Псевдодипептидний продукт, що вміщує імідазольну групу, спосіб його одержання (варіанти) та лікарський засіб

1 Псевдодипептидный продукт, имеющий общую формулу О Н A-C-N-CH 2 -CH 2 -lm , в которой А представлен а) либо в форме R где В представляет собой амин, в котором атом азота напрямую связан с углеродным атомом и выбран из группы, состоящей из 1) первичного амина, 2) вторичного амина, имеющего формулу -NH-X, в которой X является углеводородным радикалом, фторалкилом или ацилом, или амином, 3) третичного циклического амина циклоалкильного типа или лактама, 4) третичного амина с формулой —N-Y Y' в которой Y или Y' являются углеводородным радикалом, ацилом или оксиацилом, 5) имина с формулой ІМІДАЗОЛЬНУ ГРУПУ, СПОСІБ ЙОГО —N=C-Y Y' в которой Y является углеводородным радикалом и Y является атомом водорода или углеводородным радикалом, 6) аммония с формулой Y1 —N-Y у W в которой Y, Y, Y" являются углеводородными радикалами и ион W является галогенидом, сульфатом, фосфатом, бикарбонатом, паратолуолсульфонатом или соединением, содержащим карбоксилатную группу, R является атомом фтора, фторалкильным радикалом, функциональной группой, такой как сульфат, фосфат или карбоксильная кислотная группа, ацильным радикалом, линейной алкильной цепью, которая может быть замещена одной или несколькими функциональными группами, или алкенильным или арильным радикалом, который может быть замещен одной или несколькими функциональными группами, R' является атомом водорода, атомом фтора, алкильным радикалом или фторалкильным радикалом, Im является имидазолом или N-замещенным имидазолом, б) либо в форме R HN-C R" , где R является атомом водорода или фтора, или фторалкил-радикалом, ацилом или углеводородным радикалом, способным к замещению одной или несколькими функциональными группами, и R" является ацильным радикалом или углеводородным радикалом, который может быть замещен одной или несколькими функциональными группами 2 Псевдодипептидный продукт по п 1 формулы изобретения, отличающийся тем, что атом углерода А в общей формуле является ассимметрич О ГО (О ю 56123 4 - удаление или сохранение X в соответствии с желаемым псевдодипептидным продуктом а 14 Способ по п 13, отличающийся тем, что аминокислоту подвергают О-активации путем эстерификации карбоксильного остатка аминокислоты 15 Способ по п 14, отличающийся тем, что этап эстерификации для получения О-активированной а -аминокислоты реализуют через реакцию с соединением, выбранным из группы, состоящей из цианметилового спирта, о-нитрофенола, 2,4,5трихлорфенола, р-нитрофенола, 2,4динитрофенола, пентахлорфенола, пентафторфенола, N-гидроксифталимида, Nгидроксисукцинимида, 1-гидроксипиперидина и 5хлор-8-гидроксихинолина 16 Ферментативный способ получения продукта и ; по любому из пп 1-11, отличающийся тем, что он лактамом, таким как - и л и -лактамы а представлен сопряжением -аминокислоты с 7 Псевдодипептидный продукт по п 1 или 2, отгистамином или метилзамещенным гистамином в личающийся тем, что имеет общую формулу, присутствии такого фермента как гидролаза представленную формой а), в которой В является аммонием, ион W является соединением, несу17 Способ по п 16, отличающийся тем, что щим такую группу как ацетат, трифторацетат, цитфермент, выполняющий роль катализатора прорат, глюконат, пикрат, аспартат и глютамат, ион цесса, является гидролазой, выбранной из группы, галогена, сульфат, фосфат, бикарбонат или парасостоящей из липаз, экстрагированных из микротолуолсульфонат организмов или животного происхождения, и протеаз 8 Псевдодипептидный продукт по одному из пп 118 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся 7, отличающийся тем, что радикал R или R" явтем, что используется для получения препарата ляется радикалом, замещенным функциональной для лечения катаракты группой, входящей в ряд спирт, амин, карбоксил, алкокси, тиоэфир, тиол, фосфат и сульфат 19 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся тем, что используется для получения препарата 9 Псевдодипептидный продукт по одному из пп 1для лечения атеросклероза 7, отличающийся тем, что радикал R' выбран из 20 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся следующих радикалов изопропил, изобутил, втортем, что используется для получения препарата бутил, трет-бутил, нео-пентил для лечения состояний воспаления 10 Псевдодипептидный продукт по п 1 или 2, от21 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся личающийся тем, что он способен формировать тем, что используется для получения препарата хелат с атомом металла из ряда цинк, медь, жедля лечения кожных болезней, связанных с окислезо, кобальт, марганец или никель лительным стрессом, таких как фотоаллергия, 11 Псевдодипептидный продукт по п 1 или 2, отпорфирия и красная волчанка личающийся тем, что имеет общую формулу в форме Ь), где R" является радикалом СН2-СН222 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся СЬІ2, и таким образом когда А является тем, что используется для получения препарата для лечения эндотоксемий и других сосудистых А = НС NH заболеваний, связанных с гиперпродукцией свободных радикалов N0 СН2 СН2 23 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся тем, что используется для получения препарата для заживления тканей, таких как кожные ткани, псевдодипептидный продукт является Lслизистая оболочка желудка и тканей глаза прол ил гистамином 24 Продукт по п 10, отличающийся тем, что ис12 Псевдодипептидный продукт по любому из пп пользуется для получения препарата для лечения 1-11, отличающийся тем, что атом кислорода повреждений желудка, где псевдодипептидный карбонильной группы амидной (пептидной) связи, продукт представлен в виде хелата с атомом цинявляющейся результатом сопряжения между гиска тамином и а -аминокислотой, замещен атомом 25 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся серы тем, что используется для получения препарата, применяемого в качестве радиопротекторного 13 Способ получения продукта по любому из пп агента 1-11, отличающийся тем, что включает следую26 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся щие этапы тем, что используется для получения препарата - N-концевая защита а -аминокислоты группой X, обладающего ингибирующим действием на синтез - О-активация а -аминокислоты группой Y, коллагена - сопряжение N-защищенной и О-активированной а 27 Лекарственное средство, содержащее продукт -аминокислоты с гистамином или метилзамепо п 26, для лечения осложнений диабета и для щенным гистамином, и ным углеродом с конфигурацией, совершенно а а отличной от -углеродного атома природной аминокислоты, связанной пептидной связью с гистамином 3 Псевдодипептидный продукт по п 1 или 2, отличающийся тем, что радикал R' не является атомом водорода 4 Псевдодипептидный продукт по п 3, отличающийся тем, что по крайней мере один из радикалов R или R' является атомом фтора 5 Псевдодипептидный продукт по одному из пп 13, отличающийся тем, что по крайней мере один из радикалов R или R' является радикалом CF3 6 Псевдодипептидный продукт по п 1 или 2, отличающийся тем, что имеет общую формулу, представленную формой а), в которой В является азиридином, пирролидином или пиперидином, или 56123 6 30 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся уменьшения келоидов в процессе лечения повретем, что используется для получения препарата, ждений кожи применяемого в качестве средства, противодей28 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся ствующего агрегации тромбоцитов тем, что используется для получения лечебных 31 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся или косметических композиций, используемых для тем, что используется для получения антиаллерусиления регенерации и омоложения таких тканей гических препаратов как слизистые оболочки и ткани кожи 29 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся 32 Продукт по одному из пп 1-12, отличающийся тем, что используется для получения препарата, тем, что используется для сохранения и стабилиприменяемого в качестве иммуностимулирующего зации веществ, чувствительных к окислению, писредства для усиления действия вакцин щевых продуктов или органов и тканей, законсервированных ex vivo Настоящее изобретение рассматривает псевдодипептидные продукты, и в особенности новый псевдодипептидный продукт, содержащий имидазольную или имидазол N-замещенную группу, а также применение указанных продуктов в терапии, косметической сфере и пищевой промышленности Объектом изобретения является новый псевдодипептидный продукт, имеющий общую формулу о н А-С в которой А является а) или в форме в которой Y, Y', Y" являются углеводородным радикалом и ион W является галогенидом, сульфатом, фосфатом, бикарбонатом, паратолуолсульфонатом, или соединением, несущим карбоксилатную группу R является атомом фтора, фторалькильным радикалом, функциональной группой, такой как сульфат, фосфат или карбоксильная, ацильным радикалом, линейной алкильной цепью, способной к замещению одной или нескольким функциональными группами, или алкениловым (олефиновым) радикалом, или арилом, способным к замещению одной или несколькими функциональными группами, R' является атомом водорода, фтора, алкильным радикалом, или фтор-алкильным радикалом, Im является имидазолом или N-замещенным имидазолом, таким как - С = СН ЫЙ N СН -с « сн В представляет собой амин, в котором атом азота непосредственно связан с углеродным атомом и выбран из группы, состоящей из 1) первичного амина, 2) вторичного амина, имеющего формулу NH-X, в которой X является углеводородным радикалом, фторалкилом, или ацилом, или амином, 3) третичного циклического амина циклоалкильного типа или лактамом, -Y-Y. 1-метил-имидазол -с=сн * ' 3-метил-имидазол 4) третичного амина с формулой Y' в которой У и У являются углеводородным радикалом, ацилом или оксиацилом, - ы» с - у, 5) имином с формулой ^ в которой У является углеводородным радикалом и Y' атомом водорода или углеводородным радикалом, и Y' —У / 6) аммонием с формулой Y W 1 / сн W определен выше б) или в форме 56123 UN -С R является атомом водорода, или фтора, или фтор-алкил радикалом, ацилом или углеводородным радикалом, способным к замещению одной или несколькими функциональными группами и R" является ацильным радикалом или углеводородным радикалом, способным к замещению одной или несколькими функциональными группами В тех случаях, когда общая формулу псевдодипептидного продукта представлена в форме а) с В, являющимся лактамом, в частности, 5- или улактамом, или циклическим четвертичным амином, в качестве которого могут использоваться - азиридин сн 2 л/ сн -пирролидин сн2 - сн2 сн2 - сн - пиперидин сн2 — сн2 снсн N В случае, когда общей формулой псевдодипептидного продукта является форма а) аммоний или имидазольное кольцо включает в себя дополнительный атом водорода на атоме азота, ион W может быть галогенидом, сульфатом, фосфатом, бикарбонатом, паратолуолсульфонатной группой, соединением, несущим кислую карбоксильную группу, такую как ацетат, трифторацетат, цитрат, глюконат, пикрат, или аминокислота такая как аспартат или глютамат В случае, когда общей формулой псевдодипептидного продукта является форма а) или б) с R, R' или R" являющимся углеводородным радикалом, этот последний радикал может быть замещен одной или несколькими функциональными группами, такими как спирт, амин, карбоксил, алкокси, тиоэфир, тиол, фосфат или сульфат Некоторые члены семейства указанных соединений способны к образованию стабильных комплексов с атомами, относящимися к ряду переходных металлов, "хелатов", содержащих атом металла, такого как цинк, медь, железо, кобальт, марганец или никель, выбор цинка является предпочтительным для образования хелата, с одной или несколькими псевдодипептидными молекулами, что зависит, как от типа взаимодействия, так и вида псевдодипептида Примеры псевдодипептидных продуктов, осо 8 бенно представленных по данному изобретению, приведены ниже Продукты, соответствующие общей формуле в форме а) о L-глутамил-гистамин R' = H R = СН 2 - СН 2 - СООН В = NH2 о D-глутамил-гистамин является энантиомером предыдущего продукта 1 R = СН 2 -СН2 - СООН R= H В = NH2 о г\1-метил-2-амино-1_-бутирил-гистамин R' = H Ц = СН 2 - СНз Х=СН3 о 2-аминоизобутирилгистамин R = R1 = СНз В = NH2 о L-норлейцил-гистамин R' = H R = CH2-CH2-CH2-CH3 В = NH2 о L-2-амино-октил-гистамин R' = H R = СН 2 - СН 2 - СН 2 - СН 2 - СН 2 - СНз В = NH2 о Вос-2-амино-1-пентил-гистамин R' = H R = СН 2 - СН 2 - СНз В = трет-бутил-О- С=О I о L-фенилглицил-гистамин R' = H R = фенил В = NH2 о L-орнитил-гистамин R' = H R = CH2-CH2-CH2-NH2 В = NH2 о 1_-2,6-диаминопимелил-гистамин R' = H в, = сн2~сн2~сн2~сн-соон B= NH2 о г\І-ацетил-2-аминобутирил-гистамин R' = H R = СН2-СНз Х=СН 3 -С=О I о г\1-фенацетил-2-аминобутирил-гистамин R' = H R = СН2-СНз Х = Ph-C=O I о L-аргинил-гистамин R' = H р^ = СН2~СН2''СН2~' А/Н ~С ^ «Н і NH2 Продукты, соответствующие общей формуле и имеющие форму Ь), о L-пролил-гистамин 56123 R= H R" = CH 2 - CH 2 - СН 2 данный А = -СН - #Н І і сн 2 сн 2 сна о 4-гидрокси-І_-пролил-гистамин R= H в." = сн2 - сн - сн2 он WH данный А ш -СН 2 Г °\ СН 1 1 он о L-пироглутамил-гистамин R= H R"=CH2-CH2-C=O данный А = »СН с, г WH = 0 Псевдодипептидные продуїсгьі по данному изобретению могут рассматриваться как конденсаты между альфа аминокислотой и гистамином или метилзамещенным гистамино, таким как 1метил-гиста-мин или 3-метил-гистамин Кроме того, кислородный атом связи получившегося амида может быть замещен атомом серы Для указанной цели псевдодипептидные продукты могут быть получены путем различных синтетических процессов как химических, так и энзиматических Адекватный процесс химического получения псевдодипептидного продукта по данному изобретению, в символическом виде представленном как АА-Гист (где АА является аминокислотой, а гистамин обозначен Гист) описывается в виде следующей схемы АА + X + У -и- Х-АА-У (1) Х-АА-У + Гистамин (2 НСІ) -• Х-АА-Гист (2) Первая стадия процесса заключается в Nзащите амино-группы аминокислоты (АА) группой X и О-активации Y-группой N-защита предпочтительно осуществляется путем замещения атома водорода в аминокислотной аминогруппе на Х-группировку, которой могут быть ацил-, ацилоксирадикалы и другие Среди протекторных групп, представляющих наибольший интерес, можно назвать бензилоксикарбонильную (Z), 9-флуоренилметилоксикарбонильную (Fmoc), 10 бензил, фталоил, 2-нитрофенил-сульфенил, трифторацетильный радикалы Хотя можно обойтись и без этого, но Оактивация проводится преимущественно путем эстерификации функциональной карбоксильной группы аминокислоты соединениями из следующей группы цианометиловый спирт, онитрофенол, 2,4,5-трихлорфенол, р-нитрофенол, 2,4-динитрофенол, пентахлорфенол, пентафторфенол, N-гидроксифталимид, Nгидроксисукцинимид, 1-гидроксипиперидин и 5хлоро-8-гидроксихинолин Среди методов О-активации можно снова привести процесс, состоящий в превращении кислотной карбоксильной группы в ацилхлорид, гидразид, или "смешанный", или симметричный ангидрид Метод частичной активации состоит в достижении того, чтобы аминокислота АА реагировала с фосгеном, приводя к образованию Nкарбоксиангидрида этой аминокислоты Вторым этапом процесса получения продукта является образование связи с гистамином, которое может быть осуществлено в присутствии или отсутствии агента сопряжения, вынуждая при этом N-защищенную и О-активированную (или нет) аминокислоту реагировать с гистамином преимущественно в форме дигидрохлорида Следует отметить, что конденсирующий агент несущественен для взаимодействия с О-активированной аминокислотой Образование связи в отсутствии конденсирующего агента осуществляется в органическом растворителе (например, хлороформе, 1,2диметоксиэтане, диметилформамиде и т д ) в присутствии кислоты (например, уксусной и др) или основания (например, триэтиламина и др), в водно-органическом растворителе (например, смесях пиридин-вода или вода-1,2-диметоксиэтан и т д ) , с основанием (например, с содой или бикарбонатом натрия и др), затем с кислотой (например, соляной кислотой и др), в каталитических условиях (например, имидазол, N-этилморфолин и др ) В случае использования конденсирующего агента, им могут являться, например, дициклогексил-карбодиимид, N-гидроксибензотриазол и его производные, такие как бензотриазолилокси (трисдиметил-амино)фосфониум, гексафторфосфат (ВОР), 1 -изобутилоксикарбонил-2изобутилокси-1,2-дигидрохинолин, карбонилдиимидазол, К-реагент Вудворда, альфа-хлорвинил этиловый эфир, альфа, альфа-дихлордиэтиловый эфир, дихлорметил метиловый эфир, DCC с добавлениями, DCC-пен-тахлорфенол, DCCпентафторфенол, цианамид, кетенимины и кетены, соли оксазолия, EEDO (1-этокси-карбонил-2этокси-1,2-дигидрохинолин), инамины ацилфосфониумов, трифенилфосфит и имидазол, комплексы двухвалентной меди, SiCU Когда возникает необходимость, группа X или N-протектор удаляются во время третьего этапа Х-АА-Гист^ АА-Гист (3) Удаление защитной группы осуществляется путем гидрогенолиза, восстановлением натрия в жидком аммиаке, гидразинолизом, ацидолизом, гидролизом или ферментативным путем Пред 12 11 56123 почтительное решение состоит в проведении укабавляют аммиак (5% концентрации) до рН 7 5 занного этапа снятия защиты путем ацидолиза с Добавляют 25мл этилацетата и все вместе пометрифторуксусной кислотой В этом последнем щают при 0°С на несколько часов случае псевдодипептидный продукт получается в Формируются две фазы, которые разделяются форме основания после обработки аммиаком декантированием, желтовая маслянистая нижняя Кроме того, когда это достигнуто, вещество в фаза упаривается Образуется очень гигроскопичформе основания может быть соединено с солью ный белый порошок Продукт рекристаллизуют в переходного металла в форме хелата этанол/этил ацетате В качестве примера, процесс получение LПосле фильтрации твердый осадок промываглутамил-гистамина может быть осуществлен ется этанол/этил ацетатом (1/1) следующим образом Выход продукта при этом 510мг (Rdt = 65%) К 2 Ог (6 59ммоль) суспензии BOC-Glu (OtBu)Пептоидные продукты могут быть успешно ОН, содержащей 1 456г (7 91ммоль) раствора приготовлены, в смысле цены и доходности, с пентафторфенола в 8мл этил-ацетата при 0°С использованием синтетического метода целиком добавлено по каплям 4мл 1 631 г (7 91ммоль) диили частично ферментативного циклогексилкарбодиимид-мочевины, растворенВ соответствии с указанным процессом, можной в этил ацетате Перемешивание при 0°С проно предложить следующую схему синтеза изводится в течение ЗОмин, а затем в течение Реакция конденсации описывается следуюодного часа при комнатной температуре щим уравнением Реакционная смесь фильтруется для того, X-AA-Y + Гист + фермент -> Х-АА-Гист + Y чтобы удалить дициклогексил-мочевину Дициклогде X-AA-Y является N-защищенной аминогексил-мочевина отмывается этил-ацетатом, и кислотой, приготовление которой уже описано, и фильтрат упаривается Маслянистый осадок выгде протекторная группа X может быть ацильным, сушивается в течение 2 часов с помощью лопастацилоксильным радикалом и др ного насоса В представленном случае группа X способствует также увеличению растворимости АА в реак3 1г BOC-Glu-(OtBu)-OPfp получают в форме ционной среде Это может определять выбор X белого твердого вещества для того, чтобы увеличить растворимость АА в К 1 213г (6 59ммоль) суспензии гистамина органической среде, как например хлоргидрата в 15мл диметилформамида, содержащего 1 331г (13 18ммоль) N-метилморфолина X = Ph. -СН 2 ~0-С - бекзилоксикарбонильный радикал добавляют по каплям при 0°С раствор BOC-Glu(OtBu)OPFp в 5мл диметилформамида Реакционную смесь перемешивают в течение X-AA-Y О-активирована путем эстерификации двух часов при 0°С, затем 1,5 часа при комнатной карбоксильной функциональной группы одним из температуре Реакционную смесь фильтруют и спиртов, входящим в следующую группу алифапреципитат отмывают диметилформамидом тические спирты, предпочтительно этанол, галоСмесь фильтруют для того, чтобы удалить геноалкил спирты, такие как 2,2,2-трихлорэтанол, преципитат N-метилморфолина хлоргидрата и ароматические спирты, такие как, фенол, а также преципитат отмывают этилацетатом, диметилвсе спирты, упомянутые ранее для активации в формамид выпаривают под вакуумом с лопастхимическом синтезе Однако, указанный список ным насосом при t 100%) продукта извлекают вновь, трет-амиловый спирт), алкилгалоиды (дихлормеоднако, ССМ обнаруживает, что остатки фенола и тан), эфиры (изопропиловый эфир), ацето-нитрил, гистамина должны быть удалены на следующем диметилформамид или диметилсульфоксид этапе Указанные растворители могут быть испольК 1 12г твердого Boc-Glu(OtBu)-Hist добавляют зованы как одни, так и в смеси друг с другом, как 25мл трифторуксусной кислоты Перемешивание безводными, так и содержащими небольшое копроводят в течение 1 часа при комнатной темпеличество воды ратуре Растворитель упаривают на лопастном Реакция может быть проведена в присутствии насосе при t s 40°C или без оснований, такого кактриэтиламин 12мл этилового эфира добавляют к продукту, Ферментный катализ реализуется путем гидкоторый перемешивается в течение ЗОмин при ролиза ферментами, выделенными из микрооргакомнатной температуре Формируется белый низмов, животного или растительного происхожклейкий продукт Эфир удаляется декантированидения Указанный фермент может быть ем, осадок промывают 10мл этилового эфира, использован в чистом виде или неочищенной затем высушивают на лопает, ном насосе форме Можно отметить качество коммерческих Затем осадок растворяют в 7мл этанола и донедорогих ферментов, таких как липазы, экстра 14 13 56123 тированные из микроорганизмов Pseudomonas циклическую структуру, такого типа как, полученsp, Candida rugosa, Mucor или животного происную в в) вышеприведенной общей формулы или хождения панкреатическая липаза свиньи (ПЛС), типа приведенного в а) общей формулы, где В протеазы, трипсин, химотрипсин, субстилизин, является третичным циклическим амином (наприпапаин и др мер, пиперидином) Катализатор, нерастворимый в реакционной Повторяя в более общем виде, устойчивость к среде, диспергируется в растворе непосредственферментам, и в особенности, к протеазам, усилино или иммобилизуется на внешнем инертном вается, когда альфа аминокислота псевдодипепносителе для того, чтобы облегчить его рециклитидных продуктов представлена структурой, котозацию рая отличается от таковой природных аминокислот (так можно сказать о непротеиногенРеакция проводится в диапазоне температур ных или ненатуральных аминокислотах) Это моот 4°С до 70°С, но предпочтительно от 35°С до жет быть реализовано разумным выбором угле45°С при постоянном перемешивании (встряхивародной стереохимии, связанной с В, в общей нии) формуле Обычно, присутствие концевого асимПродукт конденсации собирается путем метричного углерода позволяет получать абсофильтрации или после экстракции в соответстлютно различные конфигурации из одной природвующем растворителе ной аминокислоты Удаление защитных групп и очистка проводятся в соответствии с вышеописанным методом Фармакологические свойства для химического синтеза Фармакологические свойства псевдодипептидных продуктов по данному изобретению осноОднако этап удаления защитных групп может вываются на их нечувствительности к ферментабыть проведен с помощью ферментативной реактивной дезактивации ции в соответствии со следующей реакцией Х-АА-Гист + фермент -^ АА-Гист + X-OR Прежде всего, указанные продукты обладают R-OH антиоксидантными свойствами Как правило, они способны противодействовать окислительному где R = Н или алкильному радикалу стрессу, другими словами они противодействуют Протокол процесса тот же самый, как и опиповреждениям, вызванным различными видами санный на этапе проведения реакции конденсарадикалов на биологические структуры Указанции, однако, можно отметить, что в том случае, ные продукты способны действовать на различкогда R = Н, реакцию осуществляют в воде ных уровнях они способны непосредственно реаНа этапе конденсации можно предусмотреть гировать с различными видами свободных ситуации менее подходящие для синтеза, но порадикалов (СР), а также взаимодействовать с токзволяющие снизить затраты производства сущесическими субпродуктами окислительного стресственным образом используя са Также обнаружено, что указанные активные - аминокислоту без N-защиты (где X = Н), но с продукты по данному изобретению обладают еще активированной карбоксильной группой как прежи непарирующей активностью в отношении поде вреждений, вызванных свободными радикалами в - N-защищенную аминокислоту, но без Обиологических структурах активации (где Y = Н) или даже исходную амино кислоту (Х=У=Н) Условия проведения реакций те же самые, что и ранее описанные для случая использования Nзащищенных, О-активированных производных Структурные характеристики псевдодипептидного продукта по данному изобретению позволяют получить активное начало, нечувствительное к ферментативной дезактивации Существенной структурной характеристикой является отсутствие карбоксильной группы на углеродах в альфа-положении по отношению к азоту, вовлеченному в образование пептидной связи, и для некоторых продуктов по данному изобретению наличие другой структурной характеристики - отсутствие водорода на атоме углерода, связанного с В (т е R и R' отличны от Н), атом водорода может быть заменен атомом фтора, перфторат радикал (R или R' = CF3) и являться углеводородным радикалом В общем случае устойчивости к ферментативной дезактивации благоприятствует наличие стерически громоздких заместителей на концевом углероде (связанном с В), таких как изопропильные радикалы, изобутил, Sec -бутил, трет-бутил или неопентил Устойчивость к ферментативной дезактивации также усилена, когда концевой амин включен в Реактивность каждого члена данного семейства соединений в отношении того или иного вида радикалов зависит от строго определенной структуры составляющих молекулу элементов, и она может быть обоснована закономерностями в отношении связи структурактивность Очевидно, что даже небольшие изменения в структуре соединений приводят к ряду определенных модификаций псевдопептидов, таких как редокс-потенциала, физико-химических свойств, непосредственно связанных с антиоксидантной активностью Указанная особенность обеспечивает разнообразие свойств для данного семейства соединений Например, ниже приведены результаты экспериментов in vitro, полученные с двумя псевдодипептидами 1) Было обнаружено ингибирующее действие на свободный радикал ОН* Протокол описан J М С Guttendge В Biochemistru Journal, vol 22 (1984), P 761 - 767 Субстрат окисления дезоксирибоза, Система продукции гидроксильного радикала ОН ЭДТА/Железо, Н2О2, Обнаружение тиобарбитуровая кислота/малоновый диальдегид (МДА) Контрольный антиоксидант дипептид [З 16 15 56123 аланил-І_-гистидин (чувствительный к ферментачаях возможно частичное приобретение соединетивной дезаісгивации) нием биологических свойств гистамина % ингибирования Такимобразом, указанные продукты обнаруКонтроль (отсутствие антиживают также цитостимулирующие свойства и в умеренной степени благоприятствуют размножеоксиданта) О нию определенного типа клеток Указанным свойр-аланил-І_-гистидин ством может быть объяснено иммуностимули(ЮтМ) 38 рующее и иммуномодуляторное действие L-пролил-гистамин (ЮтМ) 62 некоторых веществ этого семейства соединений L-глутамил-гистамин (ЮтМ) О В соответствии с механизмом действия, псевдодипептидные продукты по данному изобрете2) Была обнаружена ингибиторная аісгивность нию благотворно влияют на процесс заживления, по отношению к супероксид анион радикалу Ог действуя на систему клеточного иммунитета, воСистема продукции супероксид анион радикавлеченную на продвинутых стадиях в процесс ла ксантин оксидаза/гипоксантин (отсутствие жезаживления (лимфоциты, мастоциты, моноциты) и леза) играющую основную роль в секреции факторов Супероксид анион является восстановителем роста Наиболее специфично он способен восстанавливать цитохром С Восстановление цитохрома С Указанная "иммуностимулирующая" активпрослеживается методом спектроскопии при ность обнаруживается с помощью теста in virto на 550нм спленоцитах мыши Протокол представлен из J Kunert-Radek, H Stepien, К Lyson, M Pawhkowski Процент ингибирования выражается следую"Effects of calcium channel modulators on the prolifщей формулой eration of mouse spleen lymphocytes in vitro" Agents Скорость восстановления цит С без ингибиand Actions, vol 29 Nos 3 - 4 (1990), P 254 - 258 тора - скорость восстановления цит С с ингибитором X 100 Клеточная пролиферация оценивалась путем измерения скорости включения в клетки тимидина, Скорость восстановления цит С без ингибимеченого тритием и выражалась числом радиоактора тивных распадов в мин после вычитания фоновой активности L-глутамин-гистамин (тМ) % ингибирования Для сравнения представлены результаты, по1 3,5 лученные с контрольным иммуностимулятором, 5 14 коканавалином А 10 24 Иммуностимулирующий эффект выражен с 20 35 помощью индекса стимуляции (ИС) В ферментативной системе, генерирующей Число распадов в мин в клеточной суспенсупероксидный анион радикал, L-глутамил_ зии с добавлением митогена гистамин способен сильно ингибировать восстановление цитохрома с Указанное ингибирование Число распадов в мин Контрольной клеточсильно зависит от концентрации псевдодипептиной суспензии без митогена да L-пролил-гистамин или контрольный антиоксиПриведенные величины являются средними дант р-аланил^-гистидин не обладают способноиз трех измерений стью ингибировать супероксидный анион радикал Мы наблюдали максимальный эффект иммуностимулятора при концентрации 5мкг/мл для LВ некоторых случаях, когда В является втоглутамил-гистамина В заключении, мы наблюдаричным амином, радикал X приводит к усилению ли иммуностимулирующий эффект (клеточная ряда антиокислительных свойств псевдодипеппролиферация), выраженный в диапазоне концентидного продукта по данному изобретению Это траций этого псевдодипептида от 5 до 10мкг/мл наиболее выражено, когда заместитель X являетКонцентрация иммуномодуся трет-бутилоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом лятора (мкг/мл) 25 50 10 0 25 0 Другим важным свойством указанных продукИС (L-глутамилтов является их способность защищать от окисли42 7 42 1 7 56 гистамина) тельного стресса как биологические липофильные структуры (клеточные мембраны), так и гидроИС (конканавалин 8 3 3 4 615 43 3 фильные (биополимеры такие как белки, ДНК) А) Благодаря наличию имидазольного кольца и Приведенная активность сравнима с таковой нуклеофильного амина, некоторые представители контрольного митогена конканавалина А Однако, указанного семейства могут обладать антигликипрепарат клеток, используемый для данного теста рующей активностью и, таким образом, сами преявляется гетерогенным и в действительности сопятствовать неферментативной реакции Сахаров держит несколько типов мононуклеарных клеток с белками, тем самым предотвращая их деградаДля выявления специфичности действия цию псевдодипептидов последующие эксперименты были проведены на гомогенной популяции моноНаличие структурных элементов, дополницитов человека тельных к гистамину, облегчает для некоторых соединений этого семейства приобретение ингиКлеточная пролиферация оценивалась тем же биторных свойств по отношению к биологическим самым образом, как и в предыдущем случае эффектам гистамина Концентрация иммуномодулятора (мкг/мл) Напротив, в некоторых исключительных слу 17 ИС (L-тутамилгистамина) ИС (конканавалин 25 Q23 56123 50 39 80 10 0 25 0 23 50 2 50 Таким образом, оптимальная стимуляция моноцитов продемонстрирована для тех же самых концентраций, что и в предыдущем случае Мы можем также отметить, что указанный псевдодипептид лишь немногим более активен, чем конканавалин А, в среднем в 1,34 раза Полученные результаты подтверждают гипотезу о непрямом действии псевдодипептида на лимфоциты через активацию моноцитов В большинстве случаев сохранение in vivo активности псевдодипептидных продуктов по данному изобретению связано с сохранением целостности молекулы при контакте с гидролитическими ферментативными системами, и особенности, пептидазами Однако, определенная чувствительность псевдодипептидных продуктов по данному изобретению к ферментным системам достигалась для использования по специальным применениям Это случай, где В является вторичным амином с радикалом X, являющимся О ІІ сн3 -с Активный продукт, полученный, например, в первом случае, может быть гидролизован ферментативным путем in vivo и способен преобразовываться в новый псевдодипептид, сохраняющий активность 0 0 н ft 1 и II 1 1 1 I CHx-C--W- -с-- С " н o н 1 1 л , —*-M-/v-i с— Следовательно, мы получили только временную защиту пептоидного соединения, но это также способ преобразовать "in situ" функцию первичного амина в пептоиде и таким образом восстановить некоторые свойства, связанные с присутствием нуклеофильного амина, ионизирующегося в молекуле при физиологических рН Можно упомянуть антигликирующее действие, частично обусловленное способностью аминогруппы связываться с сахаром, восстанавливая его Указанная стратегия может оказаться полезной при желании модифицировать исходную полярность пептоида (для того, чтобы сделать его совместимым, например, со специальной композицией), избежать наличия ионизированных групп в молекуле при физиологических значениях рН, или наконец, для того, чтобы уменьшить реактивность пептоида в отношении к другим химическим соединениям, приведенным в формулировке ( несовместимость с присутствием электрофильных соединений) В некоторых случаях, указанная стратегия также позволяет улучшить биодоступность и показатели фармакокинетики указанной категории ак 18 тивных продуктов, приводя тем самым, к потенциированию фармакологического эффекта Терапевтическое и косм етологи чес кое применения Все вышеупомянутые свойства лежат в основе косм етологи чес ко го и терапевтического применения псевдодипептидных продуктов по данному изобретению Антиоксидантные свойства псевдодипептидов по данному изобретению позволяют предложить указанные продукты для лечения патологий, связанных с "окислительным стрессом" Важным терапевтическим применением является лечение катаракты Причины, вызывающие разные типы катаракт, различны Патогенетические механизмы указанных патологических процессов, будь то сенильная или диабетическая катаракта, могут быть объединены в две категории механизм окислительного стресса (М A Badizhayev, A I Deyev, L F Lmberg "Lipid peroxidation as a possible cause of cataract", Mechanisms of Ageing Dev , vol 44 (1988) P 69 - 89), и механизмы поперечного сшивания молекул типа гликирования (TJ Lyons, G Silvestn, J A Dunn, DG Dyer, J W Baynes "Role of glycation of lens crystyllms in diabetic and non diabetic senile cataracts", Diabetes, vol 40, №8, (1991), P 1010) Как было показано ранее, антиоксидантные свойства псевдодипептидов, по данному изобретению, делают их эффективными продуктами для лечения катаракты, благодаря, в особенности, их антирадикальной и "пероксидазоподобной", а также антигликирующей активностям Способность указанных веществ проявлять репарирующую активность при повреждениях (свободными радикалами в биологических структурах) особенно важна в лечении катаракты, поскольку такая активность приводит к уменьшению помутнения хрусталика Псевдодипептидные продукты по данному изобретению, увеличивают предел сопротивляемости, останавливающий окислительные процессы, ответственные за развитие атеросклероза В развитии указанной патологии окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), циркулирующих в кровеносном русле, ответственно за фрагментацию как их белковой составляющей апопротеина В, так илипидной фракции указанных частиц Формирующиеся фрагменты могут индуцировать появление аномальных клеточных структур, таких как моноциты и макрофаги, нагруженные холестерином, способные к агрегации на стенках кровеносных сосудов, что ведет к формированию атеросклеротических бляшек Псевдодипептидные продукты, по данному изобретению, могут быть использованы для лечения вышеуказанного заболевания, т к недавно было показано, что процессы гликирования также вовлечены в формирование атероматозной бляшки (СмТ J Lyons -"Glycation and oxidation - A role in the pathogenesis of atherosclerosis" - American Journal of Cardiology, vol 71, №6, (1993), P 1326 1331) Псевдодипептидные продукты, по данному изобретению, могут также препятствовать процессам канцерогенеза, поскольку показано, что свобод норадикальные активные формы кислорода 20 19 56123 ответственны за разрывы и другие модификации дипептиды по данному изобретению, содержащие цепей ДНК, и такого рода изменения способны радикал аргинил (или его производное NGзапускать процесс трансформации здоровых клеметила-І_-аргинил) в своей структуре, будут споток в опухолевые собны непосредственно действовать на NO*, a также на фермент, ответственный за синтез N0*, Сходным образом антиоксидантные свойства обуславливая этим ингибиторное действие псевдодипептидных продуктов по данному изобретению, позволяют их использовать для лечеВ отношении кожи, антиоксидантные свойства ния патологий воспалительного генеза и, в осопсевдодипептидных продуктов по данному изобенности, для лечения ревматоидного артрита бретению могут быть использованы для нейтраНарушение состава синовиальной жидкости являлизации эффектов активных форм кислорода, ется характерным симптомом воспалительных возникающих под действием светового излучения заболеваний суставов (артритов), при этом обнаКроме того, указанные продукты эффективно блоружено, что деградация одного из ее существенкируют фотоаллергические реакции (т к свободных компонентов - гиалуроновой кислоты, происные радикалы индуцируют образование в коже ходит вследствие "окислительного стресса" молекул-аллергенов) В отношении чувствительИсследования последних лет (См В Halhwell, ных к окислению веществ (например, хлорпромаJ М С Guttendge "Chronic inflammation and the зина), псевдодипептидные продукты препятствуют autoimmune diseases" - Free Radicals in Biology and их трансформации в токсичные соединения Medicine - В Halhwell and J M С Guttendge Eds Такая специфика действия находит для псевClarenton Press (1989), Oxford, P 422 - 438) покадодипептидов наилучшее применение во время зали, что перекисное окисление липидов также проведения фотохимиотерапии определенных вовлечено в развитие указанного процесса и этим заболеваний кожи Обычно, указанные виды леможет объясняться успешное действие продуктов чения основываются на использовании фотосенпо данному изобретению на течение указанных сибилизатора (например, псоралена), который при заболеваний, в соответствие с настоящим изобреоблучении дает положительный эффект, взаимотением действуя с ДНК, но указанные воздействия, однако, связаны с формированием свободных радикаАнтиоксидантные свойства псевдодипептидлов, ответственных за нежелательные вторичные ных продуктов по данному изобретению, могут эффекты также быть использованы в качестве дополнительного лечения при проведении радиотерапии Продукты по данному изобретению могут такУказанный радиопротекторный эффект, уже изже применяться, чтобы препятствовать проявлевестный для [3-аланилгистидина, также основыванию кожных симптомов у больных, страдающих ется на цитостимулирующих свойствах указанного порфирией, поскольку порфирины потенциируют типа соединений, особенно, в отношении клеток повреждающее действие, вызванное свободными костного мозга, очень чувствительных к радиацирадикалами онным воздействиям, используемым для радиоУказанные продукты могут также назначаться терапии с целью уменьшения повреждений кожи, связанных с "окислительным стрессом" больным с аутоСогласно последним данным, некоторые симиммунными заболеваниями, например такими, как птомы эпилепсии могут быть результатом поврехроническая системная красная волчанка ждения определенных зон головного мозга активными формами кислорода (См G R Jackson, К Также псевдодипептиды эффективны при наWerrbach-Perer, J R Perez-Polo - "Role of nerve значении против солнечных ожогов эритемы, отеgrowth factor in oxidant-antioxidant balance and neuке и образовании характерных пигментных клеток ronal injury II A conditioning lesion paradigon" в коже Journal of Neuroscience Research, vol 25, №3 Антиоксидантные свойства соединений по (1990), P 369-374) данному изобретению, разумеется, могут быть использованы для предотвращения старения коСтимулирующее действие продуктов по данжи Действительно, многочисленные эксперименному изобретению на способность к регенерации тальные аналитические и эпидемиологические тканей (в данном случае, нервной), является важисследования поддерживают теорию, согласно ным фактором для патологий, связанных с дегекоторой, накопление биохимических повреждений, нерацией нервной ткани Указанные продукты по индуцированных свободными радикалами, вносит изобретению, могут быть также использованы для существенный вклад в процесс старения, В частлечения паркинсонизма, в патогенез которого такности, выяснено, что солнечные лучи, ответственже вовлекается "окислительный стресс", затрагиные за образование свободных радикалов кисловающий ткань мозга рода, являются причиной преждевременного Некоторые сосудистые заболевания и, осостарения кожи бенно, эндотоксемия, связаны с гиперпродукцией одного из радикалов - окиси азота N0* Действие Наконец, было экспериментально доказано, указанного радикала, продуцируемого эндотеличто указанные вещества (псевдодипептиды) споальными клетками и клетками гладкой мускулатусобны противостоять другим проявлениям стареры кровеносных сосудов, приводит к хронической ния тканевых структур кожи вазодилятации Указанное состояние может быть Неферментативному образованию сшивок особенно опасным при действии сосудосуживаю(ретикуляризации), опосредованному сахарами, в щих средств В клетках фермент N0- синтаза катаких белках как коллаген или эластин (V М Моптализирует превращение аминокислоты Lmer - "Nonenzymatic glycosylation, the Maillard reacаргинина в N0* Антиоксидантные псевдоtion and the again process" - Journal of Gerontology, 22 21 56123 vol 45, №4, (1990), B105-111) риоде, например, в случае коррекции близорукости методом корнеальных "насечек" Указанные Формированию липопротеиновых комплексов продукты могут также иметь значительные прелипофусцинов (ретикуляризация с субпродуктами имущества при лечении таких патологий как синокислительного стресса) дром "сухого глаза", как в силу их лечебного дейБыло показано, что L-аргинин способен прествия на эпителий роговицы, так и благодаря их пятствовать неэнзиматической ретикуляризации действию по типу "искусственной слезы" при за(указанная аминокислота может конденсироваться щите поврежденных тканей от окислительного на сахарах, а также на некоторых дикарбонильных стресса, при воспалении, действии УФ-излучения, субпродуктах окислительного стресса) Кроме топри включении псевдодипептидных продуктов в го, псевдодипептиды по данному изобретению, состав медикаментов, способствующих сохранесодержащие в своей структуре L-аргинильный нию пленки слезной жидкости на роговице радикал могут быть в особенности использованы для того, чтобы противостоять механизмам тканеКомпозиции, содержащие псевдодипептидные вого старения продукты по данному изобретению также способны противостоять явлениям ретинальной дегенеДругой диапазон применений определяется рации благодаря иммуностимулирующему и регецитостимулирующими свойствами псевдодипепнерирующему действиям на ткани Их действие тидных продуктов по данному изобретению и, как будет также усилено благодаря тому, что в укабыло показано, их иммуностимулирующими свойзанные виды патологий вовлечены реакции своствами Указанные свойства позволяют улучшать боднорадикального окисления (См R E Anderson, регенерацию и заживление тканей, а также, в изL М Rapp, R D Wiegand - Current Eye Research, вестной степени, регулировать функции, в котоvol 3(1984), P 223-227) рые вовлечены эффекторы иммунного ответа Таким образом псевдодипептиды могут быть Иммуностимулирующие свойства указанных использованы для улучшения регенерации поврепсевдодипептидных продуктов по данному изожденных соединительных тканей кожи Они блабретению могут быть использованы для усиления гоприятны для восстановления слизистых оболодействия вакцин при замещении адъювантов, кочек после ожогов или химио- и радиотерапии торые обычно используются для того, чтобы усилить иммунный ответ организма человека (соли В соответствии с механизмом действия, укаалюминия, экстракты бактериального происхожзанные продукты могут также использоваться для дения, монофосфорил А и др), для которых втопредотвращения развития и уменьшения морщин ричные (побочные) эффекты являются не незнаЦитостимулирующие и регенеративные свойчительными (RK Gupta, EH Relyveld, ЕВ Lmdbland, ства пептоидов оказывают особое воздействие на В Bizzim, S Ben-Efraim and CK Gupta "Adjunvants мышечные ткани, где обнаруживаются высокие a balance, between, toxicity and adjunvancity" Vacконцентрации родственного природного дипептиcine, vol 11, №3(1993), P 293-306) да [3-аланилгистидина Хотя физиологическая роль указанного соединения в настоящее время Как уже упоминалось, некоторые из псевдодине полностью установлена, она может быть тесно пептидов в соответствии с вышеприведенными связана с улучшением мышечного метаболизма общими формулами, могут вести себя как ингибиТаким образом, продукты по данному изобрететоры гистамина Среди указанных терапевтичению могутпринимать участие в улучшении мыских воздействий, основанных на этом свойстве, шечной сократимости и регуляции сердечных соможно отметить кращений Возможно также использовать - Антагонизм по отношению к гистамину, котоуказанные виды активностей для лечения опредерый может быть использован для предотвращеленных дегенеративных мышечных заболеваний, ния агрегации тромбоцитов, и может найти сооттаких как миодистрофия Дюшена ветствующее применение в лечении патологий периферической сосудистой системы На самом Лечебные свойства псевдодипептидных проделе доказано, что гистамин является внутрикледуктов по данному изобретению, находят свое точным медиатором, благоприятствующим агреприменение в различных областях Можно отмегации тромбоцитов (S Р Saxena, LT Brandes, тить лечение язв желудка, в случае которых диА В Becker, К J Simons, F S Labella and J M Gerпептидный продукт, родственный карнозину, покаrard, Science vol 243, №24 (1989), P 1596-1599) зал хорошие результаты (М Ito, T Tanaka and Y Susuki Effect of N-(2-ammoproprionyl - histidinato Гистамин также является внутриклеточным zinc (2-10) on healing and hydrocortisone - induced медиатором, который участвует в росте и размноrelease of acetic acid ulcers in rats with limited food жении клеток (J R Chanda, А К Ganguly Cancer intake - time" - Japanese Journal of Pharmacology, Letters, vol 34 (1987), p 207) Таким образом, анvol 54(1990), P 513-521) тагонизм по отношению к гистамину псевдодипептидов, по данному изобретению, может быть исКроме того антиоксидантные и противовоспапользован для регуляции размножения клеток, в лительные свойства продуктов по данному изочастности, при гипертрофии Рубцовых тканей (кебретению, сами по себе полезны для лечения укалоидов) занного вида патологий Особого внимания по данному изобретению заслуживают вышеописанГистамин также является экстраклеточным ные хелаты, такие как хелат с цинком медиатором, участвующим во многих биологических процессах Таким образом, антагонисты гисЛечебные свойства псевдодипептидных протамина, по данному изобретению, могут быть дуктов по данному изобретению находят свое применены для лечения аллергий, воспаления и применение для лечения заболеваний роговицы некоторых дисфункций в работе сердца и др , а Они могут назначаться в послеоперационном пе 24 23 56123 также для лечения тех патологических процессов, ascorbic acid Characterization of the role of ascorв которые вовлечено избыточное высвобождение bate - stimulated hpid peroxidation "Archives of Bioгистамина chemistry and Biophysics", vol 290, №1 (1991) P 127-132) Так, в частности, полезным может оказаться включение псевдодипептидов, по данному изоНакопление коллагена в сердечной ткани особретению, в парфюмерные средства и дезодоранбенно выражено при основных осложнениях диаты для предотвращения аллергических реакций, и бета в частности анафилактичеакого шока, вызываемоУказанный тип веществ может быть применен го некоторыми сильно пахнущими составами для уменьшения келоидов, связанных с гиперпродукцией коллагена в период заживления поврежНекоторые представители псевдодипептидов дений Поскольку псевдодипептиды, по данному могут обладать гистаминоподобными свойствами изобретению могут вести себя как антигистамин("прогистаминная" активность) в противоположные средства и в настоящее время показано, что ность предыдущему случаю Антагонистическое гистамин стимулирует продукцию коллагена (А действие, по отношению к гитаминовым рецептоHatamochi H Veki, С Mauch, T Kneg "Effect of рам позволяет ингибировать активацию нейтроhistamme, on collagen and collagen m-RNA producфилов и тем самым избыточную продукцию своtion in human skin fibroplast", Journal of Dermatologic бодных радикалов этими клетками (R Burde, R Sciences, vol 2 (1991), P 407 - 412), пептоиды по Seifert, A Buschaeur, G Schults, "Histamme inhibits данному изобретению, особенно приспособлены activation of human neutrophils and HL-60 leukimic для указанного применения cells via H2 - receptors" Naunyn - Schmiedebergs Arch of Pharmacology, vol 340, №6, (1989), P 671 Применение в качестве стабилизатора и кон678) серванта Это позволяет рассматривать использование Исключительно высокая переносимость псевтаких псевдодипептидов для лечения патологичедодипептидов по данному изобретению, и их умеских состояний, связанных с воспалением ренные антиоксидантные и цитостимулирующие свойства позволяют предложить указанные проГистамин благоприятствует также размножедукты для консервации и защиты веществ, чувстнию и росту клеток (G Kahlson, E Rosengren, С вительных к окислению, пищевых продуктов, а Stemhardt Journal of Physiology, vol 51 (1960), p также переживающих вне организма (ex vivo) ор131) ганов и тканей Составы с прогистаминной активностью могут способствовать клеточной регенерации Можно отметить защиту от окисления липоРяд применений обусловлен способностью сом, что позволяет улучшить их стабильность принекоторых псевдодипептидных продуктов по данхранении и избежать образования токсических ному изобретению, содержащих в своей структуре продуктов окисления, защитить гиалуроновую киL-пролил радикал (и его производные), препятстслоту, добавляемую в косметические композиции, вовать патологическому синтезу коллагена и его от деполимеризации, вызванной действием свонакоплению в тканях Указанное особое свойство бодных радикалов, а также защищать масла и может быть связано как со структурной аналогией легкоокисляемые диетические и другие пищевые с природным дипептидом І_-глицил-І_-пролином, продукты который благоприятствует деградации коллагена, Продукты по данному изобретению позволяют так и с антиоксидантными свойствами псевдодиулучшить условия хранения крови и сывороточных пептидов, поскольку окислительный стресс вовлевакцин, защитить предназначенные для трансчен в гиперпродукцию коллагена (J С Geesm, L J плантации органы, в частности, сердечные трансHendncks, P A Falkenstem, J S Gordon, R A Berq плантаты "Regulation of the role of collagen synthesis by Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24