Сполуки фторфенільних смол

1 Сполука фторфенільної смоли формули R де N — о являє собою твердий носій, Ча У •L-D Rj R e о / V N H О N-C собою ХІМІЧНИЙ зв'язок, m m дорівнює від 1 до 5, p дорівнює 0, 1 або 2, В являє собою F, OW або SO2Z D являє собою СН або N, W являє собою водень трипіролідинофосфоній, C(O)V, С(О )R a , C(O)NR b R c , C(O)OR a , SO 2 R a або А вибирають з -L-SO2-, -L-NR3SO2, •L-D L являє N-S V являє собою СІ або імідазол-1 -іл, Y являє собою О або NR3, Z являє собою СІ, -ОН, OR a або NR a Ri, Ra і Rf незалежно є аліфатичними або ароматичними, Rb і Re незалежно являють собою Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворюють азагетероцикліл або азагетероцикленіл, R, являє собою CH 2 Rf, Ro, R1 і R2 являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворюють 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R3 являє собою Н або нижчий алкіл, R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з О CO Ю 1 Ю 57153 атомами вуглецю, через які вони повязані, утворюють 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил,і Rn і R-I2 незалежно являють собою алкіл, гетероарил або арил 2 Сполука фторфенільної смоли за п 1, де Ro, Ri і R2 являють собою F, і R3, R4, R5, R6 і R7 являють собою Н 3 Сполука фторфенільної смоли за п 2, де о о А вибирають з Ре L являє собою ХІМІЧНИЙ зв'язок, к 4 11 Спосіб одержання сполуки аміну формули Де Ra є аліфатичним або ароматичним, і Rb і Rc незалежно являють собою Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворюють азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 10 із сполукою формули HNRbRc, де Rb і Rc визначені вище 12 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 10, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 6, де В являє собою SO2CI, з пдроксисполукою формули R a OH, де Ra є аліфатичним або ароматичним 13 Сполуки фторфенільної смоли за п 4, де В являє собою OSC^Ra 14 Спосіб одержання сульфонамідної сполуки формули 9 R a —S - N S и 0 m дорівнює 1, або NR3SO2, де Y являє або NR 3 4 Сполука фторфенільної смоли за п 3, ляє собою NR3, і R3 являє собою Н 5 Сполука фторфенільної смоли за п 4 ляє собою -ОН 6 Сполука фторфенільної смоли за п 4 ляє собою - S O 3 H або - S O 2 C 1 7 Сполука фторфенільної смоли за п 4 ляє собою OC(O)Ra 8 Спосіб одержання аміду формули собою О де Y явде В явде В явде В яв 0 N Де Ra є аліфатичним або ароматичним, і Rb і Re незалежно являють собою Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворюють азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 7 із сполукою формули HNRbRc, де Rb і Rc визначені вище 9 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 7, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 5 із сполукою карбонової кислоти формули RaCCbH, де R a є аліфатичним або ароматичним, необов'язково в присутності активуючого агента 10 Сполука фторфенільної являє собою SC^Ra смоли за п 4, де В Де Ra є аліфатичним або ароматичним, і Rb і Rc незалежно являють собою Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворюють азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 13 із сполукою формули HNRbRc, де Rb і Rc визначені вище 15 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 13, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 5 із сполукою сульфонового ангідриду формули (RaSCbhO або із сполукою сульфонілхлориду формули RaSCbCI, де Ra є аліфатичним або ароматичним в присутності основи 16 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 13, що включає поєднання сполуки фторфенільної смоли за п 5 із сполукою сульфонової кислоти формули R a SO3H, де Ra є аліфатичним або ароматичним 17 Спосіб за п 16, де поєднання здійснюють в присутності активуючого агента 18 Сполука фторфенільної смоли за п 4, де В являє собою OC(O)NR b R c 19 Спосіб одержання сполуки формули Де Т являє собою R a O- або RdReN-, Ra є аліфатичним або ароматичним, і Rb, Rc, Rri і Rfi незалежно являють собою Н, 57153 аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворюють азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 18 зі спиртом формули R a OH, де Ra визначений вище, в присутності основи або взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 18 з аміном формули RdReNH, де Rd і Re визначені вище, необов'язково в присутності основи 20 Сполука фторфенільної смоли за п 4, де В являє собою OC(O)OR a 21 Спосіб одержання сполуки формули О де U являє собою RfO- або RbRcN-, Rf є аліфатичним або ароматичним, і Rb і Rc незалежно являють собою Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворюють азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 20 зі спиртом формули RfOH, де Rf визначений вище, або взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 20 з аміном формули RbR c NH, де Rb і Rc визначені вище, в присутності основи 22 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 18, що включає ацилювання сполуки фторфенільної смоли за п 5 з використанням ацилуючого агента формули C(O)V2, де V являє собою СІ або імідазол-1-іл, з одержанням сполуки ацилованої фторфенільної смоли, де В являє собою OC(O)V, і взаємодію ацилованої фторфенільної смоли із сполукою формули RbR c NH, де Rb і Rc визначені вище, необов'язково в присутності основи 23 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 18, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 5 із сполукою карбамоілхлориду формули де Rb і Rc незалежно являють собою Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворюють азагетероцикліл або азагетероцикленіл, необов'язково в присутності основи 24 Сполука фторфенільної смоли за п 4, де В являє собою OC(O)NHR a 25 Спосіб, одержання сполуки фторфенільної смоли за п 24, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 5 з ізоціанатною сполукою формули O=C=N-R a , необов'язково в присутності основи 26 Сполука фторфенільної смоли за п 4, де В являє собою SC^NRaRi 27 Сполука фторфенільної смоли за п 4, де В являє собою SC^NHRa 28 Спосіб одержання сполуки дизаміщеного аміну формули н'\ Де Ra є аліфатичним або ароматичним, R, являє собою Ch^Rf, і Rf є аліфатичним або ароматичним, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 26 з тіолом 29 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 27, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 6, де В являє собою SO2CI із сполукою формули bbNRa, де Ra є аліфатичним або ароматичним 30 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 26, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 27 з алкілуючим агентом формули R,X, де X являє собою Вг, СІ або І, в присутності основи 31 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 26, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 27 зі спиртом формули R,OH в присутності трифенілфосфіну або трибутилфосфіну і діетилазодикарбоксилату або дмзопропілазодикарбоксилату 32 Сполука фторфенільної смоли за п 4, де В являє собою F 33 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 5, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 32 з гідроксидом 34 Спосіб за п 33, де взаємодію проводять в умовах міжфазного перенесення в присутності каталізатора міжфазного перенесення 35 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 2, де В являє собою F, а А R k являє собою R4, R5, R61 R7 являє собою водень, що включає ацилювання сполуки смоли формули із сполукою 4-фторфторбензоілхлориду формули 36 Спосіб за п являє собою полістирол 37 Спосіб за п 36, де ацилювання здійснюють в присутності кислоти Льюіса 57153 38 Сполуки фторфенільної смоли за п 32, де А являє собою -NR3SO2-, де R3 являє собою Н 39 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 38, що включає взаємодію аміносмоли формули із сполукою формули 8 (гетероарилзаміщений гетероарил) або (гетероарилзаміщений феніл), і R4, R5, Re і R7 незалежно являють собою Н, алкіл, алкокси, галоген, CN або NO 2 49 Спосіб одержання сполуки формули HN™ 4-фторфторфенілсульфонілхлориду в присутності основи 40 Сполука фторфенільної смоли за п 5, де А являє собою -NRsC(O)-, де R3 являє собою Н 41 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 40, що включає поєднання аміносмоли формули де Ra є аліфатичним або ароматичним, і ~>~/ -X 5 b із сполукою 4-пдроксифторфенілкарбоновоі кислоти формули F F 42 Спосіб за п 4 1 , де поєднання здійснюють в присутності активуючого агента 43 Сполуки фторфенільної смоли за п 6, де В являє собою SO3H 44 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 43, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 32 з еквівалентом SO3 45 Сполука фторфенільної смоли за п 6, де В являє собою SO2CI 46 Спосіб одержання сполуки фторфенільної смоли за п 45, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 44 з хлорангідридом неорганічної кислоти 47 Спосіб одержання а-заміщеної карбонільної сполуки формули що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 13 із сполукою формули NH 2 ^N О 50 Спосіб за п 9, де Ra являє собою О Де Ra є аліфатичним або ароматичним, і Rg являє собою Н, аліфатичний або ароматичний радикал, і Rh є аліфатичним або ароматичним, що включає взаємодію сполуки фторфенільної смоли за п 7 з вуглецевим нуклеофілом формули RgRhCH 48 Сполука фторфенільної смоли за п 1, де В являє собою ОН, SO 3 H, SO 2 CI, -ОС(О)-арил, 3(О 2 )О-аралкеніл, -OS(O 2 ) -арил або -OS(O 2 ) гетероарил, -ОЗ(О2)-(фенілзаміщений гетероарил), -ОЗ(О2)-(фенілзаміщений феніл), N "-Сі іУГЛ 57153 10 або Даний винахід відноситься до сполуки фторфенільної смоли і його похідних, до способів їх отримання і їх застосування в твердофазному синтезі амідів, пептидів, пдроксамових кислот, амінів, уретанів, карбонатів, карбаматів, сульфонамідів і а-заміщених карбонільних сполук Методики твердофазного синтезу, в яких реагент іммобілізований на полімерному матеріалі, який є інертним до реагентів, що використовуються і умов реакцій, а також нерозчинним в реакційному середовищі, що використовується, являють собою важливий синтетичний інструмент для отримання амідів, і пептидів, а також ефективних перетворень різних функціональних груп Для твердофазного пептидного синтезу короткий виклад багатьох способів можна знайти в J М Stewart and J D Young, Solid Phase Peptide Synthesis (Твердо фазний синтез пептидів), 2nd Ed , Pierce Chemical Co (Chicago, IL, 1984), J Meienhofer Hormonal Proteins and Peptides (Гормональні білки і пептид), vol 2, p 46, Academic Press (New York), 1973, і Е Atherton and R C Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach (Твердофазний синтез пептидів практичний ПІДХІД), IRL Press at Oxford University Press (Oxford, 1989) Застосування твердофазної методології для отримання непептидних молекул описане в Leznoff, С С , Асе Chem R e s , 11, 327-333 (1978) Для застосування полімерних реагентів при перетвореннях функціональних груп дивись A Akelah and D С Shernngton, Application of Functionahzed Polymers in Organic Synthesis (Застосування функцюналізованих полімерів в органічному синтезі), Chem Rev , 8 1 , 557-587 (1981) і W T Ford and E C Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer Supported Catalysts, and Polymer Supported Coupling Reactions (Реагенти на полімерному носи, каталізатори на полімерному носи і реагенти приєднання на полімерному носії), в Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed , Academic Press, Inc , 193-212 (1987) Для застосування полімерних реагентів в реакціях окислення, дивись J MJ Frechet et a l , J Org Chem , 43, 2618 (1978) і G Camehi e t a l , J Am Chem Soc , 98, 6737 (1976) Застосування полімерних реагентів в реакціях галогенування описане в J М J Frechet et al , J Mac romol Sei Chem , A-ll, 507 (1977) і D С Shernngton et al , Eur Polym J , 13, 73, (1977) Застосування полімерних реагентів в реакціях епоксидування описане в J M J Frechet et al , Macromolecules, 8, 130 (1975) і С R Harrison et al , J Chem Soc Chem Commun , 1009 (1974) Для застосування полімерних реагентів в реакціях ацилювання дивись М В Shambhu et al , Tel Lett, 1627 (1973) і M В Shambhu et al, J Chem Soc Chem Commun , 619 (1974) Для застосування полімерних реагентів в реакціях Віттіга дивись J Chem Soc Chem Commun , 134 (1972) Полімерні реагенти також знайшли поширене застосування в комбінаторному синтезі і для отримання комбінаторних бібліотек Дивись F ВаІk e n h o h l e t a l , Angew Chem Int Ed EngL, 35, 22882337 (1996) і L A Thompson et al , Chem Rev, 96, 555-600(1996) Сполука 4-пдрокси-тетрафторфеноксисмоли формули F F описана H Shao et al , в Abstract № 072, Development ofTFP Resin for Combinatorial Library Synthesis, Division of Organic Chemistry, 213 t h ACS National Meeting, April 13-17, 1997 КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до сполуки фторфенільної смоли формули (І) 11 57153 12 тероарил або арил Сполуки фторфенільної смоли по даному винаходу володіють унікальною перевагою відносно інших реагентів твердофазного синтезу в тому, що являє собою твердий носій, наявність атома фтору в орто-положенні до застуА вибирають з -L-SO2-, -L-NR3SO9пника В дозволяє визначати абсолютне навантаО О ження смоли з використанням методу F ЯМР Велика різниця в ХІМІЧНИХ зсувах, що спостерігається в спектрах через різне оточення орто-атомів фтору в залежності від того, чи є ХІМІЧНИЙ ТИП фенолятним аніоном, фенолом або складним фенолятним ефіром, надзвичайно корисна для контролю міри навантаження реагентів в J тетрафторполімерній (ТФП) смолі Міра протікання /-л 9 -Среакцій, здійснюваних на сполуках фторфенільної — - NS LD - — смоли по даному винаходу, також може контролю19 ватися з використанням методу F ЯМР, забезпеL являє собою ХІМІЧНИЙ зв'язок, чуючи тим самим корисний аналітичний метод для оптимізацм реакції Це особливо корисне у разі активованих сульфонатних складних ефірів, де немає простого діагностичного сигналу в ІЧспектрі для контролю реакції f R 7 або В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки фторфенільної активованої складноефірноі смоли формули .0 m рівне від 1 до 5, р дорівнює 0, 1 або 2, В представляє F, OW або SC2Z, D представляє СН або N, W представляє водень,, трипіролідинофосфоній, C(O)V, C(O)Ra, C(O)NRbRc, C(O)ORa, SO2Ra або Де Ra є аліфатичним або ароматичним, являє собою твердий носій, А вибирають з -L-SC2-, О V представляє СІ або імідазол-1-іл, Y представляє О або NR3, Z представляє СІ, ВІН, ORa або NRaRi, Ra і Rf незалежно є аліфатичними або ароматичними, незалежно представляють Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворюють азагетероцикліл або аеагетероцикленіл, R, представляє Ch^Rf, Ro, R1 і R2 являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R3 представляє Н або нижчий алкіл, R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і Rn і R-I2 незалежно представляють алкіл, ге О ЇЇ / \ « -L-D _ - ~ NC L у—\ Л7 представляє R -L-NR3SO2 ХІМІЧНИЙ R зв'язок, 13 57153 14 m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, R11 R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і m рівне від 1 до 5, R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заY представляє NR3, ступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті раRo, R11 R2 незалежно являють собою заступнизом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, ки кільцевої системи або Ro і Ri, взяті разом з суутворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язаарил ні, утворять 6-членний арил або 5-6-членний Ще в одному аспекті даний винахід відноситьгетероарил, і ся до способу отримання аміду формули R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заО ступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взятих разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, із сполукою формули HNRbRc В іншому аспекті даний винахід відноситься до Де способу отримання сполуки фторфенільної актиRa є аліфатичним або ароматичним, і Rb і Rc вованої складноефірної смоли формули незалежно представляють Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворять азаО гетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки фторфенільної активованої складноефірної смоли формули Де Rae аліфатичним або ароматичним, являє собою твердий носій, Де Ra є аліфатичним або ароматичним, являє собою твердий носій, вибирають з -L-SCO2-, -L-NR3SO2-, к О / L~D \ и N-C О А вибирають з -L-ЗОг-, n г LD N-C- — LD -L-D L представляє ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, L представляє ?4 п? ХІМІЧНИЙ « ЗВ'ЯЗОК, RA k >7 Re m ; m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, Ri і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний 15 57153 гетероарил, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, що включає взаємодію сполуки 4пдроксифторфенільної смоли формули 16 S A А вибирають з -L-SOr, -L-NR3SO2-, ^ Q -D N-C -L-Q и N-S 5 A * к L представляє хімічний зв'язок, Де A, Ro, R11 R2 є такими, як визначено вище, із сполукою карбонової кислоти формули RaCCbH, де Ra такий, як визначено вище, необов'язково в присутності активуючого агента, вибраного з групи, що складається з дизопропілкарбодііміду в присутності 4-диметиламшопіридину, і гексафторфосфату бромтрипіролідинофосфонію (РуВгоР™) в присутності триетиламшу (TEA) В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки аміну формули 7 m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2, незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, із сполукою формули HNRbRc В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4(оксисульфоніл)фторфенільноі смоли формули Де Ra є аліфатичним або ароматичним, і Rb і Re незалежно представляють Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворять азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки (4оксисульфоніл)-фторфенільноі смоли формули Rо Де Ra є аліфатичним або ароматичним, являє собою твердий носій, О А А вибирають з -L-SOr,-L-NR3SO2-, " -L-D L О 1 -- X V • H-C Де Ra є таким, як визначено вище, являє собою твердий носій, L представляє хімічний зв'язок, Rr m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'я 17 57153 18 зані,утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заА вибирають з -L-SO2-, -L-NR3SO2-, ступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероО арил, II -L-D П~СN-Sщо включає взаємодію сполуки фторфеніл-4сульфонілхлоридної смоли формули о Ро SO2Cf де ~^ , A, Ro, R1 і R2 є такими, як визначено вище, з пдрокси-сполукою формули RaOH, де Ra є таким, як визначено вище В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сульфонамідної сполуки формули О п и О Де Ra є аліфатичним або ароматичним, і Rb і Re незалежно представляють Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворять азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки (4сульфонілокси)-(фторфенільноі смоли формули Т L представляє хімічний зв'язок, m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, із сполукою аміну формули HNRbRc В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4(сульфонілокси)фторфенільноі смоли формули Де Ra є аліфатичним або ароматичним, Де Ra є аліфатичним або ароматичним, і являє собою твердий носій, являє собою твердий носій, k 19 57153 20 О А вибирають з -L-SO2, -L-NRjSCb-, / D -L-D \ N А вибирають з -L-SO2, -L-NR3SO2-, 4 -i-D ,—v О / \ il -t-D N-C П-S к L представляє хімічний ЗБ'ЙЗОК, -L-D -Л N-S R , « 7 L представляє хімічний зв'язок, Я* Ре m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, що включає взаємодію сполуки 4пдроксифторфеншьної смоли формули де , A, Ro, Ri і R2 є такими, як визначено вище, із сполукою сульфонілхлориду формули RaSC^CI в присутності основи В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4-(сульфонілокси)фторфенільноі смоли формули m; m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, що включає взаємодію сполуки 4пдроксифторфенільної смоли формули A, Ro, R1 і R2 є такими, як визначено вище, із сполукою сульфонової кислоти формули RaSOsH, де Ra є таким, як визначено вище В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4(сульфонілокси)фторфенільноі смоли формули Де Ra є аліфатичним або ароматичним, являє собою твердий носій, Де Ra є аліфатичним або ароматичним, являє собою твердий носій, А вибирають з -L-SO2-, -L-NR3SO2-, 57153 22 амшокарбонілокси)фторфенільноі смоли формули 21 -i-D N-C Rc —t являє собою твердий носій, Ь представляє хімічний зв'язок, о «7 m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6членний гетероарил, що включає взаємодію сполуки 4пдроксифторфенільної смоли формули A, Ro, Ri і R2 є такими, як визначено вище, із сполукою сульфонового ангідриду формули (RaSC^hO В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули А вибирають з -L-SO2-, •чЛ S L0 N - -- N - L C D L представляє ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взятих разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, зі спиртом формули RaOH, де Ra визначений вище або сполукою формули RdReNH, де Rd і Re визначені вище, в присутності основи В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули О ТтьішЛЛітіт ПІ Т представляє RaO- або RdReNRa є аліфатичним або ароматичним, і Rb, Rc, Rd і Re незалежно представляють Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rd і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворять азагетероцикліл або азагетероцикленіл, або Rd і Re, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворять азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки (4 де U представляє RfO- або RbRcNRa і Rf незалежно є аліфатичними або ароматичними, і Rb і Rc незалежно представляють Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворять азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки (4оксикарбонілокси)фторфенільноі смоли формули 23 24 57153 А вибирають з -L-SOr, -L-NR3SO2-, -L-D N-SR ? Де Ra є аліфатичним або ароматичним, являє собою твердий носій, L представляє хімічний зв'язок, о t к7 А вибирають з -L-SOj, -L-NRaSOy, fc Y L представляє хімічний зв'язок, m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, F?4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, зі спиртом формули RfOH, де Rf визначений вище або сполукою формули RbRcNH, де Rb і Rc визначені вище, в присутності основи В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4(амшокарбонілокси)фторфенільноі смоли формули m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, Rb і Rc незалежно представляють Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворять азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає перетворення сполуки 4пдроксифторфенільної смоли формули де , A, Ro, R1 і R2 визначені вище, в сполуку (4-карбонілокси)фторфенільноі смоли формули Rc де V представляє СІ або імідазол-1-іл, і взає, ^~~ модія сполуки 4-(карбонілокси)фторфенільноі смоли формули являє собою твердий носій, 57153 26 із сполукою формули RbRcNH, де Rb і Rc визначені вище, необов'язково в присутності основи В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4(амшокарбонілокси)фторфенільноі смоли формули де , A, Ro, Ri і R2 визначені вище, із сполукою карбамоілхлориду формули СІ о де Rb і Rc визначені вище, необов'язково в присутності основи В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4(амшокарбонілокси)фторфенільноі смоли формули о-*Ц/Ri являє собою твердий носій, о Н А вибирають з -L-SOj-, L-0 і •—, \ Ч^ О и U-C— ,—, О і \ и L~D N-S Ц L представляє хімічний зв'язок, являє собою твердий носій, о А вибирають з -L-SO2, -L-NS3SO2-, S A « 7 m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, ' F?4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і Rb і Rc незалежно представляють Н, аліфатичний або ароматичний радикал, або Rb і Rc, взяті разом з атомом N, через який вони пов'язані, утворять азагетероцикліл або азагетероцикленіл, що включає взаємодію сполуки 4пдроксифторфенільної смоли формули f t F T L представляє хімічний зв'язок, ГП; m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, F?4, R5, R6 і F?7, незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і Rb представляє аліфатичний або ароматичний 27 радикал, що включає взаємодію сполуки гідроксифторфенільної смоли формули 57153 28 ники кільцевої системи, або Ri і Ri, взяті разом з 4суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, F?4, R5, Re і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, зтиолом В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки N.N-дизаміщеноі фторфеніл-4-сульфонамідосмоли формули де , A, Ro, R1 і R2 визначені вище, з ізоціанатною сполукою формули O=S=N-Rb, де Rb визначений вище, необов'язково в присутності основи В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки дизаміщеного аміну формули Ra є аліфатичним або ароматичним, R, представляє CH2Rf, Rf є аліфатичним або ароматичним, Де Ra є аліфатичним або ароматичним, R, представляє Ch^Rf, і Rf є аліфатичним або ароматичним, що включає взаємодію сполуки N,Nдизаміщеної фторфеніл-4-сульфонамідосмоли формули являє собою твердий носій, о А вибирають з -L-SOb -L-NR3SO,-, ,— I SO2N—R, / -L-D \ .-А о 1 и н N-C Ъ 4Де Ra і Ri визначені вище, L представляє хімічний зв'язок, Ре являє собою твердий носій, о І ... J А вибирають з -L-SOr, -L-NR3SO2-, —ч -L-D и Ы-С о •SA L N-у - D S f4 L представляє хімічний зв'язок. к7 m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступ m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, F?4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і що включає взаємодію 4фторфенілсульфонілхлоридної сполуки формули 57153 29 ЗО F?4, R5, Re i R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, що включає взаємодію сполуки 4фторфторфенільної смоли формули де — , A, Ro, R і R2 визначені вище, із сполукою формули b^NR;a, де Ra визначений вище, з ^JR утворенням сполуки І\І-заміщеноі-4(аміносульфоніл) фторфенільної смоли формули SO 2 NHR S і перетворення ІЧ-заміщеноі-4(амшосульфоніл)фторфенільноі смоли в сполуку І\І,І\І-дизаміщеноі-4(амшосульфоніл)фторфенільноі смоли В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4пдроксифторфенільної смоли формули де, , A, Ro, R1 і R2 визначені вище, з гідроксидом В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4-фторфторфенільноі смоли формули являє собою твердий носій, о А вибирають з -L-SO2-, -L-NRJSOJ-, являє собою твердий носій, о І І -L~D D \ її N- C на А вибирають з -L-SOr, гл а -t-D NC - - L - D A u ,—. / її \ N - S L представляє хімічний зв'язок, L представляє хімічний зв'язок, R 7 m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, 57153 31 що включає ацилювання сполуки смоли формули 32 -NH2 із сполукою 4фторфторфенілсульфонілхлориду формули R із сполукою 4-фторфторбензоілхлориду формули о и о а —ОI I о де Ro, Ri і R2 визначені вище В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки 4-фторфторфенільноі смоли формули де Ro, Ri і R2 визначені вище, в присутності основи В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки пдроксифторфенільної смоли формули 4 являє собою твердий носій, о являє собою твердий носій, о А вибирають з -L-SOr, -L А вибирають з-L~SOi-s-L-NR3SO2-, / - L - D ,—. и \ її -L-D N - C А —. u \ 11 N-C— О / -t—D \ іі N-S L представляє хімічний зз'язок, L представляє хімічний зв'язок, t R7 • R7 ' 1 *•? m, ГП; m рівне від 1 до 5, Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R3 представляє Н, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 іRs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і що включає взаємодію амшосмоли формули , m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, Ri і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R3 представляє Н, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, що включає приєднання аміносмоли формули 33 34 57153 Rr -NH2 із сполукою 4пдроксифторфенілкарбонової кислоти формули де Ro, Ri і R2 визначені вище В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки фторфеніл-4сульфоновая кислоти-смоли формули де Ro, R1 і R2 визначені вище, з еквівалентом SO3В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сполуки фторфеніл-4сульфонілхлоридної смоли формули ft SO2C! ft являє собою твердий носій, о являє собою твердий носій, о А вибирають з -L-SO2-, - L-NR3SO2-, ,—, -L-D / \ u її N-C / -L-D .— А вибирають з -L-SO r , -L-NRjSOi-, L " о -1-А, и \ н N-S -- N --- NS L D - LD - C 4?V L представляє ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, L представляє хімічний зв'язок, т; m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, що включає взаємодію 4-фторфторфенільноі смоли формули А k У k a, m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, Ro, Ri і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, і R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, що включає взаємодію фторфеніл-4сульфонова-кислота-смоли формули 57153 35 36 ступники кільцевої системи, або R4 і Rs, взяті разом з атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, SO*H з вуглецевим нуклеофілом формули R|RmCH0 ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ де Ro, Ri і R2 визначені вище, з хлорангідридом неорганічної кислоти В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання а-заміщеного карбонільної сполуки формули v Ra є аліфатичним або ароматичним, і Rg незалежно представляє Ну аліфатичний або ароматичний радикал, і Rh є аліфатичним або ароматичним, і що включає взаємодію сполуки фторфенільної активованої складноефірної смоли формули Де Ra є аліфатичним або ароматичним, являє собою твердий носій, О о А вибирають з -L-SO:, -L-NR3SO2, -о. к-с / / N Ч-D D V ?* Визначення термінів Як використано вище, а також по всьому опису винаходу, потрібно розуміти, що наступні терміни, якщо не вказано іншого, мають наступні значення «Твердий носій» означає субстрат, який є інертним по відношенню до описаних тут реагентів і умов реакції, а також він по суті є нерозчинним в середовищах, що використовуються Приклади твердих носив включають неорганічні субстрати, такі як кізельгур, силікагель і скло з розміром пір, що контролюється, органічні полімери, включаючи полістирол, що містить 1-2% співполістиролдивінілбензол (форма геля) і 20-40% співполістиролдившілбензол (макропориста форма), поліпропілен, поліетиленгліколь, поліакриламід, целюлозу і тому подібні, і композитні неорганічні/полімерні композиції, такі як поліакриламід, нанесений на матрицю часток кізельгуру Дивись J М Stewart and J D Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed , Pierce Chemical Co (Chicago, IL, 1984) Крім того «твердий носій» включає твердий носій, як визначено вище, який сполучений з другим інертним носієм/ таким як піни (штифти), описаними в Технічному довіднику Multipm™ SPOC, Chiron Technologies (1995) і посиланнях, що є там, які містять знімну головку на основі поліетилену або поліпропілену з прищепленим амінофункцюналізованим метакрилатним співполімером і інертний штир Крім того, «твердий носій» включає полімерні носи, такі як поліетиленгліколеві носи, описані Janda et al , Proc Natl Acad Sei USA, 92, 64196423 (1995) і S Brenner, WO 95/16918, які розчинні в багатьох розчинниках, але можуть бути осаджені при доданні осаджуючого розчинника «Сполука поліфторфенільної смоли» означає твердий носій, як визначено вище, який ХІМІЧНО модифікований, як відомо в даній області, так, щоб він включав безліч фторфенільних груп ФторфеНІЛЬНІ групи є ковалентно пов'язаними безпосередньо з твердим носієм або приєднані до твердого носія за допомогою ковалентного скріплення через зв'язуючу групу Сполуки фторфенільних смол згідно з даним винаходом позначені тут як L представляє хімічний зв'язок, m рівне від 1 до 5, Y представляє NR3, і Ro, R1 і R2 незалежно являють собою заступники кільцевої системи, або Ro і Ri, взяті разом з суміжними атомами вуглецю, через які вони пов'язані, утворять 6-членний арил або 5-6-членний гетероарил, R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою за де A, Ro, R-і і R21 В визначені в даному описі, а означає твердий носій, як визначено в даному описі, або поєднання твердого носія і зв'язуючої групи «Поліфторфенільна група» означає групу фо 37 57153 38 даному описі, відноситься до донора електронної рмули пари, що є на атомі вуглецю «Захисна група гідроксилу» означає групу, що легко видаляється, яка відома в даній області для захисту гідрокси групи від небажаної взаємодії в процесі синтезу і віддаляється селективно Застосування захисних груп гідроксилу добре відоме в даній області і ВІДОМІ багато які такі захисні групи, див , наприклад, Т Н Greene and P G M Wilts, Proде A, Ro, R-i i R21 В визначені в даному описі tective Groups in Organic Synthesis, 2'"3 edition, «Зв'язуюча група» або «лінкер» означає групу, John Wiley & Sons, New York (1991), включеної в за допомогою якої фторфенільна група може бути даний опис як посилання Приклади захисних груп ковалентне пов'язана з твердим носієм Зв'язуюча гідроксилу включають прості ефірні групи, такі як група по суті інертна до описаних в даному винаметиловий простий ефір, заміщений метиловий ході реагентів і умов реакції і звичайно включає простий ефір, такий як метоксиметиловий (MOM) інертний полімерний матеріал, такий як поліетипростий ефір, метилтюметиловий (МТМ) простий ленгліколь (ПЕГ, також що звичайно згадується як ефір, 2-метокси-етоксиметиловий (MEM) простий полюксиетилен) ефір, біс(2-хлоретокси)метиловий простий ефір, «Захисна група аміну» означає групу, що легко тетрапдропіраніловий (ТНР) простий ефір, тетравидаляється, яка відома в даній області для захипдротюпіраніловий простий ефір, 4сту аміногрупи від небажаної взаємодії в процесі метокситетрапдропіраніловий простий ефір, 4синтезу і може бути селективно видалена Застометокситетрапдротюшраніловий простий ефір, сування N-захисних груп добре відоме в даній обтетрапдрофураніловий простий ефір, тетрапдроласті для захисних груп проти небажаних реакцій в тюфураніловий простий ефір і тому подібні, заміпроцесі синтезу і ВІДОМІ багато які такі захисні грущений етиловий простий ефір, такий як 1пи, див , наприклад, Т Н Greene and P G M Wilts, етоксиетиловий простий ефір, 1-метил-іProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, метоксиетшговий простий ефір, 2John Wiley & Sons, New York (1991), зміст якого (фенілселеніл)етиловий простий ефір, третвключений в даний опис як посилання Переважні бутиловий простий ефір, аліловий простий ефір, N-захисні групи являють собою ацил, включаючи бензиловий простий ефір, о-нітробензиловий проформіл, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, остий ефір, трифенілметиловий простий ефір, анітрофеніл ацетил, о-нітрофеноксиацетил, тринафтилдифеніл метиловий простий ефір, пфторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, ізобуметоксифенілдифенілметиловий простий ефір, 9тирил, о-нітроциннамоїл, ПІКОЛІНОІЛ, ацилізотюціа(9-феніл-10-оксо)антраніловий (тритилон) простий нат, амінокапроїл, бензоїл і тому подібні, і ацилокефір і тому подібні, СИЛІЛОВІ прості ефіри, такі як си, включаючи метоксикарбоніл, 9триметилсиліловий (ТМС) простий ефір, ізопропіфлуоренілметоксикарбоніл, 2,2,2лдиметилсиліловий простий ефір, третбутилдиметилсиліловий (ТВДМС) простий ефір, трифторетоксикарбоніл, 2-тритрет-бутил-дифенілсиліловий простий ефір, триметилсилілетоксикарбоніл, вшілоксикарбоніл, бензилсиліловий простий ефір, три-птрет-бутоксикарбоніл (ВОС), 1,1КСИЛІЛСИЛІЛОВИЙ простий ефір, триїзопропілсилілодиметилпропшілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл вий простий ефір і тому подібні, складний ефір, (CBZ), п-нітрофенілсульфиніл, птакий як форміат, ацетат, три хлорацетат, фенокнітробензилоксикарбоніл, 2,4сиацетат, ізобутират, півалоат, адамантоат, бендихлорбензилоксикарбоніл, алілоксикрабоніл зоат, 2,4,6-триметилбензоат і тому подібні, і кар(АПос) і тому подібні бонати, такі як метил, 2,2,2,-трихлоретил, аліл, п"Захисна група карбонової кислоти" і "захисна нітрофеніл, бензил, п-нітробензил, 3група кислоти" означає групу, що легко видаляєтьбензилтюкарбонат і тому подібні ся, яка відома в даній області для захисту групи карбонової кислоти (-ССЫЧ) від небажаної взаємодії в процесі синтезу і видаляється селективно Застосування захисних груп карбонової кислоти добре відоме в даній області і ВІДОМІ багато які такі захисні групи, див, наприклад, Т Н Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), зміст якого включений в даний опис як посилання Приклади захисних груп карбонових кислот включають метоксиметил, метилтюметил, тетрапдропіраніл, бензилоксиметил, заміщений і незаміщений фенацил, 2,2,2-трихлоретил, требутил, цинаміл, заміщений і незаміщений бензил, триметилсиліл, аліл і тому подібні, і амідні і гідразид ні групи, включаючи N.N-диметил, 7нітроіндоліл, гідразид, N-фенілпдразид і тому подібні Особливо переважними захисними групами карбонових кислот є трет-бутил і бензил «Вуглецевий нуклеофіл», як це використане в «Амінокислота» означає амінокислоту, вибрану з групи, що складається з природних і неприродних амінокислот, як визначено в даному описі «Природна амінокислота» означає аамінокислоту, вибрану з групи, що складається з аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, проліну, фенілаланіну, триптофану, метіоніну, гліцину, серину, треоншу, цистеїну, тирозину, аспарагіну, глутаміну, лізину, аргініну, пстидшу, аспартамової кислоти і глутамшової кислоти «Неприродна амінокислота» означає амінокислоту, для якої немає кодона нуклеїнової кислоти Приклади неприродних амінокислот включають, наприклад, D-ізомери природних а-амшокислот, як вказано вище, амінобутанову кислоту (Abu), аміноізобутанову кислоту (Aib), 3-аміноізобутановую кислоту (ЬАіЬ), норвалін (Nva), p-Ala, 2аміноадипшову кислоту (Aad), 3-аміноадипінову 39 57153 кислоту (bAad), 2-амшобутанову кислоту (Abu), yамінобутанову (Gaba), а-амшокапронову кислоту (Аср), 2,4-діамшобутанову кислоту (Dbu), aамінопімелінову кислоту, триметилсиліл-АІа (TMSA), алло-ізолейцин (alle), нор-лейцин (Nie), трет-Leu, цитрал ін (Cit), орнітин (Огп), 2,2' діамшопімелінову кислоту (Dpm), 2,3діамшопропюнову кислоту (Dpr), а- або (З-Nal, циклогексил-АІа (Cha), пдроксипролін, саркозин (Sar) і тому подібні, ЦИКЛІЧНІ амінокислоти, Ма-алкіловані амінокислоти, такі як Ка-метилгліцин (MeGly), Маетилгліцин (EtGly) і Ма-етиласпарапн (EtAsp), і амінокислоти, в яких а-вуглець пов'язаний з двома заступниками бічного ланцюга «Еквівалентна амінокислота» означає амінокислоту, яка може бути заміщена, на іншу амінокислоту в пептиді згідно з винаходом, без якоінебудь явної втрати функції При таких змінах, заміщення подібних амінокислот здійснюють на основі відносної подібності заступників бічного ланцюга, наприклад, з точки зору розміру, заряду, гідрофільності, пдропроходження і гідрофобності, яктут описано «Пептид» або «поліпептид» означає полімер, в якому мономери являють собою залишки природних або неприродних амінокислот, пов'язаних разом за допомогою амідних зв'язків Термін «пептидний основний ланцюг» означає ряд амідних зв'язків, ЯКИМИ зв'язані залишки амінокислот Термін «залишок амінокислоти» означає окремі ланки амінокислот, введених в пептид або поліпептиди «Аліфатичний» означає радикал, отриманий з неароматичного С-Н зв'язку при видаленні атома водню Аліфатичний радикал може бути додатково заміщений додатковими аліфатичними або ароматичними радикалами, визначеними в даному описі Представницькі аліфатичні групи включають алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, аралкеніл, аралкілоксиалкіл, аралкілоксикарбонілалкіл, аралкіл, аралкініл, арал кіл о ксі алкеніл, гетероаралкеніл, гетероаралкіл, гетероаралкілоксіалкеніл, гетероаралкілоксіалкіл, гетероаралкініл, конденсований арилциклоалкіл, конденсований гетероарил циклоалкіл, конденсований арилциклоалкеніл, конденсований гетероарил циклоалкеніл, конденсований арилгетероцикліл, конденсований гетероарил гетероцикліл, конденсований арил гетероцикленіл, конденсований гетероарилгетероцикленіл і тому подібні «Ароматичний» означає одну або декілька груп атомів в циклічному ланцюжку, який містить вище і нижче площини атомів хмару делокалізованих тт-електронів, крім того, тт-хмара повинна містити загальне число (4q + 2)тт електронів, де q представляє будь-яке ціле число Ароматичний радикал включає як арильні, так і гетероарильні кільця, як визначено в даному описі Арильне або гетероарильне кільце може бути додатково заміщене додатковими аліфатичними або ароматичними радикалами, як визначено в даному описі Представницькі ароматичні групи включають арил, конденсований циклоалкеніларил, конденсований циклоалкіларил, конденсований гетероцикліларил, конденсований гетероцикленіларил, гетероарил, конденсований циклоалкіл гетероарил, конденсований циклоалкеніл гетероарил, конденсований 40 гетероцикленілгетероарил, конденсований гетероциклілгетероарил і тому подібні «Ацил» означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, де алкільна група є такою, як визначена в даному описі Переважні ацили містять нижчий алкіл Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноіл, бутаноїл і пальмітоіл «Ациламшо» означає групу ацил-NH-, де ацил такий, як визначено в даному описі «Алкеноїл» означає групу алкеніл-СО-, де алкеніл такий, як визначено в даному описі «Алкеніл» означає лінійну або розгалужену алифатичну вуглеводневу групу з приблизно 2 до 15 атомів вуглецю, яка містить, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок Переважні адкенільні групи містять від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю, більш переважні алкенільні групи мають від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю Алкенільна група необов'язково заміщена однією або декількома алкільними групами, як визначено в даному описі Представницькі алкенільні групи включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутеніл і деценіл «Алкеніленіл» означає двовалентну групу, отриману з ЛІНІЙНОГО або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок Приклади алкенілену включають -СН=СН-, -СНгСН^СН-, С(СН3)=СН-, -СН2СН=СНСН2-1 тому подібні «Алкенілокси» означає групу алкеніл-0-, де алкенільна група є такою, як визначена в даному описі Приклади алкенілокси груп включають алілокси або 3-бутенілокси «Алкокси» означає групу алкіл-О-, де алкільна група є такою, як визначена в даному описі Приклади алкокси груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, гептокси і тому подібні «Алкоксіалкіленіл» означає алкіл-О-алкіленілгрупу, де алкіл і алкіленіл є такими, як визначено в даному описі Представницькі алкоксіалкіленільні групи включають метоксіетил, етоксіметил, нбутоксиметил і циклопентилметилоксіетил «Алкоксіалкокси» означає алкіл-О-алкіленіл-Огрупу Приклади алкоксіалкокси включають метоксиметокси, метоксіетокси, етоксіетокси і тому подібні «Алкоксикарбоніл» означає склад ноефірну групу, тобто групу алкіл-0-СО-, де алкіл є таким, як визначено в даному описі Представницькі алкоксикарбонільні групи включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і тому подібні «Алкоксикарбонілалкіленіл» означає алкіл-0СО-алкіленіл-групу, де алкіл і алкіленіл є такими, як визначено в даному описі Представницькі алкокси карбоніл алкіл и включають метоксикарбонілметил і етоксикарбоніл метил, метоксикарбонілетил і тому подібні «Алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути ЛІНІЙНОЮ або розгалуженою і має приблизно від 1 до 20 атомів вуглецю в ланцюгу Переважні алкільні групи мають приблизно від 1 до 12 атомів вуглецю в ланцюгу Під розга 57153 42 41 луженою групою мається на увазі, що одну або що містить вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок декілька нижчих алкільних груп, таких як метил, Приклади алкініленілу включають -CHECH-, етил або пропіл, приєднано до ЛІНІЙНОГО алкільноСНЕСН-СН2-, -СНЕСН-СН(СНз)-1 тому подібні го ланцюга «Нижчий алкіл» означає, що в ланцю«АЛКІНІЛОКСИ» означає алкініл-О-групу, де алгу, який може бути ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, є кінільна група визначена в даному описі Предстаприблизно від 1 до 4 атомів вуглецю Алкіл може вницькі алкінілокси групи включають пропинілокси, бути заміщений одним або декількома «заступни3-бутинілокси і тому подібні ками алкільної групи», які можуть бути однаковими «Алкінілоксиалкіленіл» означає алкініл-0або різними і включають галоген, циклоалкіл, гідалкіленіл групу, де алкініл і алкіленіл визначені в рокси, алкокси, аміно, карбамоїл, ациламшо, ароіданому описі ламіно, карбокси, алкоксикарбоніл, аралкілоксика«Амідино» або «амідин» означає групу форрбоніл або гетероаралкілоксикарбоніл Приклади NR8 алкільних груп включають метил, трифторметил, циклопропіл метил, циклопентил метил, етил, нС NHR9 пропіл, ізопропіл, н-бутил, тре-бутил, н-пентил, 3мули , де Rs представляє водень, пентил, метоксіетил, карбоксиметил, метоксикарR °О2С, де R10 представляє водень, алкіл, аралкіл бонілетил, бензилоксикарбонілметил і піридилмеабо гетероаралкіл, R10O-, R10C(O)-, ціано, алкіл, тилоксикарбоніл метил нітро або аміно, a R9 вибирають з водню, алкілу, «Алкіленіл» означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужеаралкіпу і гетероаралкілу ний двовалентний вуглеводневий ланцюг, що міс«Аміно» означає групу формули Y1Y2N-, де Y1 і тить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю АлкіY2 незалежно представляють водень, ацил або леніл може бути заміщений одним або декількома алкіл, або Y1 і Y , взяті разом з атомом N, через заступниками алкільної групи, як визначено в даякий Y1 t Y2 пов'язані утворять 4-7-членний азагеному описі Переважними алкіленільними групами тероцикліл або азагетероцикленіл Представницькі є нижчі алкіленільні групи, що мають від 1 до приаміногрупи включають аміно (H2N-), метиламіне, близно 4 атомів вуглецю Представницькі алкіледиметиламіне, діетиламіне і тому подібні нільні групи включають метилен, етилен і тому «Аміноалкіленіл» означає аміно-алкіленілподібні групу, де аміно і алкіленіл визначені в даному описі Представницькі аміноалкіленіл-групи включа«Алкілсульфиніл» означає алкіл-SO-rpyny, де ють амінометил, аміноетил, диметиламшометил і алкільна група визначена вище Переважними тому подібні алкілсульфинільними групами є ті, в яких алкільна «Аралкеніл» означає арил-алкеніленіл-групу, група являє собою нижчий алкіл де арил і алкеніленіл визначені в даному описі «Алкілсульфоніл» означає алкіл-БОг-групу, де Переважні аралкеніли містять нижчий алкенільний алкільна група є такою, як визначена в даному фрагмент Представницькою аралкенільною груописі Переваленими алкілсульфонільними групапою є 2-фенетеніл ми є ті, в яких алкільна група являє собою нижчий «Аралкілокси» означає алалкіл-О-групу, де алкіл аралкіл визначений в даному описі Представни«Алкілсульфоніл карбамоїл» означає алкілцькі аралкокси групи включають бензилокси, нафтSO2-NH-CO-rpyny, де алкільна група визначена в 1-ілметокси, нафт-2-ілметокси і тому подібні даному описі Переважними алкілсульфоніл кар«Аралкілоксіалкіленіл» означає аралкіл-Обамоільними групами є ті, в яких алкільна група алкіленіл-групу, де аралкіл і алкіленіл визначені в являє собою нижчий алкіл даному описі Представницькою аралкоксіалкіле«Алкілтю» означає алкіл-S-rpyny, де алкільна нільною групою є бензилоксіетил група визначена в даному описі Переважними «Аралкілоксикарбоніл» означає аралкіл-О-СОалкілтюгрупами є ті, в яких алкільна група предгрупу, де аралкіл визначений в даному описі ставляє нижчий алкіл Представницькі алкілтюгруПредставницькою аралкоксикарбонільною групою пи включають метилтю, етилтю, ізопропілтю, гепє бензилоксикарбоніл тилтю і тому подібні «Аралкілоксикарбонілалкіл» означає аралкок«АЛКІНІЛ» означає лінійну або розгалужену сикарбонільну групу, приєднану до початкового аліфатичну вуглеводневу групу, що включає від 2 молекулярного фрагмента через алкілен Преддо приблизно 15 атомів вуглецю, яка містить, приставницькі аралкоксикарбонілалкіли включають наймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'ябензилоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілезок Переважні алкінільні групи містять від 2 до тил приблизно 12 атомів вуглецю Більш переважні «Аралкіл» означає арил-алкіленіл Переважні алкінільні групи містять від 2 до приблизно 4 атоаралкіли містять фрагмент нижчого алкілу Предмів вуглецю «Нижчий алкініл» означає алкініл, що ставницькі аралкільні групи включають бензил, 2містить від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю Алкіфенетил, нафталінметил і тому подібні нільна група може бути заміщена одним або декількома заступниками алкільної групи, як визначе«Аралкілоксіалкеніленіл» означає аралкіл-Оно в даному описі Представницькі алкінільні групи алкеніленіл-групу, де аралкіл і алкеніленіл визнавключають етиніл, пропиніл, н-бутиніл, 2-бутиніл, чені в даному описі Представницькою аралкілокЗ-метил бути ніл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл, десіалкеніленільною групою є 3-бензилоксиаллил циніл і тому подібні «Аралкілсульфоніл» означає групу аралкілSO-, де аралкіл визначений в даному описі «Алкініленіл» означає двовалентну групу, «Аралкілсульфиніл» означає групу аралкілотриману видаленням двох атомів водню з лінійної SO-, де аралкіл визначений в даному описі або розгалуженої ациклічної вуглеводневої групи, 44 43 57153 «Аралкілтю» означає групу аралкіл-S-, де арапочатковим фрагментом здійснюється через нелкіл визначений в даному описі Представницькою ароматичний атом вуглецю аралкілтюгрупою є бензилтю «Конденсований циклоалкіларил» означає ра«Ароїл» означає арил-СО-групу, де арил видикал, отриманий з конденсованого арилциклоалзначений в даному описі Представницький ароїл кіла, визначеного в даному описі, шляхом видавключає бензоїл, нафт-1-оіл і нафт-2-оіл лення атома водню від арильної частини Представниками конденсованих циклоалкіларилів «Арил» означає ароматичну моноциклічну або є сполуки, які описані для випадку конденсованого мультициклічну кільцеву систему, що складається арилциклоалкільного радикала, за винятком того, приблизно з 6-14 атомів вуглецю, переважно, прищо зв'язок з початковим фрагментом здійснюється близно з 6-10 атомів вуглецю Арил необов'язково через ароматичний атом вуглецю заміщений одним або декількома «заступниками кільцевої системи», які можуть бути однаковими «Конденсований арилгетероцикленіл» означає або різними і є такими, як визначено в даному радикал, отриманий з конденсованого арила і геописі Представницькі арильні групи включають тероцикленіла, як визначено в даному описі, шляфеніл і нафтил хом видалення водню з гетероцикленільної частини Переважними конденсованими «Аралкініл» означає арил-алкініленіл-групу, де арилгетероцикленілами є ті, в яких арил предстаарил і алкініленіл визначені в даному описі Предвляє феніл, а гетероцикленіл складається приблиставницькі аралкінільні групи включають фенілазно з 5-6 кільцевих атомів Префікс аза-, окса- або цетиленіл і З-фенілбут-2-иніл тіа- перед гетероцикленільною частиною конден«Арилдіазо» означає арил-N^N-rpyny, де арил сованого арилгетероцикленілу означає, що, привизначений в даному описі Представницькі арилнаймні, атом азоту, кисню або сірки, ВІДПОВІДНО, діазо групи включають фенілдіазо і нафтилдіазо присутній як атом кільця Конденсований арилге«Арилкарбамоїл» означає арил-NHCO-rpyny, тероцикленіл необов'язково заміщений одним або де арил визначений в даному описі декількома заступниками кільцевої системи, де «Карбамоїл» означає групу формули Y1 2 «заступник кільцевої системи» є таким, як визнаY NCO-, де Y1 і Y2 визначені в даному описі Предчений в даному описі Атоми азоту або сірки гетеставницькі карбамоільні групи включають карбаміл роцикленільної частини конденсованого арилгете(H2NCO-), диметиламшокарбамоїл (МегІЧСО-) і роцикленілу необов'язково окислені до ВІДПОВІДНИХ тому подібні N-оксиду, S-оксиду або S,S-flioKCHfly Представни«Конденсований арилциклоалкеніл» означає цькі конденсовані арилгетероцикленіли включають радикал, отриманий з конденсованого арилу і цикЗН-ІНДОЛІНІЛ, 1Н-2-ОКСОХШОЛІЛ, 2Н-1-ОКСОІЗОХІНОЛІЛ, лоалкенілу, визначених в даному описі, шляхом 1,2-дипдрохінолініл, 3,4-дипдрохінолшіл, 1,2видалення атома водню від циклоалкенільной чадипдроізохінолшіл, 3,4-дипдроізохінолшіл і тому стини Переважними конденсованими арилцилкоподібні, в яких зв'язок з початковим фрагментом алкенілами є ті, де арил представляє феніл, а циздійснюється через неароматичний атом вуглецю клоалкеніл складається з приблизно 5-6 кільцевих або атом азоту, здатний до утворення зв'язку атомів Конденсований арилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним або декількома заступ«Конденсований гетероцикленіларил» означає никами кільцевої системи, де «заступник кільцевої радикал, отриманий з конденсованого арилгетесистеми» є таким, як визначений в даному описі роцикленілу, як визначено в даному описі, шляхом Представницькі конденсовані арилциклоалкеніл и видалення атома водню з арильної частини включають 1,2-дипдронафтилен, інден і тому подіПредставницькі конденсовані гетероцикленіларибні, в яких зв'язок з початковим фрагментом здійсли визначені в даному описі для випадку конденнюється через неароматичний атом вуглецю сованого арил гетероцикленіл ьного радикала, за винятком того, що зв'язок з початковим фрагмен«Конденсований циклоалкеніларил» означає том здійснюється через ароматичний атом вуглерадикал, отриманий з конденсованого арилциклоцю алкеніла, визначеного в даному описі, шляхом видалення атома водню від арильної частини «Конденсований арилгетероцикліл» означає Представницькими конденсованими циклоалкенірадикал, отриманий з конденсованого арилу і геларилами є ті, які описані тут у випадку конденсотероциклілу, як визначено в даному описі, шляхом ваного арилциклоалкеніла, за винятком того, що видалення атома водню з гетероциклільної частизв'язок з початковим фрагментом здійснюється ни Переважними конденсованими арилгетероцикчерез ароматичний атом вуглецю лілами є ті, в яких арил представляє феніл, а гетероцикліл складається приблизно з 5-6 кільцевих «Конденсований арилциклоалкіл» означає раатомів Префікс аза-, окса- або тіа- перед гетеродикал, отриманий з конденсованого арилу і циклоциклілом означає, що, принаймні, атом азоту, кисалкілу, визначених в даному описі, шляхом виданю або сірки, ВІДПОВІДНО, присутній як циклічний лення атома водню від циклоалкільної частини атом Конденсований арилгетероцикліл необов'язПереваленими конденсованими арилциклоалкілаково заміщений одним або декількома заступними є ті, де арил представляє феніл, а циклоалкіл ками кільцевої системи, де «заступник кільцевої складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів системи» є таким, як визначений в даному описі Конденсований арилциклоалкіл необов'язково Атоми азоту або сірки гетероциклільної частини заміщений одним або декількома заступниками конденсованого арилгетероциклілу необов'язково кільцевої системи, де «заступники кільцевої сисокислені до ВІДПОВІДНИХ N-оксиду, S-оксиду або теми» визначені в даному описі Представницькі 8,8-дюксиду Представницькі переважні конденсоконденсовані арилциклоалкіли включають 1,2,3,4вані арилгетероциклільні кільцеві системи вклютетрапдронафтил і тому подібні, в яких зв'язок з 46 45 57153 чають індол ІНІЛ, 1,2,3,4-тетрапдроізохінолш, «Гетероаралкеніл» означає гетероарилалкеніленіл-групу, де гетероарил і алкеніленіл ви1,2,3,4-тетрапдрохінолш, 1 Н-2,3-дипдроізошдоліл, значені в даному описі Переважні гетероаралке2,3-дипдробенз-[1]ізоіндоліл, 1,2,3,4ніл и містять нижчий алкеніленовий фрагмент тетрапдробенз[д]ізохінолшіл і тому подібні, в яких Приклади гетероаралкенільних груп включають 4зв'язок з початковим фрагментом здійснюється піридилвініл, тієнілетеніл, піридилетеніл, імідазочерез неароматичний атом вуглецю або атом азолілетеніл, піразинілетеніл і тому подібні ту «Гетероаралкіл» означає гетероарил«Конденсований гетероцикліларил» означає алкіленіл-групу, де гетероарил і алкіленіл визнарадикал, отриманий з конденсованого арилгетечені в даному описі Переважні гетероаралкіли роциклілу, як визначено в даному описі, шляхом містять нижчу алкіленільну групу Представницькі видалення атома водню з гетероциклільної частигетеро аралкільні групи включають тієнілметил, ни Представницькими переважними конденсовапіридилметил, імідазолілметил, піразинілметил і ними гетероцикліларильними кільцевими систетому подібні мами є ті, які описані для випадку конденсованого арилгетероциклілу, за винятком того, що зв'язок з «Гетероаралкілокси» означає гетероаралкілпочатковим фрагментом здійснюється через ароО-групу, де гетероаралкіл визначений в даному матичний атом вуглецю описі Представницькою гетероаралкілокси групою є 4-піридюшетилокси «Карбокси» означає НО(О)С-групу (тобто карбонову кислоту) «Гетероаралкілоксіалкеніл» означає гетеро«Карбоксиалкіл» означає НСЬС-алкіленіларалкіл-О-алкеніленіл-групу, де гетероаралкіл і групу, де алкіленіл визначений в даному описі алкеніленіл визначені в даному описі ПредставПредставницькі карбоксіалкіли включають карбокницькою гетероаралкілоксиалкенільною групою є симетил і карбоксіетил 4-піридилметшюксиаліл «Циклоалкілокси» означає циклоалкіл-О«Гетероаралкілоксіалкіл» означає гетероаралгрупу, де циклоалкіл визначений в даному описі кіл-О-алкіленову групу, де гетероаралкіл і алкілен Представницькі циклоалкілокси групи включають визначені в даному описі Представницькою гетециклопентшюкси, циклогексилокси і тому подібні роаралкілокси групою є 4-піридилметилоксіетил «Циклоалкіл» означає неароматичну моно«Гетероаралкініл» означає гетероарилабо мул ьти циклічну кільцеву систему приблизно з алкінілен-групу, де гетероарил і алкінілен визнавід 3 до 10 атомів вуглецю, переважно приблизно чені в даному описі Переважні гетероаралкініли з 5-10 атомів вуглецю Переважні циклоалкільні містять фрагмент нижчого алкінілена Представкільця містять приблизно 5-6 кільцевих атомів ницькі гетероаралкінільні групи включають пірид-3Циклоалкіл необов'язково заміщений одним або їлацетиленіл, хінолін-3-ілацетиленіл, 4декількома «заступниками кільцевої системи», які піридилетиніл і тому подібні можуть бути однаковими або різними і є такими, як «Гетероароїл» означає гетероарил-СО-групу, визначено в даному описі Представницький моде гетероарил визначений в даному описі Предноцикл ічний циклоалкіл включає циклопентил, ставницькі гетероароільні групи включають тюфециклогексил, циклогептил і тому подібні Предстаноїл, нікотиноїл, пірол-2-ілкарбоніл, піридиноїл і вницькі мультициклІЧНІ циклоалкіли включають 1тому подібні декалін, норборніл, адамантил і тому подібні «Гетероарил» означає ароматичну моно циклічну або мул ьти циклічну кільцеву систему, що «Циклоалкеніл» означає не ароматичну моноскладається з приблизно 5-14 кільцевих атомів, або мул ьти циклічну кільцеву систему з приблизно переважно приблизно з 5-10 кільцевих атомів, в від 3 до 10 атомів вуглецю, переважно приблизно якій один або декілька атомів в кільцевій системі з 5 до 10 атомів вуглецю, що містить, принаймні, є/є елементом(ами), ВІДМІННИМИ ВІД вуглецю, наодин вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок Переприклад, азотом, киснем або сіркою Переважні важні циклоалкіленові кільця містять приблизно 5гетероарили містять від приблизно 5 до приблизно 6 кільцевих атомів Циклоалкеніл необов'язково 6 кільцевих атомів «Гетероарил» необов'язково заміщений одним або декількома «заступниками заміщений одним або декількома «заступниками кільцевої системи», які можуть бути однаковими кільцевої системи», які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено в даному або різними і є такими, як визначено в даному описі Представницький моноциклічний Циклоалописі Префікс аза-, окса- або тіа- перед гетерокеніл включає циклопентеніл, циклогексеніл, цикарилом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню логептеніл і тому подібні Представницьким мульабо сірки, ВІДПОВІДНО, присутній як циклічний атом тициклічним циклоалкенілом є Атом азоту гетероарилу необов'язково окислений норборніленіл до ВІДПОВІДНОГО N-оксиду Представницькі гетеро«Циклоалкіленіл» означає двовалентну насиарили включають піразиніл, фураніл, ТІЄНІЛ, піричену карбоциклічну групу, що містить приблизно дил, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазолил, оксазовід 4 до 8 атомів вуглецю Переважні циклоалкілеліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, пірол іл, НІЛЬНІ групи включають 1,2-, 1,3- або 1,4- цис або піразоліл, триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридазиніл, транс-циклогексанілен хіноксалініл, фталазиніл, імідазо[1,2-а]піридин, «Діазо» означає двовалентний -N=N- радикал імідазо[1,2-Ь]тіазоліл, бензофуразаніл, індол іл, «ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК» означає ординарний зв'яазаіндоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, ХІНОЛІНІЛ, зок імідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопіримі«Етиленіл» означає -СН=СН- групу дил, піролопіридил, імідазопіридил, ІЗОХІНОЛІНІЛ, «Гало» або «галоген» означає фтор, хлор, бензоазаіндоліл або 1,2,4-триазиніл бром або йод 48 47 57153 «Гетероарилдіазо» означає гетероарил-N^Nшляхом видалення атома водню з гетероарильної групу, де гетероарил визначений в даному описі частини Представницькими конденсованими циклоалкілгетероарилами є ті, які описані тут для ви«Конденсований гетероарил циклоалкеніл» падку конденсованого гетероарилциклоалкілу, за означає радикал, отриманий з конденсованого винятком того, що зв'язок з початковим фрагменгетероарилу і циклоалкенілу, як визначено в датом здійснюється через ароматичний атом вугленому описі, шляхом видалення атома водню з цицю клоалкенільної частини Переважними конденсованими гетероарилциклоалкенілами є ті, в яких «Конденсований гетероарил гетероцикленіл» гетероарил і циклоалкеніл, кожний містить приозначає радикал, отриманий з конденсованого близно 5-6 кільцевих атомів Префікс аза-, оксагетероарилу і гетероцикленілу, як визначено в даабо тіа- перед гетероарилом означає, що, принайному описі, шляхом видалення атома водню з гемні, атом азоту, кисню або сірки, ВІДПОВІДНО, притероцикленільної частини Переважними конденсутній як циклічний атом Конденсований гетеросованими гетероарилгетероцикленілами є ті, в арилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним яких гетероарил складається приблизно з 5-6 кільабо декількома заступниками кільцевої системи, цевих атомів, і гетероцикленіл складається з приде «заступник кільцевої системи» є таким, як виблизно 5-6 кільцевих атомів Префікс аза-, оксазначений в даному описі Атом азоту гетероарильабо тіа- перед гетероарилом або гетероцикленіноі частини конденсованого гетероарилциклоаллом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню кенілу необов'язково окислений до ВІДПОВІДНОГО Nабо сірки, ВІДПОВІДНО, присутній як циклічний атом оксиду Представницькі конденсовані гетероарилКонденсований гетероарилгетероцикленіл необоциклоалкеніли включають 5,6-дипдрохшоліл, 5,6в'язково заміщений одним або декількома заступдипдроізохшоліл, 5,6-дипдрохіноксалшіл, 5,6никами кільцевої системи, де «заступник кільцевої дипдрохіназолшіл, 4,5-дипдро-1Н-бензімідазоліл, системи» є таким, як визначено в даному описі 4,5-дипдробензоксазоліл і тому подібні, в яких Атом азоту гетероарильної частини конденсованозв'язок з початковим фрагментом здійснюється го гетероарилгетероцикленілу необов'язково окисчерез неароматичний атом вуглецю лений до ВІДПОВІДНОГО N-оксиду Атоми азоту або сірки гетероцикленільної частини конденсованого «Конденсований циклоалкеніл гетероарил» гетероарилгетероцикленілу необов'язково окислеозначає радикал, отриманий з конденсованого ні до ВІДПОВІДНИХ N-оксиду, S-оксиду або 8,8гетероарилциклоалкенілу, як визначено в даному дюксиду Представницькі конденсовані гетероариописі, шляхом видалення атома водню з гетеролгетероцикленіл и включають 7,8арильної частини Представницькими конденсовадипдро[1,7]нафтиридиніл, 1,2-дипдро[2,7]ними циклоалкенілгетероарилами є ті, які визнанафтиридиніл, 6,7-дипдро-ЗН-імідазо[4,5-с]чені для випадку конденсованого піридил, 1,2-дипдро-1,5-нафтиридиніл, 1,2гетероарилциклоалкенілу, за винятком того, що дипдро-1,6-нафтиридиніл, 1,2-дипдро-1 7зв'язок з початковим фрагментом здійснюється нафтиридиніл, 1,2-дипдро-1,8-нафтиридиніл, 1,2через ароматичний атом вуглецю дипдро-2,6-нафтиридиніл і тому подібні, в яких «Конденсований гетероарилциклоалкіл» озназв'язок з початковим фрагментом здійснюється чає радикал, отриманий з конденсованого гетерочерез неароматичний атом вуглецю або атом азоарилу і циклоалкілу, як визначено в даному описі, ту шляхом видалення атома водню з циклоалкільної частини Переважними конденсованими гетеро«Конденсований гетероцикленіл гетероарил» арилциклоалкілами є ті, в яких гетероарил складаозначає радикал, отриманий з конденсованого ється приблизно з 5-6 кільцевих атомів, і циклоалгетероарилгетероцикленілу, як визначено в данокіл складається з приблизно 5-6 кільцевих атомів му описі, шляхом видалення атома водню з гетеПрефікс аза-, окса- або тіа- перед гетероарилом роарильної частини Представницькими конденсоозначає, що, принаймні, атом азоту, кисню або ваними гетероцикленілгетероарилами є ті, які сірки, ВІДПОВІДНО, присутній як циклічний атом описані у випадку конденсованого гетероарилгеКонденсований гетероарилциклоалкіл необов'язтероцикленілу, за винятком того, що зв'язок з поково заміщений одним або декількома заступничатковим фрагментом здійснюється через аромаками кільцевої системи, де «заступник кільцевої тичний вуглевод або атом азоту системи» є таким, як визначено в даному описі «Конденсований гетероарил гетероцикліл» Атом азоту гетероарильної частини конденсованоозначає радикал, отриманий з конденсованого го гетероарилциклоалкілу необов'язково окислегетероарилу і гетероциклілу, як визначено в даноний до ВІДПОВІДНОГО N-оксиду Представницькі конму описі, шляхом видалення атома водню з гетеденсовані гетероарил циклоалкеніл и включають роциклільної частини Переважними конденсова5,6,7,8-тетрапдрохінолшіл, 5,6,7,8ними гетероарилгетероциклілами є ті, в яких гетероарил складається приблизно з 5-6 кільцевих тетрапдроізохшоліл, 5,6,7,8-тетрапдрохіноксалшіл, атомів, і гетероцикліл складається з приблизно 5-6 5,6,7,8-тетрапдрохшазоліл, 4,5,6,7-тетрапдро-1Нкільцевих атомів Префікс аза-, окса-або тіа- перед бензімідазоліл, 4,5,6,7-тетрапдробензоксазоліл, гетероарилом або гетероциклільною частиною 1 Н-4-окса-1,5-діазанафтален-2-оніл, 1,3конденсованого гетероарилгетероциклілу означає, дипдроімідізол-[4,5]-піридин-2-оніл і тому подібні, в що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, ВІДПОяких зв'язок з початковим фрагментом здійснюєтьВІДНО, присутній як циклічний атом Конденсований ся через не ароматичний атом вуглецю гетероарилгетероцикліл необов'язково заміщений «Конденсований циклоалкілгетероарил» ознаодним або декількома заступниками кільцевої сисчає радикал, отриманий з конденсованого гетеротеми, де «заступник кільцевої системи» є таким, як арилциклоалкілу, як визначено в даному описі, 49 57153 визначений в даному описі Атом азоту гетероарильної частини конденсованого гетероарилгетероциклілу необов'язково окислений до ВІДПОВІДНОГО N-оксиду Атоми азоту або сірки гетероциклільної частини конденсованого гетероарилгетероциклілу необов'язково окислені до ВІДПОВІДНИХ N-оксиду, S-оксиду або S,S-оксиду Представницькі конденсовані гетероарилгетероцикліли включають 2,3дипдро-1 Н-пірол[3,4-Ь]хшолш-2-іл, 1,2,3,4тетрапдробенз[Ь] [ 1,7]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4тетрапдробенз-[Ь] [ 1,6]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4тетрапдро-9Н-піридо[3,4-Ь]-шдол-2-іл, 1,2,3,4тетрапдро-9Н-піридо[4,3-Ь]шдол-2-іл, 2,3-дипдро1 Н-піроло[3,4-Ь]шдол-2-іл, 1 Н-2,3,4,5тетарпдроазепіно[3,4-Ь]шдол-2-іл, 1Н-2,3,4,5тетрапдроазепіно[4,3-Ь]-індол-3-іл, 1Н-2,3,4,5тетрапдроазепіно[4,5-Ь]шдол-2-іл, 5,6,7,8тетрапдро[1,7]-нафтиридиніл, 1,2,3,4тетрапдро[2,7]-нафтиридил, 2,3дипдро[1,4]дюксино[2,3-Ь]піридил, 2,3дипдро[1,4]дюксино[2,3-Ь]піридил, 3,4-дипдро-2Н1 -окса[4,6]-діазанафталеніл, 4,5,6,7-тетрапдроЗН-імідазо[4,5-з]піридил, 6,7дипдро[5,8]діазанафталеніл, 1,2,3,4тетрапдро[1,5]нафтиридиніл, 1,2,3,4тетрапдро[1,6]нафтиридиніл, 1,2,3,4тетрапдро[1,7]нафтиридиніл, 1,2,3,4тетрапдро[1,8]нафтиридиніл, 1,2,3,4тетрапдро[2,6]нафтиридиніл і тому подібні, в яких зв'язок з початковим фрагментом здійснюється через неароматичний атом вуглецю або атом азоту «Конденсований гетероциклілгетероарил» означає радикал, отриманий з конденсованого гетероарилгетероциклілу, як визначено в даному описі, при видаленні атома водню від гетероарильної частини Представницькими конденсованими гетероциклілгетероарилами є ті, які описані вище для конденсованого гетероарилгетероцикліла, за винятком того, що зв'язок з початковим фрагментом здійснюється через ароматичний атом вуглецю «Гетероарилсульфонілкарбамоїл» означає гетероарил-ЭОг-НН-СО-групу, де гетероарил визначений в даному описі «Гетероцикленіл» означає неароматичну моноциклічну або мультициклічну кільцеву систему, що складається приблизно з 3-10 кільцевих атомів, переважно з приблизно 5-10 атомів, в якій один або декілька атомів в кільцевій системі є/є елементом(ами), ВІДМІННИМИ ВІД вуглецю, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки, і яка містить, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок або вуглець-азотний подвійний зв'язок Переважні гетероцикленільні кільця містять приблизно від 5 до 6 кільцевих атомів Префікс аза-, окса- або тіа- перед гетероцикленілом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, ВІДПОВІДНО, присутній як циклічний атом Гетероцикленіл може бути необов'язково заміщений одним або декількома заступниками кільцевої системи, де «заступник кільцевої системи» визначений в даному описі Атоми азоту або сірки гетероцикленілу необов'язково окислені до ВІДПОВІДНОГО N-оксиду, S-оксиду або 8,8-дюксиду Представницькі моноцикл ІЧНІ азагетероцикленільні групи включають 50 1,2,3,4-тетрапдропіридин, 1,2-дипдропіридил, 1,4дипдропіридил, 1,2,3,6-тетрапдропіридин, 1,4,5,6тетрапдропіримідин, 2-піролшіл, 3-піролшіл, 2імідазолініл, 2-пиразолшіл і тому подібні Представницькі оксагетероцикленільні групи включають 3,4-дипдро-2Н-піран, дипдрофураніл, фтордипдрофураніл і тому подібні Представницькою мультициклічною оксигетероцикленільною групою є 7оксабіцикло[2 2 1]гептеніл Представницькі моноцикл ІЧНІ тіагетероцикленільні кільця включають дипдротюфеніл, дипдротюпіраніл і тому подібні «Гетероцикліл» означає неароматичну насичену моно-циклічну або мул ьти циклічну кільцеву систему, що складається приблизно з 3-10 кільцевих атомів, переважно з приблизно 5-10 кільцевих атомів, в якій один або декілька атомів в кільцевій системі є/є елементом(ами) ВІДМІННИМИ ВІД вуглецю, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки Переважні гетероцикліли містять приблизно від 5 до б кільцевих атомів Префікс аза-, окса- або тіаперед гетероциклілом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, ВІДПОВІДНО, присутній як кільцевий атом Гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома «заступниками кільцевої системи», які можуть бути однаковими або різними і визначені в даному описі Атоми азоту або сірки гетероциклілу необов'язково окислені до ВІДПОВІДНОГО N-оксиду, S-оксиду або S,Sдюксиду Представницькі МОНОЦИКЛІЧНІ гетероцикЛІЛЬНІ кільця включають 1,3-дюксоланіл, 1,4дюксаніл, тетрапдрофураніл, тетрапдротюфеніл, тетрапдротюпіраніл і тому подібні Представницькі МОНОЦИКЛІЧНІ азагетероциклільні кільця включають піперидил, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тюморфолініл, тіазолідиніл і тому подібні «Гетероциклілалкіл» означає гетероциклілалкілен-групу, де гетероцикліл і алкілен визначені в даному описі Переважні гетероциклілалкіли містять нижчий алкіленовий фрагмент Представницькою гетероаралкільною групою є тетрапдропіраніл метил «Гетероциклілалкілоксиалкіл» означає гетероциклілалкіл-О-алкілен-групу, де гетероциклілалкіл і алкілен визначені в даному описі Представницькою гетероциклілалкілоксіалкільною групою є тетрапдропіранілметилоксиметил «Гетероциклілокси» означає гетероцикліл-Огрупу, де гетероцикліл визначений в даному описі Представницькі гетероциклілокси групи включають хінуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрапдропіранілокси, тетрапдротюфенілокси, пірол ідинілокси, тетрапдрофуранілокси, 7оксабіцикло[2 2 1]-гептанілокси, пдрокситетрапдропіранілокси, пдрокси-7-оксабщикло[2 2 1]гептанілокси і тому подібні «Пдроксиалкіл» означає алкільну групу, визначену в даному описі, з однією або декількома гідроксильними групами Переважні пдроксиалкіли містять нижчий алкіл Представницькі пдроксиалКІЛЬНІ групи включають пдроксиметил і 2пдроксиетил О «N-оксид» означає групу «Фенокси» означає феніл-О-групу, де феніль 52 51 57153 не кільце необов'язково заміщене одним або декіаралкоксикарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфолькома заступниками кільцевої системи, визначеніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфиніл, арилними в даному описі сульфиніл, нітрил, NO2, гетероарилсульфиніл, алкілтю, арилтю, гетероарилтю, аралкілтю, гете«Фенілен» означає -феніл-групу, де фенільне роаралкілтю, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикільце необов'язково заміщене одним або декількліл, гетероцикленіл, арилдіазо, гетероарилдіазо, кома заступниками кільцевої системи, визначениамідино, аміно, аміноалкіл, карбамід і сульфаміл ми в даному описі Коли кільцева система є насиченою або частково «Фенілтю» означає феніл-S-rpyny, де фенільнасиченою, то «заступник кільцевої системи» доне кільце необов'язково заміщене одним або декідатково включає метилен (ЬІ2С=), оксо(О=) і лькома заступниками кільцевої системи, визначеTIOKCO(S=) П е р е в а ж н и м и заступниками кільцевої ними в даному описі системи є водень, CF3, фтор, алкіл, алкокси, ніт«Піридилокси» означає піридил-О-групу, де пірил або N02 ридильне кільце необов'язково заміщене одним або декількома заступниками кільцевої системи, «Сульфамоїл» означає групу формули 1 2 1 2 визначеними в даному описі Y Y NSO2-, де Y і Y визначені в даному описі Прикладами сульфамоільних груп є сульфамоїл «Заступники кільцевої системи» означає за(H2NSO2-) і диметиламшосульфамоїл (Me2NSO2-) ступники, приєднані до ароматичних або неароматичних кільцевих систем, включаючи водень, алПЕРЕВАЖНІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАкіл, аралкіл, гетероарил, арил, гетероаралкіл, ХОДУ гідрокси, пдроксіалкіл, алкокси, арилокси, аралкоОтримання сполуки фторфенільної смоли фокси, ацил, ароїл, галоген, нітро, ціано, форміл, рмули карбокси, алкоксикарбоніл, арилоксикаобоніл, Яо 2 г де А представляє -YC(O)~, а В представляє ОН, показано на схемі 1 Схема 1 амїносмолаі Щ F ~ гїдроксисмош 4 R/ р " R , R і R є такими, як визначено в даному описі. Згідно З попередньою схемою 1, аміносмолу 1 або пдроксисмолу 4 приводять у взаємодію з похідним пдроксифторбензойної кислоти 2 у відповідному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, ДМФ, ДМСО або ТГФ, з утворенням сполуки 4-пдроксифторбензамідосмоли 3 або сполуки 4-пдроксифторбензоілоксисмоли 5 Час взаємодії коливається від приблизно 2 до приблизно 24 годин в залежності від аміносмоли і похідного 4пдроксифторбензойної кислоти для приєднання, активуючого агента, розчинника і температури Взаємодію здійснюють при від приблизно -10°С до приблизно 50°С, переважно, приблизно при температурі навколишнього середовища Фрагмент карбонової кислоти активують ВІДПОВІДНИМ активуючим агентом (перелік активуючих агентів з кон кретними посиланнями дивись Arneta et al , Synn Commun , 13, 471, 1983), таким як ізопропілхлорформіат в присутності N-метилморфоліну, дмзопропілкарбодимід (DIC) в присутності 1-пдроксибензотриазолу (НОВТ), дмзопропілкарбодммід (DIC) в присутності 4-диметиламшопіридину (ДМАР), хлорангідрид біс (2-оксо-З-окса-золідиніл)фосфоновоі кислоти (BOP-СІ) в присутності триетиламшу, гексафторфосфат бромтрипіролидинофосфонію (РуВгоР™) в присутності триетиламшу (TEA), тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (TBTU) в присутності дизопропілетиламшу, Nпдроксисукцинімід в присутності N,N'дициклогексилкарбодіміду (DCC), піридиніві солиBuaN, феніл-дихлорфосфат РпОРОСЬ, 2-хлор 54 53 57153 1,3,5 -тринітробензол і піридин, пол фосфатний У переважному способі отримання 4складний ефір, хлорсульфонілізоціанат пдроксифторбензамідосмоли 3 суміш похідного 4CISO2NCO, хлорсилан, MeSO2CI-Et3N, РН3Р-ССІпдроксифторбензойної кислоти 2, амінометилпоEtsN і тому подібні лістиролу, дмзопропілкарбодіміду (DIC) і 4-диметиламшопіридину (DMAP) в безводному ДМФ пеПереважною аміносмолою 1_ для отримання 4ремішують приблизно при температурі навколишпдроксифторбензамідосмол по даному винаходу є нього середовища протягом приблизно 18 годин амінометилполістирол В залежності від розміру Потім 4-пдроксифторбензамідосмолу 3 відфільтчасток (200 або 400 меш), амінометилполістирол ровують, промивають одним або декількома розмає діапазон навантаження від приблизно 0,5 до чинниками і сушать приблизно 1,2ммоль/г і від приблизно 0,1 до приблизно 0,5ммоль/г, ВІДПОВІДНО Отримання сполуки фторфенільної смоли фоПереважною пдроксисмолою 4 є пдроксимермули тильна смола гл 9 Гі де А представляє ^ С Н або N, а В представляє ОН, показане на схемі 2. . D представляє СХЕМА 2 S Н>. NH + HO азациклоалкільна смола 6 Як показано на схемі 2 вище, взаємодія сполуки азациклоалкільної смоли 6 із сполукою 4пдроксифторбензойної кислоти 2 приводить до сполуки 4-пдроксифторбензоілазациклоалкільноі смоли 7 Взаємодію здійснюють з використанням реагентів і умов, описаних вище для схеми 1 Переважною сполукою азациклоалкільної смоли є (пшеридинометил)полістирол, позначений тут як де А представляє або SCbCl показане на схемі 3. (піперидинометнл)потстирол Отримання сполуки фторфенільної смоли формули . і В представляє F, OH, SO3H 55 57153 56 СХЕМА 3 so 2 ci Як показано на схемі 3, ацилировані полістиролу за Фріделем-Крафтсом з використанням похідного 4-фторфторбензоілхлориду 8 в присутності кислоти Л'юіса, такої як FeCb, SnCU або А1С1з у відповідному органічному розчиннику, дає сполуки 4-фторфторбензоілсмоли 9 Взаємодія 9 з гідроксидом дає сполуки 4-пдроксифторбензоілсмоли 10 У переважному аспекті полістирол ацилюють похідним 4-фторбензоілхлориду & а присутності АІСІз в нітробензолі, отримуючи сполуки 4фторбензоілсмоли 9 Суміш 9 у воді/циклогексані обробляють гідроксидом натрію і гідросульфатом тетрабутиламонію ВІДПОВІДНО ДО методики Feldman et al , J Org Chem , 56 (26), 7350-7354 (1991), отримуючи сполуки 4-пдроксиполіфторбензоілсмоли 10 Взаємодія сполуки 9 фтюрбензоіл-смоли з еквівалентом 80з", таким як метабісульфіт калію в присутності основи у відповідному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан або хлороформ, приводить до сполуки фторбензо іл-4-сульфоновокислотноі смоли Д Приклади основ включають дмзопропілетиламін, піридин, триетиламш, N-метил-піперидин і тому подібні Взаємодія сполуки фторбензоіл-4сульфоновокислотної смоли 11 з хлорангідридом кислоти, включаючи хлорсульфонову кислоту, хлористий ТІОНІЛ, оксалілхлорид і тому подібні, в інертному розчиннику, дає сполуку 5,6трифторбензоіл-4-сульфонілхлоридноі смоли 12 Отримання сполуки фторфенільної смоли фо рмули де А представляє -NR3SO2-, а В представляє F або ОН, охарактеризовано в загальних рисах на схемі 4 СХЕМА 4 аміносмола 1 57 57153 58 R О -NHR 3 +Ci-S аміносмояа ! Як показано на схемі 4, взаємодія аміносмоли 1 із сполукою 4-пдроксифторфенілсульфонілхлориду 1 3 в присутності основи, такої _ як N-метилморфолш, піридин, колідин, триетиламін або дмзопропілетиламін у відповідному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан, діоксан, ТГФ або ДМФ, приводить до сполуки 4-пдроксифторфеншсульфонамідноі смоли 1 4 Реакцію, переважно, проводять в дихлор_ метані в присутності колідину Альтернативно, аміносмола 1 взаємодіє із _ сполукою 4-фторфторфенілсульфонілхлоридноі смоли 1_5, як описано вище, даючи 4фторфторфенілсульфонамідної смоли 1_6, яке перетворюють в цільову сполуку 4пдроксифторфенілсульфонамідної смоли 1 4 з ви_ L=Br,CU користанням реакційних умов, аналогічних описаним для перетворення 9 в 10, як описано вище для схеми З Отримання сполуки фторфенільної смоли фо рмули "А , де А представляє -С 6 Н 4 -, а В представляє F, OH, SO3H або SO2CI показане на схемі 5 СХЕМА 5 Як показано на схемі 5, бромування полістиролу, наприклад, з використанням Вгг в присутності FeCb, ТІ(ОАс)з або BF3 приводить до сполуки бромованої полістирольної смоли \7_ Заміна галогену на метал, наприклад, з використанням реагенту алкілітію, такого як н-бутиллітій в бензолі або TMEDA, додання триметилборату і кислотна обробка приводять до сполуки смоли 1 8 полістиро_ льної борної кислоти Взаємодія сполуки 1 8 із спо_ лукою фторфенілгалогеніду 1 9 з використанням _ умов Суцуки (Suzuki) (каталіз Pd(0), основні умови, див Frenetteetal Tetrahedron Lett, 1994, 35, 9177 і Brown et al , J Am Chem Soc , 1996, 118, 6331) приводить до сполуки 4-фторфторфенілполістирольної смоли 20 Перетворення 20 в сполуку 4-пдроксифторфеніл-полістирольноі смоли 21, сполуку фторфеніл-4-сульфонова кислота полістирольної смоли 22 або сполуку фторфеніл-4сульфонілхлорид-полістирольної смоли 23 здійс нюють в реакційних умовах, аналогічних описаним вище для схеми З Отримання сполуки фторфенільної смоли фоR1 R2 рмули , де А представляє -C6H4-SO2, і В представляє F або ОН, представлено на схемі 6, яка описує отриманням 4-пдрокси-поліфторфенілсульфоніл-полістиро смол Зрозуміло, що описана нижче методологія легко може бути пристосована для отримання додаткових сполук 4-пдроксифторфенілсульфонільнихсмол /-SH-F тюполютирол Як показано на попередній схемі 6, взаємодія тюполістиролу з гексафторбензолом приводить до утворення сполуки поліфторфенілтюполістирольноі смоли 24 Реакцію, переважно, проводять у відповідному розчиннику, такому як толуол, діоксан, ДМФ або ДМСО в присутності основи, переважно, каталітичного піридину або Nметилморфоліну Перетворення 24 в сполуку 4-пдроксиполіфторфенілтюполістирольної смоли 25 здійснюють, як описано вище для схеми 3 Окислення 25, наприклад, з використанням мхлорпербензойної кислоти (МСРВА) приводить до 4-пдрокси-поліфторфенілсульфонілполістирольної смоли 26 Переважні сполуки фторфенільних смол по даному винаходу мають формулу І, в якій Ro, R1 і R2 незалежно представляють нітро, моногалогеналкіл, дигалогеналкіл, три гал о ген алкіл (наприклад, CF3), бром, хлор, фтор, ціано, алкокси, форміл, нижчий алканоїл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфиніл і тому подібні Переважно, фтор Переважні сполуки фторфенільних смол по даному винаходу мають формулу І, в якої Ro, R1 і R2 представляють F, R4, R5, R6 і R7 представляють Н, і В представляє ОН, SO3H або SO2CI Приклади переважних сполук фторфенільних смол включають, але не обмежуються ними 4-ПДРОКСИ-2,3,5,6 тетрафторбензамідометилову полістирольну смолу, позначену в даному описі як О F 4-(г\І,г\Г-діізопропіл-ізосечовина)-2,3,5,6тетрафтортетрафторбензамідометилспівполі(стирол-1%-дившілбензольну)смолу, значену в даному описі як по