Спосіб отримання циклічних похідних аміна або їх гідрогалогенідів

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (Ш ( 5 1 ) 4 С 07 D 223/1.6 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ связанный с фенильным ядром} Е (21) 4028479/23-04 •С^-Сз-алкилен; G - С ^С^алкилен, (22) 11.11.86 причем одна метиленовая группа связа(31) Р 3541811.7 *' ' на с фенильным ядром и может быть за(32) 27.11.85 менена на атом кислорода; R, и R, (33) DE '• С1-С,-алкокси или R , + R^ - метилен(46) 30.11.88. Бюл. № 44 диоксигруппа* R g - Н, галоген, ОН, (71) Др.Карл Томэ ГмбХ (DE) С,-Сз-алкил, С ,-С3-алкоксигруппа, (72) Манфред Псиош, Иоахим Хейдер, Ж ) ^ , CF 3 ; R 4 " Н, Ст-Сз-алкокси-, меАндреас Бомхард, Манфред Рейффен, тансульфонилокси-, ацетчламиногруппа Норберт Хаузль, Клаус Нолл, Бертольд + Нарр, Кристиан Лиллие, Вальтер Кобин- КИ 2 или К з R4 ~ ме тиле ндиок си груп1 па , R 5 ~ Н, галоген, С^-Сэ~алкоксигер и Юрген Деммген (DE) группаі m - 1-5; n = 0-2, причем m и (53) 547.891.1.07(088:8) п должны означать целые числа 3, 4 (56) Патент Великобритании № 1548844, или 5. Указанные вещества или их гидкл. С 07 D 223/16, 1979. рогалогениды обладают способностью снижать число сердечных сокращений, S (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ что может быть использовано в медиПРОИЗВОДНЫХ АМИНА ИЛИ ИХ ГИДРОГАЛОцине. Цель изобретения - создание ноГЕНИДОВ вых активных, веществ указанного клас(57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частнос- са с низкой токсичностью. Их синтез ведут из соответствующего циклическоти соединений общей ф-лы го амина и галоидзамещенного соединения -Hal -G-CfcH^R^R+Rp» где R ^ R 3 ' за исключением ОЯ-группы, которая может быть защищена бензильной группой, с последующим, при необходимости, снятием ее н выделением целевого прогде а) А - группы -СН^-СН^-, -СН=СН-, дукта либо в свободном виде, либо в виде гидрогалогенида. Новые вещества CH t -C(O) # В * ~СН я" или тиокарбояил^ снижают частоту сердечных сокращений ОН в 1 мин с 350-400 до 125-263 против б) А - группы -СО-СО-, -СН-СО-, В 73 в известном случае при дозе 5'мг/кг. 1 табл. причем X - углеродный атом, 1 1442073 Изобретение относится к способам -2-она, 5,6 мл (0,040 моль) триэтилполучения новых циклических производамина и 4,90 г (0,0020 моль) 2-(3,4ных амина общей формулы -диметоксифенил)-этилбромида нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, причем имеющаяся в начале N-E-CH суспензия превращается в прозрачный раствор, который приблизительно по истечении 30 мин начинает осаждаться группы -СН 7 -СН 2 -, -СН=СН-, 10 в виде студени. Охлажденную реакционную смесь растворяют в смеси из X 2 М натрового щелока и метиленхлориВ - метилен или тиокярбонил да. Органическую фазу отделяют, проили он мывают водой, сушат сульфатом магния, упаривают в ( вакууме, очищают сначала А - группы -СО-СО- и -СН-СО-» 15 800 г окиси алюминия (нейтральной, X активность I I - I I I ) с использованием Б - метилен,' причем снабженные метиленхлорида, а затем этанолом (до буквой X атомы связаны с фе2%), растворяют в ацетоне и добавнильным ядром1, лением метанольной соляной кислоты 20 получают гидрохлорид. С^С^-алкилен, причем одна Выход 6,2 г (59,7% от теоретичесметиленовая группа, связанная кого), т.пл. 2i8-2i9"c. с фенильным ядром, может быть Вычислено, %: С 64,79; Н 7,57; заменена на атом кислорода; 25 N 5,40, каждый С,~С^-алкоксигруппа или вместе образуют метиленНайдено, 2: С 64,88; Н 7,55; диоксигруппу' N 5,21. П р и м е р 2. Гидрохлорид 3-f[(NR - водород, галоген, С t -C 3 -алкил _ - 3-(4-амино-3,5-дибромфенокси)-проили С Т -Сэ-алкоксигрупна, гидроксил, нитро- или трифторме- 30 пил]~пиперидин-3-ил }-метил|-7,8-дитильная группа", метокси-1 ч ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она получают аналогично приR. - водород, С^-С3~алкоксигруппа, амино-, метансульфонилоксимеру 1 из 3-[(пиперндин-3-ил)-метил]' или ацетиламиногруппа или R 3 -7,8-диметокси-1;3,4,5-тетрагидро~2Н-3-бензазепин-2-она и 3-(4-ами~ и R^ вместе образуют мети" 35 но-3,5-дибромфенокси)-пропилхлорида. ЛЄНДИОКСИГРУППУ; Выход 20,4% от теоретического, R$ - водород, галоген или С,-С э ~ т . п л . 05 С ( р а з л . ) . алкоксигруппа*, Вычислено, %: С 49,99; Н 5,48,m = 1-5; • п = 0-2, причем т и п должны о з - '40 N 6,35; Вг 24,15. Найдено, %: С 49,12- Н 5,80; начать числа 3, 4 или 5, N 5 , 8 3 ; Вг 24,00. или их гидрогалогенидов, обладающих П р и м'е р 3. Гидрохлорид 3 - [ N [ 2 ' свойством сокращать частоту сердечных -(3,4-диметоксифенил)-этил]~пиперисокращений. Цель изобретения - разработка на ^ основе известных методов способа по-1,3,4,5-тетрагидро-2Н~3-бензазепинлучения новых циклических производных -2-она получают аналогично примеру 1 амина, обладающих ценным фармакологииз 3- [(пиперидин-З-ил)-метип]-7,8-меческим свойством - способностью сократилендиокси-1,3,4,5-тетрагицро-2Н-3щать частоту сердечных сокращений наря-| -бенэазепин-2-она и 2-(3,4-диметокси50 ду со слабым понижающим кровяное давлефенил)-этилбромида. ние действием при низкой токсичности. Выход 31,7% от теоретического, т.пл. 142-143°С. П р и м е р 1. Гидрохлорид 3- t NВычислено, %: С 64,47; Н 7 , 0 1 ; -(3,4-диметоксифенил)-этнл]-пиперидин-3-ил)~метил]-7,8-диметокси-1,3, ^ N 5,57. 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она. Найдено, %: С 64,36; Н 7,17; Смесь 6,37 г (0,020 моль) 3- [(пиN 5,42. перидин-3-ил)-метил]-7,8-диметоксиП р и м е р 4. Гидрохлорид 3—f[N-1,3,4,5-тетрагядро-2Н-3-бензаэепин-(З^-диметоксибензип) -пипррилин-З 1442073 -ил]-метил)-7,8-метилендиокси-1,3,4, П р и м е р е . Гидрохлорид 3 — Г CN/ 5~тетрагидро-2Н-3-бенэазепин-2-она -(4-метокси-фенил)-пропил]-пипери~ получают аналогично примеру 1 из дин-3-ил}~иетил/-7,8-диметокси-1,3,3-t(пипередин-З-ил)-метил]~7,8-мети4,5-тетрагидро-2Н-3-бенэазепин-2-она ле ндиокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3~ получают аналогично примеру 1 из -бєнзазепин-2-она и 3,4-диметокси3- [(пиперидин-З-ил)-метилj-7,8-димебензилхлорида. токси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-оиа и 3-(4-метоксифенил)Выход 30,7% от теоретического -пропилбромида. т.пл. 135°С ( р а з л . ) . 10 Вычислено, %: С 63,68; Н 6,80; Выход 29,4% от теоретического, N 5,73. т.пл. 2 1 5 - 2 1 8 4 . Найдено, %: С 63,45; Н 7,02; Вычислено, %: С 66,85; Н 7,81N 5,41. N 5,57. П р и м е р 5. Гидрохлорид 3-ffNНайдено, %: С 66,67; Н 7,65; -(2-фенилэтил)-пипередин-3-ил З-меN 5,Я. П р т м е р 9. Гидрохлорид 3—/ f — N ро-2Н-3-бензазепин-2-она получают по - [2-(4-метоксифенил)-этил]~пиперидинпримеру 1 из 3- [(пиперидин-З-ил)-ме-3-ил]-метил/-7,8-диметокси-1,3,4,5тил ]-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагид- 20 -тетрагидро-2Н-3-бензазепин-она получают аналогично примеру 1 из 3-С(пиро-2Н-3-бензазепин-2-она и 2-фенилперидин-3~ил)-метил }~7,8-диме токсиэтилбромида. 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепинВыход 43,5% от теоретического, 2-она и 2~(4-метоксифенил)-этилброт.пл. 241-243°С. мида. Вычислено, X: С 68,03; Н 7,69; 25 N 6,10. Выход 19,8% от теоретического, Найдено, %: С 67,89; Н 7,89; т.пл. 227-230с"С. N 6,36. Вычислено, %: С 66,31; Н 7,63; .П р и м е р 6. Гидрохлорид 3-7 {NN 5,73. - 2-(3-нитро-4-ацетиламинофенил)Найдено, %: С 66,46; Н 7,57; 30 -этил]-пиперидин-3-ил}-метил/-7,8-диN 5,73. ме токси-1,3*4,5-тетоагидро-2Н-3-бензП р и м е р 10.'Гидрохлорид 3-/[Nазепин-2-она получают по примеру 1 -^2-(4-нитрофенил)-этил]-пиперидиниз 3- £(пиперидин-3-ил)-метил1-7,8-ди-3-ил }-метил/-7,8-диме токси-1,3,4,5ме токси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенз-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она по35 азепин-2-она и 2-(3-нитро-4-ацетамилучают аналогично примеру 1 из нофенил)-этилбромида. 3- [(пиперидин-З-ил)-метил]-7,8-диме токси-1 ,_3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она и 2-(4-нитрофенил)-этилВыход 22,3% от теоретического, бромида . т . п л . 173 С ( р а з л . ) . Выход 66,8% от теоретического, . Вычислено, %: С 59;94* Н 6.65J т.пл. 239-245°С. N 9,99. ;.. Вычислено, %: 61,91; Н 6,80; Найдено, %: С 59,92; Н 6,77; N 8,34. N 9,98. Найдено, %: С 62,25; Н 6,66; П р и м"ё р 7. Гидрохлорид 3-/[NN 8,23. г [2-(3,4,5-триметоксифенил)-этил]-пиП р и м е р 11. Гидрохлорид- 3-/{Nперидин-3-ил}-метил7-7,8-диметокси-*1!2-(3-метилфенил)-этил ]-пиперидин-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-3-ил}-метил/-7,8-диме токси-1,3,4,5-2-она получают аналогично примеру > из 3- П(пиперидин-3-ил)-метил]-7,8-ди' 50 -тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2~она получают аналогично примеру 1 из 3 метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенз3- [(пиперидин-3-ил)-метил]-7,8-диазепин-2-она и 2-(3,4,5-триметоксиметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензфенил)-этилбромида.• азепин-2-она и 2-(3-метилфенил)-этилВыход 22,6Z от теоретического, бромида. т.пл. 135-137°С. 55 Выход 38,1% от теоретического, Вычислено, %: С 63,53; Н.7,53,' т.пл. 234-237°С. N 5,10. Вычислено, %: С 68,55', Н 7,88» Найдено, %г С 63,50; Н 7,82; N 5,92. N 5,09. 1442073 Найдено, %: С 6 8 , 6 8 ; Н 7,87; N 6,14. П р и м є р- 12. Гидрохлорид 3-/[N- [ 2- ( 3-меток'сифе нил) - э тил-З -пиперидин- 3-ил}-метил/-7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она получают аналогично примеру Г из 3-[(пиперидин-З-ил)-метил]-7,8-диметокси-1,3,4 > 5-тетрагидро-2Н-3-бензаэепин-2-она и 2-(3-метоксифеиил)-этил~ бромида. Выход 23,7% от теоретического, т . п л . 199-202°С. Вычислено, X: С 6 6 , 3 1 ; Н 7,63^ N 5,73. Найдено, %: С 66,61• Н 7,59* N 5,91. П р и м е р 13. Гидрохлорид 9-І {[Я-(4~метилфенил)-этил)}-пиперидин-3-шй-метил/-7, 8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бенэазепин-2-она получают по примеру 1 из 3- [(пиперидин-3-ил)-метил]-7,8-диметбкси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин~2-она и 2-(4-метилфенил)-этилбромида. Выход 34,7% от теоретического, т . п л . 233-236°С. Вычислено, %: С 6 8 , 5 5 ; Н 7-,88; N 5,92. Найдено, %: С 6 8 , 3 0 ; Н 7,89; N 5,84. D j 1C 15 2о 25 30 Вычислено, %: С 6 5 , 3 3 ; Н 7,75; N 5,26. Найдено, % С 6 5 , 1 1 ; Н 7 , 6 7 ? N 5,04. П р и м е р 16. Гидрохлорид 3-/ЇN— ~Г2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-гексагидроазепин-3-ил\-метил/-7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенэазепин-2-она. 660 мг (2 мкмоль) 3- [(гексагидроазепин-3-ил)-метилЗ~7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она и 540 мг (2,2 мкмоль) 2 - ( 3 , 4 -диметоксифенил)-этилбромида в 3 мл трнэтиламина в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и поглощают в метиленхлориде и 2 М натровом щелоке. Щелочную фазу отделяют и дважды в с т р я хивают с метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, сгущают в вакууме и очищают путем хроматографии на колонне с 100 г окиси алюминия (активность I I » элюент; метиленхлорид + 0,3% э т а н о ла) . Получаемые фракции в вакууме сгущают, остаток растворяют в а ц е т о не и гидрохлорид осаждают простоэфирн °й соляной кислотой. Выход 600 мг (56,3% от теоретическ о г о ) , т . п л . 164-165°С. Вычислено, %: С 6 5 , 3 3 ; Н 7 , 7 5 ; с . •-• 8-диметокси-1,3,4,5-тетра1,7 г (0,0036 моль) 3 - / [ N - [ 2 - ( 4 гидро-2Н-3-бензазепин-2-она, т . п л . -нитрофенил)-этил]-пиперидин-3-ил{25 225-227°С. -метил/-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетраВычислено, %г С 5 9 , 6 8 ; Н 6,98; гидро-2Н-3-бензазепин-2-она в 40 мл N 4,97. метанола подвергают гидрированию в Найдено, %: С 59,45} Н 7,10*, присутствии 0,3 г 10%-ного палладия N 5,00. на угле в течение 2 ч при комнатной 4 6 . Гидрохлорид 3 - Д К - [ 2 - ( 3 , 4 - д и 30 температуре и давлении 5 бар водомегоксифе нил) -этил J-пиперидин-З-ил ] рода. Затем катализатор отсасывают -метил/-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Ни метанол в вакууме отгоняют. Из р а с -З-бензазепин-2-она, т . п л . 117-121 С. твора полученного остатка в ацетоне Вычислено, %: 'С 65,04i H 6 7 , 2 1 ; Добавлением метанопкной гопяной к и с N 5 42. 35 Лоты осаждают гидрохлорид. Найдено, %: С 6 4 , 8 6 ; Н 7,18* ' Выход 1,1 г (59,8% от теоретичес-* N 5,35. с к о г о ) , т . п л . 236-240°С. 4 7 . Дигидрохлорид 3 - / [ N - [ 2 - ( 3 , 4 Вычислено, %: С 61,17; Н 7 , 3 1 ; -диметоксифенил)-этил]-пиперидинN 8;23. 40 -3-ил]-метил/-7,8-ДММЄТОКСИ-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, т . п л . Найдено, %: С 60,85; Н 7,63; 238-240°С. N 8,12. П р и м е р 44. 3-/[N-[2-(3-МетокВычислено, %: С 62,08; Н 7 , § П си~4-гидроксифенил)-этил]-пиперидинN 5,17. -3-ил]-метил/-7,8-диметокси-1,3,4,5Найдено, %: С 6 1 , 8 8 , Н 7,84; 45 -тетрагидро-2Н~3-бензазепин-2-он. N 5,42. 3-/ [N- 2-(4-Бензилокси-3~метокси4 8 . Гидрохлорид 3-/[и-С2-(3,4-дифенил)-этил]-пиперидин-3-ил}-метил/метоксифенил)-этил ]-пиперидин-3-ил]-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-метил/-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетра-2Н-3-бензазепин~2-он получаются а н а гидро-2Н-3-бензазепин-2-тиона, т . п л . 50 логично примеру 1 из 3- [(пиперидин206-207°С. -3-ІІЛ)-МЄТИЛ]-7,8-ДИМЄТОКСИ-1 , 3 , 4 , 5 Вычислено, %: С 62,84; Н 7 , 3 5 ; -тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она и N 5,24; S 5,99. 2-(4-бензилокси-З-метоксифенил)-этилНайдено, %: С 62,54ї Н 7,43,' бромида . N 5,35; S 6,15. 55 49. 3-/[Н-[2-(3,4-Димекжсифенил)Выход 56Z от теоретичёского в т . п л . г -э тил ]-пиперидин-3-ил]-меі ил/-7,8-ди21б-217 С. метокси-1 , 3 , 4 , 5 - т е т р а г и д р о - / Н - 3 - б е н з Вычислено, %: С 6 8 , 6 1 , Н 7,28; азепин-1,2-диона, т . п л . 13^-132 С. N 4,71. I 5 Вычислено, ' %: С 6 7 , 7 2 j 1442П73 Н 7,31; ' Найдено, 'б Z: С 70,56j H 7,80; N 5,64. . ' N 5,27. Найдено, %: С 67,53; Н 7,14; 56. 3-Д N-[2-(3,4-Диметоксифенил)N 5,65. с -этил]-гексагидроазепнн-2-ил}-зтил50. Гндрохлорид 3-/[N-[2-(3,4-flH-2/-7,8-диметокси-1,3,5,6-тетрагидметоксифенил)-этнл]-пиперидин-3-ил)ро-2Н-3-бензазепнн-2-он. -метип/-7,8-диметокси-1-гидрокси-1,3, Вычислено, %: С 70,56- Н 8,29; , г 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензззегшн~2-она, N 5,49, т.пл. 118-124°С. 10 Найдено, X: С 70,60- Н 8,ЗА; Вычислено, %: С 62,85; Н 7,35; N 5,37. и к 1 N 5,24. ' (метиленхлорид): 1650 см" (СО). 5 7 Найдено, %: С 62,60; Н 7,39; - 3-/{№-[2-(3,4-Диметоксифенил)N 5,30. -этил]-пирролидин-3*-ил}~метил/-7,85 1 . Днгидрохлорид 3-/[N-[2-(4-aMH~ 15 ДИметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бєнзазенофенил)-этил]-пиперидин-3-ил}-мепин-2-он. и к тил/-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагид(метиленхлорид): 1655 см -' (СО). ро~2Н-3-бензазепин-2-она, т . п л . 236Вычислено, %: С 69,50; Н 7,35; J 240°С. N 6,00. Вычислено, %: С 61,17/ Н 7 , 3 1 ; 20 Найдено, %: С 69,37; Н 7,38; N 8,23. N 6.12. 5 8 Найдено, %: С 60,85; Н 7,63; • 3-/[гН2-(3,4-Дичетоксифенил)N 8,12. • -этил ]-пирролидин-3-ил}-метил/~7,852. Гидрохлорид 3-/(N-t2-(4-aueT-диметокси-Т,3,4,5-тетраг;щро-2Н-3аминофенил)-этил ]-пиперидин-3-ил}-ме- 25 -бензазепин-2-он. тил/-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидВычислено, %: С 69,29,- Н 7,75; . N ро~2Н-3-бензазепин-2-она, т . п л . 1875,98. 192°С. Найдено, X: С 69,20; Н 7,84; N 5,92. 5 9 Вычислено, X: С 65,16j H 7,42; 30 - Гидрохлорид 3-/[N-[2-(3-метокN 8,14. си-4-метансульфонилоксифенил)-этил]Найдено, %: С 64,95; Н 7,45; -пилеридин-3-ил]-метил/-7,8-диметокN 7,94. -си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-6ензазе53. 3-/[ы-[2-(3,4-Диметоксифенил)пин-2-она, т . п л . 2О2-204°С. -этил^-пиперидин-3-ил)-метил/-7,8-ди- 3s' Вычислено, %: С 57,67; Н 6,74; метокси-2,3-дигидро-1Н-бензазепин. N 4,80; S 5,50. Значение R ^ 0,5 (окись алюминия, Найдено, X: С 57,62; Н 6,91; растворитель - 2% этанола в метиленN 4,84; S 6 , 3 1 . хлориде). Биологический тест. Вычислено, %: С 72,07; Н 8,21; 40 Действие на частоту сердечных соN 6,00. кращений у крыс. Найдено, %: С 71,90- Н 8,39; На двух крысах средним весом 250N 5,89. 300 г исследовали действие соединений 54. Гидрохлорид 3-/[Р1-[2-(3,4-диформулы ( I ) на частоту сердечных сокметоксифенил)-этил ]-пиперидин-3-ил]- 4 5 ращений. Для этого крысы наркотизиро-метил/-7,8-метнлендиокси-1,3-дигид' вали пентобарбиталом (50 мг/кг, внуро-2Н-3-бензазепин-^-она, т . п л . 199трибрюшинно и 20 мг/кг подкожно). Ис201°С. следуемые соединения инъецировали Вычислено, %: С 64,73; Н 6»64* в виде водного раствора в яремную N5,59. . 5 0 вену (0,1 мл/100 г ) . Доза исследуемых Найдено, %: С 64,77; Н 6,55;,' соединений составляла 5 мг/кг. N 5,57. * Кровяное давление измеряли с по55. 3-/[Ы-[2-(3,4-Диметоксифенил)мощью канюли, введенной в яремную ар-эгил]-гексагидроацепин-2-ил]-этилтерию, а частоту сердечных сокраще*2/-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3ний регистрировали при помощи элек5 5 -бензозепин-2-он, масло, • ' трокардиограммы. Частота сердечных И (метиленхлорид): 1655 см- 1 (СО). К сокращений животных за контрольны^ Вычислено, %\ С/70,83; Н 7,93;' период составляла 350 и 400 биений • N 5.51. в минуту. 17 1442073 18 В таблице приведены результаты подвергают взаимодействию с соединеопытов с исследуемыми и известными нием общей формулы единениями. Соединения ( I ) относятся к к а т е гории малотоксичных веществ. Ф о р м у л а Hal и з о б р е т е н и я Способ получения циклических производных амина общей формулы 10 :N~E-CH где А - группы -СН г -СН 3 -, -€Н=СН-, -СН^-СО-, X В - метилен пли тиокарбонил где G, R 4 и Rf имеют указанные значения; e за ' Rv R исключением гидрок'сильной группы, которая может быть защищена бензильной группой. Hal - галоид, с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрогалогенидов. 20 он Соединение Снижение частоты сердеч* ных сокращений, измеренное через 20 мин после 25 метилен, причем снабженные в - буквой X атомы связаны с февведения препарата, биения/мин нильным ядром; 2 - С -С -алкилен; 2" 1 3 - С^С^-алкилен, причем одна А - группы -СО-СО СН-ЄО-І І метиленовая группа, связанная 30 с фенильным ядром, может быть заменена на атом кислорода^ і - каждый С г -С}-алкоксигруппа или вместе образуют метилендиоксигруппу; _5 R? водород, галоген, C^-Cj-алкші или С ,-С з-алкоксигруппа, гидроксил, нитро- или трифторметильная группа; водород, С 1 -С ^-алкоксигруппа, 40 амино-, метансульфонилоксиили ацетиламиногруппа, или R 3 и R4 вместе образуют метилендиок сигруппу j водород, галоген или С^-С 3 алкоксигруппаі 1-5, га 0-2, причем т и п должны- о з п начать числа 3 , 4 или 5, или их гидрогалогенидов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы -208 -205 -235 -130 -128 -135 -216 Rtl Л, В, т и п имеют у к а з а н ные з н а ч е н и я , It -148 12 -150 13 -172 -120 15 -125 16 где -112 14 55 10 -134 17 -142 70 Продолжение таблицы I4..2Q7* Up од о лже н ие та б л и ці і і г 1 * 1 5 г 41 -164 42 -159 44 -113 -127 47 -138 23 -162 48 -205 24 -160 49* -110 25 -155 54 -106 27 -143 56 -105 32 -109 58 -133 33 -205 59 -115 35 -140 36 -200 38 -102 39 -153 18 -115 20 * -256 21 -263 22 ' Редактор Л.Пчелинскгя , 10 15 20 25 Известное * -73 * Гидрохлорид 1 - [ 6, 7-диме токси-3» ( 4-дигидро-2Н-изо-хинолин-1-ок-2-ип]' -3-[м-метил-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-амино}-пропана. Составитель И.Бочарова Техред А. Кравчук Корректор М.Пожо Заказ 6298/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород» ул. Проектная» 4