Гетероциклічні інгібітори nf-kb

1. Сполука за загальною формулою (Ih) або її фармацевтично прийнятна сіль з кислотою або основою, або її стереоізомер O N t NR3a Z R2 Rd R2a N X R3 (11) A O r де 2' А є NR , S або О; t є 0-4; r є 0 або 1; 2a R незалежно є Н, ОН, SH, NH2, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, галогеналкілокси, алкокси, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоген, арил або гетероарил; 3a 7 7' 8 R незалежно є Н, ОН, SH, NH2, -C(NR )NR R , 7 8 7 8 7 8 (СН2)рарил, -(CH2)pNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , 7 8 NR C(O)R , алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, гало , (Ih) геналкіл, галогеналкілокси, алкокси, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоген, арил або гетероарил; d 7 7' 8 R є Н, галоген, алкіл, -C(NR )NR R , -(CH2)pарил, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)pNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 1 7a 7 8 7 8 R є -C(O)R , -C(O)CHR R , -C(O)NR R , 7 7 8 7b C(O)OR , -R C(O)R або -C(S)R ; 2 R є H, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил; UA R1 (19) (21) a200802635 (22) 15.03.2006 (24) 10.02.2012 (86) PCT/EP2006/002396, 15.03.2006 (31) PCT/EP2005/008261 (32) 29.07.2005 (33) EP (46) 10.02.2012, Бюл.№ 3, 2012 р. (72) ЛЕБАН ЙОГАН, DE, ШМІТТ ГАРАЛЬД, DE, ВОЛЬФ КРІСТІНА, DE, ПЕГОРАРО СТЕФАНО, DE, ВУЗІК АНДРЕАС, DE (73) 4СЦ АГ, DE C2 2 (13) 1 3 3 a b R є Н, -C(O)NR R , галоген, алкіл, галогеналкіл, 4' 5' арил, гетероарил, ОН, SH, NR OR , NH2, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл або галогеналкілокси; a 7 7' 8 R є Н, галоген, алкіл, -C(NR )NR R , -(СН2)pарил, 7 8 7 8 7 8 (CH2)pNR R , арил, -C(O)NR R , -N=CR R , 7 8 NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил; b R незалежно, являє собою Н, -CN, -OH, -SH, 4' 4' 4' 4' 5' 7 8 CO2R , -C(O)R , -SO2NR , -NR R , -C(O)NR R , 4' 4' 4' 5' SО2-алкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4' 4' NR C(O)R , -NR -CO-галогеналкіл, -NO2, -NR 4' 4' SО2-галогеналкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -СО-алкіл, 4' -NR (CH2)pгeтepoapил, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, алкілтіо, галоген, галогеналкіл, галогеналкілокси, -О(СН2)р[О(СН2)р]qОСН3, 4" 4' 4" 4' С(NR )NR -бензімідозоліл, -C(NR )NR 4'' 4' бензтіазоліл, -C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; 4 4" 5 R , R , R незалежно являють собою Н, галоген, 7 7' 8 алкіл, -C(NR )NR R , -(СН2)рарил, галогеналкіл, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)рNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 7 7' 8 R , R , R незалежно являють собою Н, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 7a R є циклоалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероарил або арил; 7b R є Н, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероарил або арил; X є S; 2' Z є N aбo CR ; 2' 7 b R є Н, алкіл, -C(O)NR , -C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; р є 1-6; q є 1-6; 9 R незалежно являє собою Н, -CN, -OH, -SH, алко4' 4a 7 8 кси, алкілтіо, -CO2R , -C(О)R , -C(O)NR R , 4' 4' 5' 4' 4' SO2NR , -NR R , -SО2-алкіл, -SO2R , SO3R , 4' 5' 4' 4" 4' N=CR R , -NR C(O)R , -NR -CO-галогеналкіл, 4' 4' NO2, -NR -SO2-галогеналкіл, -NR -SO2-алкіл, 4' 4 NR -CO-aлкiл, -R (CH2)pгeтepoapил, алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, галоген, галогеналкіл, алкіла4" 4' міно, -(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -С(NR )NR 4" 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4'' 4' (NR )NR -бензоксазоліл, гідроксициклоалкіл, гідроксіалкіламіно, галогеналкілокси, гетероциклоал7 8 кіл, -(CH2)pNR COR , арил або гетероарил; 4a R є Н, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкеніл, циклоалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, ал7 7' 8 7 8 кіламіно, -C(NR )NR R , -(CH2)pарил, -(CH2)pNR R , 7 8 7 8 7 8 -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , галоген, гетероарил або арил; де С1-С6-алкільна група, якщо не передбачено інше, є лінійним або розгалуженим С1-С6-алкілом, який є необов’язково заміщеним одним або декількома ' замісниками R ; 97348 4 R' незалежно є Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, SO2NR", -NR"-CO-галогеналкіл, -NO2, -NR"-SО2галоалкіл, -NR"-SO2-aлкiл, -SО2-алкіл, -NR"-COалкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, ОН, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галогеналкіл, галогеналкілокси, арил або гетероарил; R" незалежно є Н, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил; С2-С6-алкенільна група, якщо не передбачено інше, є лінійним або розгалуженим С2-С6-алкенілом, який є необов’язково заміщеним одним або декількома замісниками R'; алкільна група, якщо не передбачено інше, є лінійним або розгалуженим С1-С6-алкілом, який є необов’язково заміщеним одним або декількома замісниками R'; алкенільна група, якщо не передбачено інше, є лінійним або розгалуженим С2-С6-алкенілом, який є необов’язково заміщеним одним або декількома замісниками R'; алкінільна група, якщо не передбачено інше, є лінійним або розгалуженим С2-С6-алкінілом, який є необов’язково заміщеним одним або декількома замісниками R'; R' відповідає наведеному вище визначенню; циклоалкільна група означає систему з неароматичним кільцем, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, яка є необов’язково заміщеною одним або декількома замісниками R', при цьому R' відповідає визначенню, наведеному вище; гетероциклоалкільна група означає систему з неароматичним кільцем, що містить від двох до десяти атомів вуглецю, і принаймні один гетероатом, вибраний з О, N, і S, яка є необов’язково заміщеною одним або декількома замісниками R', де R' відповідає визначенню, наведеному вище; алкоксигрупа означає О-алкільну групу, де алкільна група відповідає визначенню, наведеному вище; алкілтіогрупа означає S-алкільну групу, де алкільна група відповідає визначенню, наведеному вище; галогеналкільна група означає алкільну групу, яка є заміщеною від одного до п'яти атомами галогену, де алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; гідроксіалкільна група означає НО-алкільну групу, де алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; галогеналкілоксигрупа означає алкоксильну групу, яка є заміщеною від одного до п'яти атомами галогену, де алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; гідроксіалкіламіногрупа означає (НО-алкіл)2-Nгрупу або НО-алкіл-NH-групу, де алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; алкіламіногрупа означає HN-алкільну або Nдіалкільну групу, де алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; атом галогену представлений хлором, бромом, фтором або йодом; арильна група означає ароматичну групу, що має від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуглецю, яка є необов’язково заміщеною одним або декількома за 5 97348 6 місниками R', де R' відповідає визначенню наведеному вище; арилоаміногрупа означає HN-арильну або Nдіарильну групу, де арильна група відповідає визначенню, наведеному вище; гетероарильна група означає 5- або 10-елементну гетероциклічну ароматичну групу, яка містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, N, і S, при цьому дана гетероциклічна група може бути анельована з іншим ароматичним кільцем, де гетероциклічна група або кільце з анельованою групою можуть бути обидва незалежно заміщені одним або декількома замісниками R', де R' відповідає визначенню, наведеному вище; 2. Сполука за п. 1 для застосування як медикаменту. 3. Композиція, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій або розчинник. 4. Застосування сполуки за п. 1 та композиції за п. 5 для приготування медикаменту для лікування та профілактики захворювань, які характеризуються гіперпроліферацією клітин. 5. Застосування за п. 4, при якому захворювання вибирають з групи захворювань, спричинених ішемією та/або реперфузією органів та частин тіла, що включає хвороби серця, мозку, периферійної кінцівки, нирки, печінки, селезінки і легені, та/або групи захворювань, пов'язаних з ендотеліальною дисфункцією, що включає інфаркти та ішемічні хвороби органів. 6. Застосування за п. 4, при якому захворювання вибирають з групи, що включає хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу КрейцфельдаЯкоба, деменція Леві-Боді, боковий аміотрофічний склероз, інсульт, епілепсія, розсіяний склероз, за гальна міастенія, хвороба Хантінгтона, синдром Дауна, нервова глухота та хвороба Меньєра. 7. Застосування за п. 4, при якому захворювання вибирають з групи, що включає: псоріаз, атопічні дерматити, алопеція гніздовидна, алопеція тотальна, алопеція субтотальна, алопеція універсальна, алопеція розсіяна, ериматозний вовчак шкіри, плоский лишай, дерматоміозит шкіри, атопічна екзема, різні види склеродермії (morphea, sklerodermia), різні види псоріазу (psoriasis vulgaris, psoriasis capitis, psoriasis guttata, psoriasis inversa), гніздовидна алопеція офіазисного типу, андрогенетична алопеція, алергічна контактна екзема, больова контактна екзема, контактна екзема, пемфігус звичайний, пемфігус листовидний, вегетуючий пемфігус, рубцьований пемфігоїд слизової оболонки, пухирчастий пемфігоїд, пемфігоїд слизової оболонки, дерматит, герпетиформний дерматит, кропивниця, некрозний ліпоїдоз, вузликова еритема, лишай, пруріго - хронічний дерматоз, вузликовий пруріго, гострий пруріго, лінійний дерматоз IgA, поліморфний дерматоз, еритема, склерозний атрофічний лишай, екзантема шкіри, медикаментозна екзантема, хронічна прогресуюча пурпура, дигідротична екзема, екзема, стійка медикаментозна екзантема, фотоалергічна реакція шкіри, червоний плоский лишай, дерматит і реакція "трансплантат проти хазяїна", акне, рожеві або червоні вугри, рубці, колоїди, вітиліго, старечі кератози, різні види гіперкератозів (epidermoytic, Hyperkeratosis Lenticularis Persians, Keratosis pilaris, Ichthyoses). 8. Застосування за п. 4, при якому захворювання вибирають з групи, що включає гематологічні пухлини або пухлини твердих тканин. Даний винахід стосується сполук за загальною формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) і (III), або до їх ізомеру, або до їх фармацевтично прийнятних солей з кислотою чи основою, або до фармацевтично прийнятних проліків даних сполук для використання як медикаменти. Сполуки за даним винаходом придатні для використання при лікуванні захворювань, пов'язаних з патологією та гіперпроліферацією (посиленим розростанням) клітин у ссавців, зокрема у людини. Особливо вони показані для використання при лікуванні хвороб, що характеризуються гіперпроліферацією Т-клітин. Даний винахід стосується сполук, придатних для терапії хвороб, які можуть піддаватися лікуванню шляхом модуляції клітинних шляхів в еукаріотах, наприклад, при раку, імунологічних порушеннях або запальних процесах, при вірусних інфекціях, далі, - способів приготування цих сполук та їх використання. Т-клітинний гомеостаз є надзвичайно важливим фактором для підтримки імунологічної толерантності. Порушення у Т-клітинному гомеостазі приводять до автоімунної патології. Автоімунні захворювання включають великий спектр розпізнаваних нозологічних (клінічно диференційова них) одиниць загальної етіології, неправильно направленої, самонавідної імунної реакції. Така реакція може бути також наслідком трансплантації органів. Очевидною є основна роль Т-клітинної реактивності для автоімунних захворювань. Визначення інтенсивності проліферативних реакцій у Тлімфоцитах широко використовується як аналіз, що забезпечує вимір ступеня імунної компетентності (Killestein, J. et al. J. Neuroimmunol. (ж. Нейроімунологія) 133, 217-24, 2002). Ми користувалися нерадіоактивними технічними засобами для виміру in vitro проліферації Tклітини (Messele, T. et al. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology (Клінічна та діагностична лабораторна імунологія) 687-692, 2000)). Периферійні кров'яні одноядерні клітини (PBMCs) були виділені з людської крові, одержаної від добровільних донорів. PBMCs були виділені методом центрифугування у спеціальних пробірках ACCUSPIN, використовуючи HISTOPAQUE. PBMCs стимулювали фітогемагглютиніном (PHA), і проліферація клітини була виміряна методом колориметрії з використанням медичного набору ELISA (Roche colorimetric BromUridin incorporation 7 ELISA kit). Регулювання імунної реакції контролюється багатьма сигнальними шляхами, наприклад, Тклітинної або TNF-рецепторної сигналізації (Chen, G. et al. Science 296, 1634-1635, 2002). Для визначення інших характеристик клітин-мішеней сполук, активність яких виявлена при аналізі проліферації Т-клітин, ми досліджували сполуки на їх здатність інгібувати людську протеосому. Предметом важливої нейтральної протеолітичної активності у цитозолі та ядрах є протеосома, частинка 20S (700 kDa) з множинними активностями пептидази. Безперервний метаболізм клітинних протеїнів за допомогою метаболічного шляху убіквітин-протеосоми використовується імунною системою для скринінгу на наявність аномальних внутрішньоклітинних протеїнів (Dantuma, N.P. et al. Nat. Biotechnol. 2000, 18(5), 538-43; Goldberg, AL. et al. Nature 357, 375, 1993). Шлях убіквітин-протеосоми відіграє істотну роль в регулюванні активності NF-κB, що відповідає за руйнування інгібітора IκB-α. Щоб стати мішенню руйнування за допомогою протеосоми, IκBα повинна бути спочатку піддана фосфорилуванню при залишках серину 32 і 36, з подальшою убіквітиніляцією (Chen, ZJ. et al. Cell 84, 853-862, 1996; Brown, K. et al. Science 267, 1485, 1995). NF-κB, будучи фактором транскрипції, регулює транскрипцію важливого набору генів, залучених у запальні реакції (Baeuerle, PA. et al. Cell 87, 1, 1320, 1996). Proteasome inhibitors block IκB-α degradation and NF-κB activation (Інгібітори протеосоми блокують руйнування IκB-α та активізацію NF-κB) (Traeckner et al. EMBOJ. 13, 5433, 1994). Патенти, що розкривають інгібітори протеосоми, описані в оглядах (Adams, J. et al. Ann. Rev. Med. Chem. 31, 279-288, 1996) та у патентах US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954, WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183, WO 99/37666. У цьому документі ми представляємо нові хімічні сполуки з інгібіторною активністю стосовно протеосоми. NF-κB (ядерний фактор-κB) являє собою еукаріотичний фактор транскрипції re1сімейства, який локалізований у цитоплазмі в інактивному комплексі у вигляді гомо- або гетеродимеру. Переважно, він існує у вигляді гетеродимеру, сконструйованого із р50 та р65 субодиниць, зв’язаних з інгібіторними протеїнами сімейства IκB, зазвичай, IκB-α (D. Thanos et al, Cell 80, 529, 1995). NF-κB активізується під дією різних стимуляторів, серед яких запальний цитокінез, ультрафіолетове випромінювання, форболові ефіри, бактеріальні та вірусні інфекції. Стимуляція порушує виділення NF-κB з IκB внаслідок фосфорилування і подальшого руйнування протеїну IκB-α протеосомою (P.A. Baeuerle et al, Annu. Rev. Immunol. 12, 141, 1995). Звільнившись, NF-κB транслокується в ядрах, де зв'язується з DNA у специфічних κВ-сайтах та індукує транскрипцію безлічі генів, що кодують протеїни, залучені у процес контролю імунних та запальних реакцій, серед інших інтерлейкінів, TNF-α, NO-синтази і циклооксигенази 2 (S. Grimm et al, J. Biochem. 290, 297, 1993). Отже, NF-κB розгляда 97348 8 ється як ранній медіатор імунних та запальних реакцій, при цьому він залучається до процесу контролю клітинної проліферації та у патогенез різних захворювань людини, наприклад, у ревматоїдні артрити (H. Beker et al., CHn. Exp. Immunol. 99, 325, 1995), ішемію (A. Salminen et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 212, 939, 1995), атеросклероз (A.S. Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212, 649, 1996), а також у патогенез СНІДу (AIDS). Інгібування NF-κB-опосередкованої транскрипції гена може бути здійснене за допомогою інгібування процесу фосфорилування інгібіторного протеїну IκB, інгібування руйнування IκB, інгібування ядерної транслокації NF-κB (p50/p65), інгібування зв’язування NF-κB-DNA або NF-κВопосередкованої транскрипції DNA (J.C. Epinat et al., Oncogene 18, 6896, 1999). Даний винахід стосується сполук за загальною формулою (Ia) або їх фармацевтично прийнятних солей з кислотою чи основою, або фармацевтично прийнятних проліків, або їх стереоізомерів де: R незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, гідроциклоалкілом, галоалкілом, галоалкілокси, арилом або гетероарилом; 1 R незалежно є алкілом, циклоалкілом, гідроциклоалкілом, галоалкілом, галоалкілокси, арилом або гетероарилом; X є CO, CS або SO2; Y є CO, CS або SO2; 2’ Z є NR , S або O; 2' 7 e R є H, алкілом, -C(O)NR , -C(O)R , циклоалкілом, галоалкілом, гідроксіалкілом, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарилом або арилом; с 1 R незалежно являє собою H, OH, SH, NROR , NH2, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоген, d e CОNR R , алкокси, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; d R являє собою H, галоген, алкіл, 7 7’ 8 7 8 C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , 7 8 7 8 7 8 -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 7 7’ R , R незалежно являють собою H, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 8 R являє собою H, NH2, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; e R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH, 4' 4' 4' 4’ 5' CO2R , -C(O)R , -SO2NR , -NR R , 7 8 4' 4' -C(O)NR R , -SO2-алкіл, -SO2R , SO3R , 4’ 5' 4' 4" 4' N=CR R , -NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, 4' 4' -NO2, -NR -SO2-галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, 4' 4’ NR -CO-алкіл, -NR (CH2)р, гетероарил, алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкіламіно, арил, гідроксіалкіламіно, алкокси, алкілтіо, 4" 4’ -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 9 4" 97348 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' -C(NR )NR -бензоксазоліл або гетероарил; 4’ 4’ 5’ R , R , R незалежно являють собою H, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкі7 7’ 8 ламіно, алкіламіно, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, 7 8 7 8 (CH2)PNR R , - C(O)NR R , 7 8 7 8 -N=CR R , -NR C(O)R , галоген, гетероарил або арил; p являє собою від 1 до 6; q являє собою від 1 до 6; 2 R є незалежним R5 N або N 5 N R5 6 R незалежно являє собою алкокси, H, COR , 6 6 6 6 CO2R , SOR , SO2R , SO3R , алкіл, циклоалкіл, 7 6 алкокси, -NH2, алкіл амін, -NR COR , галоген, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; 6 R незалежно являє собою H5, алкіл, циклоалкіл, аміно, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, арил або гетероарил. Алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений, C1-C6алкільний, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до п'яти атомів вуглецю, лінійну або розгалужену C2-C6-алкенільну чи лінійну або розгалужену C2-C6-алкінільну групу, яка, за вибором, може бути заміщена одним або кількома замісниками R’; C1-C6-алкільний, C2-C6aлкенільний і C2-C6-aлкінільний залишок може бути обраний з групи, що включає -CH3, -C2H5, CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CН3)3, C5H11, -C6H13, -C(R’)3, -C2(R’)5, -CH2-C(R’)3, -C3(R’)7, -C2H4-C(R’)3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡CCH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)- C2H5, CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CHCH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CHCH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CHC(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡CC2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡CCH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, C(CH3)=CH- C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡CC(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)- CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3) 10C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CHC2H5, -CH2- C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡CC3H7, -C2Н4-C≡С-C2Н5; R’ незалежно являє собою H, -CO2R", CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-галоалкіл, NO2, -NR"-SO2-галоалкіл, -NR"-SО2-алкіл, -SO2алкіл, -NR"-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; R" незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил; термін “циклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, переважно від чотирьох до восьми атомів вуглецю, в якій один або декілька атомів вуглецю в кільці можуть бути заміщені групою E, причому E являє собою O, S, SO, SO2, N або NR"; R" відповідає визначенню, наведеному вище; C3-C8-циклоалкільний залишок може бути обраний з групи, що включає -цикло-C3H5, -циклоC4H7, -цикло-C5H9, -цикло-C6H11, -цикло-C7H13, цикло-C8H15, морфолін-4-іл, піперазиніл, 1алкілпіперазин-4-іл; термін “алкоксильна група” означає O-алкільну групу, причому алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; алкоксильна група, переважно представлена метокси, етокси, ізопропокси, t-бутокси або пентокси-групою; термін “алкілтіо-група” означає S-алкільну групу, причому алкільною групою є група, описана вище; термін “галоалкільна група” означає алкільну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому даною галоалкільною групою є група, описана вище; галоалкоксильна група 10 10 10' переважно представлена -C(R )3, -CR (R )2, 10 10’ 10" 10 10 CR (R )R , -C2(R )5, -CH2-C(R )3, -CH210 10' 10 10’ 10" 10 CR (R )2, -CH2-CR (R )R , -C3(R )7 або -C2H410 10 10' 10" C(R )3, у якій R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкільна група” означає HOалкільну групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “галоалкілоксильна група” означає алкоксильну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; переважно даною 10 галоалкілоксильною групою є -OC(R )3, 10 10’ 10 10' 10" 10 OCR (R )2, -OCR (R )R , -OC2(R )5, -OCH210 10 10' 10 10' 10" C(R )3, -OCH2-CR (R )2, -OCH2-CR (R )R , 10 10 10 10' 10" OC3(R )7 або -OC2H4-C(R )3; де R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкіламінова група” означає групу (HО-алкіл)2-N-групу або HO-алкіл-NH-групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “алкіламінова група” означає групу HNалкіл або N-діалкілову групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; галогенова група представлена хлором, бромом, фтором або йодом; термін “арилова група” означає ароматичну 11 групу, що має від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуглецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R', де R' відповідає описаному вище; переважно ариловою групою є: бензильна група, фенільна група, -о-C6H4-R', -mC6H4-R', -p-C6H4-R', 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрасеніл або 2-антрасеніл; термін “гетероарилова група” означає 5- або 6елементну гетероциклічну групу, яка містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з O, N і S. Дана гетероциклічна група може бути приєднана до іншого ароматичного кільця. Наприклад, дана група може бути обрана з переліку, що включає тіадіазол, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізооксазол-3-іл, ізооксазол-4-іл, ізооксазол-5-іл, бензооксазол-2-іл, бензооксазол-4-іл, бензооксазол-5-іл, бензоізооксазол-3-іл, бензоізооксазол-4-іл, бензоізооксазол5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-3-іл, 1,2,5-оксадіазол-4-іл, 1,2,4тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, бензоізотіазол-3-іл, бензоізотіазол-4-іл, бензоізотіазол-5-іл, 1,2,5тіадіазол-3-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 1,2,5тіадіазол-4-іл, 4-імідазоліл, бензоімідазоліл-4-іл, 1піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піраніл, 3-піраніл, 4-піраніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2,4диметокси-6-піримідиніл, 3-піридазиніл, 4піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,3,5- триазол-6-іл, 2,4-диметокси-1,3,5-триазол-6-іл, 1Hтетразол-2-іл, 1H-тетразол-3-іл, тетразоліл, акриділ, фуразан, індазоліл, феназиніл, карбазоліл, феноксазиніл, індолізин, 2-індоліл, 3-індоліл, 4індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, 7-індоліл, 1-ізоіндоліл, 3-ізоіндоліл, 4-ізоіндоліл, 5-ізоіндоліл, 6-ізоіндоліл, 7-ізоіндоліл, 2-індолініл, 3-індолініл, 4-індолініл, 5індолініл, 6- індолініл, 7-індолініл, бензо[b]фураніл, бензофуразан, бензотіофуразан, бензотриазол-1іл,бензотриазол-4-іл, бензотриазол-5-іл, бензотриазол-6-іл, бензотриазол-7-іл, бензотриазин, бензо[b]тіофеніл, бензімідазол-2-іл, 1Hбензомідазоліл, бензімідазол-4-іл, бензімідазол-5іл, бензімідазол-6-іл, бензімідазол-7-іл, бензотіазоліл, хіназолініл, хіноксазолініл, синолін, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, пурин, фталазин, птеридин, тіатетраазаінден, тіатриазаінден, ізотіазолопіразин, ізотіазолопіримідин, піразолотриазин, піразолопіримідин, тетрагідротієно[3,4-d]імідазол-2-он, піразоло[5,1-c][1,2,4]триазин, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-2-іл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксин-3-іл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл, 2,3- дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, 2,6-диметоксипіримідин-3-іл, 2,6-диметоксипіримідин-4-іл, імідазопіридазин, імідазопіримідин, імідазопіридин, імідазолотриазин, триазолотриазин, триазолопіридин, триазолопіразин, триазолопіримідин або 4[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-3-іл, 1-фуро[2,3c]піридин-4-іл, 1-фуро[2,3-c]піридин-5-іл, 1 97348 12 фуро[2,3-c]піридин-3-іл і триазолопіридазинова група. Дана гетероциклічна група може бути заміщена одним або кількома замісниками R’, причому R’ відповідає наведеному вище визначенню. Даний винахід стосується сполуки за загальною формулою (Ib) або її фармацевтично прийнятних солей з кислотою чи основою, або фармацевтично прийнятних проліків, або її ізомеру де: 1 7 7 8 R являє собою -C(O)R , -C(O)CHR R , 7 8 7 7 8 7 C(O)NR R , -C(O)OR , -R C(O)R або -C(S)R ; 9 R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH, 4' 4' 4' 4’ 5' 7 8 CO2R , -C(O)R , -SO2NR , -NR R , -C(O)NR R , 4' 4' 4’ 5' SO2-алкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4’ 4" 4' 4' NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO24' 4' галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO-алкіл, 4' NR (CH2)p-гетероарил, алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкіламіно, арил, гідроксіалкіламіно, алкок4" 4' си, алкілтіо, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4" 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' 7 8 C(NR )NR -бeнзоксазоліл, -(CH2)pNR COR або гетероарил; 4 R являє собою H, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил, арил, або 1 4 R і R разом з X, до якого вони прикріпляються, формують від 3 до 8-елементну систему з насиченою або, щонайменше, частково ненасиченою моноциклічною чи поліциклічною структурою (кільцем), де, щонайменше, один атом кільця є гетероатомом, обраним з O, N і S, причому дана структура (кільце) за вибором має одного або кількох 9 замісників R ; 2' X являє собою N або CR ; Y являє собою CO, CS або SO2; 2" Z являє собою NR , S або O; 2" 7 e R являє собою H, алкіл, -C(O)NR , -C(O)R , циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 2' 4' 4' R являє собою H, алкіл, -C(O)NR , -C(O)R , циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 4’ 4’ 5’ R , R , R незалежно являє собою H, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкі7 7’ 8 ламіно, алкіламіно, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , галоген, гетероарил або арил; p являє собою від 1 до 6; q являє собою від 1 до 6; a R незалежно являє собою H, OH, SH, NH2, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, алкокси, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоген, арил або гетероарил; b R незалежно являє собою H, OH, SH, NH2, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, алкокси, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, 13 галоген, арил або гетероарил; c R незалежно являє собою H, OH, SH, 4' 5' NR ОR , NH2, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоd e ген, CОNR R , алкокси, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; d R незалежно являє собою H, галоген, алкіл, 7 7’ 8 C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, 7 8 7 8 7 8 -(CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , 7 8 NR C(O)R , циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 7 7' R , R незалежно являють собою H, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 8 R незалежно являє собою H, NH2, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; e R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH, 4' 4' 4' 4’ 5' 7 8 CO2R , -C(O)R , -SO2NR , -NR R , -C(O)NR R , 4' 4' 4’ 5' SO2-алкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4' 4' NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO24' 4' галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO-алкіл, 4’ NR (CH2)р-гетероарил, алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, алкокси, ал4" 4’ кілтіо, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4" 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' C(NR )NR -бензоксазоліл, арил або гетероарил; 2 R є незалежним N A R5 n 2' A являє собою N, O, або CR ; 5 7 2 7 R незалежно являє собою H, SOR , SO R , 3 7 7 7 8 7 8 SO R , -C(O)R , -C(O)CHR R , -C(O)NR R , 7 7 8 7 7 7 8 C(O)OR , -R C(O)R , -C(S)R , -C(NR )NR ’R , 7 8 7 8 7 8 (CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , 7 7' -NR C(O)R , алкіл, циклоалкіл, алкокси, -NH2, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоген, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; n складає від 0 до 2; при цьому алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C1-C6алкільний, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до п'яти атомів вуглецю, лінійну або розгалужену C2-C6-алкенільну чи лінійну або розгалужену C2-C6-алкінільну групу, яка, за вибором, може бути заміщена одним або кількома замісниками R’; C1-C6-алкільний, C2-C6-aлкенільний і C2-C6aлкінільний залишок може бути обраний з групи, що включає -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CН3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R’)3, C2(R’)5, -CH2-C(R’)3, -C3(R’)7, -C2H4-C(R’)3, -C2H4CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡CC2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CHC≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)C3H7, -CH2-CH(CH3)- C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, 97348 14 C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CHC2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡CC3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡CCH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡CCH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡CCH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH- C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)- C2H5, -CH(CH3)-C4H9, CH2-CH(CHs)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, -C2Н4C≡С-C2Н5; R’ незалежно являє собою H, -CO2R", CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-галоалкіл, NO2, -NR"-SO2-галоалкіл, -NR"-SО2-aлкіл, -SО2aлкіл, -NR"-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; R" незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил; термін “циклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, переважно від чотирьох до восьми атомів вуглецю, в якій один або кілька атомів вуглецю у кільці можуть бути заміщені групою E, причому E являє собою O, S, SO, SO2, N або NR", R" відповідає визначенню, наведеному вище; C3-C8-циклоалкільний залишок може бути обраний з групи, що включає: -цикло-C3H5, -циклоC4H7, -цикло-C5H9, -цикло-C6H11, -цикло-C7H13, цикло-C8H15, морфолін-4-іл, піперазиніл, 1алкілпіперазин-4-іл; термін “алкоксильна група” означає O-алкільну групу, причому алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; алкоксильна група, переважно представлена метокси, етокси, ізопропокси, t-бутокси або пентокси-групою; термін “алкілтіо-група” означає S-алкільну групу, причому алкільною групою є група, описана вище; термін “галоалкільна група” означає алкільну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому даною галоалкільною групою є група, описана вище; галоалкоксильна група 10 10 10' переважно представлена -C(R )3, -CR (R )2, 10 10’ 10" 10 10 CR (R )R , -C2(R )5, -CH2-C(R )3, -CH210 10' 10 10’ 10" 10 CR (R )2, -CH2-CR (R )R , -C3(R )7 або -C2H410 10 10' 10" C(R )3, у якій R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкільна група” означає HOалкільну групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “галоалкілоксильна група” означає ал 15 97348 коксильну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; переважно даною 10 галоалкілоксильною групою є: -OC(R )3, 10 10’ 10 10' 10" 10 OCR (R )2, -OCR (R )R , -OC2(R )5, -OCH210 10 10' 10 10' 10" C(R )3, -OCH2-CR (R )2, -OCH2-CR (R )R , 10 10 10 10' 10" OC3(R )7 або -OC2H4-C(R )3; де R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкіламінова група” означає (HО-алкіл)2-N-групу або HO-алкіл-NH-групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “алкіламінова група” означає HN-алкілабо N-діалкілову групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; галогенова група представлена хлором, бромом, фтором, або йодом; термін “арилова група” означає ароматичну групу, що має від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуглецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R', де R' відповідає описаному вище; переважно ариловою групою є: бензильна група, фенільна група, -о-C6H4-R’, -mC6H4-R’, -p-C6H4-R’, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрасеніл або 2-антрасеніл; термін “гетероарилова група” означає 5- або 6елементну гетероциклічну групу, яка містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з O, N і S. Дана гетероциклічна група може бути приєднана до іншого ароматичного кільця. Наприклад, дана група може бути обрана з переліку, що включає тіадіазол, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізооксазол-3-іл, ізооксазол-4-іл, ізооксазол-5-іл, бензооксазол-2-іл, бензооксазол-4-іл, бензооксазол-5-іл, бензоізооксазол-3-іл, бензоізооксазол-4-іл, бензоізооксазол5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-3-іл, 1,2,5-оксадіазол-4-іл, 1,2,4тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, бензоізотіазол-3-іл, бензоізотіазол-4-іл, бензоізотіазол-5-іл, 1,2,5тіадіазол-3-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 1,2,5тіадіазол-4-іл, 4-імідазоліл, бензоімідазоліл-4-іл, 1піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 16 2-піраніл, 3-піраніл, 4-піраніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2,4диметокси-6-піримідиніл, 3-піридазиніл, 4піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,3,5- триазол-6-іл, 2,4-диметокси-1,3,5-триазол-6-іл, 1Hтетразол-2-іл, 1H-тетразол-3-іл, тетразоліл, акриділ, фуразан, індазоліл, феназиніл, карбазоліл, феноксазиніл, індолізин, 2-індоліл, 3-індоліл, 4індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, 7-індоліл, 1-ізоіндоліл, 3-ізоіндоліл, 4-ізоіндоліл, 5-ізоіндоліл, 6-ізоіндоліл, 7-ізоіндоліл, 2-індолініл, 3-індолініл, 4-індолініл, 5індолініл, 6-індолініл, 7-індолініл, бензо[b]фураніл, бензофуразан, бензотіофуразан, бензотриазол-1іл, бензотриазол-4-іл, бензотриазол-5-іл, бензотриазол-6-іл, бензотриазол-7-іл, бензотриазин, бензо[b]тіофеніл, бензімідазол-2-іл, 1Hбензомідазоліл, бензімідазол-4-іл, бензімідазол-5іл, бензімідазол-6-іл, бензімідазол-7-іл, бензотіазоліл, хіназолініл, хіноксазолініл, синолін, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, пурин, фталазин, птеридин, тіатетраазаінден, тіатриазаінден, ізотіазолопіразин, ізотіазолопіримідин, піразолотриазин, піразолопіримідин, тетрагідротієно[3,4-d]імідазол-2-он, піразоло[5,1-c][1,2,4]триазин, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-2-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-3-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-5-іл, 2,3- дигідробензо[1,4]-діоксин-6-іл, 2,6-диметоксипіримідин-3-іл, 2,6-диметоксипіримідин-4-іл, імідазопіридазин, імідазопіримідин, імідазопіридин, імідазолотриазин, триазолотриазин, триазолопіридин, триазолопіразин, триазолопіримідин або 4[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-3-іл, 1-фуро[2,3c]піридин-4-іл, 1-фуро[2,3-c]піридин-5-іл, 1фуро[2,3-c]піридин-3-іл і триазолопіридазинова група. Дана гетероциклічна група може бути заміщена одним або кількома замісниками R’, причому R’ відповідає наведеному вище визначенню. Даний винахід стосується сполук за загальною формулою (Iс), або їх фармацевтично прийнятних солей з кислотою чи основою, або фармацевтично прийнятних проліків, або їх ізомеру: Y N r N Rb R1 N O t X s де 1 R незалежно являє собою H, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; X являє собою CO, CS або SO2; Y являє собою CO, CS або SO2; 2" Z являє собою NR , S або O; Z R3 m Rc (Ic) 2" 7 е R являє собою H, алкіл, -C(O)NR , -C(O)R , циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 4’ 4’ 5’ R , R , R незалежно являють собою H, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкі7 7’ 8 ламіно, алкіламіно, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , 17 галоген, гетероарил або арил; p складає від 1 до 6; q складає від 1 до 6; m складає від 0 до 4; r складає 0 або 1; t складає 0 або 1; s складає 0 або l; b R незалежно являє собою H, OH, SH, 4’ 5' NR OR , NH2, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоd e ген, CОNR R , алкокси, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; с R незалежно являє собою H, OH, SH, 4’ 5’ NR OR , NH2, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоd e ген, CONR R , алкокси, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; d R являє собою H, галоген, алкіл, 7 7’ 8 7 8 C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , 7 8 7 8 7 8 C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 7 7’ R , R незалежно являють собою H, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 8 R являє собою H, NH2, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; e R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH, 4' 4' 4' 4’ 5' 7 8 CO2R , -C(O)R , -SO2NR , -NR R , -C(O)NR R , 4' 4' 4’ 5' SO2-алкіл, -SO2R , -SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4' 4' NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO24' 4' 4’ галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO-алкіл, -NR (CH2)р-гетероарил, алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, алкокси, алкілтіо, 4" 4’ O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4" 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' C(NR )NR -бензоксазоліл, арил або гетероарил; 3 R незалежно являє собою H, OH, SH, NR4'ОR5', NH2, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гаd e логен, CОNR R , алкокси, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C1-C6алкільний, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до п'яти атомів вуглецю, лінійну або розгалужену C2-C6-алкенільну чи лінійну або розгалужену C2-C6-алкінільну групу, яка, за вибором, може бути заміщена одним або кількома замісниками R’; C1-C6-алкільний, C2-C6-aлкенільний и C2-C6aлкінільний залишок може бути обраний з групи, що включає -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CН3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R’)3, C2(R’)5, -CH2-C(R’)3, -C3(R’)7, -C2H4-C(R’)3, -C2H4CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡CC2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CHC≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)C3H7, -CH2-CH(CH3)- C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH 97348 18 C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡CC3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡CCH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡CCH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡CCH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, -C2Н4C≡С-C2Н5; R’ незалежно являє собою H, -CO2R", CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-галоалкіл, NO2, -NR"-SO2-галоалкіл, -NR"-SО2-aлкіл, -SО2aлкіл, -NR"-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; R" незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил; термін “циклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, переважно від чотирьох до восьми атомів вуглецю, в якій один або декілька атомів вуглецю у кільці можуть бути заміщені групою E, причому E являє собою O, S, SO, SO2, N або NR", R" відповідає визначенню, наведеному вище; C3-C8-циклоалкільний залишок може бути обраний з групи, що включає: -цикло-C3H5, -циклоC4H7, -цикло-C5H9, -цикло-C6H11, -цикло-C7H13, цикло-C8H15, морфолін-4-іл, піперазиніл, 1алкілпіперазин-4-іл; термін “алкоксильна група” означає O-алкільну групу, причому алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; алкоксильна група переважно представлена метокси, етокси, ізопропокси, t-бутокси або пентокси-групою; термін “алкілтіо-група” означає S-алкільну групу, причому алкільною групою є група, описана вище; термін “галоалкільна група” означає алкільну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому даною галоалкільною групою є група, описана вище; галоалкоксильна група 10 10 10' переважно представлена -C(R )3, -CR (R )2, 10 10’ 10" 10 10 CR (R )R , -C2(R )5, -CH2-C(R )3, -CH210 10' 10 10’ 10" 10 CR (R )2, -CH2-CR (R )R , -C3(R )7, або -C2H410 10 10' 10" C(R )3, у якій R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкільна група” означає HOалкільну групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “галоалкілоксильна група” означає алкоксильну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому дана алкільна група 19 відповідає групі, описаній вище; переважно даною 10 галоалкілоксильною групою є: -OC(R )3, 10 10’ 10 10' 10" 10 OCR (R )2, -OCR (R )R , -OC2(R )5, -OCH210 10 10' 10 10' 10" C(R )3, -OCH2-CR (R )2, -OCH2-CR (R )R , 10 10 10 10' 10" OC3(R )7 або -OC2H4-C(R )3; де R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкіламінова група” означає (HО-алкіл)2-N-групу або HO-алкіл-NH-групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “алкіламінова група” означає HN-алкілабо N-діалкільну групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; галогенова група представлена хлором, бромом, фтором, або йодом; термін “арилова група” означає ароматичну групу, що має від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуглецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R', де R' відповідає описаному вище; переважно ариловою групою є: бензильна група, фенільна група, -о-C6H4-R’, -mC6H4-R’, -p-C6H4-R’, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрасеніл або 2-антрасеніл; термін “гетероарилова група” означає 5- або 6елементну гетероциклічну групу, яка містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з O, N і S. Дана гетероциклічна група може бути приєднана до іншого ароматичного кільця. Наприклад, дана група може бути обрана з переліку, що включає тіадіазол, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізооксазол-3-іл, ізооксазол-4-іл, ізооксазол-5-іл, бензооксазол-2-іл, бензооксазол-4-іл, бензооксазол-5-іл, бензоізооксазол-3-іл, бензоізооксазол-4-іл, бензоізооксазол5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-3-іл, 1,2,5-оксадіазол-4-іл, 1,2,4тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, бензоізотіазол-3-іл, бензоізотіазол-4-іл, бензоізотіазол-5-іл, 1,2,5тіадіазол-3-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 1,2,5тіадіазол-4-іл, 4-імідазоліл, бензоімідазоліл-4-іл, 1піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піраніл, 3-піраніл, 4-піраніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2,4диметокси-6-піримідиніл, 3-піридазиніл, 4піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,3,5- триазол-6-іл, 2,4-диметокси-1,3,5-триазол-6-іл, 1Hтетразол-2-іл, 1H-тетразол-3-іл, тетразоліл, акриділ, фуразан, індазоліл, феназиніл, карбазоліл, феноксазиніл, індолізин, 2-індоліл, 3-індоліл, 4індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, 7-індоліл, 1-ізоіндоліл, 3-ізоіндоліл, 4-ізоіндоліл, 5-ізоіндоліл, 6-ізоіндоліл, 7-ізоіндоліл, 2-індолініл, 3-індолініл, 4-індолініл, 5індолініл, 6-індолініл, 7-індолініл, бензо[b]фураніл, бензофуразан, бензотіофуразан, бензотриазол-1іл, бензотриазол-4-іл, бензотриазол-5-іл, бензотриазол-6-іл, бензотриазол-7-іл, бензотриазин, бензо[b]тіофеніл, бензімідазол-2-іл, 1Hбензімідазоліл, бензімідазол-4-іл, бензімідазол-5іл, бензімідазол-6-іл, бензімідазол-7-іл, бензотіазоліл, хіназолініл, хіноксазолініл, синолін, хінолі 97348 20 ніл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, пурин, фталазин, птеридин, тіатетраазаінден, тіатриазаінден, ізотіазолопіразин, ізотіазолопіримідин, піразолотриазин, піразолопіримідин, тетрагідротієно[3,4-d]імідазол-2-он, піразоло[5,1c][1,2,4]триазин, 2,3-дигідробензо[1,4]-діоксин-2-іл, 2,3-дигідробензо[1,4]-діоксин-3-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-5-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-6-іл, 2,6диметоксипіримідин-3-іл, 2,6-диметоксипіримідин4-іл, імідазопіридазин, імідазопіримідин, імідазопіридин, імідазолотриазин, триазолотриазин, триазолопіридин, триазолопіразин, триазолопіримідин або 4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-3-іл, 1фуро[2,3-c]піридин-4-іл, 1-фуро[2,3-c]піридин-5-іл, 1-фуро[2,3-c]піридин-3-іл і триазолопіридазинова група. Дана гетероциклічна група може бути заміщена одним або кількома замісниками R’, причому R’ відповідає наведеному вище визначенню. Даний винахід стосується сполук за загальною формулою (III), або їх фармацевтично прийнятних солей з кислотою чи основою, або фармацевтично прийнятних проліків, або їх ізомеру: де 1 7a 7 8 R являє собою -C(O)R , -C(O)CHR R , 7 8 7 7 8 7b C(O)NR R , -C(O)OR , -R C(O)R або -C(S)R ; 2 R являє собою H, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил; 1 2 або R і R разом з N-атомом чи C-атомом, до якого вони прикріплені, формують від 3 до 8елементну систему з насиченим або, щонайменше, частково ненасиченим моноциклічним чи поліциклічним кільцем, у якій, щонайменше, один або кілька атомів вуглецю у кільці являють собою гетероатом, обраний з O, N і S, кільце може бути 9 заміщене одним або кількома R ; 4a R являє собою H, C1-C6-aлкіл, C2-C6-алкеніл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкі7 7’ 8 ламіно, алкіламіно, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , галоген, гетероарил або арил; 3 a b R являє собою H, -C(O)NR R , галоген, алкіл, 4’ 5' галоалкіл, арил, гетероарил, OH, SH, NR OR , NH2, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл або галоалкілокси; 4 R являє собою H, OH, SH, NH2, алкокси, гало7 7’ 8 алкокси, галоген, алкіл, -C(NR )NR R , -(CH2)P7 8 7 8 7 8 aрил, -(CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , 7 8 NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, 21 гетероарил або арил; 5 7 7’ 8 R являє собою галоген, алкіл, -C(NR )NR R , 7 8 7 8 7 8 -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , 7 8 -NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; a R являє собою H, галоген, алкіл, 7 7’ 8 7 8 C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , 7 8 7 8 7 8 C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; b R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH, 4' 4' 4' 4' 5' 7 8 CO2R , -C(O)R , -SO2NR , -NR R , -C(O)NR R , 4' 4' 4' 5' SO2-aлкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4' 4' NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO24' 4' галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO-aлкіл, 4' NR (CH2)p-гетероарил, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, алкілтіо, галоген, галоалкіл, галоал4" 4' кілокси, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4’ 4' бензімідазоліл, -C(NR )R -бензтіазоліл, 4" 4' C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; 4' 4" 5' R , R , R незалежно являють собою H, гало7 7' 8 ген, алкіл, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, галоалкіл, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 7 7' 8 R , R , R незалежно являють собою H, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, ариламіно гетероарил або арил; 7a R являє собою циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероарил або арил; 7b R являє собою H, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероарил або арил; A являє собою CO або SО2; 2' X являє собою NR , O або S; 2' Z являє собою N або CR ; 2' 7 b R являє собою H, алкіл, -C(O)NR , -C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; p складає від 1 до 6; q складає від 1 до 6; 9 R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH, 4' 4а' 7 8 алкокси, алкілтіо, -CO2R , -C(O)R , -C(O)NR R , 4' 4' 5' 4' 4' SO2NR , -NR R , -SO2-алкіл, -SO2R , SO3R , 4' 5' 4' 4" 4' N=CR R , -NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, 4' 4' 4' NR -SO2-галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO4' алкіл, -NR (CH2)p-гетероарил, алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, галоген, галоалкіл, алкіламіно, 4" 4' O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4" 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксициклоалкіл, гідроксіалкіламіно, галоалкілокси, гетероциклоал7 8 кіл, -(CH2)PNR COR , арил або гетероарил; де C1-C6-алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C1C6-алкіл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до п'яти атомів вуглецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; 97348 22 C2-C6-алкенільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C2C6-алкеніл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від двох до шести атомів вуглецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C1-C6алкіл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до шести атомів вуглецю, лінійний або розгалужений C2-C6-алкеніл чи лінійну або розгалужену C2-C6-алкінільну групу, які можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R", CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-галоалкіл, NO2, -NR"-SO2-галоалкіл, -NR"-SO2-алкіл, -SO2алкіл, -NR"-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; R" незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил; термін “циклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, переважно від чотирьох до восьми атомів вуглецю, в якій один або кілька атомів вуглецю у кільці можуть бути заміщені групою R’, що відповідає визначенню, наведеному вище; C3-C8-циклоалкільний залишок може бути обраний з групи, що включає: -цикло-C3H5, -циклоC4H7, -цикло-C5H9, -цикло-C6H11, -цикло-C7H13, цикло-C8H15; термін “гетероциклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від двох до десяти атомів вуглецю і, щонайменше, одного гетероатома, обраного з O, N і S, причому один або кілька атомів вуглецю у кільці можуть бути заміщені R’, що відповідає визначенню, наведеному вище; переважними гетероциклоалкільними групами є морфолін-4-іл, піперазиніл, 1алкілпіперазин-4-іл, піперидиніл, піролідиніл, азепан-1-іл; термін “алкоксильна група” означає O-алкільну групу, причому алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; алкоксильна група переважно представлена метокси, етокси, ізопропокси, t-бутокси або пентокси-групою; термін “алкілтіо-група” означає S-алкільну групу, причому алкільною групою є група, описана вище; термін “галоалкільна група” означає алкільну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому даною галоалкільною групою є група, описана вище; галоалкільна група пере10 10 10' важно представлена -C(R )3, -CR (R )2, 10 10’ 10" 10 10 CR (R )R , -C2(R )5, -CH2-C(R )3, -CH210 10' 10 10’ 10" 10 CR (R )2, -CH2-CR (R )R , -C3(R )7 або -C2H410 10 10' 10" C(R )3, у якій R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкільна група” означає HOалкільну групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “галоалкілоксильна група” означає ал 23 коксильну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; переважно даною 10 галоалкілоксильною групою є: -OC(R )3, 10 10’ 10 10' 10" 10 OCR (R )2, -OCR (R )R , -OC2(R )5, -OCH210 10 10' 10 10" C(R )3, -OCH2CR (R )2, -OCH2-CR (R10')R , 10 10 10 10' 10" OC3(R )7 або -OC2H4-C(R )3; де R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкіламінова група” означає (HО-алкіл)2-N-групу або HO-алкіл-NH-групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “алкіламінова група” означає HNалкільну групу або N-діалкільну групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; галогенова група представлена хлором, бромом, фтором або йодом; термін “арилова група” означає ароматичну групу, що має від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуглецю, які можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R', де R' відповідає описаному вище; переважно ариловою групою є: бензильна група, фенільна група, -о-C6H4-R’, -m-C6H4-R’, -pC6H4-R’, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрасеніл або 2антрасеніл, R' відповідає описаному вище; термін “арилоамінова група” означає HNарилову або N-діарилову групу, причому арилова група відповідає визначенню, наведеному вище; термін “гетероарилова група” означає 5- або 6елементну гетероциклічну групу, яка містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з O, N і S. Дана гетероциклічна група може бути приєднана до іншого ароматичного кільця. Наприклад, дана група може бути обрана з переліку, що включає тіадіазол, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізооксазол-3-іл, ізооксазол-4-іл, ізооксазол-5-іл, бензооксазол-2-іл, бензооксазол-4-іл, бензооксазол-5-іл, бензоізооксазол-3-іл, бензоізооксазол-4-іл, бензоізооксазол5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-3-іл, 1,2,5-оксадіазол-4-іл, 1,2,4тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, бензоізотіазол-3-іл, бензоізотіазол-4-іл, бензоізотіазол-5-іл, 1,2,5тіадіазол-3-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 1,2,5тіадіазол-4-іл, 4-імідазоліл, бензоімідазоліл-4-іл, 1піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піраніл, 3-піраніл, 4-піраніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2,4диметокси-6-піримідиніл, 3-піридазиніл, 4піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,3,5- триазол-6-іл, 2,4-диметокси-1,3,5-триазол-6-іл, 1Hтетразол-2-іл, 1H-тетразол-3-іл, тетразоліл, акриділ, фуразан, індазоліл, феназиніл, карбазоліл, феноксазиніл, індолізин, 2-індоліл, 3-індоліл, 4індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, 7-індоліл, 1-ізоіндоліл, 3-ізоіндоліл, 4-ізоіндоліл, 5-ізоіндоліл, 6-ізоіндоліл, 7-ізоіндоліл, 2-індолініл, 3-індолініл, 4-індолініл, 5індолініл, 6-індолініл, 7-індолініл, бензо[b]фураніл, бензофуразан, бензотіофуразан, бензотриазол-1 97348 24 іл, бензотриазол-4-іл, бензотриазол-5-іл, бензотриазол-6-іл, бензотриазол-7-іл, бензотриазин, бензо[b]тіофеніл, бензімідазол-2-іл, 1Hбензімідазоліл, бензімідазол-4-іл, бензімідазол-5іл, бензімідазол-6-іл, бензімідазол-7-іл, бензотіазоліл, хіназолініл, хіноксазолініл, синолін, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, пурин, фталазин, птеридин, тіатетраазаінден, тіатриазаінден, ізотіазолопіразин, ізотіазолопіримідин, піразолотриазин, піразолопіримідин, тетрагідротієно[3,4-d]імідазол-2-он, піразоло[5,1-c][1,2,4]триазин, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-2-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-3-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-5-іл, 2,3- дигідробензо[1,4]-діоксин-6-іл, 2,6-диметоксипіримідин-3-іл, 2,6-диметоксипіримідин-4-іл, імідазопіридазин, імідазопіримідин, імідазопіридин, імідазолотриазин, триазолотриазин, триазолопіридин, триазолопіразин, триазолопіримідин або 4[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-3-іл, 1-фуро[2,3c]піридин-4-іл, 1-фуро[2,3-c]піридин-5-іл, 1фуро[2,3-c]піридин-3-іл і триазолопіридазинова група. Дана гетероциклічна група може бути заміщена одним або кількома замісниками R’, причому R’ відповідає наведеному вище визначенню. За умови, що наступні сполуки виключені: де 1 R - незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 2 3 4 R - незалежно являє собою -NR R R5 N або N 3 N R5 R незалежно являє собою алкіл, циклоалкіл, алкокси, алкіламін, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; 4 R незалежно являє собою алкіл, циклоалкіл, алкокси, алкіламін, алкілтіо, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; 5 6 6 R незалежно являє собою H, COR , CO2R , 6 6 6 SOR , SO2R , SO3R , алкіл, циклоалкіл, алкокси, 7 6 NH2, алкіл амін, -NR COR , галоген, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; 6 R незалежно являє собою H, алкіл, циклоалкіл, -NH2, алкіламін, арил або гетероарил; 7 R незалежно являє собою H, алкіл, циклоал 25 97348 26 кіл, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, арил або гетероарил; p являє собою 0 або 1; q являє собою 0 або 1; X являє собою CO або SO2. Даний винахід стосується сполук за загальною формулою (Ih) або їх фармацевтично прийнятних солей з кислотою чи основою, або фармацевтично прийнятних проліків, або їх ізомеру: де 2' A являє собою NR , S або O; t складає від 0 до 4; r складає 0 або l; 2a R незалежно являє собою H, OH, SH, NH2, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, алкокси, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоген, арил або гетероарил; 3a R незалежно являє собою H, OH, SH, NH2, 7 7’ 8 C(NR )NR R , -(CH2)p-арил, 7 8 7 8 7 8 -(CH2)PNR R , - C(O)NR R , -N=CR R , 7 8 NR C(O)R , алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, алкокси, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, галоген, арил або гетероарил; d R являє собою H, галоген, алкіл, 7 7’ 8 7 8 C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , 7 8 7 8 7 8 C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 1 7a 7 8 R являє собою -C(O)R , -C(O)CHR R , 7 8 7 7 8 7b C(O)NR R , -C(O)OR , -R C(O)R або -C(S)R ; 2 R являє собою H, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил; 1 2 або R і R разом з N-атомом чи C-атомом, до якого вони прикріплені, формують від 3 до 8елементну систему з насиченим або, щонайменше, частково ненасиченим моноциклічним чи поліциклічним кільцем, у якій, щонайменше, один або кілька атомів вуглецю у кільці є гетероатомом, обраним з O, N і S, при цьому кільце може бути 9 заміщене одним або кількома R ; 4a R являє собою H, C1-C6-aлкіл, C2-C6-алкеніл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкі7 7’ 8 ламіно, алкіламіно, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , галоген, гетероарил або арил; 3 a b R являє собою H, -C(O)NR R , галоген, алкіл, 4’ 5' галоалкіл, арил, гетероарил, OH, SH, NR OR , NH2, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл або галоалкілокси; a R являє собою H, галоген, алкіл, 7 7’ 8 7 8 C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , 7 8 7 8 7 8 C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; b R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH 4' 4' 4' 4' 5' 7 8 CO2R , -C(O)R , -SO2NR , -NR R , -C(O)NR R , SO2-aлкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4' 4' NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO24' 4' галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO-aлкіл, 4' NR (CH2)p-гетероарил, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, алкілтіо, галоген, галоалкіл, галоал4" 4' кілокси, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4’ 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; 4' 4" 5' R , R , R незалежно являють собою H, гало7 7' 8 ген, алкіл, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, галоалкіл, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 7 7' 8 R , R , R незалежно являють собою H, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, ариламіно гетероарил або арил; 7a R являє собою циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероарил або арил; 7b R являє собою H, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, гетероарил або арил; 2' X являє собою NR , O або S; 2' Z являє собою N або CR ; 2' 7 b R являє собою H, алкіл, -C(O)NR , -C(О)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; p складає від 1 до 6; q складає від 1 до 6; 9 R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH, 4' 4а' 7 8 алкокси, алкілтіо, -CO2R , -C(O)R , -C(O)NR R , 4' 4' 5' 4' 4' SO2NR , -NR R , -SO2-алкіл, -SO2R , SO3R , 4' 5' 4' 4" 4' N=CR R , -NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, 4' 4' 4' NR -SO2-галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO4' алкіл, -NR (CH2)p-гетероарил, алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, галоген, галоалкіл, алкіламіно, 4" 4' O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4" 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксициклоалкіл, гідроксіалкіламіно, галоалкілокси, гетероциклоал7 8 кіл, -(CH2)PNR COR , арил або гетероарил; де C1-C6-алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C1C6-алкіл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до п'яти атомів вуг 4' 4' 4' 5' 27 лецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; C2-C6-алкенільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C2C6-алкеніл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від двох до шести атомів вуглецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійною або розгалужений C1-C6алкіл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до шести атомів вуглецю, лінійний або розгалужений C2-C6-алкеніл чи лінійну або розгалужену C2-C6-алкінільну групу, які можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R", CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-галоалкіл, NO2, -NR"-SO2-галоалкіл, -NR"-SO2-алкіл, -SO2алкіл, -NR"-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; R" незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил; термін “циклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, переважно від чотирьох до восьми атомів вуглецю, в якій один або кілька атомів вуглецю у кільці можуть бути заміщені групою R’, що відповідає визначенню, наведеному вище; C3-C8-циклоалкільний залишок може бути обраний з групи, що включає: -цикло-C3H5, -циклоC4H7, -цикло-C5H9, -цикло-C6H11, -цикло-C7H13, цикло-C8H15; термін “гетероциклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від двох до десяти атомів вуглецю і, щонайменше, одного гетероатома, обраного з O, N і S, причому один або кілька атомів вуглецю у кільці можуть бути замішені R’, що відповідає визначенню, наведеному вище; переважними гетероциклоалкільними групами є морфолін-4-іл, піперазиніл, 1алкілпіперазин-4-іл, піперидиніл, піролідиніл, азепан-1-іл; термін “алкоксильна група” означає O-алкільну групу, причому алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; алкоксильна група переважно представлена метокси, етокси, ізопропокси, t-бутокси або пентокси-групою; термін “алкілтіо-група” означає S-алкільну групу, причому алкільною групою є група, описана вище; термін “галоалкільна група” означає алкільну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому даною алкільною групою є група, описана вище; галоалкільна група переваж10 10 10' но представлена: -C(R )3, -CR (R )2, 10 10’ 10" 10 10 CR (R )R , -C2(R )5, -CH2-C(R )3, -CH210 10' 10 10’ 10" 10 CR (R )2, -CH2CR (R )R , -C3(R )7 або 10 10 10' 10" C2H4C(R )3, у якій R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкільна група” означає HOалкільну групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; 97348 28 термін “галоалкілоксильна група” означає алкоксильну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому алкільна група відповідає групі, описаній вище; переважно даною 10 галоалкілоксильною групою є: -OC(R )3, 10 10’ 10 10' 10" 10 OCR (R )2, -OCR (R )R , -OC2(R )5, 10 10 10' 10 10' 10" OCH2C(R )3, -OCH2CR (R )2, -OCH2CR (R )R , 10 10 10 10' 10" -OC3(R )7 або -OC2H4C(R )3; де R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкіламінова група” означає (HО-алкіл)2-N-групу або HO-алкіл-NH-групу, при цьому алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “алкіламінова група” означає HNалкільну групу або N-діалкільну групу, при цьому алкільна група відповідає групі, описаній вище; галогенова група представлена хлором, бромом, фтором, або йодом; термін “арилова група” означає ароматичну групу, що має від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуглецю, які можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R', де R' відповідає описаному вище; переважно ариловою групою є: бензильна група, фенільна група, -о-C6H4-R’, -m-C6H4-R’, -pC6H4-R’, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрасеніл або 2антрасеніл, R' відповідає описаному вище; термін “арилоамінова група” означає HNарилову або N-діарилову групу, причому арилова група відповідає визначенню, наведеному вище; термін “гетероарилова група” означає 5- або 6елементну гетероциклічну групу, яка містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з O, N і S. Дана гетероциклічна група може бути приєднана (вплавлена) до іншого ароматичного кільця. Наприклад, дана група може бути обрана з переліку, що включає тіадіазол, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізооксазол3-іл, ізооксазол-4-іл, ізооксазол-5-іл, бензооксазол2-іл, бензооксазол-4-іл, бензооксазол-5-іл, бензоізооксазол-3-іл, бензоізооксазол-4-іл, бензоізооксазол-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5іл, 1,2,5-оксадіазол-3-іл, 1,2,5-оксадіазол-4-іл, 1,2,4-тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, ізотіазол3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, бензоізотіазол-3іл, бензоізотіазол-4-іл, бензоізотіазол-5-іл, 1,2,5тіадіазол-3-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 1,2,5тіадіазол-4-іл, 4-імідазоліл, бензоімідазоліл-4-іл, 1піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піраніл, 3-піраніл, 4-піраніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2,4диметокси-6-піримідиніл, 3-піридазиніл, 4піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,3,5триазол-6-іл, 2,4-диметокси-1,3,5-триазол-6-іл, 1Hтетразол-2-іл, 1H-тетразол-3-іл, тетразоліл, акриділ, фуразан, індазоліл, феназиніл, карбазоліл, феноксазиніл, індолізин, 2-індоліл, 3-індоліл, 4індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, 7-індоліл, 1-ізоіндоліл, 3-ізоіндоліл, 4-ізоіндоліл, 5-ізоіндоліл, 6-ізоіндоліл, 7-ізоіндоліл, 2-індолініл, 3-індолініл, 4-індолініл, 5індолініл, 6-індолініл, 7-індолініл, бензо[b]фураніл, бензофуразан, бензотіофуразан, бензотриазол-1 29 іл, бензотриазол-4-іл, бензотриазол-5-іл, бензотриазол-6-іл, бензотриазол-7-іл, бензотриазин, бензо[b]тіофеніл, бензімідазол-2-іл, 1Hбензімідазоліл, бензімідазол-4-іл, бензімідазол-5іл, бензімідазол-6-іл, бензімідазол-7-іл, бензотіазоліл, хіназолініл, хіноксазолініл, синолін, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, пурин, фталазин, птеридин, тіатетраазаінден, тіатриазаінден, ізотіазолопіразин, ізотіазолопіримідин, піразолотриазин, піразолопіримідин, тетрагідротієно[3,4-d]імідазол-2-он, піразоло[5,1-c][1,2,4]триазин, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-2-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-3-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-5-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-6-іл, 2,6диметоксипіримідин-3-іл, 2,6-диметоксипіримідин4-іл, імідазопіридазин, імідазопіримідин, імідазопіридин, імідазолотриазин, триазолотриазин, триазолопіридин, триазолопіразин, триазолопіримідин або 4-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-3-іл, 1фуро[2,3-c]піридин-4-іл, 1-фуро[2,3-c]піридин-5-іл, 1-фуро[2,3-c]піридин-3-іл і триазолопіридазинова група. Дана гетероциклічна група може бути заміщена одним або кількома замісниками R’, причому R’ відповідає наведеному вище визначенню; за умови, що наступні сполуки виключені: де 1 R - незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 2 3 4 R - незалежно являє собою -NR R R5 N або N 3 N R5 R незалежно являє собою алкіл, циклоалкіл, алкокси, алкіламін, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; 4 R незалежно являє собою алкіл, циклоалкіл, алкокси, алкіламін, алкілтіо, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; 5 6 6 R незалежно являє собою H, COR , CO2R , 6 6 6 SOR , SO2R , SO3R , алкіл, циклоалкіл, алкокси, 7 6 NH2, алкіл амін, -NR COR , галоген, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, галоалкіл, галоалкілокси, арил або гетероарил; 6 R незалежно являє собою H, алкіл, циклоалкіл, -NH2, алкіламін, арил або гетероарил; 7 R незалежно являє собою H, алкіл, циклоал 97348 30 кіл, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, арил або гетероарил; p являє собою 0 або 1; q являє собою 0 або 1; X являє собою CO або SO2. Даний винахід стосується сполук за загальною формулою (II) або їх фармацевтично прийнятних солей з кислотою чи основою, або фармацевтично прийнятних проліків, або їх ізомеру: A N N Y R6 n R3 R1 Z R2 X (II) де 1 7 7 8 R являє собою -C(O)R , -C(O)CHR R , 7 8 7 7 8 7b C(O)R R , -C(O)OR , -R C(O)R або -C(S)R ; 2 R являє собою H, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, алкіламіно, гідроксіалкіламіно, гетероарил, 1 2 або R і R разом з N-атомом чи C-атомом, до якого вони прикріплені, формують від 3 до 8елементну систему з насиченим або, щонайменше, частково ненасиченим моноциклічним чи поліциклічним кільцем, в якій, щонайменше, один або кілька атомів вуглецю у кільці є гетероатомом, обраним з O, N і S, при цьому кільце може бути 9 заміщене одним або кількома R ; 3 a b R являє собою H, -C(O)NR R , галоген, алкіл, 4’ 5' галоалкіл, арил, гетероарил, OH, SH, NR OR , NH2, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл або галоалкілокси; a R являє собою H, галоген, алкіл, 7 7’ 8 7 8 C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , 7 8 7 8 7 8 C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; b R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH 4' 4' 4' 4' 5' 7 8 CO2R , -C(O)R , -SO2NR , -NR R , -C(O)NR R , 4' 4' 4' 5' SO2-aлкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4' 4' NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO24' 4' галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO-aлкіл, 4' NR (CH2)p-гетероцикл, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, алкілтіо, галоген, галоалкіл, галоалкі4" 4' локси, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4’ 4' бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил; 6 7 R являє собою галоген, -C(O)R , 7 8 7 8 7 7 8 C(O)CHR R , -C(O)NR R , -C(O)OR , -R C(O)R , 7 7 7' 8 7 8 C(S)R , -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , 7 8 7 8 7 7' -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 7 7' 8 R , R , R незалежно являють собою H, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоал 31 кіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, NH-aрил, гетероарил або арил; A являє собою CO або SO2; 2' X являє собою NR , O або S; 2' Y являє собою N, CR або, якщо Y являє со6 бою O, тоді R відсутній; 2' Z являє собою N або CR ; якщо Z являє собою 2' CH, тоді X являє собою O або NR ; 2' 2 b R являє собою H, алкіл, -C(O)NR , -C(О)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; n складає від 0 до 2; p складає від 1 до 6; q складає від 1 до 6; 9 R незалежно являє собою H, -CN, -OH, -SH 4' 4а 7 8 4' 4' 5' CO2R , -C(O)R , -C(O)NR R , -SO2NR , -NR R , 4' 4' 4' 5' SO2-алкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4' 4' NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO24' 4' галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO-алкіл, 4' NR (CH2)p-гетероарил, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкіламіно, алкокси, алкілтіо, галоген, галоалкіл, галоалкілокси, гідроксіалкіламіно, гідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, арил, 4" 4' O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4" 4’ бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4' 7 8 C(NR )NR -бензоксазоліл, -(CH2)PNR COR або гетероарил; 4' 4" 5' R , R , R незалежно являє собою H, галоген, 7 7' 8 7 8 алкіл, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, -(CH2)PNR R , 7 8 7 8 7 8 C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, алкіламіно, гетероарил або арил; 4a R являє собою H, C1-C6-aлкіл, C2-C6-алкеніл, циклоалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіалкі7 7’ 8 ламіно, алкіламіно, -C(NR )NR R , -(CH2)p-aрил, 7 8 7 8 7 8 7 8 (CH2)PNR R , -C(O)NR R , -N=CR R , -NR C(O)R , галоген, гетероарил або арил; де C1-C6-алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C1C6-алкіл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до п'яти атомів вуглецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; C2-C6-алкенільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійний або розгалужений C2C6-алкеніл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від двох до шести атомів вуглецю, які, за вибором, можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; алкільна група, якщо не передбачено інше, являє собою лінійною або розгалужений C1-C6алкіл, переважно лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від одного до шести атомів вуглецю, лінійний або розгалужений C2-C6-алкеніл чи лінійну або розгалужену C2-C6-алкінільну групу, які можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R", CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-галоалкіл, NO2, -NR"-SO2-галоалкіл, -NR"-SO2-алкіл, -SO2алкіл, -NR"-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкіло 97348 32 кси, арил або гетероарил; R" незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил; термін “гетероцикл” означає гетероциклоалкілову групу або гетероарилову групу; термін “циклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, переважно від чотирьох до восьми атомів вуглецю, в якій один або кілька атомів вуглецю у кільці можуть бути заміщені групою R’, що відповідає визначенню, наведеному вище; C3-C8-циклоалкільний залишок може бути обраний з групи, що включає: -цикло-C3H5, -циклоC4H7, -цикло-C5H9, -цикло-C6H11, -цикло-C7H13, цикло-C8H15; термін “гетероциклоалкільна група” означає систему з неароматичним кільцем, що містить від двох до десяти атомів вуглецю і, щонайменше, одного гетероатома, обраного з O, N і S, причому один або кілька атомів вуглецю у кільці можуть бути заміщені R’, що відповідає визначенню, наведеному вище; переважними гетероциклоалкільними групами є морфолін-4-іл, піперазиніл, 1алкілпіперазин-4-іл, піперидиніл, піролідиніл, азокан-1-іл; термін “алкоксильна група” означає O-алкільну групу, причому алкільна група відповідає наведеному вище визначенню; алкоксильна група переважно представлена метокси, етокси, ізопропокси, t-бутокси або пентокси-групою; термін “алкілтіо-група” означає S-алкільну групу, причому алкільною групою є група, описана вище; термін “галоалкільна група” означає алкільну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому даною галоалкільною групою є група, описана вище; галоалкільна група пере10 10 10' важно представлена -C(R )3, -CR (R )2, 10 10’ 10" 10 10 CR (R )R , -C2(R )5, -CH2-C(R )3, -CH210 10' 10 10’ 10" 10 CR (R )2, -CH2-CR (R )R , -C3(R )7 або -C2H410 10 10' 10" C(R )3, у якій R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкільна група” означає HOалкільну групу, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “галоалкілоксильна група” означає алкоксильну групу, яка заміщена від одного до п'яти атомами галогену, при цьому дана алкільна група відповідає групі, описаній вище; переважно даною 10 галоалкілоксильною групою є: -OC(R )3, 10 10’ 10 10' 10" 10 OCR(R )2, -OCR (R )R , -OC2(R )5, 10 10 10' 10 10' 10" OCH2C(R )3, -OCH2CR (R )2, -OCH2CR (R )R , 10 10 10 10' 10" -OC3(R )7 або -OC2H4C(R )3; де R , R , R являють собою F, Cl, Br або I, переважно F; термін “гідроксіалкіламінова група” означає (HО-алкіл)2-N-групу або HO-алкіл-NH-групу, при цьому алкільна група відповідає групі, описаній вище; термін “алкіламінова група” означає HNалкільну групу або N-діалкільну групу, при цьому алкільна група відповідає групі, описаній вище; галогенова група представлена хлором, бромом, фтором, або йодом; термін “арилова група” означає ароматичну групу, що має від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуг 33 лецю, які можуть бути заміщені одним або кількома замісниками R', де R' відповідає описаному вище; переважно ариловою групою є: бензильна група, фенільна група, -о-C6H4-R’, -m-C6H4-R’, -pC6H4-R’, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрасеніл або 2антрасеніл, R' відповідає описаному вище; термін “арилоамінова група” означає HNарилову або N-діарилову групу, причому арилова група відповідає визначенню, наведеному вище; термін “гетероарилова група” означає 5- або 6елементну гетероциклічну групу, яка містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з O, N і S. Дана гетероциклічна група може бути приєднана до іншого ароматичного кільця. Наприклад, дана група може бути обрана з переліку, що включає тіадіазол, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізооксазол-3-іл, ізооксазол-4-іл, ізооксазол-5-іл, бензооксазол-2-іл, бензооксазол-4-іл, бензооксазол-5-іл, бензоізооксазол-3-іл, бензоізооксазол-4-іл, бензоізооксазол5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-3-іл, 1,2,5-оксадіазол-4-іл, 1,2,4тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, бензоізотіазол-3-іл, бензоізотіазол-4-іл, бензоізотіазол-5-іл, 1,2,5тіадіазол-3-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 1,2,5тіадіазол-4-іл, 4-імідазоліл, бензоімідазоліл-4-іл, 1піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-фураніл, 3-фураніл, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піраніл, 3-піраніл, 4-піраніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2,4диметокси-6-піримідиніл, 3-піридазиніл, 4піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,3,5- триазол-6-іл, 2,4-диметокси-1,3,5-триазол-6-іл, 1Hтетразол-2-іл, 1H-тетразол-3-іл, тетразоліл, акриділ, фуразан, індазоліл, феназиніл, карбазоліл, феноксазиніл, індолізин, 2-індоліл, 3-індоліл, 4індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, 7-індоліл, 1-ізоіндоліл, 3-ізоіндоліл, 4-ізоіндоліл, 5-ізоіндоліл, 6-ізоіндоліл, 7-ізоіндоліл, 2-індолініл, 3-індолініл, 4-індолініл, 5індолініл, 6-індолініл, 7-індолініл, бензо[b]фураніл, бензофуразан, бензотіофуразан, бензотриазол-1іл, бензотриазол-4-іл, бензотриазол-5-іл, бензотриазол-6-іл, бензотриазол-7-іл, бензотриазин, бензо[b]тіофеніл, бензімідазол-2-іл, 1Hбензімідазоліл, бензімідазол-4-іл, бензімідазол-5іл, бензімідазол-6-іл, бензімідазол-7-іл, бензотіазоліл, хіназолініл, хіноксазолініл, синолін, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, пурин, фталазин, птеридин, тіатетраазаінден, тіатриазаінден, ізотіазолопіразин, ізотіазолопіримідин, піразолотриазин, піразолопіримідин, тетрагідротієно[3,4-d]імідазол-2-он, піразоло[5,1-c][1,2,4]триазин, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-2-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-3-іл, 2,3дигідробензо[1,4]-діоксин-5-іл, 2,3- дигідробензо[1,4]-діоксин-6-іл, 2,6-диметоксипіримідин-3-іл, 2,6-диметоксипіримідин-4-іл, імідазопіридазин, імідазопіримідин, імідазопіридин, імідазолотриазин, триазолотриазин, триазолопіридин, триазолопіразин, триазолопіримідин або 4 97348 34 [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-3-іл, 1-фуро[2,3c]піридин-4-іл, 1-фуро[2,3-c]піридин-5-іл, 1фуро[2,3-c]піридин-3-іл і триазолопіридазинова група. Дана гетероциклічна група може бути заміщена одним або кількома замісниками R’, при чому R’ відповідає наведеному вище визначенню. У переважному прикладі здійснення винаходу у сполуках за формулою (1а) Z являє собою S; Y являє собою CO; X являє собою CO; R являє соc 1 бою H; R являє собою H, а R являє собою арил, бензил або гетероарил; 2 R являє собою N N R5 5 при цьому R за вибором є заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. У переважному прикладі здійснення винаходу у сполуках за формулою (1а) Z являє собою О; Y являє собою CO; X являє собою CO; R являє соc 1 бою H; R являє собою H, а R є арилом, бензилом або гетероарилом; 2 R являє собою N N R5 5 при цьому R за вибором є заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. У переважному прикладі здійснення винаходу у сполуках за формулою (1b) Z являє собою S; Y являє собою CO; X формує піперидинове кільце 1 4 a b c разом з R та R ; R і R є H; R являє собою H або метил; 2 R являє собою N N R5 5 при цьому R за вибором є заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. У переважному прикладі здійснення винаходу у сполуках за формулою (1b) Z являє собою O; Y являє собою CO; X формує піперидинове кільце 1 4 a b c разом з R та R ; R і R є H; R являє собою H або метил; 2 R являє собою N R5 N 5 при цьому R за вибором є заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. Ще в одному переважному прикладі здійснення винаходу у сполуках за формулою (1с) r являє собою 1, Y являє собою CO, Z являє собою О, t являє собою 0, s являє собою 1, X являє собою c CO, R є H, метилом, метилом, етилом, метокси, алкіламіно, морфоліно, N-метилпіперазином, CF3 2 або OCF, R являє собою 35 N 97348 36 R5 N 5 при цьому R за вибором є заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. Ще в одному переважному прикладі здійснення винаходу у сполуках за формулою (1с) r являє собою 1, Y являє собою CO, Z являє собою S, t c являє собою 0, s являє собою 0, R є H, метилом, етилом, метокси, алкіламіно, морфоліно, N2 метилпіперазином, CF3 або OCF, R являє собою N N R5 5 при цьому R за вибором є заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. Ще в одному переважному прикладі здійснення винаходу у сполуках за формулою (1с) r являє собою 1, Y являє собою CO, Z являє собою S, t являє собою 0, s являє собою 1, X являє собою c CO, R є H, метилом, етилом, метокси, алкіламіно, 2 морфоліно, N-метилпіперазином, CF3 або OCF, R являє собою N N де 3 R являє собою H, метил, метокси, CF3 або OCF3; 4 5 7a R , R , R відповідають наведеним вище ви2' значенням; X являє собою NR , O або S; а Z відповідає наведеному вище визначенню. Іншим переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (III) є сполуки за 7a формулою (IIIа), при R = -NH-арил. Іншим переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (III) є сполуки за формулою (IIIb) R5 5 при цьому R за вибором є заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. Ще в одному переважному прикладі здійснення винаходу у сполуках за формулою (1с) r являє собою 1, Y являє собою CO, Z являє собою О, t c являє собою 0, s являє собою 0, R є H, метилом, етилом, метокси, алкіламіно, морфоліно, N2 метилпіперазином, CF3 або OCF, R являє собою N N R5 5 при цьому R за вибором є заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. Переважним прикладом здійснення даного винаходу у сполуках за формулою (III) є сполуки за формулою (IIIа) де 3 R являє собою H, метил, метокси, CF3 або OCF3; 5 R відповідає наведеному вище визначенню; 2' X являє собою NR , O являє собою S; якщо Z 2' відповідає N, то X є NR , O або S, чи якщо Z являє 2' собою CR , то X є O; 2' 2' Y' являє собою O або NR , R відповідає наведеному вище визначенню. Ще одним переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (III) є сполуки за формулою (IIIc) R7N R7' O N N O R12 R11 R4 N N H N X Y'' R12' R11' R3 (IIIc) 37 97348 де 11 12 R , R незалежно являють собою H, -CN, 4' 4' 4 4 5' OH, -SH -CO2R , -C(O)R , -SO2NR ', -NR R , -SO24' 4' 4 5' 4' 4" алкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , -NR C(O)R , 4" 4' NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO2-галоалкіл, 4' 4' 4' NR -SO2-алкіл, -NR -CO-алкіл, -NR (CH2)pгетероарил, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, 4" 4’ алкілтіо, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4" 4’ бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4’ C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкілокси, арил, арилалкіл або гетероцикл; і 4' 4" 5’ R , R , R відповідають наведеним вище визначенням; 3 R являє собою H, метил, метокси, CF3, або OCF3; X являє собою NR2', O або S, R4 відповідає визначенню, наведеному вище; 7 7’ R і R відповідають визначенню, наведеному 38 вище; 11 12 R , R незалежно являють собою H, -CN, 4' 4' 4 OH, -SH -CO2R , -C(O)R , -SO2NR ', 4 5' 4' 4' 4’ 5' -NR R , -SO2-алкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4" -NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, 4' 4' 4' -NR -SO2-галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO4' алкіл, -NR (CH2)p-гетероарил, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, алкілтіо, 4" 4’ O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR )NR 4" 4’ бензімідазоліл, -C(NR )NR -бензтіазоліл, 4" 4’ C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкілокси, арил, арилалкіл або гетероцикл; і 4' 4" 5’ R , R , R відповідають наведеним вище визначенням; Більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (III) є сполуки за формулою (IIId) R7N R7' O N N R4 N N N X Y' де 3 R являє собою H, метил, метокси, CF3 або 2' 4 OCF3; X являє собою NR , O або S, R відповідає визначенню, наведеному вище. 7 7’ R і R відповідають визначенню, наведеному 11' 12' вище, Y" і R , R відповідають визначенню, відповідному формулі (IIIc), Y' являє собою O або 2' 2' NR , а R відповідає визначенню, наведеному вище. Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (III) є сполуки за формулою (IIIe) R12' Y'' R11' R3 (IIId) R4 O N R5 N R12 R3 R11 Z N X (IIIe) де 3 4 5 R , R і R відповідають визначенню, наведеному вище, X являє собою O або S; 11 12 R і R відповідають визначенню, наведеному вище у формулі (IIIc), і якщо Z являє собою N, 2' то X є NR , O або S, якщо Z являє собою CH, то X є O. Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (III) є сполуки за формулою (IIIf) 39 97348 40 R7N R7' O N N N Z N R4 X R12' Y'' R11' R3 N R12 (IIIf) R11 2' де 3 Z являє собою N або CH, а R являє собою H, метил, метокси, CF3 або OCF3; X являє собою 2' 4 NR , O або S, R відповідає визначенню, наведе7 7' ному вище, R і R відповідають визначенню, на веденому вище, R відповідає визначенню, наве11 11' 12 12' деному вище; Y" і R , R , R , R відповідають визначенню, наведеному вище у формулі (IIIc). Переважним прикладом здійснення є сполуки за формулою (Iha) де 1 7a 2 3a R являє собою COR ; R і R являють собою 7 H; A являє собою NH; R відповідає описаному 2' вище; Z являє собою N; X являє собою NR , O або 3 S; R являє собою H, метил, етил, метокси, амін, алкіламін, морфоліно, N-метилпіперазин, CF3, або 2a OCF3; t являє собою 0; r являє собою 1; і R є, за вибором, заміщеним арилом, бензилом або гетероариломом. Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (Ih) є 7a сполуки за формулою (Iha), де R є, за вибором, заміщеним арилом, бензилом або гетероариломом. Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (Ih) є сполуки за формулою (Ihb) де 3a R являє собою H; A являє собою NH; X являє 2' 2' собою NR , O або S; Y' являє собою O або NR ; 2' 3 R відповідає опису, наведеному вище; R являє собою H, метил, етил, метокси, амін, алкіла мін, морфоліно, N-метилпіперазин, CF3 або OCF3; t 2a являє собою 0; r являє собою 1; і R є, за вибором, заміщеним арилом, бензилом або гетероариломом. 41 97348 Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (Ih) є 42 сполуки за формулою (Ihе) Rd O A t 12 R N R11 R2a NR3a N Z X N O R3 r (Ihe) де 3a R являє собою H; A являє собою NH; X являє 2' собою NR , O або S; 11 12 R , R незалежно являють собою H, -CN, 4' 4' 4 OH, -SH -CO2R , -C(O)R , -SO2NR ', 4 5' 4' 4' 4’ 5' -NR R , -SO2-алкіл, -SO2R , SO3R , -N=CR R , 4' 4" 4" 4' -NR C(O)R , -NR -CO-галоалкіл, -NO2, -NR -SO24' 4' галоалкіл, -NR -SO2-алкіл, -NR -CO-алкіл, 4' NR (CH2)p-гетероарил, алкіл, циклоалкіл, алкіламіно, алкокси, алкілтіо, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, 4" 4’ 4" 4’ C(NR )NR -бензімідазоліл, -C(NR )NR 4" 4’ бензтіазоліл, -C(NR )NR -бензоксазоліл, гідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, гідроксіалкіламіно, гало ген, галоалкіл, галоалкілокси, арил, арилалкіл або 4' 4" 5’ гетероцикл; і R , R , R відповідають наведеним вище визначенням; 2' 3 R відповідає опису, наведеному вище; R являє собою H, метил, етил, метокси, амін, алкіламін, морфоліно, N-метилпіперазин, CF3 або OCF3; t 2a являє собою 0; r являє собою 1; і R є, за вибором, заміщеним арилом, бензилом або гетероарилом. Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (II) є сполуки за формулою (IIа) R11 O N N R12 N R3 R1 X Z (IIa) R2 де 1 2 R і R відповідають опису, наведеному вище; Z відповідає опису, наведеному вище; X являє собою O або S; 3 R являє собою H, метил, метокси, CF3 або OCF3; 11 12 R і R відповідають опису, наведеному вище, згідно з формулою (IIIc). Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (II) є сполуки за формулою (IIb) CF3 O N N N R3 R1 Z (IIb) X R2 де 1 2 R і R відповідають опису, наведеному вище; Z відповідає опису, наведеному вище; X являє собою O або S; 3 R являє собою H, метил, метокси, CF3 або OCF3. 43 97348 Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (II) є 44 сполуки за формулою (IIс) CF3 O N N N R3 X Z Y' (IIc) де X являє собою O або S; 3 R являє собою H, метил, метокси, CF3 або 2' OCF3; Y' являє собою NR . Ще одним більш переважним прикладом здійснення винаходу у сполуках за формулою (II) є сполуки за формулою (IId) O N N R12 R11 N R3 Z X N R12' (IId) R11' де 3 Z відповідає опису, наведеному вище; R являє собою H, метил, метокси, CF3 або OCF3; 11 11' 12' 12 R , R та R , R відповідають опису, наведеному вище. Крім того, даний винахід забезпечує способи приготування сполук за винаходом, наприклад, сполук за формулами (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III). Сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III) можуть бути приготовлені різними способами. Піперидин-4-іл-тіазол-4-карбоксамід може бути приготовлений різними способами, описаними в літературі. Одним з прикладів є окислення відповідних 2,5-дигідротіазолів відповідно до опису у Houben-Weyl, 2002, 730. Дигідротіазоли можуть бути також синтезовані за способами, описаними у тій же самій посилальній літературі або в роботі You, S., Razavi, H., Kelly, J.W. Angew. Chem. 2003, 115, 87, чи Katritzky, AR., Cai, C, Suzuki, K., Singh, SK. J Org. Chem. 2004, 69, 811-814 та посилальній літературі, вказаній в обох працях. Альтернативні способи були описані Yasuchika, S. et. al. Heterocycles (Гетероцикли), Vol. 57, № 5, 2002. Сполуки за формулою (II), (Ic) і (III), що несуть додатковий замісник на гетероциклі, можуть бути одержані з використанням різних способів, описаних в Organic Syntheses, Coll. Vol.9, стор. l55; та Vol.74, стоp. 229; J Org. Chem., 1975, Vol. 40, №10, стор. 1521, J. Am. Chem. Sоc.96:19/September 18,1974; J Org. Chem., 1990, 55, 4484-4487; Chemische Berichte 1968, 101 (1), 302-307; Agricultural Chemistry and Biotechnology, 2002, 45 (1), стор. 37-42. Одна з можливих технологій синтезу заміщеного бензіміндазол-замісника за формулою (III) описана у Synthesis, 2006, 4, 597-602. Одна з можливих технологій синтезу сполук за формулою (IIIa,с, IIa,b) (див. схему 1) включає 45 97348 етап, на якому здійснюють реакцію сполуки за формулою (V) із сполукою за формулою (VI) в класичних умовах амідного зв'язку, наприклад, HBTU, iPr2NEt, DMF, при температурі від 0°C до кімнатної температури, з метою одержання проміжного продукту (VII). Іншою альтернативою даному етапу може бути реакція (V) з відповідним кислотним хлоридом (VI) для одержання виходу (VII). На другому етапі сполуки (VII) відбувається омилення 46 сполуки (VII) за допомогою розчину 1M NAOH з метою одержання необхідної кислоти (VIII), вихід якої піддається кількісному визначенню. Даний етап може бути реалізований також в умовах кислотного оточення. Нарешті, ще один етап амідного поєднання (з первинними або вторинними амінами), який здійснюється подібно до етапу 1, описаному вище, завершує синтез сполук типу (IIIa,с, IIa,b). O OEt O O OEt O R11 N N R11 OH + X N H X H2N R12 R12 (V) (VI) (VII) R4 O O N OH R5 O O N R11 N R11 N H X R12 R12 (IIIa, c, IIa, b) Схема 1 Синтез похідних типу (IIIa, с) і (IIa, b) Сполуки, що мають відношення до структури (IIIb, d, e, f) і (IIc, d), можуть бути синтезовані відповідно до технології, розкритої на схемі 2. Згідно з схемою, гетероцикл (IX) вступає в реакцію нук X N H (VIII) леофільного заміщення з бромосполукою (X) з метою обліку біциклічного ефіру (XI), який потім омилюється у традиційних умовах до формування кислоти (XII), із завершенням синтезу шляхом здійснення іншого етапу зв’язування (поєднання), як показано у згаданій вище схемі 1. 47 97348 48 O OEt O N OEt Z N + X Z Y' Y' X Br (IX) (X) (XI) R3 O O N OH R2 N N X Z X Z Y' Y' (IIIb, d, e, f, IIc, d) Схема 2 Синтез похідних типу (IIIb, d, e, f) і (IIc, d) при Z =N У тому випадку, коли Z = CH, сполуки з типом структури (IIIb, d, e, f) і (IIc, d) можуть бути легко синтезовані відповідно до протоколу, показаного у (XII) схемі 3, де гетероцикл (XIII) перетворюється на сполуку (XV) на етапі циклоконденсації. Після етапу омилювання сполука (XVI) поєднується з аміном для одержання виходу заданого продукту (IIIb, d, e, f) або (IIc, d). O OEt N X O Z NH2 O X Z + Y' Br OEt (XIII) Y' (XIV) (XV) R3 O O N OH R2 N Z N X Y' Z X Y' (IIIb, d, e, f, IIc, d) (XVI) 49 Схема 3 Синтез похідних типу (IIIb, d, e, f) і (IIc, d) при Z = СН Відносно показаних вище сполук за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), термін "стереоізомер" означає цис /транс або E/Z ізомерію. Конкретніше, можливі подвійні зв'язки (подвійний зв'язок), які присутні у різних замісниках сполук за даним винаходом, можуть мати E або Z конфігурацію. Дані чисті або нечисті геометричні ізомери самостійно або у вигляді суміші формують невід'ємну частину сполук за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III). Термін “ізомер” включає також поняття всіх ізомеричних форм окремо або у вигляді суміші, одержаних в результаті присутності однієї або кількох осей і/або центрів симетрії в молекулах, внаслідок чого виникає поворот (обертання) пучка (променя) поляризованого світла. Конкретніше, даний термін включає поняття енантіомерів та діастереомерів у чистій або змішаній формі. Сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), використовувані відповідно до даного винаходу, можуть формувати солі з неорганічними або органічними кислотами чи основами. Прикладами фармацевтично прийнятних солей, не обмежуючись назвою, є нетоксичні неорганічні або органічні солі, такі як ацетат, похідне оцтової кислоти, аконітат, похідне аконітової кислоти, аскорбат, похідне аскорбінової кислоти, бензоат, похідне бензойної кислоти, цинамат, похідне коричної кислоти, цитрат, похідне лимонної кислоти, ембонат, похідне ембонової кислоти, енантат, похідне енантової (гептанової) кислоти, форміат, похідне мурашиної кислоти, фумарат, похідне фумарової кислоти, глютамат, похідне глютамінової кислоти, гліколят, похідне гліколевої кислоти, хлорид, похідне соляної кислоти, бромід, похідне бромисто-водневої кислоти, лактат, похідне молочної кислоти, малеат, похідне малеїнової кислоти, малонат, похідне малонової кислоти, манделат, похідне мигдалевої кислоти, метансульфонат, похідне метансульфонової кислоти, нафталін-2-сульфонат, похідне нафталін-2-сульфонової кислоти, нітрат, похідне азотної кислоти, перхлорат, похідне перхлорної кислоти, фосфат, похідне фосфорної кислоти, фталат, похідне фталевої кислоти, саліцилат, похідне саліцилової кислоти, сорбат, похідне сорбінової кислоти, стеарат, похідне стеаринової кислоти, сусцинат, похідне бурштинової кислоти, сульфат, похідне сірчаної кислоти, тартарат, похідне винної кислоти, толуол-р-сульфат, похідне ртолуолсульфонової кислоти та інші. Дані солі можуть бути одержані способами, відомими фахівцям з рівня техніки. Інші солі, подібні до оксалату, похідного щавлевої кислоти, які не вважаються фармацевтично прийнятними, можуть бути використані як посередники у виробництві сполук за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) чи (III) або їх фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятних проліків, або їх стереоізомера. Винахід стосується фармацевтично прийнятних солей, як було вказано вище, а також солей, що забезпечують відповідний поділ або кристалізацію сполук за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III) 97348 50 подібно до солей, одержаних з використанням хіральних амінів. Сполуки за формулами (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), які показані вище, також включають проліки із даних сполук. Термін “проліки” у контексті даного опису відносяться до сполук, які, будучи прийняті пацієнтом, не є фармацевтично активними самі по собі (як “проліки”), але які хімічно і/або біологічно трансформуються у свою фармацевтично активну форму (сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III)) in vivo, тобто у суб'єкті, якому дана сполука призначена (введена). Сполуки за даним винаходом та медикаменти, приготовлені з їх використанням, в основному використовуються для лікування порушень проліферації клітини, для лікування або профілактики імунологічних захворювань і хворобливих станів (наприклад, запальних процесів та станів, нейроімунологічних хвороб, автоімунних захворювань та інших). Сполуки за даним винаходом використовуються для лікування захворювань, викликаних злоякісним розростанням клітин, наприклад, всіх форм твердих пухлин, лейкемії, лімфом. Тому сполуки за даним винаходом та медикаменти, приготовлені з їх використанням, призначені в основному для регулювання активації клітини, зростання клітини, життєдіяльності клітини, диференціації клітини, регулювання клітинного циклу, процесу повного дозрівання клітини та її загибелі, або для внесення системних змін до обмінного процесу, наприклад, змін у цукровий, ліпідний або протеїновий метаболізм. Вони також можуть бути використані для підтримки процесу клітинного генерування, включаючи зростання клітин крові та їх відновлення (прокровотворний процес) після виснаження або руйнування клітин, викликаних, наприклад, токсичними речовинами, радіацією, імунотерапією, дефектами росту, недостатністю живлення, синдромом недостатності всмоктування, імунним розрегулюванням, анемією та цілим рядом інших причин, або для забезпечення терапевтичного контролю генерування та деградації тканин, терапевтичного модифікування процесу підтримки життєдіяльності клітин та тканин, а також гомеостазу клітини крові. Перелік даних хвороб і хворобливих станів включає, але не обмежується ними, рак, як гематологічні (наприклад, лейкемія, лімфома, мієлома), так і тверді злоякісні новоутворення (наприклад, рак грудей, простати, печінки, сечового міхура, легенів, стравоходу, шлунку, прямої кишки, статевих органів, шлунково-кишкового тракту, шкіри, підшлункової залози, мозку, матки, товстої кишки, голови і шиї, шийки та тіла матки, яєчників, меланома, астроцитома, дрібноклітинний рак легенів, гліома, базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома, саркома, наприклад, саркома Kaposi та остеосаркома), або для лікування захворювань, які виліковуються, чи тяжкість яких знижується за рахунок інгібування однієї або кількох кіназ і/або фосфатаз. Відповідно до даного винаходу термін “лікування” означає повне або часткове лікування за 51 хворювання чи полегшення перебігу хвороби, або припинення прогресу даного захворювання. Так, в одному з прикладів здійснення даний винахід стосується використання сполук за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятних проліків, або її стереоізомера, якщо необхідно, з відповідними ад’ювантами та добавками, для виробництва медикаменту для лікування або попередження захворювання, що характеризується гіперпроліферацією кератиноцитів і/або Т-клітин, зокрема запальних захворювань та імунних порушень, переважно обраних з групи, що включає хворобу Адісона, гніздову алопецію (alopecia areata), запалення хребців (Ankylosing spondylitis), гемолітичну анемію (anemia haemolytica), перніціозну анемію (anemia perniciosa), афти (aphthae), афтозний стоматит (aphthous stomatitis), артрит (arthritis), атеросклерозні порушення, остеоартрит, ревматоїдний артрит, асперміогенез, бронхіальну астму, автоімунну астму, автоімунний гемоліз, хворобу Bechet, хворобу Boeck, запалення травного тракту, лімфому Burkitt, хворобу Crohn, хоріодит (chorioiditis), коліт (colitis ulcerosa), хворобу Coeliac, кріоглобулінемію, дерматит (dermatitis herpetiformis), дерматомікоз (dermatomyositis), інсулінозалежний діабет типу I, юнацький діабет, ідіопатичний нецукровий діабет (diabetes insipidus), інсулінозалежний цукровий діабет (diabetes mellisis), автоімунні демієлінізуючі захворювання, контрактуру Dupuytren, енцефаломієліт (encephalomyelitis), енцефаломієлітичну алергію (encephalomyelitis allergica), западання очного яблука (endophthahnia phacoanaphylactica), алергічний ентерит (enteritis allergica), автоімунний ентеропатичний синдром (autoimmune enteropathy syndrome), вузлувату еритему (erythema nodosum leprosum), ідіопатичний лицевий параліч, синдром хронічної втоми, ревматичну лихоманку (febris rheumatica), гломерулонефрит (glomerulo nephritis), синдром Goodpasture, хворобу Grave, хворобу Harnrnan-Rich, хворобу Hashimoto, тиреодит Hashimoto, миттєву втрату слуху, нейросенсорну туговухість, хронічний гепатит, хворобу Ходкіна, пароксизмальну гемоглобінурію (hemoglobinuria paroxysmatica), гіпогонадизм, регіональний ілеїт (ileitis regionalis), ірит, лейкопенію, лейкемію, червоний вовчак (lupus erythematosus disseminatus), системний червоний вовчак (systemic lupus erythematosus), шкірний червоний вовчак (cutaneous lupus erythematosus), злоякісну лімфогранулому (lymphogranuloma malignum), інфекційний мононуклеоз (mononucleosis infectiosa), загальну міастенію (myasthenia gravis), поперечний мієліт (traverse myelitis), первинну ідеопатичну мікседему (primary idiopathic myxedema), нефроз (nephrosis), симпатичну офтальмію (ophthalmia symphatica), грануломатозний орхіт (orchitis granulomatosa), панкреотит (pancreatitis), пухирчатку (pemphigus), пухирчатку звичайну (pemphigus vulgaris), вузлуватий поліартрит (polyarteritis nodosa), хронічний ревматизм (polyarthritis chronica primaria), поліміозит (polymyositis), акутний полірадикуліт (polyradiculitis acuta), псоріаз (psoriasis), пурпуру - рожевий висип (purpura), гангренозну 97348 52 піодермію (pyoderma gangrenosum), тиреодит Quervain, синдром Райтера, саркоїдоз (sarcoidosis), атаксичний склероз (ataxic sclerosis), прогресуючий системний склероз (progressive systemic sclerosis), склерит (scleritis), склеродермію (sclerodermia), множинний склероз (multiple sclerosis), розсіяний склероз (sclerosis disseminata), придбану атрофію spenic, безпліддя, викликане антисперматозоїдними антитілами, тромбоцитопенію (thrombocytopenia), ідіопатичну тромбоцитопенію - пурпуру (idiopathic thrombocytopenia purpura), тимому, гострий іридоцикліт (acute anterior uveitis), вітиліго, хвороби, що асоціюються з AIDS, HIV, SCID та Epstein Barr-вірусом, наприклад, синдром Sjorgren, вірус (AIDS або EBV), асоційована B-клітинна лімфома, хвороби, викликані паразитами, наприклад, лейшманіоз (Leishmania), а також хворобливі стани, викликані пригнобленням імунітету, наприклад, вірусними інфекціями, що супроводжують алогенні трансплантації, AIDS, раком, діабетом при хронічному агресивному гепатиті, токсичним шоковим синдромом і харчовим отруєнням. Крім того, винахід стосується способу лікування або профілактики хвороб, який включає приймання ефективної кількості сполук за формулами (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятних проліків, або їх стереоізомера. Винахід також розкриває фармацевтичну композицію, що містить сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично прийнятних проліків разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. У переважному прикладі здійснення винахід стосується використання сполук за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятних проліків, або стереоізомерів, якщо необхідно, з відповідними ад’ювантами та добавками для виробництва медикаментів для лікування чи профілактики шкірних захворювань, при яких Т-клітини відіграють певну роль; зокрема, переважно, дані шкірні хвороби належать до групи захворювань, яка включає: псоріаз, атопічний дерматит (atopic dermatitis), різні види алопеції (alopecia areata, alopecia totalis, alopecia subtotalis, alopecia universalis, alopecia diffusa), шкірний червоний вовчак (lupus erythematodes), червоний плоский лишай (lichen planus), дерматоміозит шкіри (dermatomyostis), атопічну екзему (atopic eczema), різні типи склеродермії (morphea, sklerodermia), різні типи псоріазу (psoriasis vulgaris, psoriasis capitis, psoriasis guttata, psoriasis inversa), гніздову алопецію офіазисного типу (alopecia areata ophiasis), андрогенетичну алопецію, алергічну контактну екзему, подразливу контактну екзему, контактну екзему, пемфігус звичайний (pemphigus vulgaris), пемфігус листоподібний (pemphigus foliaceus), вегетуючий пемфігус (pemphigus vegetans), рубчастий пемфігоїд слизової оболонки, пухирчатий пемфігоїд (bullous pemphgoid), пемфігоїд слизової оболонки (mucous pemphigoid), дерматит (dermatitis), герпетиформний дерматит (dermatitis herpetiformis duhring), 53 кропив'янка (urticaria), некрозний ліпоїдоз (necrobiosis lipoidica), вузликову еритему (erythema nodosum), лишай (lichen vidal), пруриго - хронічний дерматоз (prurigo simplex), вузликовий пруриго (prurigo nodularis), гострий пруриго (prurigo acuta), лінійний дерматоз IGA, поліморфний дерматоз (polymorphic light dermatoses), еритему (erythema Solaris), склерозивний та атрофічний лишай (lichen sclerosus et atrophicans), екзантему шкіри, медикаментозну екзантему (drug exanthema), хронічну прогресуючу пурпуру (purpura chronica progressiva), дигідротичну екзему (dihidrotic eczema), екзему (Eczema), стійку медикаментозну екзантему (fixed drug exanthema), фотоалергічну шкірну реакцію, плескатий лишай (lichen simplex eriorale), дерматит та хворобу "Graft versus HostDisease", акне (acne), червоні або рожеві вугрі (rosacea), рубці, келоїди і вітиліго. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування захворювань, які є результатом ішемії і повторного перфузійного ушкодження органів і/або частин тіла, обраних з групи, що включає серце, мозок, периферійні кінцівки, нирки, печінку, селезінку і легені, і/або тих частин, в яких ендотеліальна дисфункція пов’язана з хворобами, обраними з групи, що включає інфаркти, як, наприклад, інфаркт міокарда, і критичну ішемію кінцівок, і/або тих частин, в яких ендотеліальна дисфункція пов’язана з хворобами, обраними з групи, що включає такі ішемічні хвороби, як периферична артеріальна оклюзивна хвороба, наприклад, критична ішемія ноги (гомілки), інфаркт міокарда та ішемічні хвороби органів, наприклад, нирок, селезінки, мозку та легенів. Сполуки за даним винаходом можуть також застосовуватися для лікування або профілактики нейрологічних захворювань або хворобливих станів (захворювань або хворобливих станів, що асоціюються з головним мозком та нервовою системою), включаючи, але не обмежуючись такими хворобами, як хвороба Aльцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Creutzfeld-Jacob, деменція тіла (Lewy Body Dementia), бічний аміотрофічний склероз (хвороба Шарко), “удар”, епілепсія, розсіяний (множинний) склероз, міастенія (myasthenia gravis), хвороба Huntington, синдром Дауна, глухота, пов’язана з ураженням слухового нерва, і хвороба Menier. Решта нейрологічних хвороб та хворобливих станів очевидна для кваліфікованого фахівця і підпадає під обсяг захисту, що випливає з даного винаходу. Сполуки за даним винаходом можуть також використовуватися для лікування захворювань, викликаних протозойною інвазією у людини та тварин. Такими патогенними найпростішими стосовно людини та тварин є переважно внутрішньоклітинні активні паразити філому (одиниці систематики) Apicomplexa або Sarcomastigophora, зокрема, Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia і Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia і Trichomonadia. Дані активні речовини або відповідні лікарські засоби особливо доцільні для лікування різних видів малярії, наприклад, Malaria tropica, викликаної Plasmodium falciparum, Malaria tertiana, викликаної Plasmodium 97348 54 vivax або Plasmodium ovale, а також для лікування Malaria quartana, викликаної Plasmodium malariae. Вони також придатні для лікування Toxoplasmosis, викликаного Toxoplasma gondii, Coccidiosis, викликаного, наприклад, by Isospora belli, кишкового Sarcosporidiosis, викликаного Sarcocystis suihominis, дизентерії, викликаної Entamoeba histolytica, Cryptosporidiosis, викликаного Cryptosporidium parvum, хвороби Chargas, викликаної Trypanosoma cruzi, сонної хвороби, викликаної Trypanosoma brucei rhodesiense або gambiense, шкірних, вісцеральних, а також інших форм Leishmaniosis. Вони також придатні для лікування тварин, інфікованих патогенними найпростішими, такими, що знаходяться у компетенції ветеринарії, наприклад, Theileria parva, патогенними мікроорганізмами, що викликають так звану бичачу лихоманку Східного побережжя, Trypanosoma congolense congolense або Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, патогенними мікроорганізмами, що викликають хворобу Nagana великої рогатої худоби в Африці, Trypanosoma brucei evansi, що викликає Surra, Babesia bigemina, патогенним мікроорганізмом, що викликає лихоманку Texas у великої рогатої худоби та у буйволів, Babesia bovis, патогенним мікроорганізмом, що викликає бичачий європейський Babesiosis, а також Babesiosis у собак, котів та овець, Sarcocystis ovicanis і ovifelis патогенними мікроорганізмами, що викликають Sarcocystiosis у овець, великої рогатої худоби та свиней, патогенними найпростішими Cryptosporidia, що викликають Cryptosporidioses у великої рогатої худоби та у птахів, різновидами Eimeria та Isospora, патогенними мікроорганізмами, що викликають Coccidiosis у кролів, великої рогатої худоби овець, кіз, свиней і птахів, зокрема, у курчат та індиків. Використання сполук за даним винаходом є переважним зокрема для лікування інфекцій Coccidiosis або Malaria, або для приготування ліків чи харчових добавок для лікування цих хвороб. Таке лікування може бути профілактичним або зцілювальним. При лікуванні малярії сполуки за даним винаходом можуть бути об'єднані з іншими антималярійними речовинами. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для профілактики і/або лікування інфекційних захворювань, викликаних, крім усього іншого, бактеріями та вірусами, включаючи інфекції у ссавців, у тому числі й у людини. Дані способи лікування включають призначення ссавцям деякої кількості, щонайменше однієї, сполуки за загальною формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), і/або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної при попередженні чи лікуванні вказаних вище інфекційних хвороб і/або відповідних інфекцій. Інфекційні захворювання можуть бути обрані з групи, що включає: AIDS, хвороба Alveolar Hydatid. (AHD, Echinococcosis) (ехінококоз), амебіаз (Amebiasis (Entamoeba histolytica інфекція)), Angiostrongylus інфекція, анісакіаз (Anisakiasis), антракс (Anthrax), бабезіоз (Babesiosis (Babesia інфекція), балантідіоз (Balantidium інфекція (Balantidiasis)), Baylisascaris інфекція аскариди (Raccoon Roundworm), Bilharzia (Schistosomiasis (цистосомі 55 аз)), бластомікоз (Blastocystis hominisi інфекція (Blastomycosis)), бореліоз (Boreliosis), ботулізм, діарея (Brainerd Diarrhea), бруцельоз (Brucellosis), енцефалопатія (BSE) (Bovine Spongiform Encephalopathy), кандидіаз (Candidiasis), капіляріоз (Capillariasis (Capillaria інфекція), синдром хронічної втоми (CFS) (Chronic Fatigue Syndrome), хвороба Chagas (American Trypanosomiasis), вітряна віспа (Chickenpox) (Varicella-Zoster вірус), інфекційна пневмонія (Chlamydia pneumoniae), холера, CJD (хвороба Creutzfeldt-Jakob), клонорхіаз (Clonorchiasis (Clonorchis інфекція)), CLM (Cutaneous Larva Migrans, анкілостомідоз (Hookworm), кокцидіодомікоз (Coccidioidomycosis), кон’юнктивіт (Conjunctivitis), коксакі-вірус (Coxsackievirus) Al6 (вірусна пухирчатка ротової порожнини та кінцівок), криптококоз (Cryptococcosis), кримтоспоридоз (Cryptosporidium інфекція (Cryptosporidiosis)), Culex mosquito (вектор вірусу західного Нілу) (Vector of West Nile Virus), Cutaneous Larva Migrans (CLM), циклоспоріоз (Cyclosporiasis (Cyclospora інфекція)), цистицеркоз (Cysticercosis (Neurocysticercosis)), цитомегаловірусна інфекція (Cytomegalovirus Infection (CMV)), Dengue / Dengue Fever (лихоманка), Dipylidium інфекція (Dog and Cat Flea Tapeworm (стрічкові глисти у кішок та собак)), Ebola Virus Hemorrhagic Fever (вірусна геморагічна лихоманка), ехінококоз (Echinococcosis (хвороба Alveolar Hydatid)), енцефаліт (Encephalitis), різні види амебіазу (Entamoeba coli інфекція, Entamoeba dispar інфекція, Entamoeba hartmanni інфекція, Entamoeba histolytica інфекція (Amebiasis)), Entamoeba polecki інфекція, ентеробіоз (Enterobiasis (Pinworm Infection)), ентеровірусна інфекція (Enterovirus Infection (Non-Polio)), EpsteinBarr вірусна інфекція, Escherichia coli інфекція, харчове отруєння (інфекція), ящур (Foot and mouth Disease), фунгальний дерматит (Fungal Dermatitis), гастроентерит (Gastroenteritis), стрептококова хвороба групи А, стрептококова хвороба групи В (Group B streptococcal Disease), хвороби, викликані стафілококовими інфекціями (Staphylococcus aureus) та іншими різновидами стафілококів, хвороби, викликані інфекціями (pseudomonas aeruginosa) та іншими різновидами (pseudomonas species), інфекції Burkholderia cepacia, хвороба Hansen (Leprosy) (лепра, гансеноз), вірусний легеневий синдром (Hantavirus Pulmonary Syndrome), педикульоз (Head Lice Infestation (Pediculosis)), інфекція Helicobacter pylori, гематологічна хвороба, вірусна інфекція (Hendra Virus Infection), гепатит, герпес (Herpes Zoster (Shingles)), ВІЛ (HIV інфекція), Human Ehrlichiosis, людський вірусний інфекційний парагрип (Human Parainfluenza), грип (Influenza), ізоспоріаз (Isosporiasis (Isospora Infection)), лихоманка (Lassa Fever), лейшманіаз (Leishmaniasis), KaIa-azar (Kala-azar, Leishmania інфекція), проказа, завошивість (тіла, голови, громадських місць), хвороба Lyme, геморагічна лихоманка (Marburg Hemorrhagic Fever), кір, цистоцеркоз (Measles), менінгіт (Meningitis), хвороби, що породжуються інфекціями, переносниками яких є, наприклад, комарі, мікобактеріальний інфекційний комплекс (MAC), Naegleria інфекція, Nosocomial 97348 56 інфекція, непатогенна інвазійна інфекція (Amebae), сліпота (Onchocerciasis (River Blindness)), опісторсис (Opisthorciasis (Opisthorcis інфекція)), парвовірусна інфекція, бляшка, пневмоцистоз (PCP (Pneumocystis carinii Pneumonia)), поліо (Polio), лихоманка Q Fever, сказ, респіраторна синцитіальна вірусна інфекція (RSV), ревматична атака, лихоманка долини Рифт, сліпота River (Onchocerciasis)), ротовірусна інфекція, аскаридна інфекція, сальмонельоз (Salmonellosis), Salmonella Enteritidis, короста, хвороба, викликана бактерією дизентерії (Shigellosis), Shingles, сонна хвороба, натуральна віспа, стрептококова інфекція, інфекція, викликана наявністю солітера (Taenia Infection), правець, токсичний шоковий синдром, туберкульоз, виразки, пептична виразкова хвороба, лихоманка долини (Valley Fever), Vibrio parahaemolyticus інфекція, Vibrio vulnificus інфекція, вірусна геморагічна лихоманка (Viral Hemorrhagic Fever), бородавки, інфекційні захворювання, що передаються з водою (Waterborne infectious Diseases), вірусна інфекція західного Нілу (енцефаліт) (West Nile Virus Infection (West Nile Encephalitis)), коклюш, жовта лихоманка. Сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть прийматися тваринами, переважно ссавцями, зокрема, людиною, собаками та курчатами у чистому рецептурному вигляді, а також у вигляді сумішей одна з одною або у вигляді терапевтичних препаратів, які призначені для ентерального або парентерального використання і які як активний складовий компонент містять ефективну дозу щонайменше однієї сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), або її солі на додаток до традиційних фармацевтично нешкідливих наповнювачів та добавок. Сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III) можуть також призначатися у вигляді їх солей, які можуть бути одержані в результаті реакції відповідних сполук з фізіологічно прийнятними кислотами та основами. Приготування медикаментів, що містять сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), відповідно до даного винаходу, а також їх застосування можуть здійснюватися з використанням добре відомих фармацевтичних методик. Оскільки сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), відповідно до даного винаходу, для використання в терапії можуть призначатися у вигляді необроблених хімічних сполук, більш доцільно вводити активний інгредієнт, за вибором, у вигляді фізіологічно прийнятної солі, присутньої у фармацевтичній композиції, у поєднанні з одним або кількома ад’ювантами, наповнювачами, носіями, буферними розчинами, розчинниками і/або іншими зазвичай використовуваними фармацевтичними добавками. Вказані солі даних сполук можуть бути як безводними, так і сольватованими. У переважному прикладі здійснення винахід розкриває медикаменти, що містять сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III), згідно з винаходом, або їх фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятні проліки, або її стереоізомер у поєднанні з одним або кількома їх носіями, а також, за вибором, з іншими терапевтичними 57 або профілактичними інгредієнтами. Носій (носії) повинен бути “прийнятним” в розумінні поєднуваності з іншими інгредієнтами композиції і не завдавати шкоди пацієнтові (особі, що приймає дану композицію). Медикамент за даним винаходом може бути придатним для орального, ректального, бронхіального, назального, зовнішнього, трансбукального, під'язичного, трансдермального, вагінального або парентерального (включаючи шкірну, підшкірну, внутрішньом'язову, інтраперитонеальну, внутрішньовенну, інтраартеріальну, інтрацеребральну, інтраокулярну ін'єкцію або інфузію) призначення, або даний медикамент може бути приготовлений у будь-якій формі, придатній для введення в організм методом інгаляції або інсуфляції, включаючи порошки та рідкі аерозолі, або у формі, придатній для використання у спеціальних фіксованих системах, що виділяють заданий медикамент. Підхожі приклади таких фіксованих систем, що виділяють медикамент, включають напівпроникні матриці з гірофобних полімерів, які містять сполуки за даним винаходом, причому дані матриці можуть бути виготовлені у вигляді виробів певної форми, наприклад, у вигляді плівки або капсули. Сполуки за даним винаходом разом з традиційними ад’ювантами, носіями і розчинниками можуть бути поміщені у певну форму виконання медикаменту з додержанням вимог дозування. Перелік таких форм включає тверді форми, зокрема, таблетки, наповнені капсули, порошкоподібні форми і пластири, а також рідкі форми, зокрема, водні та безводні розчини, суспензії, емульсії, еліксири, а також капсули, наповнені згаданими вище речовинами, при цьому всі ці форми медикаментів призначені для орального використання, у вигляді супозиторіїв для ректального застосування, у вигляді стерильних ін'єкційних розчинів для парентерального застосування. Такі медикаменти та їх дозоване виконання можуть включати традиційні інгредієнти в традиційних пропорціях з доповненням або без додаткових активних сполук чи основних складових. Дані дозовані одиничні форми можуть містити будь-які ефективні кількості активного інгредієнта, пропорційні застосовуваному денному дозуванню. Сполука, яка може бути використана відповідно до даного винаходу, призначається з використанням великої різноманітності оральних та парентеральних форм дозування. Цілком очевидно, що кваліфікований у даній галузі фахівець розуміє, що дозовані форми можуть містити як активний компонент або сполуку за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) чи (III), відповідну винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль чи її стереоізомер. Для приготування медикаменту із сполук за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (II) або (III) може бути використаний фармацевтично прийнятний носій, який може бути представлений або твердою речовиною, або рідиною. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, пігулки, капсули, крохмальні облатки, супозиторії, а також гранули, що розпилюються. Твердий носій може складатися з одного або кількох речовин, які діють як розчинники, розріджувачі, допоміжні речовини, солюбілі 97348 58 затори, мастила, суспендувальні агенти, зв'язувальні, запобіжні агенти, речовини, дезінтегрувальні таблетки або як інкапсулюючий матеріал. У порошках носій являє собою тонко подрібнений твердий продукт, який змішаний з тонко подрібненим активним компонентом. У пігулках активний компонент змішаний з носієм, що володіє необхідною зв'язувальною здатністю у заданих пропорціях і прийняв задану форму та заданий розмір. Підхожі носії: карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакантин, метицелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, легкоплавкий віск, масло какао та інші речовини. Термін «препарат» включає поняття композиції або складу з активної сполуки з інкапсулюючим матеріалом як носієм, з якого виготовлена капсула, що містить всередині активний компонент, або без носіїв, але який оточений носієм, зв’язаним з ним саме таким чином. Крім того, можуть бути використані облатки та таблетки. Пігулки, порошки, капсули, облатки і таблетки можуть бути використані як тверді форми, придатні для орального приймання. Для приготування супозиторіїв легкоплавкий віск, наприклад, суміш гліцериду жирної кислоти або масла какао, спочатку розплавляється і при перемішуванні у ньому гомогенно диспергується активний компонент. Після цього розплавлена гомогенна суміш вливається у традиційні мірні форми, де вона остигає та затвердіває. Композиції, придатні для вагінального застосування, можуть бути приготовлені у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пінок або спреїв, що містять на додаток до активного інгредієнта такі носії, які відомі з рівня техніки як підхожі для заданого призначення. Рідкі препарати включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад, водні або водно-пропілен-гліколеві розчини. Наприклад, рідкі композиції для парентеральних ін'єкцій можуть бути приготовлені у вигляді розчинів у водному пропілен-гліколевому розчині. Таким чином, сполуки за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (1I) або (III), згідно з даним винаходом, можуть бути приготовлені для парентерального введення (наприклад, у вигляді ін'єкцій, зокрема, у вигляді введення ударної дози речовини або безперервного вливання) і можуть бути представлені в одноразовій дозованій формі в ампулах, заздалегідь наповнених шприцах, ємностях малих об'ємів або контейнерах багаторазового дозування з додатковими захисними пристроями. Композиції можуть бути приготовлені у вигляді суспензій, розчинів або емульсій у водних чи масляних носіях, а також можуть містити такі формоутворювальні речовини, як суспендувальні, стабілізуючі і/або диспергувальні агенти. Як альтернатива, активні інгредієнти можуть бути присутніми у виді порошку, одержаного у вигляді асептичного виділення стерильного твердого продукту або шляхом ліофілізації з розчину, для поєднання з відповідним носієм, наприклад, стерильною, вільною від пірогену водою, перед використанням. Водні розчини, придатні для орального застосування, можуть бути приготовлені шляхом розчинення активного компонента у воді та додання, 59 якщо необхідно, відповідних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів, загусників. Водні суспензії, придатні для орального застосування, можуть бути приготовлені шляхом диспергування тонко подрібненого активного компонента у воді з в'язким матеріалом, наприклад, натуральною або синтетичною гумою, смолами, метилцелюлозою, карбоксиметилцелюлозою натрію або іншими добре відомими суспендувальними речовинами. Крім того, в обсяг захисту даного винаходу входять композиції, представлені у твердій формі, які призначені для перетворення на рідкі композиції для орального вживання відразу ж перед використанням. Перелік таких рідких форм включає розчини, суспензії та емульсії. Такі композиції можуть містити, на додаток до активного компонента, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буферні розчини, штучні та натуральні облагороджувальні речовини (наприклад, смакові добавки), диспергатори, загусники, солюбілізувальні речовини та інші агенти. В одному з прикладів здійснення даного винаходу медикамент має місцеве застосування або з використанням певної системи, або шляхом комбінації даних двох способів. В одному з особливо переважних прикладів здійснення даного винаходу медикамент має місцеве застосування. Такий спосіб застосування знижує можливість появи побічних ефектів і обмежує необхідність лікування зон, уражених внаслідок побічних ефектів. Переважно, медикамент готується у вигляді мазі, гелю, пластиру, емульсії, лосьйону, пінки, крему змішаної фази або амфіфілічної емульсивної системи (змішана фаза масло/вода - вода/масло), ліпосоми, трансферсоми, пасти або порошку. Мазі і креми, наприклад, можуть бути приготовлені на водній або масляній основі з доданням відповідних загусників і/або желеутворюючих речовин. Лосьйони можуть бути приготовлені на водній або масляній основі, і, в основному, також містять один або кілька емульгувальних речовин, стабілізуючих агентів, диспергуючих речовин, суспендувальних речовин, загусників або барвників. Композиції, призначені для місцевого застосування у ротовій порожнині, включають у своїй різноманітності таблетки, що містять активну речовину, введену у сприятливу основу, як правило, сахарозу, аравійську камедь (акацію), трагасант; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, наприклад, желатині та гліцерині або сахарозі та акації; полоскання для ротової порожнини, що містять активний інгредієнт у відповідному рідкому носії. Розчини або суспензії вводяться безпосередньо в носову порожнину за допомогою традиційних засобів, наприклад, за допомогою спеціальної крапельниці, піпетки або розпилювального пристрою. Композиції можуть бути приготовлені у вигляді одноразової медичної форми або у формі, що містить безліч дозувань. В останньому випадку із застосуванням крапельниці або піпетки пацієнтові може бути забезпечене введення належного, заздалегідь призначеного обсягу розчину чи суспензії. У разі застосування розпилювального при 97348 60 строю ефект дозування може досягнутий за рахунок застосування, наприклад, дозуючого розпилювального насоса. Введення у респіраторний тракт може також здійснюватися шляхом аерозольного розпилювання композиції, в якій активний інгредієнт знаходиться у стислому стані у поєднанні з відповідним пропелентом (активізатором), таким як хлорофторовуглець (CFC), наприклад, дихлородифторометаном, трихлорофторометаном або дихлоротетрафтороетаном, двоокисом вуглецю або іншим підхожим з цією метою газом. Традиційно, аерозоль може містити поверхнево-активну речовину, наприклад, лецитин. Доза лікарської речовини може регулюватися, завдяки використанню дозувального клапана. Як альтернатива, активні інгредієнти можуть бути присутніми у формі сухого порошку, наприклад, у вигляді порошкової суміші сполуки за винаходом у відповідній порошковій основі, яка може бути представлена лактозою, крохмалем, похідними крохмалю, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозою та полівінілпіролідоном (PVP). Як правило, порошковий носій формуватиме гель у назальній порожнині. Порошкова композиція може бути присутньою в одноразовій дозованій медичній формі, наприклад, у вигляді капсул або гільз, наприклад, з желатину, або спеціальних ємкостей, з яких порошок може вводитися за допомогою інгалятора. У композиціях, призначених для введення у респіраторний тракт, включаючи інтраназальні композиції, сполука за винаходом повинна мати невеличкий розмір часток, наприклад, приблизно 5 мікронів і менше. Такий розмір часток може бути одержаний шляхом застосування традиційних способів, відомих з рівня техніки, наприклад, шляхом подрібнення на мікронному колоїдному млині. При необхідності, композиції можуть бути пристосовані для здійснення процесу фіксованого витрачання (закінчення) активного інгредієнта. Переважними медичними формами існування фармацевтичних композицій є одноразові дозовані форми. При таких формах композиція поділена на одиночні дози, що містять відповідну кількість активного компонента. Одиночна дозована форма може бути виконана у вигляді упакованої композиції, при цьому упаковка може містити дискретні кількості композиції, наприклад, у вигляді упакованих пігулок, капсул, а також порошків у пляшечках або ампулах. Одиночною дозованою формою може бути як сама капсула, пігулка, крохмальна облатка або таблетка, так і відповідна кількість будьякої з них в упакованому вигляді. Переважними медичними формами для орального застосування є пігулки або капсули. Переважною формою для внутрішньовенних ін'єкцій та для безперервного процесу вливання (крапельниць) є рідкі форми. Докладний опис технологій та технічних засобів для приготування композицій і методик їх введення в організм можна знайти в останньому виданні Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Ра.). Фармацевтичні композиції можуть містити також дві або більше сполуки за формулою (Ia), (Ib),