Спосіб алкілування блокованих сульфонамідів та сполуки, одержані цим способом

1 Сполука формули О O-Y IV, R '° А R 1 R э S °2 Q в якій R означає (Сі-Сє)алкіл або необов'язково заміщений бензил, R2 і R3 незалежно означають (Сі-Сє)алкіл або R2 і R3 разом утворюють три-семичленний циклоалкіл, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для R21 R3, Q означає (С-і-Сб)алкіл, (Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарил, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкіл, (СбСє)алкіл, (Сб-Сю)арилоксі(Сб-Сю)арил, Сю)арилокси(С2-Сд)гетероарил, ( Сю)арил, (Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарил, Сю)арил(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкіл, ( Сю)арил(Сб-Сю)арил, (С6-Сіо)арил(С6-Сіо)арил(С2Сд)гетероарил, (С2-Сд)гетероарил(Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарил(С2-Сд)гетероарил, ( Сб)алкоксі(Сі-Сб)алкіл, ( Сб)алкоксі(Сб-Сю)арил, ( Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, Сд)гетероарилоксі(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарилоксі(Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарилокси(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксі(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксі(Сб-Сю)арил або (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, в якій кожна з (Сб-Сю)арильних або (СгСд)гетероарильних частин вказаних (Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкілу, (Сб-С Сє)алкілу, (Сб-Сю)арилоксі(Сб-Сю)арилу, Сю)арилокси(С2-Сд)гетероарилу, ( Сю)арилу, (Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарилу, (СєСю)арил(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкілу, (СєСю)арил(Сб-Сіо)арил(Сб-Сю)арилу, (С6Сю)арил(Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарил(Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарил(С2Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкоксі(Сг Сє)алкілу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкоксі(Сб-Сю)арилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарилоксі(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарилоксі(Сб-Сю)арилу, (СгСд)гетероарилокси(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксі(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксі(Сб-Сю)арилу або (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарилу необов'язково заміщена в положенні будь-якого з атомів вуглецю кільця, здатних утворювати додатковий зв'язок, одним або більше замісниками на кільце, які незалежно вибирають з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, перфтор(Сг Сз)алкілу, перфтор(Сі-Сз)алкокси і (СєСю)арилокси, і Y означає водень або (Сі-Сє)алкіл 2 Сполука згідно з п 1, в якій R2 і R3 разом утворюють циклобутил, циклопентил, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для R21 R3 3 Сполука згідно з п 1, в якій Q означає 4-(4фторфенокси)феніл 4 Спосіб одержання сполуки формули О со о 1^ ю 57039 0-Y IV, R'O SO.Q в якій R1 - необов'язково заміщений бензил, R2 і R3 незалежно означають (Сі-Сє)алкіл або R2 і R3 разом утворюють три-семичленний циклоалкіл, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули 4 необов'язково заміщена в положенні будь-якого з атомів вуглецю кільця, здатних утворювати додатковий зв'язок, одним або більше замісниками, які для кільця незалежно вибираються з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, перфтор(Сі-Сз)алкілу, перфтор(Сі-Сз)алкокси і (СєСю)арилокси, і Y означає (Сі-Сє)алкіл, який включає взаємодію сполуки формули V, R'O в якій R1 - необов'язково заміщений бензил, і R2, R3, R4 і Q мають вказані вище значення, зі сполукою формули о в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для R21 R3, Q означає (С-і-Сб)алкіл, (Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарил, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкіл, (Сє-С Сє)алкіл, (Сб-Сю)арилоксі(Сб-Сю)арил, Сю)арилокси(С2-Сд)гетероарил, (( Сю)арил, (Сб-Сю)арил(С2-Сд))гетероарил, Сю)арил(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкіл, (( Сіо)арил(Сб-Сіо)арил, (С6-Сіо)арил(С6-Сіо)арил(С2Сд)гетероарил, (С2-Сд)гетероарил(Сб-Сю)арил, (СгСд))гетероарил(С2-Сд)гетероарил, (Сб-Сю)арил(Сг Сб)алкоксі(Сі-Сб)алкіл, (Сб-Сю)арил(Сг Сб)алкоксі(Сб-Сю)арил, (Сб-Сю)арил(Сг Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, (СгСд))гетероарилоксі(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарилоксі(Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарилокси(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксі(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксі(Сб-Сю)арил або (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, в якій кожна з (Сб-Сю)арильних або (СгСд)гетероарильних частин вказаних (Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкілу, (Сє-С Сє)алкілу, (Сб-Сю)арилоксі(Сб-Сю)арилу, Сю)арилокси(С2-Сд)гетероарилу, (( Сю)арилу, (Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарилу, (СєСю)арил(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкілу, (СєСю)арил(Сб-Сіо)арил(Сб-Сю)арилу, (С6Сю)арил(Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарил(Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарил(С2Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкоксі(Сг Сє)алкілу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкоксі(Сб-Сю)арилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарилоксі(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарилоксі(Сб-Сю)арилу, (СгСд)гетероарилокси(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксі(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксі(Сб-Сю)арилу або (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарилу Даний винахід стосується способу алкілування блокованих сульфонамідів реакцією приєднання до пропюлатів за Мікаелем і нових проміжних сполук, одержаних згідно з цим способом Продукти вищезгаданої реакції можуть бути перетворені в O-Y VI, в якій Y означає (С-і-Сб)алкіл, у присутності основи і полярного розчинника 5 Спосіб ЗГІДНО з п 4, в якому основою є тетрабутиламонійфторид 6 Спосіб згідно з п 4, в якому розчинником є тетрапдрофуран 7 Спосіб згідно з п 4, який додатково включає відновлення сполуки формули О O-Y IV, з 2 > \ R R в якій R1, R2, R3, Y і Q мають значення згідно з п 4, з допомогою відновника у розчиннику з одержанням сполуки формули О O-Y R5O SOX) в якій R5 означає водень, і R2, R3, Y і Q мають вказані вище значення 8 Спосіб згідно з п 7, в якому як відновник використовують водень, який пропускають над паладієм на вугіллі 9 Спосіб згідно з п 7, в якому як розчинник використовують етанол 10 Спосіб згідно з п 7, який додатково включає взаємодію сполуки формули III, в якій R5 означає водень, з дициклогексиламіном з метою одержання дициклогексиламонієвої солі сполуки формули інгібітори матричної металопротеїнази Відомо, ЩО інгібітори матричної металопротеїнази (ММП) застосовують для лікування станів, що належать до такої групи артрит (включно з остеоартритом і ревматоїдним артритом), запальні ки 57039 шечні захворювання, хвороба Крона, емфізема, гострий респіраторний дистрес-синдром, астма, хронічна легенева недостатність, хвороба Альцгеймера, токсичний ефект при трансплантації органів, кахексія, алерпйні реакції, підвищена алерпйна чутливість, рак, виразка тканин, рестеноз, захворювання периодонта, вроджений бульозний епідермоліз, остеопороз, розхитування імплантатів штучних суставів, атеросклероз (включно з розривом атеросклеротичної бляшки), аневризма аорти (включно з аневризмою абдомінальної аорти і аневризмою аорти мозку), застійна серцева недостатність, інфаркт міокарду, інсульт, церебральна ішемія, травма голови, пошкодження спинного мозку, нейро-дегенеративні захворювання (гострі і хронічні), автоімунні захворювання, хвороба Хантінгтона, хвороба Паркінсона, мігрень, депресивний синдром, захворювання периферійної нервової системи, біль, церебральна амілоідна анпопатія, посилення інтелектуальних або пізнавальних здібностей, боковий амютрофний склероз, розсіяний склероз, очний анпогенез, пошкодження рогівки, поява плям на рогівці, ненормальне заживления ран, опіки, діабети, пухлинна інвазія, ріст пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок та ІНШІ захворювання, які характеризуються інгібуванням металопротеїнази або експресії ADAM (включно з ФНО-а) Крім того, продукти, які можуть бути одержані зі сполук і з допомогою способів даного винаходу, можуть використовуватися в комбінованій терапії разом зі стандартними нестероідними протизапальними лікарськими засобами (тут і далі НСПЗЛЗ), інгібіторами СОХ-2 та анальгетиками для лікування артритів, і в поєднанні з цитотоксичними лікарськими засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платин, етопозид, таксол, таксотер, і алкалоїдами, такими як вшкристин, при лікуванні раку Алкілсульфонаміди, які можуть бути одержані з допомогою способів даного винаходу, описані в літературі РСТ публікації WO 96/27583 і WO 98/07697, опубліковані 7 березня 1996р і, ВІДПОВІДНО, 26 лютого 1998р , стосуються арилсульфонілпдроксамових кислот Вказані вище джерела стосуються способів одержання сульфонамідів з використанням способів, ВІДМІННИХ від описаних в даному винаході Кожне із вказаних джерел включене в даний опис в повному обсязі як посилання Цей винахід стосується сполуки формули О, n v IV SO,Q в якій R1 означає (Сі-Сє)алкіл або необов'язково заміщений бензил, R2 і R незалежно означають (Сі-Сє)алкіл або R2 і R3 разом утворюють три-семичленний циклоалкіл, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули 'О' в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спі3 льний для R і R , Q означає (Сі-Сє)алкіл, (Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарил, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкіл, (Сб-С Сє)алкіл, (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арил, Сю)арилокси(С2-Сд)гетероарил, Сю)арил, (Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарил, Сю)арил(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкіл, Сю)арил(Сб-Сю)арил, (С6-Сіо)арил(С6-Сіо)арил(С2Сд)гетероарил, (С2-Сд)гетероарил(Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарил(С2-Сд)гетероарил, (Сб-Сю)арил(Сг Сб)алкокси(Сі-Сє)алкіл, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2Сд)гетероарил, (С2-Сд)гетероарилокси(Сі-Сб)алкіл, (С2-Сд)гетероарилокси(Сб-Сю)арил, (С2-Сд)гетероарилокси(С2-Сд)гетероарил, (С2-Сд)гетероарил(Сг Сб)алкокси(Сі-Сє)алкіл, (С2-Сд)гетероарил(Сг Сб)алкокси(Сб-Сю)арил або (С2-Сд)гетероарил(Сг Сб)апкокси(С2-Сд)гетероарил, в якій кожна з (Сб-Сю)арильних або (СгСд)гетероарильних частин вказаних (Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сє)алкілу, (Сб-С Сє)алкілу, (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арилу, Сю)арилокси(С2-Сд)гетероарилу, Сю)арилу, (Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарилу, (СєСю)арил(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкілу, (СєСю)арил(Сб-Сіо)арил(Сб-Сю)арилу, (С6Сю)арил(Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарилу, (С2-Сд)гетероарил(Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарил(С2Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сг Сє)алкілу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарилу, (С2-Сд)гетероарилокси(Сі-Сб)алкілу, (С2-Сд)гетероарилокси(Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарилокси(С2Сд)гетероарилу, (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сє)алкокси(Сі-Сє)алкілу, (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сє)алкокси(Сб-Сю)арилу або (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сє)алкокси(С2-Сд)гетероарилу необов'язково заміщена в положенні будь-якого з атомів вуглецю кільця, здатних утворювати додатковий зв'язок, одним або більше замісниками на кільце, які незалежно вибирають з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, перфтор(Сі-Сз)алкілу, перфтор(Сг Сз)алкокси і (Сб-Сю)арилокси, і Y означає водень, (Сі-Сє)алкіл або придатну захисну групу Перевага надається таким сполукам формули IV, в якій R2 і R3 разом утворюють циклобутил, циклопентил, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для R і R3, і в якій Q означає 4-(4-фторфенокси)феніл 57039 Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули О. IV SCLQ в якій R1 R2, R3, Q і Y мають вказані вище значення, який включає введення у взаємодію сполуки формули О н-• O N S2 Q Ft F T V в якій R1 означає необов'язково заміщений бензил, і R2, R3, R4 і Q мають вказані вище значення, зі сполукою формули О VI в якій Y означає (С-і-Сб)алкіл, у присутності основи, такої як тетрабути л амоній фторид, карбонат калію, третинні аміни і карбонат цезію, переважно тетрабутиламоній фторид, і полярного розчинника, такого як тетрапдрофуран, ацетонітрил, трет-бутанол, т-амілові спирти і N.N-диметилформамід, переважно тетрапдрофуран Даний винахід також стосується способу, який включає відновлення сполуки формули о, • V IV R'O вякій R1, R2, R , Y і Q мають вказані вище значення, відновником, таким як паладієві каталізатори і джерело водню, переважно водень, що пропускають над паладієм на вугіллі, у розчиннику, такому як спирти або тетрапдрофуран, переважно етанол, з метою одержання сполуки формули О, -О Y 8 такими як дициклогексиламш, з метою одержання солей аміну, таких як дициклогексиламонієва сіль сполуки формули III Термін "захисна група" як замісник для Y має значення, описані у Greene і Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc , Wiley Interscience Second Edition, 1991) Вжитий тут термін "алкіл", якщо не вказано інших значень, означає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають прямі, розгалужені або ЦИКЛІЧНІ частини або їх поєднання Вжитий тут термін "алкокси", означає Оалкільні групи, для яких "алкіл" вказаний вище Вжитий тут термін "арил", якщо не вказано інших значень, означає органічний радикал, одержаний з ароматичного вуглеводню відщепленням одного атома водню, такий як феніл або нафтил Вжитий тут термін "гетероарил", якщо не вказано інших значень, означає органічний радикал, одержаний з ароматичної гетероциклічної сполуки відщепленням одного атома водню, такий як піридил, фурил, піроїл, ТІЄНІЛ, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, ХІНОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІЛ, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, піразоліл, ІНДОЛІЛ, ІЗОІНДОЛІЛ, пуриніл, карбазоліл, ізохазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензотіазоліл або бензоксазоліл Перевага надається таким гетероарилам, як піридил, фурил, ТІЄНІЛ, ізотіазоліл, піразиніл, піримідил, піразоліл, ізохазоліл, тіазоліл або оксазоліл Найбільша перевага надається таким гетероарилам, як піридил, фурил або ТІЄНІЛ Вжитий тут термін "ацил", якщо не вказано інших значень, означає радикал загальної формули R-(C=O)-, в якій R означає алкіл, алкокси, арил, арилалкіл або арилалкокси, а терміни "алкіл" або "арил" мають вказані вище значення Вжитий тут термін "ацилокси" означає Оацильні групи, в яких "ацил" має вказане вище значення Хвиляста ЛІНІЯ (а саме " і ") у формулі IV означає, що карбокси-група може існувати або в цис-, або в транс- кофігурацм Сполуки формул I-V можуть мати хіральні центри, внаслідок чого вони можуть існувати в різних діастереомерних або енантюмерних формах Даний винахід стосується всіх оптичних ізомерів, таутомеріє і стереоізомерів сполук формул l-VTa їх сумішей Переважно, сполуки формули Г існують у формі екзоізомера формули HЛ- S O G H L N Q R5O в якій R" означає водень, і R2, R3, Y і Q мають вказані вище значення Даний винахід також стосується способу, який додатково включає введення у взаємодію сполуки формули III, в якій R5 означає водень, з амінами, Детальний опис винаходу Наведені нижче Схеми реакцій ілюструють одержання сполук згідно з винаходом Якщо не вказано інших значень, n, R1, R2, R3, Q і Z на Схемах реакцій і в наведеному далі описі мають вказані вище значення 57039 СХЕМА 1 U R 2 / V V O-Y IV O_ vі СХЕМА 1 {продовження) 10 Схема 1 описує одержання сполук формули І, які інгібують матричну металопротеїназу ВІДПОВІДНО ДО Схеми 1 сполуки формули І одержують зі сполук формули II введенням їх у взаємодію з утвореним in situ силілованим пдроксиламіном з наступною обробкою кислотою Зокрема, утворені in situ силіловані сполуки пдроксиламіну одержують введенням у взаємодію солянокислого пдроксиламшу або пдроксиламінсульфату, переважно солянокислого пдроксиламшу, з галогенідом ((Сі-С4)алкіл)зсилілу у присутності основи з метою одержання О-триметилсилілпдроксиламшу, ІЧ.О-бістриметилсилілпдроксиламшу або їх комбінацій До придатних основ належать піридин, 2,6-лютидин або дизопропілетиламш, переважно піридин Реакцію проводять при температурі приблизно від 0° до приблизно 22°С (тобто при кімнатній температурі) протягом приблизно від 1 до приблизно 12 годин, переважно протягом 1 години До придатних кислот належать соляна або сірчана кислоти, переважно соляна кислота Сполуки формули II, переважно не ізольовані, одержують зі сполук формули III, в якій R5 означає водень, введенням у взаємодію з оксалілхлоридом або тюнілхлоридом, переважно з оксалілхлоридом, і з каталізатором, переважно приблизно 2% N.N-диметилформаміду, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або толуол Реакцію проводять при температурі приблизно від 0° до приблизно 22°С (тобто при кімнатній температурі) протягом приблизно від 1 до приблизно 12 годин, переважно протягом 1 години Сполуки формули III, в якій R5 означає водень, можуть бути одержані із сполук формули IV, в якій R1 означає необов'язково заміщений бензил, відновленням у полярному розчиннику Придатним відновником є джерело водню над паладієвим каталізатором, зокрема водень, який пропускають над паладієвим каталізатором, водень, який пропускають над паладієм на вугіллі або гідроксидом паладію на вугіллі, переважно водень, що пропускають над паладієм на вугіллі Придатними розчинниками є тетрапдрофуран, метанол, етанол та ізопропанол і їх суміші, переважно етанол Вищевказану реакцію проводять при температурі приблизно 22°С (тобто при кімнатній температурі) протягом періоду від 1 до 7 днів, переважно протягом приблизно 2 днів Сполуки формули III, в якій R5 має відмінне від водню значення, такі як протонований амін (такий як протонований первинний амін, вторинний амін або третинний амін), лужний метал або лужноземельний метал, можуть бути одержані із сполук формули III, в якій R5 означає водень, шляхом взаємодії з водним або лужним розчином, який містить прийнятний катіон (наприклад, натрій, калій, дициклогексиламін, кальцій і магній, переважно дициклогексиламш), і наступним упарюванням одержаного розчину до сухого стану, переважно при зниженому тиску або фільтруванням осаду, переважно дициклогексиламшової солі у вигляді осаду Сполуки формули IV, в якій R1 означає (Сг Сє)алкіл або необов'язково заміщений бензил, можуть бути одержані із сполук формули V, в якій R1 означає необов'язково заміщений бензил, при 12 11 57039 єднанням за Мікаелем до складного пропіолатного приєднання кислоти основних сполук даного винаефіру у присутності основи у полярному розчинниходу легко одержують шляхом обробки основи поку Придатні пропюлати мають формулу Н-С=Ссуп еквівалентною КІЛЬКІСТЮ вибраної мінеральної CO2Y, в якій Y означає (Сі-Сє)алкіл Сполуки форабо органічної кислоти в середовищі водного розмули Н-С^С-СОгУ є комерційно доступними або чинника або в придатному органічному розчинниможуть бути одержані згідно з методами, відомими ку, такому як метанол або етанол Після ретельнофахівцям середнього рівня у цій галузі техніки го випаровування розчинника одержують бажану Придатними основами є тетрабутиламоній фтосіль у твердому стані рид, карбонат калію, третинні аміни і карбонат Кислотами, які використовуються для одерцезію, переважно тетрабутиламоній фторид Прижання фармацевтично прийнятних солей приєддатними розчинниками є тетрапдрофуран, ацетонання кислоти основних сполук даного винаходу, є нітрил, трет -бутанол, т-амілові спирти і N,Nкислоти, що утворюють нетоксичні кислотнодиметилформамід, переважно тетрапдрофуран адитивні солі, а саме солі, що містять фармацевВищевказану реакцію проводять при температурі тично прийнятні аніони, такі як пдрохлорид, пдроприблизно від -10°С до приблизно 60°С, переважбромід, пдройодид, нітрат, сульфат або бісульно інтервал температур становить від 0°С до прифат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, близно 22°С (тобто при кімнатній температурі) цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, Сполуки формули IV одержують у вигляді сумішей сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, геометричних ізомерів довкола подвійного олефібензоат, метансульфонат і памоат [а саме 1,1'нового зв'язку (тобто цис- і транс-ізомерів), в розметилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] діленні ізомерів немає необхідності Сполуки формули І, які є також кислотними за своєю природою, здатні утворювати основні солі з Сполуки формули І, в якій Y означає (Сг різними фармакологічно прийнятними катіонами Сє)алкіл, можуть омилюватися з одержанням вільПриклади таких солей включають солі лужних або ної кислоти (тобто Y означає водень) з викорислужноземельних металів і, зокрема, солі натрію і танням основи, такої як гідроксид натрію, у протикалію Всі ЦІ СОЛІ одержують відомими методами чному розчиннику, такому як етанол, метанол або ХІМІЧНИМИ основами, використовуваними в якості вода, або суміш, така як суміш води і етанолу, вореагентів для одержання фармацевтично прийняди і толуолу, або води і ТГФ Перевага надається тних основних солей даного винаходу, є основи, такій системі розчинників, як вода і толуол Реакякі утворюють нетоксичні основні солі з описаними цію проводять протягом від ЗО хвилин до 24 годин, тут кислотними сполуками формули І До таких переважно протягом 2 годин нетоксичних основних солей належать солі, ПОХІДСполуки формули V, в якій R1 означає необоНІ ВІД таких фармакологічно прийнятних катіонів, в'язково заміщений бензил, можуть бути одержані як натрій, калій, кальцій і магній і т д Такі солі ВІДПОВІДНО до способів, відомих в цій галузі Алкілможуть бути легко одержані обробкою ВІДПОВІДНИХ сульфонаміди, які можуть бути одержані з допомокислих сполук водним розчином, що містить бажагою способів даного винаходу, і ВИХІДНІ сполуки ні фармакологічно прийнятні катіони, і наступним формули V також описані в літературі В РСТ пубупарюванням одержаного розчину до сухого стану, лікаціях WO 96/27583 і WO 98/07697, опубліковапереважно при зниженому тиску Як альтернатива, них 7 березня 1996р і 26 лютого 1998р , описані вони також можуть бути одержані завдяки змішуарилсульфонілпдроксамові кислоти Кожна із вкаванню нижчих алканольних розчинів кислотних заних вище публікацій включена в цей опис як посполук і алкоксиду бажаного лужного металу та силання наступним упарюванням одержаного розчину до Сполуки формули V, в якій R2 і R3 означають сухого стану у той самий описаний вище спосіб В тетрапдропіран-4-іл або біциклічне кільце формуіншому випадку з метою забезпечення завершенли ня реакції та максимального виходу продукту реагенти переважно використовують в стехіометричних КІЛЬКОСТЯХ в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для R2 і R3, можуть бути одержані ВІДПОВІДНО до способів, аналогічних до описаних у Прикладах 2 і З Сполуки формули І, які є основними за своєю природою, здатні утворювати цілий ряд різних солей з різними органічними і неорганічними кислотами Хоча такі солі для можливості їх уведення тваринам повинні бути фармацевтично прийнятними, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і після цього просто перетворити останню знову на вільну основну шляхом и взаємодії з лужним реагентом, після чого перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти Солі Здатність сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей (тут і далі також згадувані як активні сполуки) інгібувати матричні металопротеїнази або ADAM (які інгібують продукування фактора некрозу пухлини (ФНП)) і, ВІДПОВІДНО, виявляти свою ефективність у лікуванні захворювань, які характеризуються матричною металопротешазою або ADAM (продукування фактора некрозу пухлини), можуть бути визначені ВІДПОВІДНО ДО аналізів in vitro, відомих фахівцяму даній галузі Одним із прикладів аналізу, який вважається таким, що дає змогу виявити кінцеві продукти, одержані ВІДПОВІДНО до способів згідно з винаходом, є наведений нижче тест на інгібування людської колагенази БІОЛОГІЧНИЙ тест на інгібування колагенази людини (ММП-1) Людську рекомбінантну колагеназу активують 14 13 57039 трипсином з використанням наступного співвідного очищення ТГФ означає тетрапдрофуран DMF шення Юмкг трипсину на ЮОмкг колагенази Триозначає N.N-диметилформамід Під хроматограпсин і колагеназу шкубують при кімнатній темпефією мають на увазі колонкову хроматографію, яку ратурі протягом 10 хвилин, після чого додають здійснюють з використанням 32 - бЗммоль силікаінгібітор соєвого трипсину у КІЛЬКОСТІ, що перевигелю під тиском азоту (флеш хроматографія) Під щує КІЛЬКІСТЬ трипсину у 5 разів (50мкг/1 Омкг трипкімнатною температурою або температурою насину) вколишнього середовища мають на увазі температуру 20 - 25°С Для зручності і з метою збільшення Готують Юммоль маточних розчинів інгібіторів виходу продукту всі реакції в неводному середов диметилсульфоксиді, після чого їх розводять вищі здійснювали в атмосфері азоту КонцентруВІДПОВІДНО до наступної схеми вання при зниженому тиску означає, що викорисЮммоль -> 120мкмоль -> 12мкмоль -> товували ротаційний випарник 1,2мкмоль -> 0,12мкмоль ПРИКЛАД 1 Після ЦЬОГО у ВІДПОВІДНІ лунки 96-лункового мі3-[[4-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОкротитрувального планшета для флуоресценції НІЛ]-(1-ПДРОКСИКАРБАМОІЛЦИКЛОПЕНтричі додають по 25 мікролітрів розчинів кожної з ТИЛ)АМІНО]ПРОПЮНОВА КИСЛОТА концентрацій Кінцеву концентрацію шпбітора A) Складний бензиловий ефір 1-[4-(4-фтородержують його розведенням у відношенні 1 4 в фенокси)бензолсульфоніламіно]циклопентанкаррезультаті додавання ферменту і субстрату Позибонової кислоти тивні контролі (фермент, інгібітор відсутній) розміщують у лунках D1-D6, а розчини порівняння (феДо суміші 12,41г (0,032моль) складного бензирмент відсутній, інгібітор відсутній) розміщують у лового ефіру 1-аміноциклопентанкарбоновоі кислунках D7-D12 лоти, солі толуол-4-сульфоновоі кислоти (може бути одержана ВІДПОВІДНО ДО способів, відомих з Колагеназу розводять до концентрації літератури, таких як ті, що описані в патенті США 400нг/мл і після цього по 25мкл додають до ВІДПО4,745,124) і 10,0г (0,035моль, 1,1 еквіваленти) 4-(4ВІДНИХ лунок мікропланшета Кінцева концентрація фторфенокси)бензолсульфонілхлориду (одержаколагенази у тесті становить 100нг/мл ного ВІДПОВІДНО до Препаративного прикладу 3) в Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala113мл толуолу додавали 11,0мл (0,079моль, 2,5 Lys(NMA)-NH2) одержують у вигляді 5ммоль матоеквіваленти) триетиламшу Одержану в результаті чного розчину в диметилсульфоксиді і після цього суміш перемішували при температурі навколишрозводять до 20ммоль в буфері для аналізу Тест нього середовища протягом ночі, промивали 2N починають додаванням 50мкл субстрату у кожну соляною кислотою (2 х ЮОмл) і соляним розчином лунку мікротитрувального планшета з метою дося(ЮОмл), сушили над сульфатом натрію і концентгнення кінцевої концентрації Юмкмоль рували до ЗОмл Гексан, 149мл, додавали по краФлуоресценцію (збудження ЗбОнм, емісія плях протягом трьох годин з одержанням твердого 460нм) реєстрували у проміжку часу від 0 до 20 осаду, який гранулювали при 0°С протягом однієї хвилин Тест проводять при кімнатній температурі, години і фільтрували з одержанням 12,59г (85%) а його тривалість, як правило, становить 3 години складного бензилового ефіру 1-[4-(4-фторфеБудують графік зміни флуоресценції залежно нокси)бензолсульфоніламшо]циклопентанкарбовід часу (vs-вакуумна флуоресценція) як для зразнової кислоти ків порівняння, так і для зразків, що містять кола1 Н ЯМР (CDCI3) 5 7,78 - 7,82 (m, 2H), 7,30 геназу (дані, одержані в результаті трикратних 7,39 (m, 5H), 7,06 - 7,12 (m, 2H), 6,99 - 7,04 (m, 2H), визначень, усереднені) Момент часу, в який оде6,93 - 6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,04 ржують хороший сигнал (розчин порівняння) і який 2,13 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 2H), 1,62 -1,69 (m, 4H) припадає на лінійну частину кривої (звичайно приблизно 120 хвилин) вибирають для визначення 4,0г зразка гранулювали в суміші 4мл етилазначень ІС50 Нульовий момент часу використовуцетату і 40мл гексану протягом ночі з одержанням ють як порівняння для кожної сполуки при кожній 3,72г (одержання 93%) складного бензилового концентрації, і ці величини віднімають від даних ефіру 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламідля часу 120 хвилин За даними будують залежно]-циклопентанкарбоновоі кислоти у вигляді світність зміни концентрації шпбітора від % контролю лої жовтувато-коричневої твердої речовини, т пл (значення флуоресценції для шпбітора, поділене 97,0 - 97,5°С на значення флуоресценції для колагенази і поB) Складний бензиловий ефір 1-{(2множене на 100) Величини ICso встановлюються етоксикарбонілвшіл)-[4-(4-фторфенокси)бензолна основі концентрації шпбітора, яка забезпечує сульфоніл]-амшо}циклопентанкарбоновоі кислоти сигнал, що становить 50% від контрольного Розчин 25,0г (53,2ммоль) складного бензилового ефіру 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілЯкщо встановлено, що ICso становить амшо]-циклопентанкарбоновоі кислоти і 10,8мл