Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі

1 Галогенозаміщені тетрациклічні ПОХІДНІ тетрапдрофурану формули (І) 10 їх N-оксидні форми, їх фармацевтично прийнятні солі або їх стереохімічні ізомерні форми, де п дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6, X означає СЬЬ, R1 і R2 кожен незалежно означає водень, Сі є-алкільну групу, Сі 6-алкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу або Сі є-алкільну групу, яка заміщена пдроксигрупою, Сі є-алкілоксигрупою, карбоксильною групою, Сі є-ал кіл карбон їлоксигрупою, Сі 6-алкілоксикарбонільною групою або арилом,або R1 і R2 взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінове кільце або радикал формули q -in 111? де R , R , R і R кожен незалежно означає водень, галоген, галогенометильну групу або Сі є-алкільну групу, m дорівнює 1, 2 або З, 15 і R 16 кожен незалежно означає воДе R13, R14, R день, Сі 6-алкільну групу, арил або арилкарбонільну групу, або R 15 і R 16 взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал-С4 5-алкандмл, R17 означає водень, Сі є-алкільну групу, Сі є-алкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу, Сі 6-алкілоксикарбонільну групу, арил, ді(арил)метильну групу або Сі є-алкільну групу, заміщену пдроксигрупою, Сі 6-алкілоксигрупою, карбоксильною групою, Сі 6-алкілкарбонілоксигрупою, Сі єалкілоксикарбонільною групою або арилом, R 3 1 R4 обидва означають галоген або R3 означає галоген і R4 означає водень, або R3 означає водень і R4 означає галоген, і арил означає феніл або феніл, який заміщений 1, 2 чи 3 замісниками, вибраними з галогену, пдроксигрупи, Сі 6-алкільноі групи і галогенометильної групи, для використання в медицині, зокрема для лікування збудження, психозів, депресії, мігрені, розладів сну і знешкоджування наркотичних властивостей ЛІКІВ, для яких характерне звикання О 00 ю З 52778 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що X означає СЬЬ 3 Сполука за п 1 чи 2, яка відрізняється тим, що атоми водню біля вуглецевих атомів За і 12Ь знаходяться по різні боки від середньої площини, позначеної за допомогою тетрациклічної системи кільця 4 Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що R3 означає галоген і R4 де п, X, R1, R2, R3Ta R4 мають значення за п 1 означає водень 9 Спосіб отримання галогенозаміщених тетра5 Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, яка циклічних похідних тетрапдрофурану формули (І) відрізняється тим, що п дорівнює 1 6 Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, яка відрізняється тим, що R1 і R2 кожен незалежно вибрано з водню чи Сі 6-алкільноі групи або, коли вони взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінове кільце чи радикал формул або (с) (є) 7 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що являє собою 11-фтор-3,За,8,12Ь-тетрапдро-М,г\Ідиметил-2Н-дибензо-[3,4 6,7]-циклопента-[1,2-Ь]фуран-2 метанамш, його стереохімічні ізомерні форми, його фармацевтично прийнятні солі і його N-оксидні форми 8 Композиція, ЩО МІСТИТЬ активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є терапевтично активна КІЛЬКІСТЬ галогенозаміщених тетрациклічних похідних тетрапдрофурану формули (І) їх N-оксидних форм, їх фармацевтично прийнятних солей або їх стереохімічних ізомерних форм, що включає N-алкілування та перетворення сполук формули (І) одна в одну і потім при необхідності перетворення сполук формули (І) в терапевтично нетоксичну основну сіль взаємодією з кислотою, або в терапевтично нетоксичну основну сіль взаємодією з основою, перетворення кислої солі у вільну основу взаємодією з лугом, або перетворення основної солі у вільну кислоту взаємодією з кислотою, який відрізняється тим, що проводять N-алкілування проміжної сполуки формули (II) з проміжною сполукою формули (III) (СНЛг- W H-N (І) де п, X, R1, R2, R3 та R4 мають значення за п 1, W означає відповідну групу, яка відходить в результаті реакції, в реакційно-шертному розчиннику і оптимально в присутності відповідної основи Даний винахід стосується галогенозаміщених тетрациклічних похідних тетрапдрофурану, які мають антипсихотичну, серцево-судинну і гастрокінетичну активність, та способів їх отримання, крім того, він стосується композицій, які їх містять, так само як їх використання в медицині Заявка на патент WO 97/38991, яка була опублікована 23 жовтня 1997 року, описує тетрациклічні ПОХІДНІ тетрапдрофурану Заявки на патенти WO 96/14320 і WO 96/14321 разом описують ізоксалідіни, які містять тетрациклічні ПОХІДНІ, ВСІ ВОНИ мають антипсихотичну, серцево-судинну і гастрокінетичну активність Стаття Moncovic et al , (J Med Chem (1973), 16 (4), р 403-407) описує синтез (±)-3,За,8,12Ь тетрапдро-І\І-метил-2Н-дибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2-метанамш щавлевої кислоти Вказана сполука була синтезована як потенційний антидепресант, проте, було знайдено, що ця окрема тетрапдрофурфурилова похідна неактивна як антидепресант при дозі 300мг/кг Сполуки цього винаходу структурно відрізняються від сполук, відомих з рівня техніки, їхньою специфічною структурою заміщення дибензоазепінового кільця і присутністю тетрапдрофуранового кільця замість ізоксазолідинового кільця, крім того, виділяються різноманітними фармакологічними і ПСИХОХІМІЧНИМИ властивостями Даний винахід стосується сполук формули (І) 52778 (I) и N-оксидні форми, її фармацевтично прийнятні солі і її стереохімічні ізомерні форми, де п означає нуль, 1, 2, 3, 4, 5 чи 6, X означає СЬЬ чи О, R1 і R2 кожен незалежно означає водень, Сі _еалкільну групу, Сі єалкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу або Сі 6-алкільну групу, яка заміщена пдроксигрупою, Сі 6-алкілоксигрупою, карбоксильною групою, Сі 6-алкілкарбонілоксигрупою, Сі єалкілоксикарбонільною групою чи арилом, або R1 і R взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінове кільце чи радикал формули fl=U N де ,10 R кожен незалежно означає воR , R' . день, галоген, галогенметильну групу або Сі єалкільну групу, m означає нуль, 1, 2 або З, АО А А АС АС? R , R , R і R кожен незалежно означає водень, Сі 6-алкільну групу, арил чи арилкарбонільну групу, або 15 16 R і R взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал - С4 5-алкандмл, R17 означає водень, Сі є-алкільну групу, Сі еалкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу, Сі 6-алкілоксикарбонільну групу, арил, ді(арил)метильну групу або Сі є-алкільну групу, заміщену пдроксигрупою, Сі є-алкілоксигрупою, карбоксильною групою, Сі є-алкілкарбонілоксигрупою, Сі 6-алкілоксикарбоиільною групою чи арилом, R31 R4 обидва означають галоген, або R3 означає галоген і R4 означає водень, або R3 означає водень і R4 означає галоген, і арил означає феніл чи феніл, який заміщений 1, 2 чи 3 замісниками, вибраними з галогену, пдроксигрупи, Сі 6-алкільноі групи і галогенометильної групи У описі вищезгадана Сі є-алкільна група означає прямі та розгалужені ланцюги насичених вуглеводневих радикалів, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, гексил, С4 5-алкандмл означає бівалентні прямі та розгалужені ланцюги насичених вуглеводневих радикалів, які мають від 4 до 5 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1,4-бутандмл, 1,5-пентандмл, галоген узагальнює фтор, хлор, бром і йод Значення терміну "галогенйетильна група" включає моно-, ди-1 тригалогенметильні групи Прикладами галогенметильної групи є фторметильна група, дифторметильна група і особливо трифторметильна група Фармацевтичне прийнятні солі, які згадуються тут і вище, означають включення терапевтичне активної нетоксичної основи і сольових форм, які здатні утворювати сполуки формули (І) Сольова форма сполуки формули (І), яка знаходиться в и ВІЛЬНІЙ формі як основа, може бути отримана взаємодією вільної основної форми сполуки формули (І) з ВІДПОВІДНОЮ кислотою, такою як неорганічна кислота, наприклад, галогеноводнева кислота, тобто хлороводнева кислота чи бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і тому подібні кислоти, або органічна кислота, така як, наприклад, оцтова кислота, пдроксюцтова кислота, пропанова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, сукцинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензенсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламшова кислота, саліцилова кислота, паміносаліцилова кислота, памошова кислота і тому подібні кислоти Зокрема, до солей відносяться солі хлороводневої кислоти і [R-(R*,R*)]-2,3-flHriflpoKCH6yTaHдюнової кислоти (іншими назвами є, наприклад, винна кислота, d - винна кислота і L - винна кислота) Сполуки формули (І), які містять кислі протони, можуть бути перетворені в їхню терапевтичне активну нетоксичну основу, наприклад, металеву чи амінову, і в сольові форми взаємодією з ВІДПОВІДНИМИ органічними чи неорганічними основами ВІДПОВІДНІ ОСНОВНІ СОЛЬОВІ форми включають, на приклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, ЛІТІЮ, натрію, калію, магнію, кальцію і таке інше, солі з органічними основами, наприклад, бензатин, N-метил-О-глюкамін, пдрабамшові солі та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке інше І навпаки, вказані сольові форми можуть бути перетворені у ВІЛЬНІ форми взаємодією з ВІДПОВІДНОЮ кислотою чи основою Термін "сіль", ЯКИЙ використано тут і вище, також означає сольвати, які здатні утворювати і сполуки формули (І), і їхні солі Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке інше Значення N-оксидних форм сполук формули (І) включають такі сполуки формули (І), в яких один чи декілька атомів азоту окислені до так званого Nоксиду, зокрема такі N-оксиди, де азот, який відноситься до замісників R1 і R2, знаходиться в формі N-оксиду Термін "стереохімічні ізомерні форми", який використано в цьому винаході, означає всі можливі стереоізомерні форми, в яких можуть перебувати сполуки формули (І) , тобто, також включає енантюмери, суміші енантюмерів і суміші діастереомерів Якщо іншого не обумовлено, ХІМІЧНІ позначення вказують на суміш, зокрема рацемічну 52778 суміш, всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, при/чому згадані суміші містять всі діастереомери і енантюмери основної молекулярної структури Деякими способами застосування проміжних сполук, які описані тут, є використання їх для приготування кінцевих продуктів формули (І) Чисті стереоізомерні форми сполук і проміжних сполук, як тут зазначено, посилаються на ізомери, в основному ВІЛЬНІ від інших енантюмерних чи діастереомерних форм деякої базової молекулярної структури згаданих сполук чи проміжних сполук Зокрема, термін "стереохімічне чисті сполуки або проміжні сполуки" означає сполуки або проміжні сполуки, які мають стереоізомерний надлишок від 80% (тобто як мінімум 90% одного ізомеру і максимум 10% всіх інших можливих ізомерів) до 100% (тобто 100% присутність тільки одного ізомеру), переважно сполуки або проміжні сполуки, які мають стереоізомерний надлишок від 90% до 100%, ще перважніше, які мають стереохімічний надлишок від 94% до 100% і найбільш переважно, які мають стереохімічний надлишок від 97% до 100% Терміни "енантюмерно чисті" та "діастереомерно чисті" чи еквівалентні терміни потрібно розуміти таким же чином, але тоді мають на увазі енантюмерний надлишок, ВІДПОВІДНО діастереомерний надлишок в суміші, про яку йдеться мова Нумерація тетрациклічної кільцевої системи, яка надана сполуками формули (І), як це визначено номенклатурою Chemical Abstracts, показано формулою (І) Сполука формули (І) має принаймні три асиметричних центри біля вуглецевого атому 2, вуглецевого атому За і вуглецевого атому ЗЬ Вуглецеві атоми За і 12Ь є частиною анельованої кільцевої системи У тому випадку, коли в системі кільця надані більше 2 асиметричних атомів вуглецю, замісник який має найвищий пріоритет (ВІДПОВІДНО ДО ряду правил Кана-ІнгольдаПрелога) біля початкового вуглецевого атома, який позначено як асиметричний вуглецевий атом, що має найнижчий номер в КІЛЬЦІ, знаходиться умовно завжди в а-положенні середньої площини, позначеної системою кільця Положення замісника з найвищим пріоритетом біля іншого асиметричного вуглецевого атому, в залежності від положення замісника з найвищим пріоритетом біля початкового вуглецевого атома, позначають "а" чи "Р" "а" означає, що замісник з найвищим пріоритетом знаходиться по один бік від середньої площини, позначеної системою кільця, і "Р" означає, що замісник з найвищим пріоритетом знаходиться на іншому боці від середньої площини, позначеної системою кільця Для деяких сполук формули (І) і проміжних сполук, які використовуються для їх отримання, 8 абсолютна стереохімічна конфігурація не була визначена експериментальне У цих випадках стереохімічну ізомерну форму, яка була виділена першою, позначають як "А", і ту, яка була виділена другою - як "В" без подальшого посилання на актуальну стереохімічну конфігурацію Проте згадані "А" і "В" ізомерні форми можуть бути однозначно охарактеризовані за допомогою, наприклад, їхнього оптичного обертання, у випадку, якщо "А" і "В" мають енантюмерний зв'язок Спеціаліст в цій галузі здатний визначити абсолютну конфігурацію таких сполук, використовуючи ВІДОМІ З рівня техніки методики, такі як, наприклад, дифракція рентгенівських променів Наприклад, сполука 4, яка має стереохімічне позначення А-(2а, Зсф, 12Ьа) означає чистий енантюмер, що має простий ефір (а) конфігурацією [2R-(2a,3ap,12ba)], в якому як вуглецевий атом під номером 2 позначають атом, який має R-конфігурацію і містить замісник -СН2-г\І(СНз)2 в а-положенні середньої площини, вуглецевий атом під номером За, зв'язаний з замісником -СН2-г\І(СНз)2, має S-конфігурацію, тому що його водневий замісник знаходиться на іншому боці від середньої площини, і вуглецевий атом під номером 12Ь, зв'язаний з замісником -СН2-г\І(СНз)2, маєR-конфігурацію, тому що його водневий замісник знаходиться по один бік із середньою площиною, або (Ь) конфігурацією [2S-(2a,3ap,12ba)], в якому вуглецевий атом під номером 2 має S-конфігурацію, вуглецевий атом під номером За має R-конфігурацію і вуглецевий атом під номером 12Ь має S-конфігурацію Щоразу при використанні тут і нижче, значення терміну "сполуки формули (І)" також включає фармацевтичне прийнятні солі, стереоізомерні форми і, також, форми N-оксидів Особливою групою сполук є такі сполуки формули (І), де два атоми водню біля вуглецевих атомів За і 12Ь знаходяться по різні боки від середньої площини, позначеної за допомогою тетрациклічної системи кільця Цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких R1 і R2 кожен незалежно означає водень чи Сі 6-алкільну групу або в яких R1 і R2 взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінильне кільце чи радикал формули (с) чи (є), особливо цікавими такі сполуки формули (І), в яких R1 і R2 кожен незалежно означає водень чи метил, ще більш цікаво, коли R1 і R2 обидва означають метил Іншими цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких X означає СНг Крім того, іншими цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких п дорівнює 1, 2 або З, зокрема, в яких п дорівнює 1 Особливими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких R3 означає водень і R4 означає галоген, зокрема фтор Іншими особливими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких R4 означає водень і R3 означає галоген, зокрема фтор Крім того, іншими особливими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких R4 і R3 обидва означають галоген, зокрема фтор Переважними сполуками є такі сполуки формули (І), в яких два атоми водню біля вуглецевих 52778 атомів За і 12b знаходяться по різні боки від середньої площини, позначеної за допомогою тетрациклічної системи кільця, п дорівнює 1, та R і R2 означають метил Більш переважними є 11 -фтор-3,3 а, 8,12Ь-тетрапдро-г\І,г\І-диметил2Н-дибензо-[3,4 6,7] -циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2метанамш, його стереохімічні ізомерні форми, його фармацевтичне прийнятні солі і його N-оксидні форми, зокрема такі стереоізомерні форми, в яких два атоми водню біля вуглецевих атомів За і 12Ь знаходяться по різні боки від середньої площини, позначеної за допомогою системи кільця, такі як, наприклад (±)-(2а,Зар,12Ьа)-11-фтор-3,За,8,12Ьтетрапдро-г\І,г\І-диметил-2Н-дибензо-[3,4 6,7]циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2-метанамш і (±)-(2а,Заа, 12Ьр)-11-фтор-3,За,8,12Ь-тетрапдро-М,г\І-диметил2Н-дибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2метанамш Сполуки формули (І), в основному, можуть бути отримані за допомогою N-алкілування проміжної сполуки формули (II) з проміжною сполукою формули (III), в яких W означає відповідну групу, яка відходить в результаті реакції, таку як галоген У проміжних сполуках (II) і (III) радикали від R1 до R4, n і X є такими, як вони визначені для сполук формули (І) Вказане N-алкілування зручно можна проводити в реакційно-шертному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, тетрапдрофуран, метил-ізобутил-кетон, N.N-диметилформамід чи д и мети л сульфоксид і, при необхідності, в присутності відповідної основи За допомогою перемішування і підвищення температури, наприклад, до температури відгону розчинника, можна збільшувати швидкість реакції Альтернативно, згадане Nалкілування можна також здійснити, використовуючи процедуру, описану Moncovic et al , (J Med Chem (1973), 16(4), р 403 - 407), яка включає використання герметичної реакційної посудини W H-N (І) Сполуки формули (І) можуть також бути переведені одна в одну за допомогою наступних, відомих з рівня техніки реакцій перетворень Крім того, сполуки формули (І) можуть бути переведені у ВІДПОВІДНІ N-оксидні форми за допомогою наступних відомих з рівня техніки процедур для перетворення тривалентного азоту в його Nоксидну форму Згадану реакцію N-оксидування, в основному, можна здійснити за допомогою реакції вихідної сполуки формули (І) з ВІДПОВІДНИМ органічним чи неорганічним пероксидом ВІДПОВІДНІ неорганічні пероксиди включають, наприклад, перекис водню, перекиси лужних чи лужноземельних металів, тобто перекис натрію, перекис калія, ВІДПОВІДНІ органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопе 10 роксикислота або заміщена галогенами бензолкарбопероксикислота, тобто 3-хлор-бензолкарбопероксикислота, пероксоалканові кислоти, тобто пероксюцтова кислота, алкіл гід ропероксиди, тобто трет-бутил пдропероксид ВІДПОВІДНИМИ розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, тобто алканол і таке інше, вуглеводні, тобто толуол, кетони, тобто 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, тобто дихлорметан, і суміші таких розчинників Чисті стереохімічні ізомерні форми сполуки формули (І) можна отримати, використовуючи ВІДОМІ з рівня техніки процедури Діастереомери можна розділяти фізичними методами, такими як селективна кристалізація і хроматографічними технологіями, наприклад, протиструменеве розділення, рідинна хроматографія і таке інше Сполуки формули (І), які були отримані за допомогою описаних вище способів, знаходяться, в основному, у вигляді рацемічної суміші енантюмерів, які можна ВІДДІЛИТИ один від одного за допомогою наступних процедур розділення, відомих з рівня техніки Рацемічна суміш сполук формули (І), яка має достатньо кислотності чи основності, може бути перетворена у ВІДПОВІДНІ форми діастереомерних солей за допомогою реакції з придатною хіральною кислотою чи, ВІДПОВІДНО, З придатною хіральною основою Згадані форми діастереомерних солей в подальшому розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації, і енанті омери вивільняють з них за допомогою лугу чи кислоти Альтернативний спосіб розділення енантюмерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази Згадані чисті стереохімічні ізомерні форми можуть також бути отримані з ВІДПОВІДНИХ чистих стереохімічних ізомерних форм ВІДПОВІДНИХ вихідних речовин таким чином, щоб реакція проходила стереоспецифічно Якщо бажано отримати специфічний стереоізомер, вказану сполуку синтезують переважно за допомогою стереоспецифічних способів отримання У цих способах вигідно використовувати енантюмерно чисті ВИХІДНІ речовини Проміжні сполуки, які згадуються тут і вище, кожна є комерційне доступною чи може бути отримана за допомогою відомих з рівня техніки процедур Наприклад, проміжні сполуки формули (III) можуть бути отримані ВІДПОВІДНО ДО процедури, яка описана Moncovic et al , (J Med Chem (1973), 16(4), p 403-407) Альтернативно, проміжні сполуки формули (III), в яких п дорівнює 1, вказані проміжні сполуки, надані в формулі (ІІІ-а), можуть також бути отримані за допомогою реакції епоксидного похідного формули (IV) з реактивом Гріньяра формули (V), в якому Y ВІДПОВІДНО означає галоген, при цьому утворюючи проміжну сполуку формули (VI), яка може бути достатньо зациклізована за відомими з рівня техніки способами, один із яких описаний Moncovic et al 52778 11 V R з 12 -І (IV) (I V) Епоксиди формули (IV) можна отримати, використовуючи ВІДОМІ з рівня техніки процедури, такі як пероксидування проміжної сполуки формули (VII) за допомогою ВІДПОВІДНОГО пероксиду, такого як м-хлорбензойна кислота пероксцд (VII) Сполуки, заявлені в даному винаході, показують спорідненість до 5-НЇ2 рецепторів, особливо для 5-НТ2А і 5-НЇ2с рецепторів (номенклатура така, як описується Д Хойером в "Serotonin (5-HT) m neurologic and psychiatric disorders", редагувалась M Д Феррарі і опублікована в 1994 році Воегhaave Commission Лейденського університету) Властивості серотоншових антагоністів у сполук, заявлених в даному винаході, можуть бути продемонстровані за допомогою їх інгібуючої здатності в "5-пдрокситриптофановому тесті на пацюках", який описано в Drug Dev Res , 13, 237-244 (1988) Більш ТОГО, сполуки, які заявлені в даному винаходу, показують цікаву фармакологічну активність в "тССР тесті на пацюках", який описано в цьому винаході, і в "Комбінованому апоморфіновому, триптамшовому, норпшефріновому (АТН) тесті на пацюках", який описано в Arch Int Pharmacodyn, 227, 238-253(1977) Сполуки, які заявлені в даному винаході, мають сприятливі фізико-хімічні властивості Наприклад, вони являють собою ХІМІЧНО стабільні сполуки, особливо порівняно із сполуками, описаними в заявках на патент WO 96/14320 і WO 96/14321 Сполуки, заявлені в даному винаході, також проявляють швидкий початок дії З точки зору їхніх фармакологічних і фізикоХІМІЧНИХ властивостей сполуки формули (III) є корисними як терапевтичні агенти при лікуванні або запобіганні розладів центральної нервової системи типу стривоженості, депресії і помірної депресії, двополюсних розладів, розладів сну і сексуальних розладів, психозів, граничних психозів, шизофренії, мігрені, особистісних розладів або нав'язливо-примусових розладів, соціальних фобій або панічних приступів, органічних психічних розладів, психічних розладів у дітей, агресії, розладів пам'яті та розладів осанки в ЛІТНІХ людей, згубних звичок, ожиріння, булімм і подібних розладів Зокрема, дані сполуки можуть використовуватись як анксю ЛІТИЧНІ засоби, антипсихотичні засоби, антидепресанти, анти-мігреневі агенти і як агенти, що потенційно можуть знешкоджувати наркотичні властивості ЛІКІВ, для яких характерне звикання Сполуки формули (І) також можуть використовуватись як терапевтичні агенти при лікуванні розладів моторної системи Для таких розладів може бути корисно застосовувати надані сполуки в комбінації з класичними терапевтичними агентами Сполуки формули (І) також можуть бути корисними для лікування або запобігання пошкоджень нервової системи, які викликані травмою, ударом, нейродегенеративними захворюваннями і таке інше, розладів серцево-судинної системи типу високого кров'яного тиску, тромбозу, удару і таке інше, розладів шлунково-кишкової системи типу дисфункції моторики шлунково-кишкової системи і таке інше З погляду використання сполуки формули (І), як це вказано вище, надалі в даному винаході також запропоновано спосіб лікування теплокровних тварин, які страждають від таких захворювань, вказаний спосіб включає систематичне введення терапевтичної КІЛЬКОСТІ сполуки (1) ефективної для лікування вищеописаних розладів, зокрема, для лікування збудження, психозів, шизофренії, депресії, мігрені, розладів сну і знешкоджувачі наркотичних властивостей ЛІКІВ, ДЛЯ ЯКИХ характерне зви кання Даний винахід також стосується застосування сполук формули (І), як описано тут і вище, в медицині, зокрема сполуки формули (І) можуть використовуватись для виробництва медикаментів для лікування збудження, психозів, шизофренії, депресії, мігрені, розладів сну і знешкоджувачі наркотичних властивостей ЛІКІВ, ДЛЯ ЯКИХ характерне зви кання Спеціалісти при лікуванні таких хвороб можуть визначити терапевтичне ефективну дозовану КІЛЬКІСТЬ з результатів тесту, який надано нижче Терапевтичне ефективна дозована КІЛЬКІСТЬ може бути приблизно від 0,01мг/кг до приблизно 10мг/кг маси тіла, більш переважно від приблизно 0,05мг/кг до приблизно 1 мг/кг маси тіла Для полегшення введення сполуки винаходу можуть бути виготовлені у різноманітних фармацевтичних формах Для приготування фармацевтичних композицій цього винаходу терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ окремої сполуки, оптимально в формі солі, як активний інгредієнт комбінують в щільну суміш з фармацевтичне прийнятним носі 13 єм, який може приймати різноманітні форми в залежності від бажаної для введення форми приготування Цим фармацевтичним композиціям бажано знаходитись в придатній одиничній дозованій формі переважно для орального введення, ректального введення, підшкірного введення або парентерального введення Наприклад, для приготування композицій в оральній дозованій формі може бути використано будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, ГЛІКОЛІ, масла, спирти і таке інше у випадку рідких оральних приготувань, таких як суспензії, сиропи, еліксири і розчини, чи тверді носи, такі як крохмаль, цукор, каолін, мастила, зв'язуючі речовини, роздрібнюючі агенти і таке інше, у випадку виготовлення порошків, пігулок, капсул і таблеток Завдяки їх легкому введенню таблетки і капсули мають більш вигідну одиничну дозовану форму, в такому випадку, зрозуміло, використовують тверді фармацевтичні носи Для парентеральних композицій носій звичайно містить стерильну воду, принаймні більшу частину, крім того, може включати й ІНШІ інгредієнти, наприклад, для покращення розчинності Можна приготувати, наприклад, розчини для ІН'ЄКЦІЙ, В ЯКИХ НОСІЙ МІСТИТЬ СОЛЬОВИЙ розчин, роз чин глюкози або суміш сольового розчину і розчину глюкози Розчини для ІН'ЄКЦІЙ, ЯКІ МІСТЯТЬ сполуки формули (І), можуть бути сформовані в масло для пролонгованої дії Придатними для цієї ЦІЛІ маслами є, наприклад, масло земляного горіха, сезамове масло, масло з бавовняного насіння, кукурудзяне масло, масло із соєвих бобів, синтетичні складні ефіри гліцеролу з довголанцюговими жирними кислотами та суміші цих і інших масел Також можна приготувати суспензії для ІН'ЄКЦІЙ, В цьому випадку використовують ВІДПОВІДНІ рідкі носи, суспендуючі агенти і таке інше У композиціях, придатних для підшкірного введення, посій при необхідності містить агент для покращення проникнення та/ або ВІДПОВІДНИЙ зволожувальний агент, при необхідності скомбінований з ВІДПОВІДНИМИ добавками будь-якої природи в незначних пропорціях, і ці добавки не проявляють ніякого значного подразнюючого впливу на шкіру Згадані добавки полегшують введення до шкіри та/ або можуть бути корисними для приготування бажаних композицій Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть бути введені різноманітними шляхами, наприклад, таким трансдермальним засобом, як пластир або як мазь Кислі чи основні солі сполук формули (І) завдяки їх більшій розчинності у воді, ніж у ВІДПОВІДНИХ основних чи кислотних форм, більше підходять для приготування ВОДНИХ КОМПОЗИЦІЙ У зв'язку з підвищеною розчинністю та/ або стабільністю сполук формули (І) у фармацевтичних композиціях, можна вигідно використовувати а-, р- або у-циклодекстрини чи їх ПОХІДНІ, зокрема циклодекстрини, заміщені пдроксіалкільною групою, наприклад, 2-пдроксипропіл&циклодекстрин Co-розчинники, такі як спирти, також можуть покращувати розчинність та/ або СТІЙКІСТЬ сполук формули (І) у фармацевтичних композиціях Інші зручні шляхи підвищення розчинності сполук, наданих у винаході в фармацевтичних композиціях, описані в заявці на патент WO 52778 14 97/44014 Переважно надані сполуки можуть бути сформовані в фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ фракції, яка складається з твердої дисперсії, що містить (а) сполуку формули (І), та (Ь) один чи більше фармацевтично прийнятних водорозчинних полімера Термін "тверда дисперсія" означає систему в твердому стані (на відміну від рідкого або газоподібного стану), яка містить принаймні два компоненти, де один компонент диспергований більш чи менш повно в іншому компоненті або компонентах Коли вказана тверда дисперсія є такою, що система ХІМІЧНО і фізично однорідна чи повністю гомогенна або містить одну фазу, як це визначено в термодинаміці, то така тверда дисперсія названа "твердий розчин" Твердий розчин є переважною фізичною системою, бо його компоненти звичайно є біологічно придатними для організмів, до яких воно вводяться Термін "тверда дисперсія" також включає дисперсії, які є повністю менш гомогенними, ніж тверді розчини Такі дисперсії не є повністю ХІМІЧНО І фізично однорідними або містять більше, ніж одну фазу Водорозчинний полімер у фазах являє собою полімер, який має очевидну в'язкість від 1 до 100мПа/с при розчиненні в 2%-ому водному розчині при температурі розчину 20°С Переваленими водорозчинними полімерами є пдроксипропіл-метилцелюлоза або НРМС НРМС, яка має ступінь заміщення метоксильними групами від приблизно 0,8 до приблизно 2,5 і молярне заміщення пдроксипропільними групами приблизно від 0,05 до 3,0, в основному, є водорозчинними Ступінь заміщення метоксильними групами означає середню КІЛЬКІСТЬ присутніх метил-ефірних груп на одиницю анпдроглюкози в молекулі целюлози Молярне заміщення пдроксипропільними групами означає середню КІЛЬКІСТЬ молей пропіленоксиду, який прореагував з коленою одиницею анпдроглюкози в молекулі целюлози Фази, які згадуються тут і вище, можуть бути приготовані спочатку отриманням твердої дисперсії компонентів і потім, при необхідності, шліфуванням або перемелюванням цієї дисперсії Існують різноманітні технології для отримання твердих дисперсій, включаючи екструзію топлення, оприскування-висушування і розчиненнявипаровування, але переважною є екструзія топлення Особливо вигідно створювати вищезгадані фармацевтичні композиції в одиничній дозованій формі для полегшення введення і однорідності дозування Одинична дозована форма, яка використовується тут в описі і формулі, означає фізично дискретні одиниці, придатні для одноразових доз, кожна одиниця містить попередньо визначену КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнту, обчисленого так, щоб проявлявся бажаний терапевтичний ефект, разом з потрібним фармацевтичним носієм Прикладами таких одиничних дозованих форм є таблетки (включаючи помічені і покриті таблетки), капсули, пігулки, порошки в пакетиках, вафлі, розчини або суспензії для ІН'ЄКЦІЙ, чайні ложки, столові ложки і таке інше, і виділені з них частини 16 15 52778 Наступні приклади наведені з метою проілюспарили Залишок очищували за допомогою короттрувати, але не обмежити даний винахід кої колоночної хроматографії над силікагелем Експериментальна частина (елюент гексан/СЬІ2СІ_2 у співвідношенні 4 1, потім А Отримання проміжних сполук Приклад А 1 1 1) Чисті фракції зібрали та розчинник випаруваа) L1AIH4 (0,0686моль) додавали по краплили, в результаті чого отримали (±)-[(2а, Зсф, нам до суспензії АІ_СІ_з (0,0718) втетрапдрофурані 12Ьа)+(2а, Заа, 12Ьр)]-2-(6ромметил)-11 -фтор-3, (75мл), яка була охолоджена на льодовій бані в За, 8, 12Ь-тетрапдро-2Н-дібензо-[3,4 6,7]атмосфері азоту Суміш перемішували на протязі циклогепта-[1,2-Ь]-фуран (проміжна сполука 5) з 10 хвилин при температурі 0°С Додавали по кравиходом 5,02г (83%) плинам розчин 2-фтор-5Я-дибензо-[а d]Подібним чином було отримано (±)-[(2а, Зар, циклогептен-5-ону (0,0653моль та приготовлений 12Ьа)+(2а, Заа, 12Ьр)]-2-(бромметил)-5-фторяк описано в патенті DE 3,644,462) в тетрапдро3,За,8,12Ь-тетрапдро-2Н-дибензо-[3,4 6,71фурані (75мл), та температуру реакційної суміші, циклогепта-[ 1,2-Ь]-фуран (проміжна сполука 6) яка утворилась в результаті, довели до кімнатної Аналогічно до способу отримання проміжної температури Потім реакційну суміш перемішували сполуки 6 отримали також наступні проміжні спота кип'ятили з оберненим холодильником на пролуки тязі 2 годин Суміш охолоджували на льодовій (2а, Зар, 12Ьа)-2-(бромметил)-5-фторбані Додали воду та CH2CL2 Органічний шар 3,За,8,12Ь-тетрапдро-2Н-дибензо-[3,4 6,7]промили насиченим водним розчином Nah-ІСОз циклогепта-[1,2-Ь]-фуран (проміжна сполука 7), та висушили, відфільтрували і розчинник випарува[(2аа, Зар, 12Ьа)+(2а, Заа, 12Ьр)]-2ли, в результаті чого отримали 2-фтор-5Н(бромметил)-5,11-дифтор-3,За,8,12Ь-тетрапдродибензо-[а^]-циклогептен (проміжна сполука 1) з 2Н-дибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]-фуран виходом 13,16г (96%) (проміжна сполука 8) б) Метахлорпербензоину кислоту (0,0501 моль) В Отримання сполук формули (І) розчинили в СНСІ_з (40мл) Органічний розчин виПриклад В 1 сушили, відфільтрували та фільтрат додали по а) N.N-диметиламш (газ) барботували через краплинам до розчину проміжної сполуки 1 суміш проміжної сполуки 5 (0,0145моль) та СаО (0,0417моль) і 1,4-бензолдюлу (0,26г) у СНСІ_3 (5,28г) в тетрапдрофурані (ЮОмл) на протязі 8 (70мл), який перемішували при температурі 60°С хвилин Реакційну суміш перемішували в реакторі Реакційну суміш перемішували на протязі 2,5 гоПарра на протязі 16 годин при температурі 125°С дин при температурі 60°С, потім охолоджували на Потім суміш охолодили до кімнатної температури льодовій бані, промивали 10%-ним водневим розТверду субстанцію відфільтрували і фільтрат вичином ЫагСОз та висолювали, висушували, відфіпарили, Залишок промили насиченим водним льтрували та фільтрат випарували, в результаті розчином ЫаНСОз, потім екстрагували CH2CL2 реакції утворилась 3-фтор-6,10Ь-дипдро-1аНОрганічний шар ВІДДІЛИЛИ, висушили, відфільтрудибензо-[3,4 6,7]-циклогепт-[ 1,2-Ь]-оксирен (провали і розчинник випарили Залишок очищували за міжна сполука 2) з виходом 10,42г допомогою короткої відкритої колоночної хроматов) 2-пропеніл-магнійбромід (0,0542моль) дографії над силікагелем (елюент дали по краплинам до розчину проміжної сполуки СН2СІ_2/(СНз0Н/МНз) у співвідношенні 98 2) По2 (0,04956моль) в тетрапдрофурані (120мл) в аттрібні фракції зібрали і розчинник випарили, в ремосфері азоту Реакційну суміш перемішували на зультаті чого отримали (±)-[(2а, Зар, 12Ьа)+(2а, протязі ЗО хвилин при кімнатній температурі, поЗаа, 12Ьр)]-11-фтор-3,За,8,12Ь-тетрапдро-М,І\Ітім перемішували та кип'ятили з оберненим холодиметил-2Н-дибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]дильником на протязі 2 годин Реакційну суміш фуран-2-метанамш (сполука 1) охолодили на льодовій бані, погасили 20%-ним б) Сполуку 1 розчинили в діетиловому ефірі розчином NbUCL, і екстрагували етилацетатом (20мл) та перевели в сіль хлороводневої кислоти Органічний шар ВІДДІЛИЛИ, висушили, відфільтру(1 1) шляхом додавання по краплинам 6Н розчину вали і розчинник випарували Залишок очищували HCL/2-пропанол Розчинник випарили Залишок та розділяли на два стереоізомери за допомогою розтирали в порох в киплячому 2-пропаноні, відметоду HPLC над силікагелем (елюент гексан/ фільтрували та висушили, в результаті чого отриетилацетат у співвідношенні 9 1) Дві чисті фракційні групи зібрали та їхній розчинник випарювали, мали пдрохлорид (±)-[(2а, Зар, 12Ьа)-11-фторв результаті отримали (±)-транс-8-фтор-10,113,За,8,12Ь-тетрапдро-г\І,г\І-диметил-2Н-дибензодипдро-11 -(2-пропеніл)-5Н-дибензо-[а^][3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2-метанамшу з циклогептен-10-ол (проміжна сполука 3) з виходом виходом 2,17г (сполука 2, ТТ=239,1°С) 4,79г (36%) та (транс)-2-фтор-10,11-дипдро-11-(2в) Після повторення процедур за пунктами а) пропеніл)-5Н-дибензо-[а^]-циклогептен-10-ол та б) з більшими кількостями вихідних сполук, ви(проміжна сполука 4) з виходом 2,52г (19%) парили розчинник маточного розчину (який залишився після фільтрування сполуки 2) Залишок г) Трибромід піридинію (0,0175моль) додали очистили за допомогою методу HPLC над RP-18 по порціях до розчину проміжної сполуки З (елюент (0,5% ацетату амонію в (0,0175моль) в СНСІ_з (80мл), охолодженому на Н2О)/СНзОН/СНзСМ з градієнтом елюювання) Чильодовій бані Реакційну суміш перемішували на сті фракції зібрали і розчинник випарили, в репротязі однієї години при кімнатній температурі зультаті чого отримали (±)-[(2а, Заа, 12bp)-11Додали воду Потім суміш перемішували па протяфтор-3,За,8,12Ь-тетрапдро-г\І,г\І-диметил-2Нзі 5 хвилин Органічний шар ВІДДІЛИЛИ, промили дибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2водою, висушили, відфільтрували і розчинник ви 17 18 52778 метанамш (сполука 3) з виходом 0,400г Приклад В2 а) Сполуку 2 (0,005моль) перевели у вільну форму шляхом взаємодії з водним розчином ІЧЬЦОН та екстрагування CH2CL2 Відділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарили Залишок вільної основної форми розділили на його енантюмери за допомогою хіральної колоночної хроматографії над Chiragel OJ (елюент гексан/ етанол у співвідношенні 90 10) Дві ЧИСТІ фракційні групи зібрали та їхній розчинник випарили, в результаті чого отримали А-(2а, Зар, 12Ьа)-11-фтор-3,За,8,12Ь-тетрапдро-М,І\Ідиметил-2Н-дибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]фуран-2-метанамш (сполука 4) з виходом 0,702г (45%) та В-(2а, Зар, 12Ьа)-11-фтор-3,За,8,12Ьтетрапдро-г\І,г\І-диметил-2Н-дибензо-[3,4 6,7]циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2-метанамш (сполука 5) з виходом 0,670г (43%) Аналогічно, сполуку 3 розділили на А-(2аа, Заа, 12Ьр)-11-фтор-3,За,8,12Ь-тетрапдро-М,І\Ідиметил-2Н-дибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]фуран-2-метанамш (сполука 6) та В-(2аа, Заа, 12Ьр)-11-фтор-3,За,8,12Ь-тетрапдро-М,г\І-диметил2Н-дибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2метанамш (сполука 7) Фтор-3, За,8,12Ь-тетрапдро-г\І,г\І-диметил-2Ндибензо-[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]-фуран-2метанамш (+)-[(R-R*,R*)]-2,3дипдроксибутанедюат (1 1) (сполука 11) з виходом 19,1г (71%) Приклад В З Суміш проміжної сполуки 5 (О.ООЗмоль) та морфоліну (0,0075моль) перемішували на протязі З годин при температурі 100°С, потім охолоджували до кімнатної температури і додавали ще морфоліну (0,0075моль) та реакційну суміш перемішували на протязі однієї години при температурі 100°С, потім охолоджували до кімнатної температури та піддавали взаємодії з CH2CL2 Осад відфільтрували та фільтрат випарили Масло, яке отримали в результаті реакції, очищали за допомогою короткої відкритої колоночної хроматографії над силікагелем (елюент CH2CL2/CH3OH у співвідношенні 98 2) Чисті фракції зібрали та розчинник випарили Залишок розчинили в діетиловому ефірі та перетворили в сіль хлороводневої кислоти (1 1) Осад відфільтровували та висушили, в результаті чого отримали пдрохлорид [(2а, Зар, 12Ьа)+(2а, Заа, 12Ьр)]-11 -Фтор-3,3а,8,12Ьтетрапдро-2-(4-морфолшілметил)-2Н-дибензо[3,4 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь]-фурану (сполука 19, Тт281,1 °С) з виходом 0,82г (70%) б) Сполуку 5 (0,0584моль) перемішували в етанолі (280мл) при кімнатній температурі Додали при кімнатної температурі розчин L-винноі кислоти (0,0584 моль) в етанолі (50мл) (розчинений при нагріванні) та суміш перемішували ще на протязі 4 годин при кімнатній температурі Осад відфільтрували та висушили (вакуум, 40°С, 16 годин), в результаті чого отримали [В-(2а, Зар, 12Ьа)]-11 У таблиці 1 перераховано сполуки формули (І), які були отримані ВІДПОВІДНО ДО ОДНІЄЇ З вище описаних процедур Таблиця 1 СН, Сп № Пр № R3 R4 R 1 В1а F Н N(CH3)2 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 В1Ь В1с В2а В2а В2а В2а В2Ь В2Ь В2Ь В2Ь В2Ь В2Ь В1а В2а F F F F F F F F F F F F F F Н N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 н н н н н н н н н н н F F Стереохімія (2a,3ap,12ba) + (2a, Заа, 12bp) (2a,3ap,12ba) (2a,3aa,12bp) A-(2a,3ap,12ba) B-(2a,3ap,12ba) A-(2a,3aa,12bp) B-(2a,3aa,12bp) A-(2a,3ap,12ba) A-(2a,3ap,12ba) B-(2a,3aa,12ba) B-(2a,3ap,12ba) A-(2a,3aa,12bp) B-(2a,3aa,12bp) (2a,3ap,12ba) A-(2a,3ap,12ba) Сольова форма вільна основа HCL(1 1) 239,1 °С вільна основа вільна основа вільна основа вільна основа вільна основа HCL (1 1) І_-тартрат(1 1) НСЦ1 1) І_-тартрат(1 1) І_-тартрат(1 1) І_-тартрат(1 1) 256°С НСЦ1 1) вільна основа Продовження таблиці 1 19 20 R Стереохімія N(CH3)2 N(CH3)2 NHCH3 В-(2а,Зар,12Ьа) (2а,Зар,12Ьа) (2а,Зар,12Ьа) (2а,Зар,12Ьа)+(2а,Заа,12Ьр) (2а,Заа,12Ьр) (2а,Заа,12Ьр) Сольова форма вільна основа HCL (1 1) HCL (1 1) HCL (1 1) HCL (1 2) HCL (1 2) (2а,Зар,12Ьа)+(2а,Заа,12Ьр) HCL (1 1) 267,4°С (2а,Зар,12Ьа)+(2а,Заа,12Ьр) НВг(1 1) 225,8°С Сп № Пр № R3 R4 16 17 18 19 20 21 В2а В1а В1Ь ВЗ ВЗ ВЗ F Н F F F F F F Н Н 22 ВЗ F н 23 ВЗ F н н н 4-морфолшіл 4-метил-1 -піперазиніл 4-(2-пдроксіетил)-1 піперазиніл 4-(3-хлорфеніл)-1 піперазиніл 4-феніл-1 -піперидиніл 225,3°С 211,4°С 281,1 °С 260,3°С Нижче в таблиці 2 перераховано ІНШІ сполуки формули, які отримані аналогічно до однієї з описаних вище методик проведення реакцій Таблиця 2 Сп № 24 25 26 27 28 29 сн2 сн2 сн2 R R4 ^ F Н F н F н F н сн2 сн2 н н X 0 F F R N(CH3)2 Стереохімія (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) 4-феніл-1 -піперидиніл (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) 4-(2-пдроксіетил)-1-піперазиніл 4-метил-1 -піперазиніл /—\ —N ЗО 31 32 33 сн2 сн2 сн2 сн2 н F F F F F F F Я ) €. /—ч V у F 4-морфоніл N(CH3)2 4-(2-пдроксиетил)-1-піперазиніл 4-метил-1 -піперазиніл С Фармакологічні приклади Приклад С 1 "мХФП-тест на пацюках" На пацюків діють сполукою, яка тестується, при варіюванні КІЛЬКОСТІ ДОЗИ І пре-тестового часу Т в 1 годину, разом з 1мг/ кг мХФР (метахлорфенілпіперазін), що вводиться внутрішньовенне за 15 хвилин до початку тесту Після того, як зазначений пре-тестовий час Т пройшов, ПІДДОСЛІДНИХ пацюків піддають "Тест на відкритій області на пацюках", який описано в Drug Dev Res 18, 119-144 (1989), але використовують джерело інфрачервоного світла замість джерела світла Kleverlux® (12V/20W) Активною дозою вважали таку, при якій щонайменше 40% ПІДДОСЛІДНИХ пацюків показували пригнічення, яке було викликане дією мХФР, наприклад, мХФР-антагонізм Сполуки з номерами 2 та від 8 (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp) до 16 виявились активними при тестовій дозі 2,5мг/кг чи менше Інші сполуки або не тестували, або вони проявлили активність при більш значній дозі Повний антагонізм, викликаний дією мХФР, який означає, що 100% ПІДДОСЛІДНИХ пацюків показали повне пригнічення, яке викликане дією мХФР, було отримано для сполук з номерами 2 та 10 при дозі 2,5мг/кг чи менше Для того, щоб перевірити швидкий початок дії сполук, які тестуються, в здатності обертати ефекти, що викликані мХФР, зазначений вище експеримент повторили, при цьому пацюкам внутрішньовенне вводили мХФР при пре-тестовому часі Т в 15 хвилин, та внутрішньовенне вводили сполуку, яка тестується, при варіюванні доз та пре 21 52778 тестовому часі Т в 5 хвилин Сполуки з номерами 2, 8, 9, 10, 11, та 12 виявились активними при тестовій дозі 2,5мг/кг чи менше, і таким чином, було доведено, що цим сполукам притаманний швидкий початок дії Приклад С 2 "апоморфіновий, триптамшовий, норпшефриновий ГАТН) тест на пацюках" Антипсихотичну активність зазначених сполук доводили за допомогою експериментальних даних, які були отримані в комбінованому апоморфіновому (АРО), триптамшовому (ТРИ) та норпінефріновому (HOP) тесті на пацюках Зазначений комбінований апоморфіновий (АРО), триптамшовий (ТРИ) та норпшефріновий (HOP) тест описаний в Arch Int Pharmacodyn , 227, 238-253 (1977) та забезпечує емпіричну оцінку відносної специфічності, з якою лікарські засоби можуть вибірково діяти як на центральну нервову систему (ЦНС), так й на перифирійну Зокрема, тест демонструє антагоністичну активність сполук формули (І), які тестуються, до допаміну (попередженням симптомів, викликаних допамшовим агоністом апоморфіном, таких як, наприклад, збудження і стереотипія), до серотоніну (попередженням симптомів, викликаних серотоншовим агоністом триптаміном, таких як, наприклад, білатеральні КЛОНІЧНІ конвульсії, трясіння і відстаюче переміщення, та перифирійних симптомів, таких як, наприклад, ціаноз) та до норпшефрину (попередженням чи затримкою смерті при введенні сс-агоністу норпшефрину) Сприятливі фармакологічні властивості сполук даного винаходу у порівнянні із сполуками, які 22 описані в заявці на патент WO 97/38991, виявляються в їх здатності до антагонізму центральних симптомів, які викликані апоморфіном та триптаміном У таблиці 3 порівнюються значення EDso в мг/кг (ефективна доза, яка індукує симптоми, викликані антагонізмом в 50% ПІДДОСЛІДНИХ пацюків) для сполук 9, 11, 12 та 13 цього винаходу з наступними сполуками, які описані в заявці на патент WO 97/38991 Сполука а b с d Стереохімія A-(2a,3ap,12ba) A-(2a,3ap,12ba) A-(2a,3aa,12bp) A-(2a,3aa,12bp) Сольова форма І_-тартрат(1 1)Н2О(1 1) S-малонова кислота (1 1) 1_-тартрат(1 1) S-малонова кислота (1 1) 3 метою визначення, викликають чи ні, сполуки, які тестуються, антагонізм центральним індукованим симптомам, були зроблені спостереження для апоморфінового антагонізму протягом ЗО хвилин та для триптамшового антагонізму протягом 90 хвилин з наступним підшкірним введенням сполуки, що тестується Таблиця З Даний винахід № сполуки EDsnMr/кг Заявка на патент WO 97/38991 Сполука EDsnMr/кг Взаємодія з апоморфіном Антагонізм збудження та стереотипії 9 11 12 13 а b с d >10 >10 >10 2,7 а b с d 2,0 2,0 10 0,2 >10 1,3 1,25 0,15 а b с d 10 1,3 10 0,2 Взаємодія з триптаміном Антагонізм білатеральної тонічної конвульсії 9 11 12 13 0,7 0,4 5 0,07 9 11 12 13 1,4 0,5 5 0,06 Антагонізм відстаючого переміщення 23 52778 D Приклади композицій Термін "активний інгредієнт" (А І), який використовується у всіх цих прикладах, пов'язаний із сполукою формули (І), II фармацевтичне прийнятною сіллю, її стереохімічною ізомерною формою або и N-оксидною формою Приклад D 1 ОРАЛЬНИЙ РОЗЧИН Метил-4-пдроксибензоат (9г) та пропіл-4пдроксибензоат (1г) розчинили в очищеній воді (4л) під час кипіння У Зл цього розчину розчинили спочатку 2,3-дипдроксибутанедюнову кислоту (10г) та потім А І (20г) Отриманий розчин скомбінували з частиною попереднього розчину, яка залишилася, та додали 1,2,3-пропантрюл (12л) і також 70%-ний розчин сорбітолу (Зл) Сахарин натрію (40г) розчинили у воді (500мл) та додали есенцію малини (2 мл) та аґрусу (2мл) Отриманий розчин скомбінували з попереднім та розвели водою до об'єму 20л, що забезпечує оральний розчин, який містить 5 мг активного інгредієнту в чайній ложці Розчин, який утворився в результаті, помістили в ВІДПОВІДНІ упаковки Приклад D 2 ТАБЛЕТКИ З НАНЕСЕНОЮ ПЛІВКОЮ Приготування ядра таблетки Суміш А І (100г), лактози (570г) та крохмалю (200г) добре перемішали, після чого зволожили розчином додецилсульфату натрію (5г) та ПОЛІВІнілпіролідону (10г) у воді (200мл) Вологу суміш 24 порошку просіяли, висушили та просіяли ще раз Потім додали мікрокристалічну целюлозу (100г) та пдрогеновану овочеву олію (15г) Все це добре змішали та видавили в таблетки, отримавши 10000 таблеток, кожна з яких містить Юмг активного інгредієнту Покриття До розчину метилцелюлози (10г) в денатурованому етанолі (75мл) додали розчин етилцелюлози (5г) в дихлорметані (150мл) Потім додали дихлорметан (75мл) та 1,2,3-пропантрюл (2,5мл) Поліетиленгліколь (10г) розтопили та розчинили в дихлорметані (75мл) Отриманий розчин додали до попереднього і потім додали октадеканоат магнію (2,5г), полівшілпіролідон (5г) та концентровану забарвлену суспензію (ЗОмл), і все це гомогенізували Ядро таблетки покрили отриманою таким чином сумішшю в апараті для покриття Приклад D З РОЗЧИН ДЛЯ ІН'ЄКЦІЇ Метил 4-гідроксибензоат (1,8г) та пропіл-4пдроксибензоат (0,2г) розчинили в воді для ін'єкції (500мл) під час кипіння Після охолодження до температури приблизно 50°С додали молочну кислоту (4г), пропіленгліколь (0,05г) та А І (4г) Розчин охолодили до кімнатної температури та доповнили водою для ІН'ЄКЦІЙ В еквіваленті ЮООмл, отримавши розчин, що містить 4мг/мл А І Розчин стерилізували за допомогою фільтрування та помістили в стерильні упаковки ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24