Спосіб одержання 1,1-діоксіда пеніціланової кислоти або її ефіру

[ СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ * РЕСПУБЛИК л „ m SU , 1192626 , А С 07 D 499/00 //А 61 К 31/43 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) 2889601/23-04 (22) '27.02.80 (31) 017808; 017810 (32) 05.03.79 (33) US (46) 15.И.85. Бюл. № 42 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Бернард Шилдс Мур, Ронни Д.Кэрролл и Роберт Альфред Волкманн (US) (53) 547.789.61.07(038,8) (56) Выложенная заявка ФРГ № 2824535, кл. С 07 D 499/00, опублик. 1978. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИДА ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРА общей формулы о о • н V ' О 'COOR 1 где R водород или пивалоилоксиме— тил, из 6-галоидпенициллановой кислоты или е е эфира, о т л и ч а ю щ и Й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сначала соединение общей формулы А-Ц COOR . где по крайней мере один из атомо-* X и Y - бром, а другой - водород, или бром; R - водород или пивалоилоксиметил, контактируют с химическим реагентом, выбранным из группы, включающей перманганати щелочного металла, перманганати щелочноземельного металла и органические надоксикарбоновые кислоты, затем полученный продукт контактируют с водородом в среде инертного растворителя при давлении от 1 до 100 кг/см , температуре .от 0 до 60 С. рН среды от 4 до 9 в присутствии катализатора гидрогенолиза. а> t 1 192626 Ї Изобретение относится к способу до 9 в присутствии катализатора получения ),1-диоксида пеницилланогидрогенолиза (стадия £ ). вой кислоты или ее эфира, легко гидКатализатор гидрогенолиза обычно ролиэуемого в организме. используют в количестве от 0,01 до Известен способ получения I»1-ди- 5 2»5 вес.%, предпочтительно от 0,1 оксида пенициллановой кислоты и ее до 1,0 вес.% в расчете на соедиэфира из 6-бромпеницилланоБой киснение, полученное после осуществлелоты или ее эфира путем удаления брония стадии а. В производных пенима с образованием пенициллановой кисциллановой кислоты присоединение лоты или ее эфира с последующим окис*" 10 заместителя к бициклическому ядру лением до 1,I-диоксида пенициллано— пунктирной линией указывает^а то, ВОЙ КИСЛОТЫч что заместитель расположен за плос1,1-Диоксид пенициллановой кислоты костью ядра, т.е. он находится в и ее эфир, легко гидролизуемый в о р К -конфигурации. Напротив, присоеганизме, используются как ft - л а к т а 15 динение заместителя к бициклическому мазные ингибиторы и в качестве а г е н ядру непрерывной линией указывает тов, усиливающих эффективность о п р е - - . на то, что заместитель находится деленных /3—лактамных антибиотиков, перед плоскостью ядра. Эту последкогда последние используются для л е нюю конфигурацию называют ft —конфичения бактериальных инфекций у 20 гурацией. Таким образом, группа X млекопитающих, особенно у людей» имеет с -конфигурацию, а группа Y і По известному способу выход 1,1 — обладает / —конфигурацией в формуле 3 диоксида или ее эфира, легко гидро— (II). лизуемого в организме, не велик Когда целевой продукт формулы (I), (порядка 27-35%). 25 • в котором R представляет собой Целью изобретения является повыэфир.ообразующий остаток (пивалоилок—' шение выхода ценного продукта. симетил)^ легко гидролиэуемый в орПоставленная цель достигается ганизме, подвергается воздействию тем, что для получения соединения крови или ткани млекопитающего, то формулы легко образуется соединение формулы 30 (І), в которой R водород. Стадия а способа включает окисление сульфидной группировки ..соединения формулы (II) в группу сульфона. Для этого процесса может быть ис35 пользовано разнообразие окислителей,' для окисления сульфидов в сульфоны. где R — водород или пивалоилоксиме— Предпочтительными реагентами являюттил ся перманганаты щелочных металлов, соединение формулы например, перманганаты натрия и ка40 лия; перманганаты щелочноземельных металлов типа перманганатов кальция и бария и органические надоксикарбо(II) новые кислоты, как перуксусная кислота и 3—хлорпербензойная кислота. 45 где пр крайней мере один из атомов Когда соединение формулы (II), в X и Y - бром, а другой - водород которой X, Y и R имеют указанные значения, окисляются до соответстили бром; вующего соединения при использовании .R - водород или пивалоилоксиметил перманганата металла, то эту реакконтактируют с химическим реагентом^ 50 цию обычно проводят путем обработки выбранным из группы, включающей соединения формулы (II) приблизительпермавганаты щелочного металла, пер— но от 0,5 до,10 мол, экв. (предпочманганаты щелочноземельного металла тительно от 1 до 4 мол.окв.] перман*и органические надоксикарбоновые кисганата в подходящей реакционно-инертлоты (стадия а ) , затем полученный 55 ной. растворяющей системе. Реакционнопродукт контактируют с водородом в инертной растворяющей системой являсреде инертного растворителя при ется такая система, которая не ока•давлении от ] до J.00 кг/см , темле-^ зывает вредного воздействия ни на датуре от 0 до 60 С, рН среды от 4 0 0 . ^ Y о СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (51)4 -С 07 Р 499/00 //А 61 К 31/43 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) 2889601/23-04 (22) '27.02.80 (31) 017808; 017810 (32) 05.03.79 • .' ; (33) US • (46) 15.11.85. Бюл. № 42 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Бернард Шилдс Мур, Ронни Д.Кэрролл и Роберт Альфред Волкманн (US) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ № 2824535, кл. С 07 D 499/00, опублик. 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИДА ПЕНИЦИЛЛАНОВ0Й'КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРА общей формулы н о 0 0 "COOR' где R - водород или пивалоилоксиметил, из 6—галоидпенициллановои кислоты 1 или ее эфира, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сначала соединение общей формулы .. ; COOT* . f \ где по крайней мере один из атом***. X и Y - бром, а другой - водород, или бром; R - водород или пивалоилоксиме— тил, контактируют с химическим реагентом, выбранным из группы, включающей перманганати щелочного металла, перманганаты щелочноземельного металла и органические надоксикарбоновые кислоты, затем полученный продукт контактируют с водородом в среде инертного растворителя при давлении от I до 100 кг/см , температуре .от О до 6О°С. рН среды от 4 до 9 в присутствии катализатора гидрогенолиэа. ю О) ПГ І г t 1 192626 * Изобретение относится к способу до 9 в присутствии катализатора получения 1,1-диоксида пеницилланогидрогенолиэа (стадия 5 ). * вой кислоты или ее эфира, легко гидКатализатор гидрогенолиза обычно ролизуемого в организме. используют в количестве от 0,01 до Известен способ получения I,I—ди- 5 2,5 вес.%, предпочтительно от 0,3 оксида пенициллановой кислоты и ее до 1,0 вес.% в расчете на соедиэфира из 6-бромпенициллановой к и с нение, полученное после осуществлелоты или ее эфира путем удаления брония стадии а. В производных пени— ма с образованием пенициллановой к и с циллановой кислоты присоединение лоты или ее эфира с последующим окис* 10 заместителя к бициклическому ядру лением до 1,1-диоксида пеницилланопунктирной линией указывает^на то, вой кислотьк что заместитель расположен за плос1,1-Диоксид пенициллановой кислоты костью ядра, т.е. он находится в и ее эфир, легко гидролизуемый в о р #•-конфигурации. Напротив, присоеганизме, используются как /3 - л а к т а 15 динение заместителя к бициклическому мазные ингибиторы и в качестве аген~ ядру непрерывной линией указывает тов, усиливающих эффективность опре— - г на то, что заместитель находится деленных /Э—лактамных антибиотиков, перед плоскостью ядра. Эту последкогда последние используются для л е нюю конфигурацию называют Р -конфи— чения бактериальных инфекций у 20 гурацией. Таким образом, группа X млекопитающих, особенно у людей. имеет а -конфигурацию, а группа Y £ По известному способу выход 1,1— обладает р -конфигурацией в формуле диоксида или ее эфира, легко гидро(II). лизуемого в организме, не велик Когда целевой продукт формулы (I), (порядка 27-35%), 25і в котором R представляет собой Целью изобретения является повы* эфирообразующий остаток (пивалоилок-4 шение выхода ценного продукта. симетил^ легко гидролизуемый в орПоставленная цель достигается ганизме, подвергается воздействию тем, что для получения соединения крови или ткани млекопитающего, то , легко образуется соединение формулы _ формулы (I), в которой U водород. Стадия а способа включает окисление сульфидной группировки ..соедине(і) ния формулы (II) в группу сульфона. Для этого процесса может быть ис35 пользовано разнообразие окислителей, для окисления сульфидов в сульфоны. где R — водород или пивалоилоксиме— Предпочтительными реагентами являюттил ся перманганаты щелочных металлов, соединение формулы например, перманганаты натрия и ка40 лия; перманганаты щелочноземельных металлов типа перманганатов кальция и бария и органические надоксикарбо— (11) новые кислоты, как перуксусная кислота и 3—хлорпербензойная кислота. 45 где пр крайней мере один из атомов Когда соединение формулы (II), в X и Y - бром, а другой - водород которой X, У и R имеют указанные значення, окисляются до соответстили бром; вующего соединения при использовании R - водород или пивалоилоксиметил перманганата металла, то эту реакконтактируют с химическим реагентом^ 50 цию обычно проводят путем обработки выбранным из группы, включающей соединения формулы (II) приблизительперманганаты щелочного металла, nepно от 0,5 до_10 мол. экв. (предпочманганаты щелочноземельного металла ,тительно от 1 до 4 мол.окв.) перман— и органические надоксикарбоновые кисганата в подходящей реакционно—ннерт— лоты (стадия а ) , затем полученный 55 ной растворяющей системе. Реакционнопродукт контактируют с водородом в инертной растворяющей системой являсреде инертного растворителя при ется такая система, которая не окадавлении от 1 до 100 кг/см , темпезывает вредного воздействия ни на р.атуре от 0 до 60 С, рН среды от 4 о о o^-^ Y Х^1 " О' •N *COOR з п исходные вещества, ни на продукты; обычно используют воду в качестве растворителя. Может быть добавлен растворитель, смешивающийся с водой, с но не взаимодействующий с перманганатом, например тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить при температуре в пределах от -30 до 50 С и предпочтительно от —10 до 10 С. При темto пературе около 0 С обычно реакция практически завершается за короткий период (пределах 1 ч ) . Хотя реакция может проводиться при нейтральных основных или кислотных условиях, предпочтительно работают при рН в интерва- 15 ле приблизительно от 4 до 9, лучше 6-8. Важно выбрать такие условия, в которых не протекает разложение кольцевой системы ^-лактама. Необходимо 20 поддерживать рН реакционной смеси нейтральной за счет буфера. Продукт выделяют по общепринятым методикам. Избыток перманганата разлагают, используя бисульфид натрия, и затем если продукт не содержится в раство- 25 ре , то его выделяют фильтрацией. Его отделяют от двуокиси марганца экстракцией органическим растворителем, с последующим выпариванием растворителя. Если продукт содержится в растворе в конце реакции, то его выделяют 30 по обычной методике'экстракции растворителем. Когда соединение формулы (II), в котором X, Y и R имеют указанные 35 значения, окисляют до соответствующего соединения, используя надокси— карбоновую кислоту, то реакцию обычно проводят путем обработки соединения формулы (II) в реакционно—инертном органическом растворителе приблизительно 1-5 мол.экв. (предпочтительно около 2,2 мол.экв.) окислителя. Типичными растворителями являются хлорированные углеводороды, типа дихлорметана, хлороформа и 1,2—дихлорэтана; и эфиры- например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,2—диметоксиэтан. Обычно реакцию проводят при температуре от -30 до 50 С и предпочтительно от 15 до 30 С. 50 При температуре 25 С время реакции составляет 2 до 16 ч. Продукт выделяют путем удаления растворителя при выпаривании в вакууме. Прочукт реакции может очищаться по извест55 ным методам или может использоваться на стадии о непосредственно без последующей очистки. Стадия $ способа представляет собой реакцию дегалоидирования. Одним из методов проведения такого превращения является перемешивание или встряхивание раствора соединения, полученного на стадии q в атмосфере водорода или водорода в смеси с инертным разбавителем типа азота или аргона в присутствии катали— затора гидрогенолиза. Растворителями для реакции гидрогенолиза являются такие, которые в значительной степени растворяют исходное соединение и которые сами не подвергаются гидрированию или гидрогенолизу, например эфиры типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана и 1,2-диметоксиэтана; низкомолекулярные сложные эфиры, например, этилацетат и бутилацетат; третичные амиды, такие как ІЯ^-диметилформамид, М,Н-диметилацетамид и N-метилпирролидон; вода и их смеси. Кроме того, в реакционг ную смесь добавляют буфер для того, чтобы поддержать значение рН в интервале от 4 до 9, предпочтительно от 6 до 8. Используют боратные и фосфатные буферы. Введение газообразного водорода в реакционную среду сопровождается проведением реакции в замкнутом сосуде, содержащем соединение, полученное на стадии q t .растворитель, катализатор и водород. Давление внутри реакционного сосуда может изменяться от 1 до 100 ат. Когда атмосфера внутри реакционного сосуда представляет собой практически чистый водород, то предпочтительный интервал давлений составляет от 2 до 5 ат. Гидрогенолиз протекает при температуре от 0 до 60 С и предпочтительно от 25 до 50 С, При использовании предпочтительных интервалов температур и давлений гидрогенолиз обычно протекает за несколько часов, например от 2 до 20 ч. Используемый в этой реакции гидрогенолиза катализатор представляет собой агент, который представляет собой благородные металлы, например никель, палладий, платина и родий. Обычно катализатор присутствует в количестве от 0,01 до 2,5 вес.% и предпочтительно от 0,1 до 1,0 вес.% в расчете на соединение, полученное на стадии а . Часто удобно наносить катализатор на инертный носитель (палладий, нанесенный на инертный носитель типа углерода). і 1 . гтановительного удаления нч соединения, полученного на стадии cj , могут быть использованы другие методы. Например, X и Y могут быть удалены с использованием восстанавливающей системы растворяющегося металла, например цинковой пыли в уксусной^муравьиной кислотах или фосфатном буферном растворе, Иначе стадия о может быть проведена с использованием гидрида олова, например гидрида триалкилолова, типа гидрида три-н-бутилолова. нпципиано во и кнсиогы іфогив некоторых микроо )і Микроорганизмы мкг/мл Staphylоcoccus aureus (О 100 Streptococcus faecal is 200 Streptococcus pyogenes 100 Escherichia colі 50 Pseudomonas aeruginosa Таким образом, предлагаемый спо1 5 соб включает окисление с последующим дегалогенированием 6-галоид или 6,6дигалоидпроизводных пенициллановой кислоты со свободной карбоксильной группой в положении 3. 20 Соединения указанных формул ( I ) и ( I I ) а также соединение, полученное на стадии а, в которых R - водород, представляют собой кислоты и могут образовывать соли с основными ре 25 агентами. Эти соли могут быть получены по стандартным методикам типа контактирования кислотного н основного компонентов, обычно в стехиометрическом соотношении, в водной, неводной 30 или частично водной среде. Затем они выделяются посредством фильтрации, осаждения нерастворяющим агентом с последующей фильтрацией, испарения растворителя или в случае водных растворов путем лиофилизации. Основ- 35 ные агенты, которые соответственно используют при образовании соли, относятся к типу органических и неорганических и они включают аммиак, 40 органические амины, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты и биокар— бонаты, гидриды и алкоксиды щелочных металлов, а также гидроокиси, карбонаты, гидриды и алкоксищелочноземель45 ных металлов. Соединения формулы ( І ) , в которой водород, и их соли являются активными противомикробными агентами средней силы как вне, так и внутри организма, а соединения формулы ( I ) в которой R - эфирообразующий остаток , легко гидролизуемый внутри организма, являются активными противомикробными агентами средней силы в организме. В таблице 1 приведены величины минимальных ингибирующих концентраций (МИК) 1,1-диоксида ие мик, R 50 200 Klebsiella pneumoniae 50 100 too Proteus mirabilis Proteus morgani Sulmonella typhimurium 50 Pasteurella multocida 50 Serratia marcescens Enterobacter aerogenes Enterobacter elocae Citrobacter freundii 100 25 100 50 Providencia Ї00 Staphyloc ^ccus eoidermis 200 Pseudomonas putida 200 Hemophilus influenzae 50 0,312 Благодаря противомикробной активности в организме соединение формулы ( I ) , в которой R - водород, и его солн можно использовать, например, при обработке воды, регулировании липкого ила, предохранении красок и древесины, а также для соответствующего применения в качестве деэинфе— цирующих средств. При использовании этих соединений активный компонент смешивают с нетоксическим носителем, таким как растительное или минеральное масло или смягчающий крем. Аналогично, его можно растворять или диспергировать в жидких носителях или растворителях типа воды, алка— нолов, гликолей или их смесей. Концентрация активного компонента при этом составляет от 0,1% до 10% по весу, в расчете на всю композицию. Активность в организме соединений формулы ( I ) , в которой R - водород или зфирообрачующий остаток, легко гидролидуемым в организме, и их соNeisseria gonorrhoeae 8 лей делает их пригодными для подавления микробнык инфекций у млекоштающих, включая человека, при назначении перорально или парэнте-*рально. Эти соединения йогут найти применение для подавления инфекций, вызванных восприимчивыми микробами в организме человека, например, инфекций, вызванных штаммами Neisseria opnorrhoeae. 192626 го компонента, причем рН растворов регулируют и стабилизируют соответствующими буферами. Для внутривенного использования необходимо контро— 5 лировать общую концентрацию р-аство— ренного вещества для того, чтобы приготовить изотонический раствор. Соединения формулы (І), в которой R - водород или эфирообразующий ос10 таток, легко гидролизуемый в организме, или их соли усиливают противомикробную эффективность / -лактамных 5 антибиотиков в организме. Они снижают количество антибиотика, которое 15 необходимо для защиты мышей от других летальных инокулятов определенных, бактерий, производящих ^-лактамазу. Эта способность обеспечивает ценность этих соединений при совместном назначении вместе с / -лактамными антибио3 20 тиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, особенно у людей. При лечении бактериальных инфекций указанное соединение формулы 25 (I) может смешиваться совместно с /3-лактамным антибиотиком, таким образом, оба агента вводятся одновременно. Указанное соединение формулы(I) может вводиться как отдельный агент в процессе лечения с помощью 30 / -лактамного антибиотика. В некото3 рых случаях выгодно предварительно дозировать пациенту соединение формулы (I) до того, как приступить к лечению с помощью / —лактамного анти3 35 биотика. При терапевтическом использовании соединения формулы (I) или его соли для млекопитающих в частности человека, это соединение может назначаться одно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Оно может назначаться перорально или парэнтерально, например внутримышечно, подкожно или внугрибрюшинно. Носитель или разбавитель выбирают на основе намеченного способа введения соединения. Например, при П'їроральном введении соединение может быть использовано в форме таблеток, капсул, лепешек, многогранников , порошков, сиропов, настоек, водных растворов и суспензий. Пропорциональное отношение активного компонента к носителю может зависеть от химической природы, растворимости и стабильности активного компонента, а также от предполагаемой дозировки. Фармацевтические композиции, содержащие противомикробние агенты формулы (I) могут содержать 'от 20% до 95% активного компонента. В случае таблеток для перорального применения При использовании 1,1-диоксида обычно используемые носители включапенициллановой кислоты, его соли или ют лактозу, цитрат натрия и соли эфира, легко гидролизуемого в оргафосфорной кислоты. Различные распре- 40 низме, для усиления эффективности делители типа крахмала и смазывающие действия у -лактамного антибиотика З агенты, как например стеараг магния, его вводят в готовой рецептуре вмелаурилсульфат натрия и тальк, обычсте с обычным фармацевтическим носино используются в таблетках. Для петелем или разбавителем. Методы сорорального введения в виде капсулы 45 ставления рецептуры, рассмотренные полезными разбавителями являются для использования 1,1-диоксида пени— лактоза и полиэтиленгликоль с высоциллановой кислоты или его эфира, ким молекулярным весом. Когда для легко гидролизуемого в организме, перорального использования требуются в качестве единственного противомик— водные суспензии, то активный ком50 робного агента могут быть использовапонент может сочетаться с эмульгины и в случае совместного введения рующим и суспендирующим агентами, моэтого соединения с другим назначенгут добавляться подслащивающие и вкуным / -лактамным антибиотиком. Фар3 совые вещества. При парентеральном мацевтическая композиция, включающая введения, которое включает внутри55 фармацевтически приемлемый носитель» мышечное;, внутрибркйіинное, подкожное / —лактамный антибиотик и 1,1-диок— 3 к внутривенное применение, обычно сид пенициллановой кислоты или его 4 готовят стерильные растворы активнолегко гидролизуемый эфир, обычно 10 1192626 могут содержать от 5 до 80% фармацевр'атов 1 , 1-диоксида пенициллановой тического носителя по весу. кислоты или его соли,- или эфира и дополнительно назначается перорально При использовании 1,і-диоксида б-лактамный антибиотик. пенициллановой кислоты или его эфира, Инфракрасные спектры (ИК) измерялегко гидролизуемого в организме, 5 ли в таблетках бромистого калия в сочетании с другим ЇІ -лактамным (КВг), и характерные полосы поглощеантибиотиком сульфон может назначатьния приведены в волновых числах (см"1] ся перорально или парентерально Спектры ядерного магнитного резонан(внутримышечно, подкожно или внутри— 10 са (ЯМР) измеряли при частоте 60 М ц Г брюшинно). для растворов в дейтерохлороформе Типичными / -лактамным антибиоти3 (CDCl-j), пердейтероацетоне (CD?C0CD3) ками, которые могут назначаться совпердейтеродиметилсульфоксиде (DMCO-d, местно с 1,1-диоксидом пеницилланоили окиси дейтерия (D 2 0), причем вой кислоты и его, эфиром, легко гид15 положения пиков выражали в миллионных ролизуемым s организме, являются: долях (м.д.) в сторону уменьшения 6(-2-фенилаце тамидо)пеницилланов ая поля от тетраметилсилана или натрийкислота, 6-(Б-2-амино-2-фенилацетами-2,2-диметті-2-силапентан-5-~сульфонадо)пенициллановая кислота, 6-(2-карбта. Использовались следующие сокра— окси—2—фенилацетамидо)пенициллановая кислота и 7-(2-(1-тетразолил/ацетами- 2 о Щ е н и я Д л я Формы пиков: с. • синглет, до)-3-(2-/5'метил-1,3,4-тиадиаз олил/д, — дублет, т. - триплет, к - квар—тиометил)-3-дезацетоксиметил~цефа— тет, м. - мультиплет. лоспорановая кислота. П р и м е р 1. 6—альфа—Бромпе— нициллановая кислота, 1,1—диоксид. Типичными микроорганизмами, проК перемешиваемой смеси 560 мл вотив которых усиливается антимикроб25 ды, 300 мл дихлорметана и 56,0 г ная активность указанных /3 -лактам6—альфа-бромпенициллановой кислоты ных антибиотиков, являются: Staphyloдобавляли 4 н. раствор гидроокиси coccus aureus, Haemophilus influenzae натрия до тех пор, пока не установитK l e b s i e l l a pneuironiae и Bacteroides ся постоянное значение рН, равное fragilis. 30 7,2. Для этого требуется 55 мл гид-* Некоторые В -лактамные соединения роокиси натрия. Смесь перемешивают являются эффективными при пероральном при рН 7,2 в течение 10 мин, М. заили парэнтеральном назначении, в то, тем ее фильтруют. Разделяют соли, и время как другие являются эффективвыбрасывают органическую фазу. Затем, ными только при парэнтеральном на35 при перемешивании быстро выливают значении. Когда 1,1-диоксид пеницилводную фазу в окисляющую смесь, колановой кислоты его соль или эфир, торую заранее готовят следующим облегко гидролизуемый в организме, разом. необходимо использовать одновременно ( т . е . в смеси) с УЗ-лактамным антибиоВ 3-литровой колбе смешивают 40 63,2 г перманганата калия, 1 л воды тиком , который эффективен только при парэнтеральном назначении, то и 48,0 г уксусной кислрты. Эту смесь тогда может потребоваться объединенперемешивают в течение 10 мин при ная рецептура, пригодная для парэн-20°С и затем охлаждают до 0°С. терального использования. Когда 1,1 — После добавления раствора 6—альфа— * —бромпенициллановой кислоты в окисдиоксид пенициллановой кислоты или ляющую смесь, реакционную смесь его эфир необходимо использовать охлаждают с помощью охлаадающей бани одновременно (в смеси) с /9-лактам— (-15°С). Внутренняя температура сменым'антибиотиком, который эффективен перорально или парэнтерально, то моси возрастает до 15°С и затем опуска— 50 ется до 5 С в течение 20 мин. В гут готовиться сочетания, пригодные этот момент при перемешивании добавдля перорального или парэнтерального ляют 30,0 г метабисульфита натрия в назначения. Кроме тога, возможно пе— течение 10 мин приблизительно при роральное назначение препаратов 1,1— 10 С, После дополнительного выдердиоксида пенициллановой кислоты или 55 живания в течение 15 мин смесь фильего соли, или эфира и дополнительно труют и подкисляют фильтрат до рН назначается парэнтерально /3 -лактам— 1,2 посредством добавления 170 мл ный антибиотик. Кроме того, возмож6 н. хлористоводородной кислоты. Водно парэнтаральное назначение препа— I I 1 92626 1 !? І г 1-;іиокіид пени П р и м е р 4. ную фазу экстрагируют хлороформом и циллановой кислоты. затем етилацетатом. Хлороформенный, К 100 мл воды добавляют 9,4 і 1,1а также этилацетатный экстракты вы—диоксида 6-альфа-бромпенициллановой сушивают, используя безводный сульфат кислоты при 22°С и затем достаточное магния, и затем экстракты выпариваколичество 4 н.раствора гидроокиси ют в вакууме. Хлороформенный раствор натрия для того, чтобы установить содержит 10,0 г (16% выход) указанностабильное значение рН 7 , 3 . К обраго соединения. Этилацетатный раствор зовавшемуся раствору добавляют 2,25 г дает выход 57 г масла, которое растирали в порошок под гептаном до появ- .я катализатора (5% палладия на угле) и затем 6,9 г тригидрата декалийфосления белого вещества. Это вещество фата. Затем эту смесь встряхивают в отфильтровывали, получая 41,5 г (выатмосфере водорода при давлении, ход 66%) указанного соединения, т.пл изменяющемся от 3 f 5 до 1,8 а т . После 134°С (разл.). -- прекращения поглощения водорода тверВычислено, %: С 30,78; Н 3,23; дое вещество отделяют фильтрацией и Вг 25,6; Н 4,49; S 10,27. водный раствор покрывают 100 мл этилCBHl0BrN05S аце т а т а . Раствор медленно подкисляют Найдено, %: С 31,05; Н 3,24; от рН 5,0 до 1,5 с помощью 6 н . р а с т Вг 25,54; N 4,66; S 10,21. вора хлористоводородной кислоты. Слои 20 разделяют, и водную фазу экстрагируют П р и м е р 2. 1,1-Диоксид 6дополнительно этилацетатом. Объединен-бета—бромпенициллановой кислоты. ные этилацетатные слои промывают с о К раствору 255 мг натрий 6-беталевым раствором, высушивают, исполь—бромпеницилланата в 5 мл воды до зуя безводный сульфат магния и выпабавляют при 0-5 С раствор, полученривают в вакууме. Остаток растирают ный из 140 мг перманганата калия, в порошок под эфиром и затем твердое 0,11 мл 85%—ной фосфорной кислоты вещество отделяют фильтрацией. Полуи 5 мл воды при 0-5°С. В процессе чают 4,5 г (выход 65%) указанного содобавления рН смеси поддерживают в единения . интервале 6,0—6,4. Реакционную смесь 30 при рН 6,3 перемешивают в течение 15 мин, и затем пурпурный раствор заливают этилацетатом. Смесь подкисляют до рН 1,7 и добавляют 330 мг бисульфита натрия. Спустя 5 мин слои разделяют и водный слой 35 дополнительно экстрагируют этилаце— татом, Объединенные этилацетатные растворы промывают солевым р а с т в о ром, высушивают сульфатом магния и 40 выпаривают в вакууме. В результате получают 216 мг указанного соединения в виде белых кристаллов. ЯМРспектр (в DgO) показал поглощение при 5,78 (д, 1Н, J • 4.7 Г ц ) . 5.25 = (д, IH, J = 4 Гц), 4,20 ( с , 1Н), " 1,65 ( с , ЗН) и 1,46 ( с , ЗН) м.д. П р и м е р 3. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил-6-альфа-6-бромпенидилланата. К раствору 394 мг пивалоилоксиме- 50 тил-6-альфа-бромпеницилланата в 10 мл дихлорметана добавляют 400 мг 3-хлорпербензойной кислоты при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч и затем при 25°С 55 в течение 24 ч. Профильтрованную реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, получая указанное соединение П р и м е р 5. 1.1—Диоксид пивал оилоксиме тил пеницилланата. К раствору 1,0 г пивалоилоксиметил-6—альфа-бромпеницилланата в 10 мл метанола добавляют 3 мл 1 М раствора бикарбоната натрия и 200 мг катализатора (10% палладия на у г л е ) . Реакционную смесь интенсивно встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат до тех пор, пока не пре— кратится поглощение водорода. Затем смесь фильтруют и массу метанола удаляют выпариванием в вакууме. К остатку добавляют воду и этилацетат и доводят рН раствора до 8 , 5 . Разде— ляют слои, и органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают указанное соединение. П р и м е р 6. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил—6—альфа-бромпеницилла— ната. Окисляющий раствор г о т о в я т , смешивая с 4,26 г перманганата к а лия, 2,65 г 85%—ной фосфорной кислоты и 40 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем медленно д о у бавляют при т. от 5 до 10 С в т е ч е ние 20 мин к перемешиваемому р а с т в о ру 5,32 г пивалоилоксимет ич--6*-лльфа п п 92626 рительно -Орпмгнжпцчппанатд в /0 мл ацетона и 10 411 неїдкі. Смесь перемешивают при j С ь течение 30 мин и добавляют 100 мл этилацетата. Спустя еще 30 мин добавляют раствор 3,12 г бисульфита натрия в 30 мл воды в течение ]5 мин при температуре около 10 С. Перемешивание продолжают дополнительно в течение 30 мин при 5°С. и затем смесь фильтруют. Органическую фазу отделяют и промывают ее насыщенным раствором хлористого натрия. Высушенный органический слой выпаривают, получая 5,4 г указанного соединения в виде масла, которое медленно кристаллизуется. В спектре ЯМР отмечены поглощения при 5,80 (к, 2Н), 5,15 (Д, ПО, 4,75 (д, 1Н), 4,50 ( с , 1Н), 1,60 ( с , ЗН), 1,40 ( с , ЗН), 1,20 ( с , 9Н) м.д. П р и м е р 7. 1,1-Диоксид п и валоилоксиметилпенпцилланата. Раствор 4,4 г 1,1—диоксида пивало— илоксиметил—6-альфа—бромпеницилланата в 60 мл тетрагидрофурана добавляют к 0,84 г бикарбоната натрия в 12 мл воды. Раствор встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 2 г палладия (5%) на угле при давлении от 3,3 до 3,6 ат. Затем реакционную смесь фильтруют и остаток промывают 100 мл этилацетата и 25 мл воды. Объединенный фильтрат и промывные жидкости разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором хлористого н а т рия и высушивают сульфатом магния, и выпаривают, получая указанное в з а готовке соединение в виде масла. Это масло растворяют в этилацетате (20мл) к раствору добавляют медленно 100 мл гексана и образовавшийся осадок о т фильтровывают. Выход 2,4 г . В спектре Я Р (в ДМСО-dfc) отмечены поглощения М при 5,75 ( к , 211), 5,05 (м, 1Н), 4,40 ( с , 1Н), 3,95-2,95 (м, 2Н),. 1,40 ( с , ЗН), 1,25 {с, ЗН) и 1,10 ( с , 9Н) м . д . с t0 ]5 20 25 ,п 35 40 45 П р и м е р 8. 1,1—Диоксид-6,6— -дибромпенициллановой кислоты. К раствору 6,6—дибромпенициллано— 50 ной кислоты в дих'лорметане из препарата Б добавляют 300 мл воды и затем по каплям добавляют в течение 30 мин 105 мл 3 н. раствора гидроокиси н а т рия, рН раствора поддерживают равным / , 0 . Удапяют РОДНЫЙ слой, и органи— 55 чр( кии гной -тксграгируют водой (2 р а - ' 1-і по 100 мл). К объединенным водным [і к іппр їм дооавпяюг при —5 С предва— І* смешанный раствор, полученный из 59,25 г иерманганата калия, 18 мл концентрированной фосфорной кислоты и 600 мл воды до тех пор, пока не появится розовое окрашивание перманганата. На операцию добавления требуется 50 мин и 550 мл окислител я . При этом добавляют 500 мл этилацетата и затем подкисляют смесь до рН 1,23 путем добавления 105 мл 6 н . хлористоводородной кислоты. Затем в течение 10—15 мин добавляют 250 мл 1 М раствора бисульфита натрия п р и б лизительно при 10 С. В процессе до— бавлення раствора бисульфита натрия рН смеси поддерживают при 1,25—1,35, используя 6 н. раствор хлористоводородной кислоты. Водную фазу насыщают хлористым натрием и разделяют обе фазы. Водный раствор экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (2 раза по 150 мл), и объединенные этилацетатные растворы промывают рассолом и высушивают сульфатом маг— ния. Получают раствор 1,]~диоксида 6,6—дибромпенициллановой кислоты в этилацетате. 1,1—Диоксид 6,6—дибромпеницилла— новой кислоты может быть выделен пу— тем удаления растворителя в вакууме. Выделенный таким образом образец из аналогичного препарата обладал температурой плавления 201 °С ( р а з л . ) . В спектре ЯМР (CDCl3/DMCO-d6) отмечены поглощения при 9,35 ( с , 1Н), 5,30 (С, 1Н), 4,42 ( с , 1Н), 1,63 ( с , ЗН) и 1,50 ( с , ЗН) м . д . В ИК-сгґектре (таблетка КВг) отмечены поглощения при 3846-2500, 1818, 1754, 1342 и 1 1250-1 1 10 см" . П р и м е р 9. 1,1-Диоксид п е нициллановой кислоты. Раствор 1,1-диоксида 6,6—дибром— пенициллановой кислоты в этилацетате из примера 8 объединяют с 705 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 8,88 г катализатора (5% палладия на у г л е ) . Смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат приблизительно в течение 1 ч. Катализатор отделяют фильтрацией, подкисляют водную фазу фильтрата до рН 1,2 с помощью 6 н . хлористоводородной кислоты. Водную фазу насыщают хлористым натрием. Разделяют слои, и водную фазу экстрагируют дополнительно этилацетатом (З раза по 200 м л ) . Объединенные этилацетатные растворы высушивают сульфатом 16 15 П 92626 в магния и выпаривают в вакууме, помешивают при 0 С в течение 3 ч и залучая 33,5 г (58%-ный выход из 6-амитем при комнатной температуре в теченопенициллановой кислоты) 1»1-диокние 16 ч. Эту реакционную смесь разсида пенициллановой кислоты. Этот бавляют 25 мл этилацетата и 26 мл продукт растворяют в 600 мл этилаце- ^ воды. Разделяют слои, и водный слой тата, раствор обесцвечивают, испольэкстр агируют этилаце татом. Объединензуя активированный уголь, и раствоные слои этилацетата промываадт холодритель удаляют выпариванием в вакууме ным 5%-ным ""раствором бикарбоната натПродукт промывают гексаном.-Получают рия, водой и солевым раствором. Завыход чистого продукта 31,0 г. 1 с тем этилацетатный раствор обрабатыва* Г ют "Дарко" (активированный костный П р и м е р 10, 1,!-Диоксид пиуголь), высушивают сульфатом магния валоилоксиметил—6,6-дибромпеницил— и выпаривают в вакууме до коричневоланата. го масла, вес которого 2,1 г. Это К раствору 4,73 пивалоилоксиметил15 масло хроматографируют на 200 г си— -6,6—днбромпеницилланата в 15 мл диликаг.еля, используя в качестве элюхлорметана добавляют 3,80 г 3-хлорента дихлорметан. Фракции, содержапербенэойной кислоты при 0-5°С. Реакщие целевой продукт, объединяют и ционную смесь перемешивают при 0-5°С повторно хроматографируют на сили— в течение 1 ч и затем при 25°С в т е 20 кагеле, получая 0,025 г указанного чение 24 ч . Профильтрованную реакции соединения. Б спектре ЯМР (CDC13) онную смесь выпаривают досуха в в а отмечены поглощения при 6,10 (к, 2Н), кууме, и остаток распределяют 5,00 (с, Ш ) , 4,55 (с, 1Н), 1,60 (с, между этилацетатом и водой. Значение ЗН), 1,50 (с, ЗН) и 1,15 (с, 9Н) м.д. рН водной фазы доводят до 7 , 5 , и слои разделяют. Фазу этилацетата вы- 25 | сушивают сульфатом натрия и выпариП р и м е р 13. 1,1-Диоксид пивают в вакууме, получают указанное вало ил оксиметилпеницилланата. соединение. К перемешиваемому раствору 60 мг t 1,1-диоксида пивалоилоксиметил—6,6П р и м е р 11 . І,1-Диоксид пив 5 мл бензола 30 —дибромпеницилланата валоилоксиметилпеницилланата. добавляют 52 мкл гидрида три-Н-бутилК раствору 1,0 г 1,1—диоксида пиолова и затем каталитическое коливалоилоксиметил-6,6-дибромпеницилла— чество азобисизобутиронитрила. Р е ната в 10 мл метанола добавляют акционную смесь охлаждают приблизи3 мл 1 М раствора бикарбоната натрия тельно до 5 С и затем ее облучают и 200 мг катализатора - 10% палладия 3 5 ультрафиолетовым излучением в течена у г л е . Реакционную смесь интенсивние 1 ч . Реакционную смесь выливают но встряхивают в атмосфере водорода в 20 мл холодного 5%—ного раствора при давлении около 5 ат до прекращебикарбоната натрия и перемешивают в ния поглощения водорода. Затем смесь течение 30 мин. Добавляют этилацетат фильтруют и массу метанола удаляют и доводят рН водной фазы до 7,0. выпариванием в вакууме. К остатку Разделяют слои, и водную фазу дополдобавляют воду и этилацетат, рН сменительно экстрагируют этилацетатом. си доводят до 8 , 5 . Разделяют слои, и Объединенные этилацетатные растворы органический слой промывают водой, промывают солевым раствором, высувысушивают сульфатом натрия и выпа- 45 шивают сульфатом магния и выпаривают ривают в вакууме. При этом получают в вакууме. Остаток высушивают в вы™ 1,Ї—диоксид пивалоилоксиметилпеницилсоком вакууме в течение 30 мин. Поланата. лучают 70 мг желтого масла, которое, как показано ЯМР-спектроскопией, с о П р и м е р 12. 1,1-Диоксид пи— держит указанное соединение вместе валоилоксиметил—6,6—дибромпенициллас некоторыми примесями, содержащими ната. н—бутильные группы. Охлаждают перемешиваемый раствор 3,92 г 1,1-диоксида 6,6-дибромпениП р и м е р 14. 1,1-Диоксид циллановой кислоты в 20 мл NjN-ди6,6-дибромпенициллановой кислоты. метил формамида до т. 0 С и затем 5 5 К р а с т в о р у 359 мг 6 , 6 - д и б р о м п е добавляют 1,29 г диизопропилэтиламин и ц и л л а н о в о й кислоты в 30 мл дихпор_на. Затем добавляют 1,51 г хлорметилм е т а н а добавляют 380 мг 3 - х л о р п е р пивалата. Эту реакционную смесь переб е н з о й н о й к и с л о т ы при 0 - 5 С. Реакции 17 1 192626 't& онную смесь перемешивают при 0-5°С Препарат F, Пивалоилоксиметил—6,ов течение 30 мин и затем при 25°С в -дибромпеницилланат. • течение 24 ч . Профильтрованную р е К перемешиваемому раствору 3,59 г акционную смесь выпаривают в вакууме 6,6-дибромпенициллановой кислоты в получая указанный продукт. 5 20 мл К,К-диметилформамида добав-1 ляют 1,30 г динзопропилэтиламина и затем 1,50 г хлорметилпивалата при температуре около 0°С. Реакционную Препарат Б. Пивалоилоксиметил-6— смесь перемешивают приблизительно —альфа-бромпеницилланат. tO при 0 С в течение 30 мин и затем при К перемешиваемой смеси 11,2 г комнатной температуре Б течение 24 ч. 6—альфа—бромпенициллановой кислоты, Реакционную смесь разбавляют этилаце3,7 г бикарбоната натрия и 44 мл татом и водой и доводят значение рН Н,И-диметилформамида по каплям в т е водной фазы до 7,5. Этилацетатный чение 5 мин добавляют 6,16 г х л о р 15 слой отделяют и промывают три раза метилпивалата при комнатной те"мпера— водой и один раз насыщенным раствотуре. Перемешивание продолжают в т е ром хлористого натрия. Затем этилчение 66 ч и затем реакционную ацетатный раствор высушивают, исполь" смесь разбавляют 100 мл этилацетата эуя безводный сульфат натрия, и выи 100 мл воды. Разделяют слои, и 20 паривают в вакууме, получая указанэтилацетатный слой последовательно ное соединение. промывают водой, насыщенным раствоПри осуществлении предложенного ром бикарбоната натрия, водой и насы* способа, в частности при комбинации щенным раствором хлористого натрия. указанных примеров 1 и 7, 9 и 10, Обесцвеченный этилацетатный раствор высушивают сульфатом магния и выпари1 -25 11 и 12, суммарный выход целевого продукта составляет 53-63%, что прибвают в вакууме досуха. Получают лизительно в 2 раза превосходит вы12,8 г (выход 80%) указанного соедиход по известному способу. нения. Редактор М. Недолуженко Заказ 7180/61 Составитель Т. Шмелева Техред А.Кикемезей Корректоре. Шекмар Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . в д . 4/5 Филиал ППП "Патент", г . Ужгород, ул. Проектная, 4