметокси 4'-фтор 227-230 4d,е 6,7-диметил 3'-метил 263-272 5d,f 6,7-диметил 3'-хлор — 6g 6-дибромметил 3'-метил 247-252 Примеча ние: а. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 52,9, Н 4,0, N 10,6 высчитано для C17H14F 3N3O2 · НСl · 0,1 (СH3)2СНОН : С 53.0, Н 4.0, N 10.7%. и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР: (СD3SОСD3) 4,0(с,3Н), 4,0(с,3Н), 7,37(с,1Н), 7,64(д,1Н), 7,73(т,1Н), 8,09(д,1Н), 8,16(с,1Н), 8,39(с,1Н), 8,89(с,1Н), 11,59(широкий синглет,1Н). b.Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 50,3, Н 3,7, N 9,9 высчитано для C17H13F 4N3O2 · НСl · 5 EtOH : С 50,7, Н 3,6, N 9,9%. и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР: (CD3SOCD3) 4,0(с,3Н), 4,03(с,3Н), 7,37(с,1Н), 7,65(т,1Н), 8,1-8,25(м,2Н), 8,44(с,1Н), 8,89(с,1Н), 11,76(с,1Н). с. Этот продукт, первоначально получен ный в ви де хлористоводородной соли, следующим образом превращали в соответствующее сво бодное основание. Эту соль распределяли между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органическую фа зу промывали рассолом, сушили (MgSO 4) и выпаривали. Образовавшийся материал расти рали в порошок под слоем этилацетата. Та ким образом было получе но целевое свободное основание, температура плавления 227-230°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 3,94(с,3Н), 3,98(с,3Н), 7,16-7,25 (м,3Н) , 7,7-7,8 (м,3Н) , 8,40(с,1Н), 9,5(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 64,1, Н 4,7, N 13,8 высчитано для С 16Н14FN3 О2: С 64,2, Н 4,7, N 14,0%. d. К реакционной смеси добавляли два эквивалента триэтиламина, а затем производили ее нагрев до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Получен ную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола с образованием целевого продук та. е. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 70,7, Н 6,3, N 14,3 высчитано для C17H17N3 · 0,7 HCl: С 70,7, Н 6,15, N 14,5% и следующие характеристические данные спектра ЯМР: (CD3SOCD3) 2,36(с,3Н), 2,5(С,6Н), 7,1-7,7 (м, 6Н), 8,56(с,1Н), 8,77(с,1Н). 20 34426 4-Хлор-6,7-диметилхиназолин, используемый в качестве исходного материала, получили из 4,5-диметилантраниловой кислоты (Acta Chemica Scand., 1967, 21, 983) в соответствии с методами, описанными в той части примера 1, которая посвящена получе нию исходных материалов. f. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 58,2, Н 5,9, N 10,6 высчитано для С 16Н14СlN3 · 1,3 HCl · 0,8 (СН3) :СНОН: С 58,2, Н 5,8, N 11,0% и следующие характеристи ческие данные спектра ЯМР: (CD3SOCD3) 2,5(c,6H), 7,37(м,1Н), 7,51(т,1Н), 7,73(с,1Н), 7,78(м,1Н), 7,96(т,1Н), 8,74(м,1Н), 8,92(с,1Н), 11,5(широкий синглет,1Н). g. Для этого продукта были получены следующие результа ты элементного анализа: обнаружено: С 41,4, Н 3,4, N 9,1 высчитано для С 16Н13ВrN3 · HCl · 1,1 H 2O: С 41,4, Н 3,5, N 9,1% и следующие ха ракте ристические данные спектра ЯМР: (СО3SОСD3) 2,38(с,3Н), 7,18(д,1Н), 7,40(т,1Н), 7,49(м,2Н), 7,51(с,1Н), 7,94(д,1Н), 8,29(м,1Н), 8,91(с,1Н), 9,10(д,1Н), 11,7(с,1Н). В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление 4-/3'-метиланилино/-6-нитрохиназолина с образованием 6-амино-4-/3'-метиланилино/хи назолина, выход которого соста вил 43%, температура плавления 205-206°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,32(с,3Н), 5,6 (широкий синглет,2Н), 6,8(д,1Н), 7,2-7,7(м,6Н), 8,34(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 71,7, Н 5,7, N 22,4 высчитано для C15H14N4: С 72,0, Н 5,6, N 22,4%. 4-/3'-метиланилино/-6-нитрохиназолин, используе мый в качестве исходного материала, получа ли следующим образом: В соответствии с процедурой, описанной в первом абзаце той части примера 1, которая посвящена получению исходных материалов, 5-нитроантраниловую кислоту подвергли взаимодействию с формамидом, что позво лило получи ть 6нитрохиназолин-4-он, выход которого составил 82%, температура плавления 268-271°С. Смесь 6-нитрохиназолин-4-она (10 г), пентахлорида фосфора (16,4 г) и фосфорилхлорида (20 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли гексан (700 мл) . Эту смесь выстаивали при 0°С в течение 16 часов. Осадок отделяли и распределяли между хло роформом (700 мл) и водой (550 мл) . Водный слой подщелачивали добавлением 2 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом (2х200 мл). Соединенные органические растворы сушили (MgSO4) и выпаривали. Таким образом был получен 4-хлор-6-нитрохиназолин (1,6 г) , который использовали без дальнейшей очистки. К смеси 4-хлор-6-нитрохиназолин (0,25 г) и изопропанола (5 мл) добавляли 3-метиланилин (0,139 г), после чего получен ную смесь перемеши вали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ча сов. Э ту смесь о хлаждали до температуры окружающей среды и выпаривали. Остаток очи ща ли посредством хро матографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей гексан- этилацетат с возрастающей полярностью. Таким образом было получе но масло, которое затвердевало при растирании под слоем смеси простого диэтило вого эфира и изопропанола. В результа те был получен 4-/3'-ме 4-Хлор-6-дибромметилхи назолин, используемый в качестве исходного материала , получали следующим образом: Смесь 4-хлор-6-метилхи назолин (7,3 г) (получен ного в результате взаимодействия 6-метил4-оксо-З,4-дигидрохиназолина ( заявка на Европейский патент № 86304148.9) с тионилхлоридом), N-бромсукцинимида (7,32 г) , дибензоилпероксида (0,1 г) и тетрахлорметана (200 мл) перемешива ли и нагревали до температуры кипения с обратным хо лодильником в течение 6 часов. Получен ную смесь выпаривали, а оста ток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорид - этилацетат с возрастающей полярностью. Таким образом по очереди были получе ны 4-хлор6-дибромметилхи назолин (0,5 г) и 6-бромметил-4хлорхи нозалин (4 г) . Пример 7. Формиат аммония (3,6 г) добавляли к перемешанной смеси 4-/3'-метиланилино/-7-нитрохиназолина (4 г), катализатора, представляющего 10% палладированный уголь (0,4 г) , и этанола, после чего полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течениe 3 часов. Эту смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали. Оста ток распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фа зу сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этанола. Таким образом был получен 7-амино-4/3'-метиланилино/хи назолин (3,39 г) , температура плавления 196-197°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,32(с,3Н), 5, 96 (широкий синглет,2Н), 6,7-6,9(м,3Н), 7,23(т,1Н), 7,6(м,2Н), 8,21(д,1Н), 8,38(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 69,1, Н 6,8, N 19,0 высчитано для C15H14N4 · C2H5ОН: С 69,1, Н 6,8, N 18,9%. 4-/3'-метиланилино/-7-нитрохиназолин, используе мый в качестве исходного материала, получа ли следующим образом: В соответствии с процедурой, описанной в той части примера 1, которая посвящена получению исходных материалов, 4-нитроантраниловую кислоту превращали в 4-хлор-7-нитрохиназолин. Выполняли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что реагенты перемешивали вместе при температуре окружающей среды в течение 20 минут, 4-хлор-7-нитрохиназолин подвергали взаимодействию с 3-метиланилином, что позволило получить 4-/3'-метиланилино/-7-нитрохиназолин. Пример 8. 21 34426 тиланилино/-6-нитрохина золин (0,09 г, 26%), температура плавления 248-249°С. Масс-спектр: (Р+1) m/а 281. Элементный анализ: обнаружено: С 64,0, Н 4,5, N 18,6 высчитано для C15H12N4O2 × 0,25 (CH3)2CHOH: С 64,1, Н 4,8, N 18,9%. Пример 9. В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восста новление 4-/3'-хлоранилино/-6-нитрохиназолин, что позволило получить 6-амино-4-/3'-хлоранилино/хиназолин, выход которого составил 18%, температура плавления >150°С(разлагается). Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 7,27(м,1Н), 7,39(д,1Н), 7,45(м,2Н), 7,66(д,1Н), 7,74(д,1Н) 7,97(т,1Н), 8,60(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 56,4, Н 4,5, N 18,4 высчитано для C14H11ClN4 · 0,5 HCl · 0,5 Н2О: С 56,4, Н 4,2, N 18,8%. 4-/3'-хлоранилино/-6-нитрохиназолин, используе мый в качестве исходного материала , получи ли следующим образом: Триэтиламин (2,53 г) и 3-хлоранилин (3,35 г) по очереди добавляли к перемешанной смеси 4-хлор-6-нитрохиназолина (5 г) и изопропанола (40 мл). Получен ную смесь перемешива ли и нагревали до температуры 80°С в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до температуры окружающей среды, осадок отделяли и промывали простым диэтиловым эфиром. Таким образом был получен целевой исходный материал (5,09 г), температура плавления 272-274°С. Пример 10. В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление 6-нитро4-/3'-трифторметиланилино/хиназолина, что позволило получи ть 6-амино-4-/3'-трифторметиланилино/хиназолин, выход которого составил 38%, температура плавления 190-192°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 5,7(широкий синглет,2Н), 7,28(м,1Н), 7,38(д,1Н), 7,40(д,1Н), 7,6(м,2Н) 8,23(д,1Н), 8,35(с,1Н), 8,42(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 57,4, Н 3,6, N 17,6 высчитано для C15H11F3N4 • 0,5 H2O:С 57,5, Н 3,8, N 17,9%. 6-Нитро-4-/3'-трифторметиланилино/хи назолин, используемый в качестве исходного материала, получали следующим образом: Триэтиламин (3,46 г) и 3-трифторметиланилин (3,46 г) по очереди добавляли к перемешенной смеси 4-хлор-6-нитрохиназолина (4,5 г) и изопропанола (30 мл). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушили (МgSО4) и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и этилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом был получен целевой исходный материал (1,76 г), температура плавления 206-207°С. Пример 11. Уксусный ангидрид (0,204 г) добавляли к перемешенному раствору 6-амино-4-/3'-метиланили но/хиназолина (0,5 г) в N,N-диметилацетамиде (5 мл), после чего эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Полученную смесь выпаривали, а оста ток перекристаллизовывали из смеси изопропанол : ацетон : вода с соотношением 4:1:2. Таким образом был получен 6-ацетамидо-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,413 г). Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,12(с,3Н), 2,33 (с,3Н), 6,93(д,1Н), 7,28(т,1Н), 7,6(м,2Н), 7,73(д,1Н), 7,84(м,1Н) 8,49(с,1Н), 8,64(д,1Н), 9,58(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 69,6, Н 5,5, N 19,1 высчитано для C17H16N4O: С 69,8, Н 5,5, N 19,2%. Пример 12. В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, 6-амино-4-/3'-хлоранилино/хиназолин подвергали взаимодействию с уксусным ангидридом, что позволило получить 6-ацетамидо-4-/3'-хлоранилино/хиназолин, выход которого составил 50%, температура плавления 260-262°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,13(с,3Н), 7,13(м,1Н), 7,39(т,1Н), 7,8(м,3Н), 8,03(с,1Н), 8,56(с,1Н), 8,66(д,1Н), 9,87(широкий синглет,1Н), 10,24(широкий синглет,1Н). Элементный анализ: обнаружено: с 61,2, Н 4,1, N 18,0 высчитано для С 16H13СlN4О: С 61,4, Н 4,2, N 17,9%, Пример 13. 2-Метоксиацетилхлорид (0,094 г) добавляли к перемешанному раствору 7-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,206 г) в N,N-диметилацетамиде (4 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в смесь метиленхлорида и воды. Смесь подщелачивали до рН 9, добавляя разбавленный водный раствор гидроксида натрия. Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента сначала смеси метиленхлорид: этанол с соотношением 100:1, а затем смесей метиленхлорида и этанола с возрастающей полярностью. Таким образом был получен 7-/2-метоксиацетамидо/-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,085 г), температура плавления 222°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,34(с,3Н), 3,42(с,3Н), 4,08(с,2Н), 6,9-7,9(м,4Н) , 8,21(д,1Н), 8,48(д,1Н), 8,52(с,1Н), 9,6(с,1Н), 10,2(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 66,6, Н 5,6, N 17,0 высчитано для C18H18N4O2 • 0,1 Н2O: С66,7, Н 5,6, N 17,3%. Пример 14. В соответствии с процедурой, описанной в примере 13, за исключением того, что реакционную смесь перемешива ли при температуре окружающей среды, а не нагревали до 100°С, 6-амино4-/3'-хлоранилино/хиназолин подвергали взаимодействию с 2-метоксиацетилхлоридом, что позволило получить 6-/2-метоксиацетамидо/-4-/3'-хлоранилино/хиназолин, выход которого составил 41%, температура плавления 177- 180°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 3,44(с,ЗН), 4,09(с,2Н), 7,17(м,1Н), 7,44(т,1Н), 7,8(м,2Н), 8,0(м,2Н), 8,61(с,1Н), 8,71(д,1Н), 9,9(с,1Н), 10,05(с,1Н). 22 34426 Элементный анализ: обнаружено: С 59,7, Н 4,4, N 16,2 высчитано для C18H18N4О 2:С 59,6, Н 4,4, N 16,3%. Пример 15. Бензолсуль фонилхлорид (0,158 г) добавляли к перемешенной смеси 7-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,2 г) , триэтиламина (0,181 г) и метиленхлорида (10 мл), предварительно охлажденной до 3°С. Полученную смесь оставляли для нагревания до температуры окружающей среды и перемешивали в те чение 16 часов. Эту смесь выпаривали, а оста ток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорид : этилацетат с возрастающей полярностью. Таким образом был получен 7-бензолсульфо намидо-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,05 г), температура плавления 180- 185°С (разлагается). Элементный анализ: обнаружено: С 61,5, Н 4,8, N 13,4 высчитано для С 21Н18N4O2S • Н2О:С 61,7, Н 4,4, N 13,7%. Пример 16. 2-Бромэтанол (0,109 г) добавляли к смеси 7амино-4-/З'-метиланилино/хи назолина (0,2 г) , карбоната калия (0,218 г) и N,N-диметилацетамида (6 мл). Получен ную смесь перемешива ли и нагревали до 110°С в течение 1 часа. Периодически добавляли остальные порции 2-бромэтанола (3х0,109 г) , после чего смесь нагревали до 110°С в те чение 5 часов. Эту смесь выпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и этанола с возрастающей полярностью. Полученный таким образом продукт подвергали дальнейшей очистке посредством хроматографии на колонках с обращенной фазой при использовании в качестве элюента сначала смеси метанол : во да : трифто руксусная кислота с соотношением 25:75:0,2 , а затем смеси таких же растворителей с соотношением 50:50:0,2 . Таким образом был получен 7-/2-гидроксиэтиламино/-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,027 г). Спектр ЯМР: (CD3SOCD3) 2,36(с,ЗН), 3,77(т,2Н), 4,34(т,2Н), 6,8-7,5 (м,7Н) , 8,37(д,1Н), 8,61(с,1Н), 10,79(с,1Н). Пример 17. В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, 6-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолин подвергали взаимодействию с 2-бромэтилметиловым эфиром, что позволило получить 6-/2-метоксиэтиламино/-4-/3'-метиланилино/хиназолин, выход которого составил 20%, температура плавления 163-167°С. Спектр ЯМР: (СD3SOСD3 + CD3CO2D) 2,39(c,3H), 3,З6(с,3Н), 3,44(т,2Н), 3,63(т,2Н), 7,17(д,1Н), 7,4-7,7 (м,6Н) , 8, 6(с,1Н) . Элементный анализ: обнаружено: С 56,4, Н 5,0, N 13,1 высчитано для С 18Н20N4О • СF3СО 2Н : С 56,8, Н 5,0, N 13,3%. Пример 18. В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление 7-/3-диметиламинопропиламино/-4-/З'-метиланилино/-6нитрохиназолина, что позволило получи ть 6 амино-7-/3-диметиламинопропиламино/-4-/3'-метил-анилино/хиназолин, выход которого составил 56%, температура плавления 60-66°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 1,84(м,2Н), 2,28(с,6Н), 2,30(с,ЗН), 2,31(м,2Н), 3,23(м,2Н), 6,58(с,1Н), 6,81(д,1Н), 7,19(т,1Н), 7,31(с,1Н), 7,63(м,2Н), 8,24(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 66,5, Н 7,6, N 22,8 высчитано для C20H26N6 · 0, 66 Н2O : С 66,3, Н 7,6, N 23,2%. 7 -/3-Диметиламинопропиламино/- 4 -/3'-метиланилино/- 6 -нитрохиназолин, используемый в качестве исходного материала, получали следующим образом: Смесь 4-хлорантраниловой кислоты (17,2 г) и формамида (10 мл) перемешива ли и нагревали до 130°С в течение 45 минут и до 175°С в течение 75 минут. По лученную смесь охлаждали до 100°С и добавляли 2-/2-этоксиэтокси/этанол (50 мл). Образовавшийся раствор выливали в смесь (250 мл) воды со льдом. Осадок отделяли, промывали водой и сушили. Та ким образом был получен 7хлорхи назолин-4-он (15,3 г, 85%). Порцию (6 г) полученного та ким образом материала добавляли частями к перемешанной смеси концентрированной серной кислоты (12 мл) и дымящей азотной кислоты (12 мл). Получен ную смесь нагревали до 110°С в течение 30 минут. Эту смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали на лед. Твердое вещество отделяли, промывали водой и сушили. Та ким образом был получен 7-хлор6-нитрохиназолин-4-он (6,89 г, 92%) . Смесь порции (4 г) полученного таким образом материала, тионилхлорида (30 мл), фосфорилхлорида (5 мл) и N,N-диметилформамида (10 капель) перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь выпаривали. Смесь образовавшегося остатка, 3'-метиланилина (1,89 г) и изопропанола (25 мл) перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Получен ную смесь фильтровали, твердое вещество промывали изопропанолом и простым диэтиловым эфиром. Таким образом был получен 7-хлор-4-/3'-метиланилино/-6-нитрохиназолин (3,74 г, 67%), температура плавления 271-274°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,37(с,3Н), 7,13(д,1Н), 7,47(т,1Н), 7,57(м,2Н), 8,20(с,1Н), 8,83(с,1Н), 9,72 (с,1Н) . 3-Диметиламинопропиламин (2,44 г) добавляли к перемешанному раствору порции (0,75 г) полученного таким образом материала в N,N-диметилацетамиде (20 мл). Эту смесь нагревали до 70°С в течение 1 часа и до 90°С в течение еще одного часа. Полученную смесь выпаривали. Остаток растирали под водой с образованием твердого вещества. Твердое вещество растворяли в горячем метаноле. Добавляли воду и охлаждали раствор. Образовавшийся остаток отделяли и сушили. Таким образом был получен 7-/3-диметиламинопропиламино/-4-/3'-метиланилино/-6-нитрохиназолин (0,47 г, 52%), температура плавления 112-118°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 1,61(м,2Н), 2,2-2,3 (3 синглета,9Н), 2,39(т,2Н), 3,39(м,2Н), 6,93(с,1Н), 23 34426 6,96(д,1Н), 7,27(т,1Н), 7,61(с,1Н), 7,63(д,1Н), 8,36(т,1Н) 8,42(с,1Н), 9,50(с,1Н), 10,07(широкий синглет,1Н). Пример 19. Смесь 6,7-диметокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (4 г), этантиолата натрия (9,8 г) и N,Nдиметилформамида (100 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 6 часов. Получен ную смесь охлаждали и выливали в смесь этилацетата с водой. Эту смесь подкисляли до рН7, добавляли разбавленный водный раствор хлористоводородной кислоты. Ор ганическую фа зу сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Полученное масло растирали под слоем простого диэтилового эфира с образованием твердого вещества. Таким образом был получен 7-гидрокси-6-метокси-4-/3'метиланилино/хиназолин (1,02 г), температура плавления 139-149°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(с,ЗН), 3,97 (с,ЗН), 6,90(м,1Н), 7,05(с,1Н), 7,26(м,1Н), 7,5-7,7 (м,2Н), 7,84(с,1Н) 8,39(с,1Н), 9,34(широкий синглет,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 66,5, Н 5,7, N 13,7 высчитано для С16Н15N3O2 • 0,15Et2O x x 0,5Н2O: С 66,3, Н 5,5, N 14,0%. Пример 20. Смесь 6,7-диметокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (4 г) , этантиолата натрия (9,8 г) и N,Nдиметилформамида (100 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 3 часов. Получен ную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и подкисляли до рН4, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь выпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом был получен 6-гидрокси-7метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,3 г), температура плавления 265-267°С. Спектр ЯМР: (CD3SOCD3) 2,32(с,ЗН), 3,97(с,ЗН), 6,90(м,1Н), 7,15-7,30(м,2Н), 7,66(м,2Н), 7,80(с,1Н), 8,41(с,1Н), 9,24(широкий синглет,1Н), 9,53 (широкий синглет,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 65,2, Н 5,2, N 14,0 высчитано для C16H15N3O2 • 0,67Н2O:С 65,5, Н 5,6, N 14,3%. Пример 21. Этилбромацетат (0,033 г) по каплям добавляли к перемешанной смеси 7-гидрокси-6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,05 г), карбоната калия (0,074 г) и N,N-диметилформамида (1 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь выпаривали, а оста ток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и этилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом был получен 7-/этоксикарбонилме токси/-6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,051 г), температура плавления 165-168°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 1,24(т,ЗН), 2,35(с,ЗН), 3,99(с,ЗН), 4,99(кв.,2Н), 4,33(с,2Н), 6,97,9 (м,6Н), 8,43(с,1Н), 9,40(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: C 64,8, Н 5,9, N 10,9 высчитано для С 20Н21N3O 4 • 0,2 Н2О:С 64,7, Н 5,8, N 11,3%. Пример 22. Выполняли процедуру, описанную в примере 21, за исключением того, что вместо этилбромацетата использовали 2-йодацетамид. Таким образом был получен 7-/карбамоилметокси/-6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, выход которого соста вил 91%, температура плавления 214-222°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(с,3Н), 3,99(с,3Н), 4,65(с,2Н), 6,9-7,9 (м,6Н), 8,45(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 47,8, Н 4,9, N 11,9 высчитано для C18H18N4O3 • 0,1 HI : С 47,5, Н 4,8, N 12,3%. Пример 23. Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,556 г), 2-бромэтанола (0,153 мл), карбоната калия (0.819 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 3 часов. Смесь выпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смеси этилацетат : метанол с соотношением 19:1. Полученный продукт подвергали дальнейшей очистке посредством хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента смеси этанол : вода : трифторуксусная кислота с соотношением 50:50:0,2. Таким образом был получен 7-/2-гидроксиэтокси/-6-метокси-4/3'-метиланилино/хиназолин (0,154 г), температура плавления 122-124°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(м,ЗН), 3,81(м,2Н), 3,97(с,ЗН), 4,17(т,2Н), 6,9-7,9 (м, 6Н) , 8,45(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 52,9, Н 4,9, N 8,7 высчитано для С 18Н19N3 O3 • 1,1 СF 3СО2Н x x 0,5 H 2 O : С 52,7, Н 4,6, N 9,1%. Пример 24. Выполняли процедуру, описанную в примере 21, за исключением того, что вместо этилбромацетата использовали 2-бромэтилметиловый эфир и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Таким образом был получен 6-метокси-7-/2-метоксиэтокси/-4-/3'метиланилино/хиназолин в виде бесцветного масла. Полученное масло растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли насыщенный раствор хлороводорода в простом диэтиловом эфире. Таким образом была получена хлористоводородная соль целевого продукта, выход которого составил 73%, температура плавления 211-227°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(с,3Н), 3,34(с,3Н), 3,78(кв.,2Н), 4,01(с,3Н), 4,31(с,2Н), 6,97,6 (м,5Н), 8,23(с,1Н), 8,75(с,1Н). 24 34426 Элементный анализ: обнаружено: С 61,2, Н 6,0, N 10,9 высчитано для С 19Н21N3О3 • 0,9 НСl : С 61,2, Н 5,9, N 11,3%. Пример 25. Смесь 7-/этоксикарбонилметокси/-6-метокси4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,262 г) , 2 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Полученную смесь подкисляли путем добавления 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего кислотность уменьшали при рН6, добавляя водный раствор гидроксида аммония. Осадок отделяли и сушили. Таким образом был получен 7-/карбоксиметокси/-6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,159 г) , температура плавления 215-222°С. Спектр ЯМР: (CD3SOCD3) 2,34(с,3Н), 3,95(с,3Н), 4,33(с,2Н), 6,9-7,9 (м, 6Н) , 8,41(с,1Н) . Элементный анализ: обнаружено: С 53,5, Н 5,0, N 10,5 высчитано для C18H16NaN3O4 • 2,3 Н2О : С 53,6, Н 5,1, N 10,4%. Пример 26. Смесь 7-/2-гидроксиэтокси/-6-метокси-4-/3'метиланилино/хиназолина (0,23 г) , N,N-диметилформамида (1 капля) и тионилхлорида (5 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Получен ную смесь выпаривали. Оста ток раство ряли в N ,N-ди метилфор мамиде (3 мл), после че го раствор насы щали газообразным диметиламином. Получен ный раствор перемеши ва ли и нагревали до 100°С в течение 3 часов. Смесь выпаривали , а оста ток очи ща ли посредством хро матографии на колонках с обращенной фа зой, используя в качестве элюен та смеси метанол : во да : три фто руксусная кислота с соо тношением 50:50:0 ,2. Та ким образом был получен 7-/2 -ди метиламиноэтокси/-6-ме токси-4-/3 '-ме тила нилино/хи назолин (0,24 г) , температура плавления 97-100°С. Спектр ЯМР: (СD3SOCD3) 2,37(с,ЗН), 2,93(с,6Н), 3,66(т,2Н), 3,98(с,ЗН), 4,57(т,2Н), 7,18,2 (м, 6Н) , 7,78(с,1Н), 10,82(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 46,4, Н 4,2, N 8,8 высчитано для C20H24N4O 2 • 2,6 СF3СO2Н : С 46,6, Н 4,1, N 8,6%. Пример 27. 2-Йодэтанол (0,327) добавляли к смеси 6, 7дигидрокси-4-/3'- метиланилино/хиназолина (0,534 г) , карбоната калия (1.1 г) и N,N-диметилацетамида (10 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Эту смесь выпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с обращенной фазой, используя в качестве элюента смеси метанол : вода : трифторуксусная кислота с соотношением 50:50:0,2. Таким образом был получен 6,7-ди-/2-гидроксиэтокси/-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,049 г), температура плавления 96102°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,37(с,3Н), 3,85(м,4Н), 4,23(м,4Н), 7,05-7,55 (м,5Н), 8,06(с,1Н), 8,76(с,1Н), 10,78(широкий синглет,1Н). Элементный анализ: обнаружено: C 49,2, Н 4,5, N 7,9 высчитано для C19H21N3O 4 • 1,6 СF3СO2Н : С 49,5, Н 4,2, N 7,8%. 6,7-Дигидрокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, используемый в качестве исходного материала, получа ли с достижением 77% выхода из 6,7диметокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Пример 28. Раствор 6-бромметил-4-/3'- метиланилино/хиназолина в N,N-диметилформамиде (3 мл) насыщали газообразным диметиламином, после чего образовавшийся раствор перемешива ли при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Получен ную смесь выпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид : метанол с соотношением 17:3. Образовавшееся твердое вещество (0,308 г) подвергали дальнейшей очистке с помощью хроматографии на колонках с обращенной фазой, используя в качестве элюента смесь вода : метанол : трифторуксусная кислота с соотношением 3:2:0,01. Таким образом был получен 6-диметиламинометил4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,172г), температура плавления 174-177°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(с,ЗН), 2,85(с,6Н), 4,47(с,2Н), 7,0-8,1(м,6Н), 8,66(д,1Н), 8,85(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 49,2, Н 4,2, N 10,4 высчитано для C18H2ON4 • 2,25 СF3СO2Н : С 49,2, Н 4,1, N 10,2%. Пример 29. В соответствии с процедурой, описанной в примере 28, 6-бромметил-4-хлорхи назолин подвергали взаимодействию с 3-метиланилином, после чего образовавшийся продукт подвергали взаимодействию с пиперазином. Таким образом был получен 4-/З'-метиланилино/-6-/пиперазин-1-илметил/хиназолин, выход которого составил 45%, температура плавления 175-178°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,38(с,3Н), 2,73(м,4Н), 3,17(м,4Н), 3,86(с,2Н), 7,1-8,1(м,6Н), 8,66(д,1Н), 8,90(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 43,0, Н 3,7, N 9,0 высчитано для C20H23N5 • 3,9 СF 3СО2Н : С 42,0, Н 3,5, N 9,0%. Пример 30. В соответствии с процедурой, описанной в примере 28, 6-бромметил-4-хлорхи назолин (0,5 г) подвергали взаимодействию с 3-метиланилином (0,204 г). Смесь образовавшегося продук та и натриевой соли 2-меркаптоэтанола, получен ной в результате взаимодействия 2-меркаптоэтанола (0,38 г) с гидридом натрия ( 60% дисперсия в минеральном масле, 0,17 г) в N,N-диметилацетамиде (5 мл), перемешива ли при температуре окружающей 25 34426 среды в течение 2 часов. Эту смесь выпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с обращен ной фазой, используя в качестве элюента смесь метанол : вода : трифторуксусная кислота с соотношением 11:9:0,04. Таким образом был получен 6-/2-гидроксиэтилтиометил/4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,38г), температура плавления 93-94°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,37(с,3Н), 2,52(м,2Н), 3,56(м,2Н), 3,98(с,2Н), 7, 1-8,1 (м, 6Н) , 8,60(д,1Н), 8,84(с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 54,1, Н 4,5, N 9,3 высчитано для С 18Н19N3ОS • 1,1 СF 3СО2Н : С 53,8, Н 4,5, N 9,3%. Пример 31. Смесь 7-метоксикарбонил-4-/3'-метиланилино/хиназолина (1,3 г) и 2 н. водного раство ра гидроксида натрия (10 мл) перемешивали и нагревали до 40°С в течение 4 часов. Получен ную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и подкисляли до рН 6, добавляя ледяную уксусную кислоту. Осадок отделяли, промывали и сушили. Та ким образом был получен 7-карбокси-4/3'-метиланилино/хи назолин (1,16 г), температура плавления >280°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,36 (с,3Н), 6,98(д,1Н), 7,29(т,1Н), 7,66(м,2Н), 8,18(м,1Н), 8,28(д,1Н), 8,64(с,1Н), 8,66(д,1Н), 9,88 (с,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 67,3, Н 4,8, N 14,8 высчитано для С 16Н13N3O 2 • 0 ,3 Н2O: С 67,3, Н 4,8, N 14,7%. Пример 32. Этилхлорформиат (0,146 г) и триэтиламин (0,162 г) по очереди добавляли и перемешивали к смеси 7-карбокси-4-/3’-метиланилино/хиназолина (0,3 г) и те трагидрофура на (5 мл). Эту смесь перемешива ли при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляя борогидрид натрия (0,123 г) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Полученную смесь подкисляли, добавляя 2 н. водный раствор хло ристо водородной кислоты, и вы паривали. Оста ток растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Водную фазу подще лачивали до рН 9 путем добавления насыщенного водного раство ра гидроксида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (MgSO4) и вы паривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом был получен 7-гидроксиметил-4/З'-метиланилино/хиназолин (0,125 г), температура плавления 175-177°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(с,3Н), 4,70(д,2Н), 5,45(т,1Н), 7,96(д,1Н), 7,2-7,7 (м, 5Н), 8,50(с,1Н), 8,57 (с,1Н) , 9,64 (с,1Н) . Элементный анализ: обнаружено: С 72,2, Н 5,8, N 15,8 высчитано для C16H15N3O: С 72,4, Н 5,7, N 15,8%. Пример 33. В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, 6-амино-4-/3'-трифторметиланилино/хиназолин подвергали взаимодействию с уксусным ангидридом, что позволило получить 6-ацетамидо-4-/3'-трифторметиланилино/хиназолин, выход которого составил 87%, в виде твердого вещества. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,14(с,3Н), 7,45(д,1Н), 7,64(т,1Н), 7,78(д,1Н), 7,87(м,1Н), 8,18(д,1Н), 8,26(с,1Н), 8,60(с,1Н), 8,73(д,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 58,7, Н 3,9, N 16,1 высчитано для С 17Н13F 3N4O : С 59,0, Н 3,8, N 16,5%. Пример 34. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, соответствующий замещенный 4-хлорхи назолин подвергали взаимодействию с соответствующим анилином, что позволило получить в виде хлористо водородных солей соединения, приведенные в следующей таблице, соответствие структур которых было подтверждено спектроскопией протонного магнитного резонанса и элементным анализом. Таблица 3 Пример 34 (R1) m (R2) n № соединения 1a Температура плавления (°С) 6-метокси 3'-метил 26 236-240 34426 Продолжение табл. 3 Пример 34 1 2 (R ) m (R ) n № соединения Температура плавления (°С) 2b 6-метокси 3'-хлор 261-265 3c 6-гидрокси 3'-метил 150-156 4d 6-трифторметил 3'-метил >300 e 6,7-диметокси 3' -хлор-4'-фтор >240 f 6,7-диметокси 3'-хлор-4'-циано >240 7g 6,7-диметокси 3',4'-дихлор >240 8h 6,7-диметокси 3'-нитро >240 9i 6,7-диметокси водород 234-236 10j 6,7-диметокси 4' -хлор-3'-нитро >240 11k 6,7-диметокси 4'-фтор-3'-нитро >240 5 6 Примеча ния: а. Для этого продукта были получе ны следующие результа ты элементного анализа: обнаружено: С 63,1, Н 5,2, N 13,5 высчитано для С 16Н15N3O · 1,1 НСl: С 62,9, Н 5,3, N 13,8% и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР: (СD3SОСD3) 2,37(с,3Н), 4,01(д,3Н), 7,16(д,1Н), 7,38(м,1Н), 7,52(с,2Н), 7,73(м,1Н), 7,94(д,1Н), 8,43(д,1Н), 8,84(с,1Н), 11,63(с,1Н). 4-Хлор-6-метоксихиназолин, используе мый в качестве исходного материала, получа ли из 5-метоксиантраниловой кислоты в соответствии с процедурами, описанными в части примера 1, посвящен ной получе нию исходных материалов. 5-метоксиантраниловую кислоту, используемую в качестве исходного материала, получа ли следующим образом: Смесь 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (60,5 г) и тионилхлорида (113 мл) перемешива ли и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь выпаривали. Образовавшееся вещество добавляли к раствору , полученному путем добавления натрия (15,2 г) и метанола (250 мл). Эту смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь выпаривали, а остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили (MgSO 4) и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом был получен метил 5-метокси-2-нитробензоат в ви де масла (22,5 г). Смесь полученного та ким образом материала, катализатора, представляющего 10% палладированный уголь(2,1 г) , этанола (200 мл) и формиата аммония (25,2 г) перемешива ли и нагревали до 70°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток распределяли между метиленхлоридом и разбавленным водным раство ром бикарбоната натрия. Органический слой сушили (MgSO 4) и выпаривали с образованием метил 2-амино-5-метоксибензоата (15,2 г). Смесь полученного таким образом материала, 2 н. водного раствора гидроксида натрия (150 мл) и 1,4-диоксана (50 мл) перемешива ли и наревали до 40°С в течение 3 часов. Выпаривали в целом весь 1,4диоксан, водный остаток подкисляли до рН 4 путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагировали раствор этилацетатом. Органическую фазу сушили (MgSO4) и вы паривали с образованием 5-метоксиантраниловой кислоты (14,1 г). b. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 55,4, Н 4,0, N 12,8 высчитано для C15H12ClN3O • 1,1 HCl: С 55,2, Н 4,0, N 12,9% и следующие ха ракте ристические данные спектра ЯМР: (СD3SOСD3) 4,02(с.,ЗН), 7,37(м.,1Н), 7,53(м.,1Н), 7,67(м.,2Н), 7,95(м.,2Н), 8,51(д.,1Н), 8,91(с.,1Н), 11, 62(с.,1Н). с. В качестве необхо димого хиназолина использовали 6-ацетокси-4-хлорхиназолин и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Для этого продукта были получены следующие результа ты элементного анализа: обнаружено: С 58,6, Н 5,3, N 13,4 высчитано для С 15Н13N3 О • 1 НСl • 1Н2 О: С 58,9, Н 5,2, N 13,7% и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР: (СD3SОСD3) 2,36(с.,3Н), 7,14(д.,1Н), 7,36(т.,1Н), 7,51 (д.,2Н) , 7,72(м.,1Н), 7,90(д.,1Н), 8,07(д.,1Н), 8,78(с.,1Н), 10,42(с.,1Н), 11,22(с.,1Н). 27 34426 6-Ацетокси-4-хлорхи назолин, используемый в качестве исходного материала получали следующим образом: В соответствии с процедурой, описанной в части примера 1, посвященной получению исходных материалов, 5-гидроксиантраниловую кислоту превращали в 6-гидроксихиназолин-4-он. К смеси 6-гидроксихиназолин-4-она (2 г), триэтиламина (1,37 г) и N,N-диметилформамида (60 мл) по каплям добавляли уксусный ангидрид (1,38 г) . Полученную смесь перемешива ли при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Эту смесь выпаривали с образованием 6-ацетоксихиназолин-4-она, который подвергали взаимодействию с тио нилхлоридом в соответствии с процедурой, описанной в части примера 1, посвященной получе нию исходных материалов. d. Для этого продукта были получены следующие результа ты элементного анализа: обнаружено: С 54,1, Н 3,7, N 11,7 высчитано для C16H12F 3N3O • 1 НСl: С 54,0, Н 3,7, N 11,8% и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР: (СD3SОСD3) 2,37(с.,3Н), 7,17(с.,1Н), 7,38(т.,1Н), 7,51(д.,2Н), 8,07(м.,2Н), 8,91(м.,2Н), 11,45(с.,1Н). 4-Хлор-6-трифторметоксихиназолин, используемый в качестве исходного материала, получа ли из 5трифторметоксиантраниловой кислоты в соответствии с процедурами, описанными в части примера 1, посвященной получе нию исходных материалов. е. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 51,7, Н 3,7, N 11,1 высчитано для C16H13ClFN3O2 • 1 НСl: С 51,9, Н 3,8, N 11,4% и следующие характеристи ческие данные спектра ЯМР:(СD3SОСD3) 4,01(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,45(с.,1Н), 7,59(т.,1Н), 7,84(м.,1Н), 8,1(м.,1Н), 8,51(с.,1Н), 8,93(с.,1Н), 11,74(с.,1Н). f. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Для этого продукта были получе ны следующие характеристические данные спектра ЯМР: (CD3SOCD3) 4,04(c.,3H), 4,08(с.,ЗН), 7,35(с.,1Н), 7,91(с.,1Н), 8,03(д.,1Н), 8,18(м.,1Н), 8,47(д.,1Н), 8,74(с.,1Н), 9,93(с.,1Н). о. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 49,7, Н 3,7, N 11,0 высчитано для C16H13Cl2N3O • 1HCl: С 49,7, Н 3,65, N 10,9% и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР:(СD3SОCD3) 4,01(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,З6(с.,1Н), 7,74(м.,1Н), 7,83(м.,1Н), 8,17(д.,1Н), 8,38(с.,1Н), 8,91(с.,1Н), 11,55(с.,1Н). h. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Для этого продукта были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 53,1, Н 4,2, N 15,3 высчитано для C16H14N4O 4 • 1HCl: С 53,0, Н 4,2, N 15,4% и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР:(СD3SОСD3) 4,0(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,37(с.,1Н), 7,75(т.,1Н), 8,11(м.,1Н), 8,33(м.,1H), 8,40(с.,1Н), 8,74(м.,1Н), 8,88(с.,1Н), 11, 58( с., 1Н) i. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Для этого продук та были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 59,1, Н 5,0, N 12,7 высчитано для C16H15N3O 2 • 1HCl • 0,35 H 2O:С 59,3, Н 5,2, N 13,0% и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР:(СD3SОСD3) 3,99(с.,3Н), 4,02(с.,3Н),7,1-7,6(м.,4Н), 7,68-7,75(м.,2Н), 8,43(с.,1Н), 8,80(с.,1Н). j. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Для этого продук та были получе ны следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 48,3, Н 3,5, N 13,5 высчитано для С 16Н13СlN4O4 • 1 НСl: С 48,4, Н 3,5, N 14,1% и следующие характеристи ческие данные спектра ЯМР:(CD3SOCD3) 4,01(с.,3Н), 4,05(с.,3Н), 7,34(с.,1Н), 7,86(д.,1Н), 7,88(д.,1Н), 8,23(м.,1Н), 8,48(с.,1Н), 8,64(д.,1Н), 8,94(с.,1Н), 11, 87 (с. , 1Н) . k. Для этого продукта были получены следующие результаты элементного анализа: обнаружено: С 50,7, Н 3,4, N 14,2 высчитано для C16H13FN4 O4 • 1 НСl: С 50,5, Н 3,7, N 14,7% и следующие ха рактеристические данные спектра ЯМР:(СD3SОСD3) 4,0(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,40(с.,1Н), 7,71(м.,1Н), 8,29(м.,1Н), 8,50(с.,1Н), 8,65(м.,1Н), 8,92(с.,1Н), 11,9(широкий синглет,1Н). Пример 35. 3-метиланилин (0,123 г) по каплям добавляли к перемешанному раствору 6-бромметил-4-хлорхи назолина (0,3 г) в N,N-диметилфо рамида (3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в те чение 2 часов. Добавляли простой диэтиловый эфир (10 мл) и отделяли осадок. Таким образом был получен 6-бромметил-4-/3'-метиланилино/хиназолин, выход которого соста вил 32%, температура плавления >260°С (разлагается). Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,37(с.,3Н), 4,98(с.,2Н), 7,17(д.,1Н), 7,39(т.,1Н), 7,53(м.,2Н), 7,95(д.,1Н), 8,15(м.,1Н), 8,93(с.,1Н), 8,96(д.,1Н), 11,59(широкий синглет,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 56,5, Н 4,6, N 12,3 высчитано для С 16Н14ВrN3 • 0,25 НСl: С 56,9, Н 4,3, N 12,4%. 6-Бромметил-4-хлорхиназолин, используемый в качестве исходного материала, получали так, как описано в примечании д к таблице 2 примера 6. 28 34426 Пример 36. В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление 6,7-диметокси-4-/3'-метиланилино/-5-нитрохиназолина, что позволило получить 5-амино-6,7-диметокси-4/3'-метиланилино/хи назолин, который очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и этилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом был получен целевой продукт, выход которого составил 55%, температура плавления 181-182°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,30(с.,3Н), 3,70(с.,3Н), 3,86(с.,3Н), 6,51(с.,1Н), 6,86(д.,1Н),7,10 (м.,2Н), 7,19(т.,1Н), 7,90(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 65,4, Н 5,9, N 17,6 высчитано для C17H18N4O2 • 0,15 Н2O: С 65,2, Н 5,8, N 17,9%. 6,7-Диметокси-4-/3'-метиланилино/-5-нитрохиназолин, используемый в качестве исходного материала, получа ли следующим образом: 6,7-диметокси-хи назолин-4-он (10 г) порциями добавляли к перемешанной смеси концентрированной серной кислоты (30 мл) и дымящей азотной кислоты (30 мл), которую предварительно охлаждали до 0°С. Полученную смесь перемешива ли при температуре окружающей среды в те чение 1 часа. Эту смесь выливали в смесь воды со льдом (500 мл). Осадок отделяли, промывали и сушили. Таким образом был получен 6,7-диметокси-5-нитрохиназолин-4-он (9,51 г). В соответствии с процедурами, описанными в примере 1, полученное соединение превращали в 6,7-диметокси-4-/3'-метиланилино/-5-нитрохиназолин, выход которого составил 71%, температура плавления 151-155°С. Спектр ЯМР: (СD3SOCD3) 2,30(с.,3Н), 3,86(с.,3Н), 4,02(с.,3Н), 6,75(м.,2Н), 6,88(д.,1Н), 7,22(т.,1Н), 7,28(с.,1Н), 7,85(с.,1Н). Пример 37. В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, за исключением того, что реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 часов, производили восстановление 4-/3'-метиланилино/-7метилтио-6-нитрохиназолина с образованием 6-амино-4-/3'-метиланилино/-7-метилтиохиназолина, который очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и этилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом был получен целевой продукт, вы ход которого составил 22%, температура плавления 217-218°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,33(с.,3Н), 2,59(с.,3Н), 5,34(широкий синглет,2Н), 6,90(д.,1Н), 7,24(т.,1Н), 7,44(с.,2Н), 7,50(с.,1Н), 7,63(с.,1Н), 8,47(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 64,8, Н 5,4, N 18,7 высчитано для C16H16N4S: С 64,8, Н 5,4, N 18,9%. 4-/3'-метиланилино/-7-метилтио-6-нитрохиназолин, используе мый в качестве исходного материала, получа ли следующим образом: Смесь 4-хлорантраниловой кислоты (17,2 г) и формамида (10 мл) перемешива ли и нагревали до 130°С в течение 45 минут и до 175°С в течение 75 минут. По лученную смесь охлаждали до 100°С и добавляли 2-/2-этоксиэтокси/этанол (50 мл). Образовавшийся раствор выливали в смесь (250 мл) воды со льдом. Осадок отделяли, промывали водой и сушили. Та ким образом был получен 7хлорхиназолин-4-он (15,3 г, 85%) . После повторного выполнения этой реакции 7-хлорхиназолин-4-он (30 г) порциями добавляли к перемешанной смеси концентрированной серной кислоты (60 мл) и дымящей азотной кислоты (60 мл), которую предва рительно охлаждали до 0°С. Эту смесь перемешива ли при температуре окружающей сре ды в те чение 1 часа, а затем нагревали до 110°С в течение 30 минут. Смесь охлаждали до температуры окружающей сре ды и вылива ли в смесь воды со льдом (1 л) . Осадок отделяли, промывали водой и сушили. Та ким образом был получен 7-хлор-6-нитрохина золин-4он (38,1 г). В соответствии с процедурами, описанными в примере 1, получен ный материал превращали в 7-хлор-4-/3'-метиланилино/-6-нитрохиназолин, выход которого составил 59%, температура плавления 271-274°С. Порцию (0,9 г) полученного таким образом вещества растворяли в N,N-диметилацетамиде (15 мл). Добавляли метантиолат натрия (0,44 г) и перемешива ли смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Эту смесь подкисляли, добавляя ледяную ук сусную кислоту. Смесь выпаривали, а остаток растирали под слоем метиленхлорида. Полученное твердое вещество распределяли между метиленхлоридом и разбавляли водным раствором гидроксида аммония. Органический слой сушили (MgSO 4) и выпаривали с образованием 4-/3'-метиланилино/-7-метилтио6-нитрохиназолина (0,473г), температура плавления 230-231°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,33(с.,3Н), 2,63(с.,3Н), 6,97(д.,1Н), 7,28(т.,1Н), 7,61(с.,1Н), 7,63(м.,2Н), 8,63(с.,1Н), 9,70(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 58,6, Н 4,6, N 17,2 высчитано для C16H14N4O2: С 58,8, Н 4,3, N 17,1%. Пример 38. Смесь 7-метокси-4-/3'-метиланилино/-6-нитрохиназолина (0,4 г), катализатора, представляющего 10% палладированный уголь (0,06 г), N,N-диметилформамида (5 мл) и этанола (20 мл) перемешива ли при атмосферном давлении, создаваемом водородом, в те чение 5 часов. Смесь фильтровали, фильтрат выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с обращенной фазой, используя в качестве элюента смеси метанол : во да : трифторуксуная кислота с возрастающей полярностью. Таким образом по очереди были получены 6-гидроксиамино-7-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,038 г), температура плавления 130-147°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(с.,3Н), 4,02(с.,3Н), 7,12(д.,1Н), 7,19(с.,1Н), 7,34(т.,1Н), 7,48(м.,2Н), 8,10(с.,1Н), 8,70(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 44,0, Н 3,5, N 10,5 высчитано для C16H16N4O2 • 1 H2O x x 2 СF 3СO2Н:С 44,3, Н 3,7, N 10,7%. 29 34426 6-амино-7-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,049 г), температура плавления 8595°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,36(с.,3Н), 4,03(с.,3Н), 7,12(д.,1Н), 7,18(с.,1Н), 7,35(т.,1Н),7,45 (м.,2Н), 7,62(с.,1Н), 8,69(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 52,3, Н 4,0, N 13,0 высчитано для C16H16N4O • 1.3 СF3СО2Н: С 52,1, Н 4,0, N 13,1%. 7-Метокси-4-/3'-метиланилино/-6-нитрохиназолин, используемый в качестве исходного материала, получа ли следующим образом: 7-Хлор-4-/3'-ме тила нилино/-6-ни трохиназолин (0,35 г) пор циями добавляли к раствору метила та на трия в метано ле (получен ному п утем добавления натрия (0,055 г) к метано лу (5 мл) ) . Э ту смесь перемеши ва ли и нагревали до температуры кипения с обратным хо лодильником в течение 1 часа. До бавляли вто рую порцию натрия (0,069 г) и нагревали смесь до температуры кипения с обратным холодильником в те чение 5 часов. Смесь выпаривали, а оста ток очи ща ли посредством хро матографии на колонках из си ликагеля с обращен ной фа зой, используя в качестве элюен та сна чала смесь вода : метанол : три фто руксусная кислота с соотношением 50:50:0 ,2, а за тем смеси во да : ме танол : три фто руксусная кислота с убы вающей полярностью. Та ким образом был получен 7-ме токси4-/3'-метила нилино/-6-ни трохина золин (0,81 г), температура плавления 149-154°С. Пример 39. 1,2-Дибромэтан (10,9 г) добавляли к перемешанной смеси 7-гидрокси-6-метокси-4-/3'-метиланилино/ хиназолина (2,5 г) , карбоната калия (3,69 г) и N,N-диметилформамида (60 мл). Получен ную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, а затем нагревали до 80°С в течение 2 часов. Смесь выпаривали, а остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фа зу сушили (MgSO 4) и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом был получен 7-/2-бромэтокси/-6-метокси-4-/3'метиланилино/ -хиназолин (2,8 г) , температура плавления 86-89°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(с.,3Н), 3,89(т.,2Н), 3,99(с.,3Н), 4,51(т.,2Н), 7,21(с.,1Н), 7,28(т.,1Н), 7,58(с.,1Н), 7,62(д.,1Н), 7,88(с.,1Н), 8,46(с.,1Н), 8,94(д.,1Н), 9,46(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 55,7, Н 5,9, N 11,9 высчитано для С 18Н18ВгN3O 2 • 0,9 DMF: С 55,5, Н 5,6, N 11,7%. Пример 40. Смесь 7-/2-бромэтокси/-6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,25 г) и анилина (4 мл) перемешива ли при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Полученную смесь выпаривали, а оста ток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и этилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом был получен 7-/2-анилиноэтокси/-6-метокси-4 /3'-метиланилино/хи назолин (0,169 г), температура плавления 160-162°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,35(с.,3Н), 3,51(м.,2Н), 3,97 (с.,3Н, ) , 4,30(т.,2Н), 6,58(т.,1Н), 6,66(д.,2Н), 6,94(д.,1Н), 7,12(т.,2Н), 7,20(с.,1Н), 7,28(т.,1Н), 7,58(с.,1Н), 7,63(д.,1Н), 7,87(с.,1Н), 8,48(с.,1Н), 9,50(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 69,6, Н 6,2, N 13,6 высчитано для С 24Н24N4O 2 • 0,75 Н2O:С 69,6, Н 6,2, N 13,5%. Пример 41. Смесь 7-/2-бромэтокси/-6-метокси-4-/3'-метиланилино/-хиназолина (0,25 г) и морфо лина (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в те чение 4 часов. Полученную смесь выпаривали, а остаток распределяли между метиленхлоридом и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили (MgSO4) и вы паривали. Оста ток растирали под слоем простого диэтилового эфира с образованием 6-метокси-4-/3'-метиланилино/-7-/2-морфо лино-этокси/хи назолина (0,198 г), температура плавления 168-170°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3 + CD3CO2D) 2,35(c.,3H), 3,15(т.,4Н), 3,81(т.,4Н,), 3,96(с.,ЗН), 6,93(д.,1Н), 7,21(с.,1Н), 7,26(т.,1Н), 7,58(с.,1Н), 7,63(д.,1Н), 7,84(с.,1Н), 8,44(с.,1Н), 9,58(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 64,3, Н 6,9, N 13,8 высчитано для C22H26N4O3 • 0,9 Н2O: С 64,3, Н 6,8, N 13,6%. Пример 42. 2-Ме ток сиацетилхлорид (0 ,085 г) до бавляли к перемешенному ра ство ру 7 -ги дрокси-6-метокси-4-/3'-ме тила нилино/хи назолина (0,2 г) в N,N-ди метилацетами да (1 мл), после чего смесь перемеши ва ли при температуре окружающей среды в те чение 16 часов. До бавляли вто рую порцию 2-метоксиацетилхлорида (0,085 г) и нагревали смесь до 45°С в те чение 3 ча сов. Получен ную смесь охлажда ли до температуры окружающей сре ды и добавляли этила цета т (5 мл). Оса док отде ляли, промывали этила цета том и простым диэтило вым эфиром, а затем сушили в условиях ва куума. Та ким образом был получен 6 -метокси-7-/2-метоксиа цетокси/-4-/3'-метила нилино/хи назолин (0 ,218 г), тем пература плавления 215-219°С. Спектр ЯМР: (СD3SОСD3) 2,37(с.,3Н), 3,43(с.,3Н), 4,06(с.,3Н), 4,45(с.,2Н), 7,16(д.,1Н), 7,33(с.,1Н), 7,38(т.,1Н), 7,52(м.,2Н), 8,83(с.,1Н), 8,62(с.,1Н). Элементный анализ: обнаружено: С 53,5, Н 5,8, N 10,0 высчитано для С 19Н19N3O 4 • 1 НСl • 2 H2O:С 53,5, Н 5,6, N 9,9%. Пример 43. Смесь 6-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,25 г) , бензoлхлорида (0,148 г) , триэтиламина (2 мл) и N,N-диметилформамида (2 мл) перемешива ли и нагревали до 100°С в течение 3 часов. Добавляли еще одну порцию бензоилхлорида (0,296 г) и нагревали смесь до 100°С в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу су 30