Піридильні інгібітори хеджхогівської передачі сигналу

1. Сполука формули І: X (R3)m N A Y R1 ,I (R2) n , (І) у якій, якщо А являє собою 2 А, то X являє собою NR4C(O), N(C(O)R1)C(O) або C(O)NR4; Y відсутній або являє собою NR4; R1 вибирають з групи, яка включає карбоцикл, а саме ароматичний С6-карбоцикл, або гетероцикл, а саме ароматичний С5-С6-гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, карбоксил, амідино, гуанідино, карбоніл, ацил, алкіл, галогеналкіл, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл (ароматичний) або гетероцикл (насичений або ароматичний); де зазначений замісник аміно, амідино, алкіл, ацил, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: галоген, галогеналкіл, гідроксил, карбоксил, карбоніл, або аміно, алкіл, алкокси, ацил, сульфоніл, сульфініл, фосфінат, карбоцикл або гетероцикл, які необов'язково заміщені за допомогою таких груп як: гідроксил, карбоксил, карбоніл, аміно, галоген, галогеналкіл, алкіл, алкокси, алкілтіо, сульфоніл, сульфініл, ацил, карбоцикл або гетероцикл; R2 являє собою галоген; R3 являє собою галоген, гідроксил, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, карбоцикл, де кожен алкіл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, алкокси, необов'язково заміщений галогеном; карбамоїл, необов'язково заміщений алкілом; R4 являє собою Н або алкіл; m являє собою 0-3; n являє собою 1-3; якщо А являє собою то X являє собою NН, Y відсутній 4 3 А, 3. Сполука за п. 2, у якій R4 являє собою Н або метил. 4. Сполука за п. 3, у якій R4 являє собою Н. 5. Сполука за п. 1, у якій n являє собою 1. 2 6. Сполука за п. 1, у якій, якщо А являє собою A , то R3 являє собою метил або F. 2 7. Сполука за п. 1, у якій, якщо А являє собою A , то R3 являє собою метил та m являє собою 1 або 2. 2 8. Сполука за п. 1, у якій, якщо А являє собою A , то R3 являє собою F та m являє собою 1 або 2. 2 9. Сполука за п. 1, у якій, якщо А являє собою A , то m являє собою 0. 10. Сполука за п. 1, у якій R1 вибирають з групи, яка включає формули: де W являє собою S; R6 у кожному випадку незалежно являє собою гідроксил, галоген, аміно, карбоніл, нітро, ціано, ацил, алкіл, сульфоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, алкіл, карбоніл, ацил, сульфоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: аміно, галоген, гідроксил, карбоніл, або карбоцикл або гетероцикл, які необов'язково заміщені за допомогою таких груп як: гідроксил, аміно, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси або ацил; та о являє собою 0-3. 11. Сполука за п. 10, у якій R1 являє собою групу формули IIа. 12. Сполука за п. 11, у якій R6 являє собою алкоксигрупу та о являє собою 1 або 2. 13. Сполука за п. 11, у якій R1 вибирають з групи 1 28 формули IIа - IIа : 5 IIa1 96565 IIa2 IIa3 6 IIa4 IIa5 Cl IIa6 IIa7 NO2 IIa8 IIa9 IIa10 Cl Cl Cl IIa11 IIa12 IIa13 IIa14 IIa15 IIa16 IIa17 IIa18 IIa19 IIa20 IIa21 IIa22 IIa23 IIa24 IIa25 IIa26 IIa27 IIa28 14. Сполука за п. 11, у якій А являє собою кільце 3 А. 15. Сполука за п. 11, у якій А являє собою кільце 2 А. 16. Сполука за п. 11, у якій R3 являє собою метил або F. 17. Сполука за п. 10, у якій R1 являє собою групу формули IIb. 18. Сполука за п. 17, у якій R6 являє собою алкіл або галогеналкіл. 7 96565 8 19. Сполука за п. 17, у якій R1 являє собою групу 1 формули IIb IIb1 . 20. Сполука за п. 17, у якій А являє собою кільце 3 А. 21. Сполука за п. 17, у якій А являє собою кільце 2 А . 22. Сполука за п. 17, у якій R3 являє собою Н, метил або F. 23. Сполука за п. 17, у якій R3 являє собою Н. 24. Сполука за п. 17, у якій X являє собою NR4C(O). 25. Сполука формули Ib: , або її сіль або сольват. 29. Сполука формули Ib’: (R3)m B (R6)0 , Іb’ , Ib у якій Ib Х являє собою алкілен, NR4C(O), NR4С(S), N(C(O)R1)C(O), NR4SO, NR4SO2, NR4C(O)NH, NR4C(S)NH, C(O)NR4, C(S)NR4, NR4PO або NR4PO(OH); R1 вибирають з групи, яка включає алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, карбоксил, амідино, гуанідино, карбоніл, нітро, ціано, ацил, алкіл, галогеналкіл, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, амідино, алкіл, ацил, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: галоген, галогеналкіл, гідроксил, карбоксил, карбоніл, або аміно, алкіл, алкокси, ацил, сульфоніл,сульфініл, фосфінат, карбоцикл або гетероцикл, які необов'язково заміщені за допомогою таких груп як: гідроксил, карбоксил, карбоніл, аміно, галоген, галогеналкіл, алкіл, алкокси, алкілтіо, сульфоніл, сульфініл, ацил, карбоцикл або гетероцикл; R3 являє собою Н або метил; R4 являє собою Н або алкіл; m являє собою 0-3; R8 являє собою галоген; або її сіль або сольват. 26. Сполука за п. 25, у якій Х являє собою NR4C(O). 27. Сполука за п. 26, у якій R4 являє собою Н. 28. Сполука за п. 1, яка має формулу: у якій Ib'' , Х являє собою алкілен, NR4C(O), NR4С(S), N(C(O)R1)C(O), NR4SO, NR4SO2, NR4C(O)NH, NR4C(S)NH, C(O)NR4, C(S)NR4, NR4PO або NR4PO(OH); R3 являє собою галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, сульфініл, сульфоніл, карбоцикл або гетероцикл; де кожен алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, сульфініл, сульфоніл, карбоцикл або гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, сульфоніл або алкокси; R4 являє собою Н або алкіл; m являє собою 0-3; та у якій кільце В являє собою карбоцикл або гетероцикл, та R6 у кожному випадку незалежно являє собою гідроксил, галоген, аміно, карбоксил, амідино, гуанідино, карбоніл, нітро, ціано, ацил, алкіл, галогеналкіл, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, амідино, алкіл, ацил, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: галоген, галогеналкіл, гідроксил, карбоніл, або аміно, алкіл, алкокси, ацил, сульфоніл, сульфініл, фосфінат, карбоцикл або гетероцикл, які необов'язково заміщені за допомогою таких груп як: гідроксил, карбоксил, карбоніл, аміно, галоген, галогеналкіл, алкіл, алкокси, алкілтіо, сульфоніл, сульфініл, ацил, карбоцикл або гетероцикл; 9 96565 о являє собою 0-3; R8 являє собою галоген; або її сіль або сольват. 30. Композиція, що містить сполуку або її сіль або сольват за будь-яким з пп. 1, 25 та 29 та фармацевтично прийнятний носій. 31. Спосіб лікування раку у ссавця, за яким зазначеному ссавцю вводять ефективну кількість сполуки або її солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-29. 32. Спосіб за п. 31, де зазначений рак являє собою базальноклітинну карциному, медулобластому, аденокарциному підшлункової залози, дрібноклітинну карциному легені, карциному молочної залози, рабдоміобластому, рак стравоходу, рак шлунка, рак жовчних проток. 33. Спосіб інгібування ангіогенезу у ссавця, за яким зазначеному ссавцю вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-29. 34. Спосіб інгібування хеджхогівського сигнального шляху в клітині, за яким зазначену клітину вводять у контакт з ефективною кількістю сполуки за будьяким з пп. 1-29. 35. Спосіб одержання сполуки формули Іb" Cl (R3)m 10 боцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: аміно, галоген, гідроксил, карбоніл, або карбоцикл, або гетероцикл, які необов'язково заміщені за допомогою таких груп як: гідроксил, аміно, галоген, галогеналкіл, алкіл, алкокси або ацил; о являє собою 0-3; m являє собою 0-3; за яким: - проводять взаємодію сполуки формули (а) (R3)m N Zn-Q , (а) де Q являє собою Сl, Вr або І; зі сполукою формули (b) (a) , Cl L NO2 , (b) де L являє собою Вr, І або OTf; (b) , з одержанням сполуки формули (с) Cl N (R3)m N O HN NO2 B , (с) - відновлюють , зазначену сполуку формули (с) з (c) одержанням сполуки формули (d) Cl (R6)0 , Іb" у якій Ib'' , кільце В являє собою карбоцикл або гетероцикл; R3 являє собою галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл або гетероцикл, де кожен алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси; R6 у кожному випадку незалежно являє собою гідроксил, галоген, аміно, карбоніл, нітро, ціано, ацил, алкіл, сульфоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, алкіл, карбоніл, ацил, сульфоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, кар Дана заявка заявляє пріоритет до попередньої патентної заявки 60/607,367, поданої 2 вересня 2004 року. Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для терапії та/або профілактики у ссавця, особливо до піридильних сполук, які інгі (R3)m N NH2 , (d) - проводять взаємодію зазначеної сполуки форму(d) , ли (d) зі сполукою формули (e) O Q' B (R6)0 , (e) де Q' являє собою галоген, ОН, OR, де R являє (e) , собою активуючу групу; з одержанням зазначеної сполуки формули Іb". бують хеджхогівський сигнальний шлях та є корисними у лікуванні гіперпроліферативних хвороб та хвороб, опосередкованих ангіогенезом. Білок хеджхог (Hedgehog) (Hh) вперше був ідентифікований у дрозофіли звичайної як ген сегмент-полярності (segment-polarity gene), що залу 11 чений у формування ембріону (Nusslein-Volhard та ін., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984)). Три ортологи хеджхогу дрозофіли (Sonic, Desert та Indian), як було визначено пізніше, зустрічаються у свіх хребетних, включаючи риб, птахів та ссавців. Вухастий хеджхог (Desert hedgehog) (DHh) експресується в основному у яєчках, як при розвитку ембріону миші, так і дорослих гризунів та людини; індійський хеджхог (Indian hedgehog) (IHh) залучений у розвиток кісток у процесі ембріогенезу та в утворення кісток у дорослих; та, звуковий хеджхог (Sonic hedgehog) (SHh) експресується у великих кількостях у спинній струні та вентральній пластинці нервової трубки ембріонів хребетних, що розвиваються. In vitro експлантатні дослідження, а також ектопічна експресія SHh у трансгенних тварин показали, що SHh відіграє ключову роль у формуванні нейрональної трубки (neuronal tube patterning) (Echelard та ін., supra.; Ericson та ін., Cell 81: 747-56 (1995); Marti та ін., Nature 375: 3225 (1995); Krauss та ін., Cell 75, 1432-44 (1993); Riddle та ін., Cell 75: 1401-16 (1993); Roelink та ін., Cell 81:445-55 (1995); Hynes та ін., Neuron 19: 1526 (1997)). Hh також відіграє роль у розвитку кінцівок (Krauss та ін., Cell 75: 1431-44 (1993); Laufer та ін., Cell 79, 993-1003 (1994)), сомітів (Fan та Tessier-Lavigne, Cell 79, 1175-86 (1994); Johnson та ін., Cell 79: 1165-73 (1994)), легень (Bellusci та ін., Develop. 124: 53-63 (1997) та шкіри (Ого та ін., Science 276: 817-21 (1997)). Також, IHh та DHh залучені у кістковий, стравохідний та термінальний клітинний розвиток (Apelqvist та ін., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997); Bellusci та ін., Dev. Suppl. 124: 53-63 (1997); Bitgood та ін., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996); Roberts та ін., Development 121: 3163-74 (1995)). SHh людини синтезований як 45 kDa білокпопередник, який при аутокаталітичному розщепленні приводить до одержання 20 kDa N-кінцевого фрагменту, що відповідає за нормальну активність хеджхогівської передачі сигналу; та 25 kDa Скінцевого фрагменту, що відповідає за активність аутопроцесингу, де N-кінцевий фрагмент є коньюгованим з холестериновим залишком (Lee, J.J., та ін. (1994) Science 266, 1528- 1536; Bumcrot, D.A., та ін. (1995), Моl. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., та ін. (1995) Nature 374, 363- 366). N-кінцевий фрагмент складається з амінокислотних залишків 24-197 повноланцюгової послідовності попереднику, який залишається мембрана-асоційованим через холестерин з його С-кінцем (Porter, J.A., та ін. (1996) Science 274, 255-258; Porter, J.A., та ін. (1995) Cell 86, 21-34). Кон'югація холестерину відповідає за тканинну локалізацію хеджхогівського сигналу. На поверхні клітин, Hh сигнал, як вважають, переключається за допомогою 12 трансмембранного доменного Patched білку (Ptc) (Hooper та Scott, Cell 59: 751-65 (1989); Nakano та ін., Nature 341: 508-13 (1989)) та G-білок-сполучено-подібного Smoothened рецептору (Smo) (Alcedo та ін., Cell 86: 221-232 (1996); van den Heuvel and Ingham, Nature 382: 547-551 (1996)). Генетичні і біохімічні докази підтримують рецепторну модель, де Ptc та Smo являють собою частину багатокомпонентного рецепторного комплексу (Chen та Struhl, Cell 87: 96565 12 553-63 (1996); Marigo та ін., Nature 384: 176-9 (1996); Stone та ін., Nature 384: 129-34 (1996)). При зв'язуванні Hh до Ptc, виявляється нормальний інгібіторний ефект Ptc на Smo, дозволяючи Smo трансдукувати Hh сигнал через плазматичну мембрану. Однак, точний механізм, за яким Ptc контролює Smo активність, все ще потребує додаткового дослідження. Сигнальний каскад, що ініціюється Smo, приводить до активації Gli транскрипційних факторів, які переносяться у ядро, де вони контролюють транскрипцію цільових генів. Було показано, що GH впливають на транскрипцію інгібіторів Hh шляху, таких як Ptc та Нір1, у негативному зворотному зв'язку, вказуючи, що жорсткий контроль активності Hh шляху необхідний для належної клітинної диференціації та утворення органу. Неконтрольована активація Hh сигнального шляху пов'язана зі злоякісними утвореннями, особливо такими утвореннями мозку, шкіри та м'язів, а також ангіогенезом. Поясненням для цього є те, що Hh шлях, як відомо, регулює клітинну проліферацію у дорослих шляхом активації генів, залучених у прогресування клітинного циклу, такого як циклін D, який залучений у G1-S перехід. Також, SHh блокує зупинку клітинного циклу, опосередковану р21, інгібітором циклін-залежних кіназ. Hh передача сигналу додатково залучена у рак шляхом стимулювання компонентів у EGFR шляху (EGF, Неr2), залучених у проліферацію, а також компонентів у PDGF (PDGFα) та VEGF шляхах, залучених у ангіогенез. Мутації з втратою функцій у Ptc гені були виявлені у пацієнтів з синдромом базально-клітинного невусу (BCNS), спадковою хворобою, що характеризується множинними базально-клітинними карциномами (BCCs). Дисфункціональні мутації Ptc гену також пов'язані з високим відсотком спорадичних пухлин базально-клітинної карциноми (Chidambaram та ін., Cancer Research 56: 4599-601 (1996); Gailani та ін., Nature Genet. 14: 78-81 (1996); Наhn та ін., Cell 85: 841-51 (1996); Johnson та ін., Science 272: 1668-71 (1996); Unden та ін., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking та ін., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997)). Втрата Ptc функції, як вважають, спричиняє неконтрольовану Smo передачу сигналу у базально-клітинній карциномі. Подібним чином, активування Smo мутацій було визначено у спорадичних ВСС пухлинах (Хіе та ін., Nature 391: 90-2 (1998)), підкреслюючи роль Smo як сигнальної субодиниці у рецепторному комплексі для SHh. Були досліджені різні інгібітори хеджхогівської передачі сигналу, такі як циклопамін, природний алкалоїд, який, як було показано, зупиняє клітинний цикл при G0-G1 та спричиняє апоптоз у SCLC. Вважається, що циклопамін інгібує Smo за рахунок прикріплення до його гептаспірального пучку (heptahelical bundle). Було показано, що форсколін інгібує шлях Hh низхідний від Smo за рахунок активування протеїнкінази А (РКА), яка підтримує Gli транскрипційні фактори неактивними. Незважаючи на досягнення з цими та іншими сполуками, все ж таки залишається необхідність у сильнодіючих інгібіторах хеджхогівського сигнального шляху. 13 В одному аспекті даного винаходу забезпечуються нові хеджхогівські інгібітори, що мають загальну формулу (І) у якій А являє собою карбоцикл або гетероцикл; X являє собою алкілен, NR4C(O), NR4C(S), N(C(O)R1)C(O), NR4SO, NR4SO2, NR4C(O)NH, NR4C(S)NH, C(O)NR4, C(S)NR4, NR4PO або NR4PO(OH); Υ являє собою відсутній член, CHR4, О, S, SO, SO2 або NR4; R1 вибирають з групи, яка включає алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, карбоніл, нітро, ціано, ацил, алкіл, галоалкіл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: аміно, галоген, гідроксил, карбоніл, або карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, аміно, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси або ацил; R2 являє собою галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси, кожен необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси; R3 являє собою галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл або гетероцикл, де кожен алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси; R4 являє собою Η або алкіл; m являє собою 03; n являє собою 0-3; та їх солі та сольвати. У іншому аспекті даного винаходу, забезпечуються композиції, що містять сполуки формули І та носій, розріджувач або наповнювач. У іншому аспекті даного винаходу, забезпечується спосіб лікування раку, що включає застосування ефективної кількості сполуки формули І до ссавця, якому це необхідно. У іншому аспекті даного винаходу, забезпечується спосіб інгібування хеджхогівської передачі сигналу у клітині, що включає контактування зазначеної клітини зі сполукою формули І. У іншому аспекті даного винаходу, забезпечується спосіб лікування хвороби або стану, пов'язаного з хеджхогівською передачею сигналу у ссавця, що включає застосування до зазначеного ссавця ефективної кількості сполуки формули І. 96565 14 У іншому аспекті даного винаходу, забезпечуються способи одержання сполук даного винаходу. "Ацил" означає карбоніл, що містить замісник, представлений формулою -C(O)-R, у якій R являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзаміщений алкіл або гетероцикл-заміщений алкіл, де алкіл, алкокси, карбоцикл та гетероцикл приймають значення, представлені у цьому описі. Ацильні групи включають алканоїл (наприклад, ацетил), ароїл (наприклад, бензоїл), та гетероароїл. "Алкіл" означає розгалужену або лінійну, насичену або ненасичену (тобто алкеніл, алкініл) аліфатичну вуглеводневу групу, що має до 12 атомів вуглецю, поки не зазначено інше. При використанні як частину іншого терміну, наприклад, "алкіламіно", алкільна частина переважно являє собою насичений вуглеводневий ланцюг, однак, також включає ненасичені вуглеводневі ланцюги, такі як "алкеніламіно" та "алкініламіно". "Алкілфосфінат" означає -Р(О)R-алкільну групу, у якій R являє собою Н, алкіл, карбоцикл-алкіл або гетероциклалкіл. Приклади кращих алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2метилбутил, 2,2-диметилпропіл, н-гексил, 2метилпентил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, 3гептил, 2-метилгексил, та подібні. Терміни "нижчий алкіл", "С1-С4 алкіл" та "алкіл, що складається з 14 атомів вуглецю" є синонімічними та їх використовують взаємозамінно в значенні таких груп як: метил, етил, 1-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, 1бутил, втор-бутил або трет-бутил. Поки не зазначено, заміщені алкільні групи можуть містити один (переважно), два, три або чотири замісники, які можуть бути однаковими або різними. Приклади описаних вище заміщених алкільних груп включають, не обмежуючись наведеними, ціанометил, нітрометил, гідроксиметил, тритілоксиметил, пропіонілоксиметил, амінометил, карбоксиметил, карбоксиетил, карбоксипропіл, алкілоксикарбонілметил, алілоксикарбоніламінометил, карбамоїлоксиметил, метоксиметил, етоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, йодметил, трифторметил, 6гідроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2-аміно(ізопропіл), 2-карбамоїлоксиетил та подібні. Алкільна група також може бути заміщена за допомогою карбоциклічної групи. Приклади включають циклопропілметильну, циклобутилметильну, циклопентилметильну, та циклогексилметильну групи, а також відповідні -етильні, -пропільні, -бутильні, пентильні, -гексильні групи, тощо. Кращі заміщені алкіли являють собою заміщені метили, наприклад, метильну групу, заміщену тими ж замісниками, що і "заміщена Cn-Cm алкільна" група. Приклади заміщеної метальної групи включають групи, такі як гідроксиметил, захищений гідроксиметил (наприклад, тетрагідропіранілоксиметил), ацетоксиметил, карбамоїлоксиметил, трифторметил, хлорметил, карбоксиметил, бромметил та йодметил. "Амідин" або "амідино" означає групу -C(NH)NRR, у якій кожен R незалежно являє собою Н, ОН, алкіл, алкокси, карбоцикл, гетероцикл, карбо 15 цикл-заміщений алкіл або гетероцикл-заміщений алкіл; або обидві R групи разом утворюють гетероцикл. Кращий амідин являє собою групу -C(NH)NH2. "Аміно" означає первинний (тобто -NH2), вторинний (тобто -NRH) та третинний (тобто -NRR) аміни, у яких R незалежно являє собою алкіл, карбоцикл (наприклад, арил), гетероцикл (наприклад, гетероарил), карбоцикл-заміщений алкіл (наприклад, бензил) або гетероцикл-заміщений алкіл або альтернативно дві R групи разом з атомом азоту, від якого вони залежать, утворюють гетероцикл. Певні вторинні та третинні аміни являють собою алкіламін, діалкіламін, ариламін, діариламін, аралкіламін та діаралкіламін. Певні вторинні та третинні аміни являють собою метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, феніламін, бензиламін, диметиламін, діетиламін, дипропіламін та діізопропіламін. "Аміно-захисна група", як використано у цьому описі, відноситься до похідної груп, що звичайно використовують для блокування або захисту аміно групи, в той час як реакції проводять на інших функціональних групах на сполуці. Приклади таких захисних груп включають карбамати, аміди, алкільні та арильні групи, іміни, а також багато Nгетероатомних похідних, які можуть бути видалені для одержання бажаної амінної групи. Кращі аміно захисні групи являють собою Вос, Fmoc та Cbz. Додаткові приклади цих груп можуть бути знайдені у Т. W. Greene та P. G. М. Wuts, "Protective Groups -ге in Organic Synthesis", 2 вид., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, розділ 7; Ε. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, розділ 5, та T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Термін "захищена аміно група" відноситься до аміно групи, заміщеної за допомогою однієї з описаних вище аміно-захисних груп. "Арил", при використанні окремо або як частину іншого терміну, означає карбоциклічну ароматичну групу, так чи інакше сполучену, що має визначену кількість атомів вуглецю або, якщо не зазначено ніякої кількості, до 14 атомів вуглецю. Арильні групи включають феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, нафтаценіл, та подібні (дивись, наприклад, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. Α., -те ред..) 13 вид. Таблиця 7-2 [1985]). У певному втіленні арил може являти собою феніл. Заміщений феніл або заміщений арил означає фенільну групу або арильну групу, заміщену за допомогою одного, двох, трьох, чотирьох або п'яти, наприклад, 1-2, 1-3 або 1-4 замісників, вибраних, поки не зазначено інше, з таких груп як: галоген (F, СІ, Вr, І), гідрокси, захищений гідрокси, ціано, нітро, алкіл (наприклад С1-С6 алкіл), алкокси (наприклад С1-С6 алкокси), бензилокси, карбокси, захищений карбокси, карбоксиметил, захищений карбоксиметил, гідроксиметил, захищений гідроксиметил, амінометил, захищений амінометил, трифторметил, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетероциклілсульфоніламіно, гетероцикліл, арил, або інші визначені групи. Одна або більше метинових (СН) та/або метиленових (СН2) груп у цих замісни 96565 16 ках можуть бути у свою чергу заміщені за допомогою подібної групи, що і визначені вище. Приклади терміну "заміщений феніл" включають, не обмежуючись наведеними, моно- або ди(гало)фенільну групу, таку як 2-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 4хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4дихлорфеніл, 3-хлорфеніл, 3-бромфеніл, 4бромфеніл, 3,4-дибромфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 2-фторфеніл та подібні; моноабо ди(гідрокси)фенільну групу, таку як 4гідроксифеніл, 3-гідроксифеніл, 2,4дигідроксифеніл, їх похідні з захищеною гідрокси групою та подібні; нітрофенільну групу, таку як 3або 4-нітрофеніл; ціанофенільну групу, наприклад, 4-ціанофеніл; моно-або ди(нижчий алкіл)фенільну групу, таку як 4-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2метилфеніл, 4-(ізо-пропіл)феніл, 4-етилфеніл, 3(н-пропіл)феніл та подібні; моно або ди(алкокси)фенільну групу, наприклад, таку як 3,4диметоксифеніл, 3-метокси-4-бензилоксифеніл, 3метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-феніл, 3етоксифеніл, 4-(ізопропокси)феніл, 4-(третбутокси)феніл, 3-етокси-4-метоксифеніл та подібні; 3- або 4-трифторметилфеніл; моно- або дикарбоксифенільну або (захищений карбокси)фенільну групу, таку як 4-карбоксифеніл; моно- або ди(гідроксиметил)фенільну або (захищений гідроксиметил)фенільну групу, таку як 3-(захищений гідроксиметил)феніл або 3,4ди(гідроксиметил)феніл; моноабо ди(амінометил)фенільну або (захищений амінометил)фенільну групу, таку як 2-(амінометил)феніл або 2,4-(захищений амінометил)феніл; або моноабо ди(N-(метилсульфоніламіно))феніл, такий як 3-(Ν-метилсульфоніламіно))феніл. Також, термін "заміщений феніл" являє собою дизаміщені фенільні групи, у яких замісники є різними, наприклад, 3-метил-4-гідроксифеніл, 3-хлор-4-гідроксифеніл, 2-метокси-4-бромфеніл, 4-етил-2-гідроксифеніл, 3гідрокси-4-нітрофеніл, 2-гідрокси-4-хлорфеніл, та подібні, а також тризаміщений фенільні групи, у яких замісники є різними, наприклад, 3-метокси-4бензилокси-6-метил-сульфоніламіно, 3-метокси-4бензилокси-6-феніл-сульфоніламіно, та тетразаміщені фенільні групи, у яких замісники є різними, такі як 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-феніл сульфоніламіно. Заміщені фенільні групи включають 2-хлорфеніл, 2-амінофеніл, 2-бромфеніл, 3метоксифеніл, 3-етокси-феніл, 4-бензилоксифеніл, 4-метоксифеніл, 3-етокси-4-бензилоксифеніл, 3,4діетоксифеніл, 3-метокси-4-бензилоксифеніл, 3метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-феніл, 3метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-6-метилсульфоніл амінофенільні групи. Сполучені арильні кільця також можуть бути заміщені за допомогою будь-якої кількості (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, визначених у цьому описі тим же способом, що і заміщені алкільні групи. "Карбамоїл" означає амінокарбоніл, що містить замісник, представлений формулою C(O)N(R)2, у якій R являє собою Н, гідроксил, алкокси, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзаміщений алкіл або алкокси, або гетероциклзаміщений алкіл або алкокси, де алкіл, алкокси, карбоцикл та гетероцикл приймають значення, 17 представлені у цьому описі. Карбамоїльні групи включають алкіламінокарбоніл (наприклад, етиламінокарбоніл, Еt-NH-CO-), ариламінокарбоніл (наприклад, феніламінокарбоніл), аралкіламінокарбоніл (наприклад, бензоїламінокарбоніл), гетероцикламінокарбоніл (наприклад, піперизиніламінокарбоніл), та зокрема гетероариламінокарбоніл (наприклад, піридил амінокарбоніл). "Карбоцикліл", "карбоциклічний", "карбоцикл" та "карбоцикло" окремо та при використанні як частину у комплексній групі, такій як карбоциклоалкільна група, відноситься до моно-, бі- або трициклічного аліфатичного кільця, що має 3-14 атомів вуглецю та переважно 3-7 атомів вуглецю, яке може бути насиченим або ненасиченим, ароматичним або неароматичним. Кращі насичені карбоциклічні групи включають групи циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил та більш переважно являють собою циклопропіл та циклогексил та найбільш переважно являють собою циклогексил. Кращі ненасичені карбоцикли являють собою ароматичні, наприклад, арильні групи, як визначено вище, найбільш кращим вважається феніл. Терміни "заміщений карбоцикліл", "заміщений карбоцикл" та "заміщений карбоцикло", поки не зазначено інше, означають ці групи, заміщені тими ж замісниками, що і "заміщена алкільна" група. "Карбокси-захисна група", як використано у цьому описі, відноситься до однієї з складноефірних похідних груп карбонової кислоти, що звичайно використовують для блокування або захисту групи карбонової кислоти, в той час як реакції проводять на інших функціональних групах у сполуці. Приклади таких захисних груп карбонової кислоти включають 4-нітробензил, 4-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендіоксибензил, бензгідрил, 4,4'-диметоксибензгідрил, 2,2',4,4'тетраметоксибензгідрил, алкіл, такий як третбутил або трет-аміл, тритіл, 4-метокситритіл, 4,4'диметокситритіл, 4,4',4"-триметокситритіл, 2фенілпроп-2-іл, триметилсиліл, третбутилдиметилсиліл, фенацил, 2,2,2-трихлоретил, бета-(триметилсиліл)етил, бета-(ди(нбутил)метилсиліл)етил, п-толуолсульфонілетил, 4нітробензилсульфонілетил, аліл, цинаміл, 1(триметилсилілметил)проп-1-ен-3-іл, та подібні залишки. Вид використовуваної карбокси-захисної групи не є критичним за умови, що дериватизована карбонова кислота є стабільною до умов наступної реакції(ій) у інших місцях молекули та може бути видалена у відповідній точці, не зачіпаючи інші частини молекули. Зокрема, важливо не піддавати карбокси-захищену молекулу дії сильних нуклеофільних основ, таких як гідроксид літію або NaOH, або відновлювальних умов, за яких використовують високо активовані гідриди металів, такі як LiAIH4. (Таких жорстких умов видалення також слід уникати при видаленні аміно-захисних груп та гідрокси-захисних груп, описаних нижче). Кращі захисні групи карбонової кислоти являють собою алкільну (наприклад, метил, етил, mpem-бутил), алільну, бензильну та п-нітробензильну групи. По 96565 18 дібні карбокси-захисні групи, що використовують у галузі техніки цефалоспорину, пеніциліну та пептиду, також можуть бути використані для захисту замісників карбокси групи. Додаткові приклади цих груп можуть бути знайдені у Т. W. Greene та P. G. М. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 ге вид., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, розділ 5; Ε. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, розділ 5, та T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, розділ 5, Термін "захищений карбокси" відноситься до карбокси групи, заміщеної за допомогою однієї з описаних вище карбокси-захисних груп. "Гуанідин" означає групу -NH-C(NH)-NHR, у якій R являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-заміщений алкіл або гетероциклзаміщений алкіл. Особлива гуанідинова група являє собою -NH-C(NH)-NH2. Терміни "гетероциклічна група", "гетероциклічна", "гетероцикл", "гетероцикліл", або "гетероцикло" окремо та при використанні як частину у комплексній групі, такій як гетероциклоалкільна група, використовують взаємозамінно та відносяться до будь-якого моно-, бі-, або трициклічного, насиченого або ненасиченого, ароматичного (гетероарильного) або не-ароматичного кільця, що має визначену кількість атомів, в основному від 5 до приблизно 14 кільцевих атомів, де кільцеві атоми являють собою вуглець та принаймні один гетероатом (азот, сірка або кисень) та переважно 1-4 гетероатоми. "Гетероциклосульфоніл" означає SО2-гетероциклічну групу; "гетероциклосульфініл" означає -SO-гетероциклічну групу. Як правило, 5членне кільце має 0-2 подвійних зв'язки та 6- або 7-членне кільце має 0-3 подвійних зв'язки та гетероатоми азот або сірка можуть бути необов'язково окислені (наприклад, SO, SO2), та будь-який азотний гетероатом може бути необов'язково кватернізованим. Кращі не-ароматичні гетероцикли включають морфолініл (морфоліно), піролідиніл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, 2,3дигідрофураніл, 2Н-піраніл, тетрагідропіраніл, тііраніл, тіетаніл, тетрагідротіетаніл, азиридиніл, азетидиніл, 1-метил-2-піроліл, піперазиніл та піперидиніл. "Гетероциклоалкільна" група являє собою гетероциклічну групу, як визначено вище, ковалентно зв'язану з алкільною групою, як визначено вище. Кращі 5-членні гетеро цикли, що містять атом сірки або кисню та від одного до трьох атомів азоту, включають тіазоліл, зокрема тіазол-2-іл та тіазол-2-іл N-оксид, тіадіазоліл, зокрема 1,3,4тіадіазол-5-іл та 1,2,4-тіадіазол-5-іл, оксазоліл, переважно оксазол-2-іл, та оксадіазоліл, такий як 1,3,4-оксадіазол-5-іл, та 1,2,4-оксадіазол-5-іл. Кращі 5-членні кільцеві гетероцикли, що містять 24 атоми азоту, включають імідазоліл, переважно імідазол-2-іл; триазоліл, переважно 1,3,4-триазол5-іл; 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, та тетразоліл, переважно 1Н-тетразол-5-іл. Кращі бензосполучені 5-членні гетероцикли являють собою бензоксазол-2-іл, бензтіазол-2-іл та бензімідазол2-іл. Кращі 6-членні гетероцикли містять від одного до трьох атомів азоту та необов'язково атом сірки 19 або кисню, наприклад, піридил, такий як пірид-2ил, пірид-3-ил, та пірид-4-ил; піримідил, переважно піримід-2-ил та піримід-4-ил; триазиніл, переважно 1,3,4-триазин-2-іл та 1,3,5-триазин-4-іл; піридазиніл, зокрема піридазин-3-іл, та піразиніл. Піридин N-оксиди та піридазин N-оксиди та групи піридил, піримід-2-ил, піримід-4-ил, піридазиніл та 1,3,4триазин-2-іл, являють собою кращі групи. Замісники для необов'язково заміщених гетероциклів, та додаткові приклади 5- та 6-членних кільцевих систем, описаних вище, можуть бути знайдені у W. Bruckheimer et al, Патенті США № 4 278 793. "Гетероарил" окремо та при використанні як частину у комплексній групі, такій як гетероаралкільна група, відноситься до будь-якої моно-, бі- або трициклічної ароматичної кільцевої системи, що має визначену кількість атомів, де принаймні одне кільце являє собою 5-, 6- або 7-членне кільце, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень та сірку, та переважно принаймні один гетероатом являє собою азот (Lang's Handbook of Chemistry, supra). У це визначення включені будь-які біциклічні групи, у яких будь-яке з описаних вище гетероарильних кілець сполучене з бензольним кільцем. Гетероарили, у яких азот або кисень являє собою гетероатом, є кращими. Наступні кільцеві системи являють собою приклади гетероарильних (або заміщених або незаміщених) груп, визначених терміном "гетероарил": тієніл, фурил, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, тіатриазоліл, оксатриазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, тіазиніл, оксазиніл, триазиніл, тіадіазиніл, оксадіазиніл, дитіазиніл, діоксазиніл, оксатіазиніл, тетразиніл, тіатриазиніл, оксатриазиніл, дитіадіазиніл, імідазолініл, дигідропіримідил, тетрагідропіримідил, тетразоло[1,5b]піридазиніл та пуриніл, а також бензо-сполучені похідні, наприклад, бензоксазоліл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, бензоімідазоліл та індоліл. Особливо краща група "гетероарилу" включає такі як: 1,3-тіазол-2-іл, 4(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 4(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл натрієва сіль, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-метил-1,2,4-тіадіазол-5іл, 1,3,4-триазол-5-іл, 2-метил-1,3,4-триазол-5-іл, 2-гідрокси-1,3,4-триазол-5-іл, 2-карбокси-4-метил1,3,4-триазол-5-іл натрієва сіль, 2-карбокси-4метил-1,3,4-триазол-5-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3,4оксадіазол-5-іл, 2-метил-1,3,4-оксадіазол-5-іл, 2(гідроксиметил)-1,3,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,4оксадіазол-5-іл, 1,3,4-тіадіазол-5-іл, 2-тіол-1,3,4тіадіазол-5-іл, 2-(метилтіо)-1,3,4-тіадіазол-5-іл, 2аміно-1,3,4-тіадіазол-5-іл, 1Н-тетразол-5-іл, 1метил-1Н-тетразол-5-іл, 1-(1-(диметиламіно)ет-2ил)-1Н-тетразол-5-іл, 1-(карбоксиметил)-1Нтетразол-5-іл, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-іл натрієва сіль, 1-(метилсульфонова кислота)-1Нтетразол-5-іл, 1-(метилсульфонова кислота)-1Нтетразол-5-іл натрієва сіль, 2-метил-1Н-тетразол5-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1-метил-1,2,3-триазол-5-іл, 2-метил-1,2,3-триазол-5-іл, 4-метил-1,2,3-триазол5-іл, пірид-2-ил N-оксид, 6-метокси-2-(н-оксид)піридаз-3-ил, 6-гідроксипіридаз-3-ил, 1 96565 20 метилпірид-2-іл, 1-метилпірид-4-іл, 2гідроксипіримід-4-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-5,6-діоксо4-метил-ас-триазин-3-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-4(формілметил)-5,6-діоксо-ас-триазин-3-іл, 2,5дигідро-5-оксо-6-гідрокси-астриазин-3-іл, 2,5дигідро-5-оксо-6-гідрокси-ас-триазин-3-іл натрієва сіль, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метиластриазин-3-іл натрієва сіль, 2,5-дигідро-5-оксо-6гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5оксо-6-метокси-2-метил-ас-триазин-3-іл, 2,5дигідро-5-оксо-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо2-метил-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-2,6диметил-ас-триазин-3-іл, тетразоло[1,5b]піридазин-6-іл та 8-амінотетразоло[1,5-b]піридазин-6-іл. Альтернативна група "гетероарилу" включає такі як: 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3тіазол-2-іл, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол2-іл натрієва сіль, 1,3,4-триазол-5-іл, 2-метил1,3,4-триазол-5-іл, 1H-тетразол-5-іл, 1-метил-1Нтетразол-5-іл, 1-(1-(диметиламіно)ет-2-ил)-1Нтетразол-5-іл, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-іл, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-іл натрієва сіль, 1-(метилсульфонова кислота)-1Н-тетразол-5-іл, 1(метилсульфонова кислота)-1Н-тетразол-5-іл натрієва сіль, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,4,5,6-тетрагідро5,6-діоксо-4-метил-ас-триазин-3-іл, 1,4,5,6тетрагідро-4-(2-формілметил)-5,6-діоксо-астриазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2метил-ас-триазин-3-іл натрієва сіль, 2,5-дигідро-5оксо-6-гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-іл, тетразоло[1,5-b]піридазин-6-іл, та 8-амінотетразоло [1,5b]піридазин-6-іл. "Гідрокси-захисна група", яквикористано у цьому описі, відноситься до похідної гідрокси групи, яку звичайно використовують для блокування або захисту гідрокси групи, в той час як реакції проводять на інших функціональних групах у сполуці. Приклади таких захисних груп включають тетрагідропіранілокси, бензоїл, ацетокси, карбамоїлоски, бензил, та силілефірні (наприклад, TBS, TBDPS) групи. Додаткові приклади цих груп можуть бути знайдені у Т. W. Greene та P. G. М. -ге Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 вид., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, розділи 2-3; Ε. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, розділ 5, та T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Термін "захищений гідрокси" відноситься до гідрокси групи, заміщеної за допомогою однієї з описаних вище гідрокси-захисних груп. "Фармацевтично прийнятні солі" включають як солі приєднання кислоти, так і солі приєднання основи. "Фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти " відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ та які не є біологічно або іншим чином небажаними, які утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, форфорна кислота та подібні, та органічні кислоти можуть бути вибрані з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових, та сульфонових 21 класів органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота та подібні. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ" включають ті, що одержують з неорганічних основ, такі як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію та подібні. Особливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Солі, що одержують з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни природного походження, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, TEA, трипропіламін, етаноламін, 2діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперизин, піперидин, N-етилпіперидин, поліамінні полімери та подібні. Особливо кращими органічними нетоксичними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметамін, дициклогексиламін, холін та кофеїн. "Фосфінат" означає -P(O)R-OR, де кожен R незалежно являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл. Особливі фосфінатні групи являють собою алкілфосфінат (тобто -Р(О)R-О-алкіл), наприклад, -P(O)Me-OEt. "Сульфамоїл" означає -SO2-N(R)2, де кожен R незалежно являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл. Особливі сульфамоїльні групи являють собою алкілсульфамоїл, наприклад метилсульфамоїл (SO2-NHMe); арилсульфамоїл, наприклад, фенілсульфамоїл; аралкілсульфамоїл, наприклад, бензилсульфамоїл. "Сульфініл" означає -SO-R групу, у якій R являє собою алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл. Особливі сульфінільні групи являють собою алкілсульфініл (тобто SO-алкіл), наприклад, метилсульфініл; арилсульфініл (тобто -SO-арил), наприклад, фенілсульфініл; аралкілсульфініл, наприклад, бензилсульфініл. "Сульфонамід" означає -NR-SO2-R, де кожен R незалежно являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл, карбоцикл або гетероцикл. Особливі сульфонамідні групи являють собою алкілсульфонамід (наприклад, -NH-SO2-алкіл), наприклад метилсульфонамід; арилсульфонамід (тобто -NH-802-арил), 96565 22 наприклад, фенілсульфонамід; аралкілсульфонамід, наприклад, бензилсульфонамід. "Сульфоніл" означає -SO2-R групу, у якій R являє собою алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл. Особливі сульфонільні групи являють собою алкілсульфоніл (тобто –SО2-алкіл), наприклад, метилсульфоніл; арилсульфоніл, наприклад, фенілсульфоніл; аралкілсульфоніл, наприклад, бензилсульфоніл. Фраза "та їх солі та сольвати", як використано у цьому описі, означає, що сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді однієї або суміші солей та сольватних форм. Наприклад, сполука даного винаходу може бути, головним чином, чистою у одній певній сольовій або сольватній формі або, крім того, може являти собою суміші двох або більше сольових або сольватних форм. Даний винахід забезпечує нові сполуки, що мають загальну формулу І: у якій А, X, Y, R1, R2, та R3 приймають значення, представлені у цьому описі. А являє собою карбоциклічне або гетероциклічне кільце, заміщене за допомогою 0-3 (наприклад, n являє собою 0 - 3) R.2 груп, вибраних з групи, що включає такі як: галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси, кожен необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси. У певному втіленні, А являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил. У особливому втіленні А являє собою необов'язково заміщений бензол, тіофен, тіазол, імідазол, пірол, N-алкіл пірол, піридин, піразол або N-алкіл піразол. У певному втіленні А являє собою кільце, ви1 2 3 4 5 6 бране з групи, що включає А , А , А , А , А , А та 7 А: де Ζ1 являє собою О, S або NR5, де R5 являє собою Η або алкіл; Ζ2 являє собою СН, CR2- або N; R2 являє собою галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси, кожен необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси; R2' являє собою Н, галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси кожен необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси; та n являє собою 0-3. У певному втіленні А являє со 23 96565 1 бою кільце формули А . У певному втіленні, А яв1 ляє собою кільце формули А , де Ζ1 являє собою S та Z2 являє собою СН або N. У іншому втіленні, 1 А являє собою кільце формули А , де Ζ1 являє собою S та Z2 являє собою СН, тобто тіофен. У іншому втіленні, А являє собою кільце формули 1 А , де Ζ1 являє собою S та Z2 являє собою Ν, тобто тіазол. У іншому втіленні, А являє собою кільце 1 формули А , де R2' являє собою Н. У втіленні, А 1 являє собою кільце формули А , де R2' являє собою метил. У іншому втіленні, А являє собою кіль1 це А , де R2' являє собою метил. У певному вті3 ленні А являє собою кільце А . У іншому втіленні, 1 А являє собою кільце формули А , де R2 може бути відсутнім, тобто n являє собою 0. У іншому втіленні, n являє собою 1 та R2 являє собою СІ. У іншому особливому втіленні А являє собою кільце 3 формули А . У іншому втіленні, А являє собою 3 кільце формули А , де Ζ1 являє собою S та Ζ2 являє собою Ν, тобто тіазол. У іншому втіленні, А 3 являє собою кільце формули А , де Ζ1 являє собою S, Z2 являє собою N та R2' являє собою СІ. У іншому втіленні, А являє собою кільце формули 3 А , де Ζ1 являє собою S, Z2 являє собою СН (тобто тіофен) та R2' являє собою СІ. 1а У певному втіленні А являє собою кільце А , 1b 2a 3a 3b 4а 5а 6а 7а A ,A ,A ,A ,А ,А ,А ,А : У певному втіленні А являє собою кільце фор1а мули А . У іншому втіленні А являє собою кільце 1b формули А . У іншому втіленні А являє собою 2а кільце формули А . У іншому втіленні А являє 3а собою кільце формули А . У іншому втіленні А 3b являє собою кільце формули А . У іншому втілен4a ні А являє собою кільце формули A . X являє собою алкілен, NR4C(O), NR4C(S), N(C(O)R1)C(O), NR4SO, NR4SO2, NR4C(O)NH, NR4C(S)NH, C(O)NR4, C(S)NR4, NR4PO або NR4PO(OH), де R4 являє собою Н або алкіл. У певному втіленні X являє собою NR4C(O), який утворює амідний зв'язок між кільцем А та R1. У іншому втіленні, X являє собою N4C(S), який утворює тіоамідний зв'язок між кільцем А та R1. У іншому втіленні, X являє собою NR4C(O)NH, який утворює сечовинний зв'язок між кільцем А та R1. У іншому втіленні X являє собою NR4C(S)NH, який з NR2 утворює тіосечовинний зв'язок між кільцем А та R1. У іншому втіленні X являє собою N(C(O)R1)C(O), 24 тобто азот з двома -C(O)R1 групами, прикріпленими до нього. Υ являє собою відсутній член, CHR4, О, S, SO, SO2 або NR4, де R4 приймає значення, представлені у цьому описі. У певному втіленні Υ являє собою CHR4. У певному втіленні Υ являє собою NR4. У певному втіленні Υ являє собою О. У певному втіленні Υ являє собою S. У певному втіленні Υ являє собою SO. У певному втіленні Υ являє собою SO2. У іншому втіленні Υ являє собою відсутній член, тобто кільце А безпосередньо прикріплене до піридильного кільця у 2-положенні. R1 вибирають з групи, яка включає алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, карбоксил, амідино, гуанідино, карбоніл (тобто =0), нітро, ціано, ацил, алкіл, галоалкіл, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, амідино, алкіл, ацил, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: галоген, галоалкіл, гідроксил, карбоксил, карбоніл, або аміно, алкіл, алкокси, ацил, сульфоніл, сульфініл, фосфінат, карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, карбоксил, карбоніл, аміно, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси, алкілтіо, сульфоніл, сульфініл, ацил, карбоцикл або гетероцикл. У іншому втіленні R1 вибирають з групи, яка включає алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, карбоніл, нітро, ціано, ацил, алкіл, галоалкіл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл (тобто CONR-алкіл, де R являє собою Η або алкіл), алканоїламін (тобто -NRCO-алкіл, де R являє собою Η або алкіл), алкілсульфамоїл (тобто –SO2NR-aлкіл, де R являє собою Η або алкіл), алкілсульфонамід (тобто -NR-SО2-aлкiл, де R являє собою Η або алкіл), карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: аміно, галоген, гідроксил, карбоніл, або карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, аміно, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси або ацил. У певному втіленні R1 являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил. У певному втіленні R1 являє собою необов'язково заміщену фенільну групу. У іншому особливому втіленні R1 являє собою необов'язково заміщену піридинову групу. У певному втіленні R1 являє собою формулу llа, llb, llс, lld, lle, Ilf, Ilg, Ilh, llі, IIj, Ilk, III, llm, lln або llо: 25 де W являє собою О, S або NR7, де R7 являє собою Н, алкіл, ацил, карбоцикл або гетероцикл, де зазначений алкіл, ацил, карбоцикл та гетероцикл кожен є необов'язково заміщеним за допомогою таких груп як: 1-3 аміно, галоген, гідроксил та галоалкіл; о являє собою 0-3. У певному втіленні W являє собою S. R6 у кожному випадку незалежно являє собою гідроксил, галоген, аміно, карбоксил, амідино, гуанідино, карбоніл, нітро, ціано, ацил, алкіл, галоалкіл, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, амідино, алкіл, ацил, сульфоніл, сульфініл, алкокси, алкілтіо, карбамоїл, ациламіно, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: галоген, галоалкіл, гідроксил, карбоксил, карбоніл, або аміно, алкіл, алкокси, ацил, сульфоніл, сульфініл, фосфінат, карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, карбоксил, карбоніл, аміно, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси, алкілтіо, сульфоніл, сульфініл, ацил, карбоцикл або гетероцикл. 96565 26 У певному втіленні R6 у кожному випадку незалежно являє собою гідроксил, галоген, аміно, карбоніл, нітро, ціано, ацил, алкіл, сульфоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; де зазначений замісник аміно, алкіл, карбоніл, ацил, сульфоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: аміно, галоген, гідроксил, карбоніл, або карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, аміно, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси або ацил. У певному втіленні R6 незалежно являє собою у кожному випадку необов'язково заміщений алкіл (наприклад, метил, трифторметил, диметиламінометил, піперидинілметил, морфолінометил, тіоморфолінометил); галоген (наприклад, хлор); алкокси (наприклад, метокси); карбоніл (наприклад, морфолінокарбоніл, ацетил); гетероцикл (наприклад, морфоліно, N-метил-піперазин-4-іл, N-ацетилпіперазин-4-іл, 1Н-1,2,4-триазол); алкіламіно (наприклад, ізо-бутиламіно, бензиламіно, гідроксиетиламіно, метоксиетиламіно, диметиламіноетиламіно, морфоліноетиламіно, морфолінопропіламіно, піролідин-2-он-заміщений пропіламіно, імідазолетиламіно, імідазол-пропіламіно); ариламіно (наприклад, феніламіно); алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, ізо-бутиламінокарбоніл); алкілсульфамоїл (наприклад, пропіламіносульфоніл, ізо-бутиламіносульфоніл, диметиламіносульфоніл, диметиламіноетил гідроксиетиламіносульфоніл, метоксиетиламіносульфоніл, метоксипропіламіносульфоніл, метилсульфонілетиламіносульфоніл, імідазол-заміщений пропіламіносульфоніл, гідроксипропіламіносульфоніл, 2гідроксипропіламіносульфоніл); або сульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, аміносульфоніл, диметиламінопропілсульфоніл, Nметил-піперазин-4-іл-сульфоніл, морфоліно-4-ілсульфоніл, трифторметилсульфоніл). У певному втіленні R7 являє собою Н. У іншому особливому втіленні R7 являє собою необов'язково заміщений ацил. У іншому особливому втіленні R7 являє собою необов'язково заміщений алкіл (наприклад, метил). У іншому особливому втіленні R7 являє собою необов'язково заміщений ацил (наприклад, ацетил, бензоїл). У іншому особливому втіленні R7 являє собою необов'язково заміщену арильну групу (наприклад, феніл, бензил). У певному втіленні R1 являє собою групу формули llа. У такому втіленні R6 може являти собою алкокси групу та о являє собою 1, 2 або 3. Особ1 28 ливі llа групи являють собою llа - llа : 27 У іншому особливому втіленні R1 являє собою групу формули llb. У такому втіленні R6 може являти собою алкіл або галоалкіл (наприклад, CF3). 1 3 Особливі llb групи являють собою llb - llb : У певному втіленні R1 являє собою групу формули llс. У такому втіленні W може являти собою S та о являє собою 0. У іншому особливому втіленні R1 являє собою групу формули lld. У такому втіленні о може являти собою 0. У іншому особливому втіленні R1 являє собою групу формули llе. У такому втіленні о може являти собою 0. У іншому особливому втіленні R1 являє собою групу формули Ilf. У такому втіленні о може являти собою 0. 96565 28 У іншому особливому втіленні R1 являє собою групу формули ІІn. У такому втіленні о може являти собою 0 або 2 та R6 може являти собою алкіл або арил. У певному втіленні, група lln має фор1 мулу ІІn : У іншому особливому втіленні R1 являє собою групу формули llо. У такому втіленні о може являти собою 0 або 2 та R6 може являти собою алкіл або арил. У певному втіленні, група llо має фор1 мулу llо : 29 96565 30 датковому втіленні, сполуки мають формули Іb та R3 являє собою Η або метил. У іншому особливому втіленні, сполуки даного винаходу представлені загальною формулою Іb': R2 являє собою галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси, кожен необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси, n являє собою 0-3, наприклад 0 або 1. У певному втіленні R2 являє собою гідроксил. У певному втіленні R2 являє собою алкіл або алкіл, заміщений за допомогою галогену, метилу або трифторметилу. У певному втіленні R2 являє собою ацил, наприклад, алканоїл, наприклад, ацетил. У певному втіленні R2 являє собою галоген, наприклад СІ або F. У іншому особливому втіленні R2 являє собою алкокси, наприклад, метокси або етокси. R3 являє собою галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, сульфініл, сульфоніл, карбоцикл або гетероцикл, де кожен алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, сульфініл, сульфоніл, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, сульфоніл або алкокси. У певному втіленні R3 являє собою галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл або гетероцикл, де кожен алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл та гетероцикл, необов'язково заміщений за допомогою таких груп як: гідроксил, галоген, аміно, нітро, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси; в той час як m являє собою від 0 до 3. У певному втіленні, R3 являє собою галоген (наприклад, F), карбоксил, або необов'язково заміщений алкіл (наприклад, метил, гідроксиметил, диметиламінометил), алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл) або карбамоїл (наприклад, диметиламінокарбоніл). У певному втіленні m являє собою 0, тобто R3 являє собою відсутній член. У іншому особливому втіленні m являє собою 1 - 3. У певному втіленні, сполуки даного винаходу представлені загальною формулою Іb: де X, R1, R3 та m приймають значення, представлені у цьому описі, та R8 являє собою галоген. У втіленні, сполуки даного винаходу мають загальну формулу Іb та X являє собою NR4CO. У до де X, R3, R6, m та о приймають значення, представлені у цьому описі; R8 являє собою галоген; та кільце В являє собою карбоцикл або гетероцикл. У певному втіленні R8 являє собою СІ. У певному втіленні кільце В являє собою феніл або піридил. У певному втіленні X являє собою NR4CXO) та R4 приймає значення, представлені у цьому описі. У іншому особливому втіленні, сполуки даного винаходу мають загальну формулу Іс: де X, R1, R3 та m приймають значення, представлені у цьому описі. У втіленні, сполуки даного винаходу мають загальну формулу Іb та X являє собою NR4CO. У додатковому втіленні, сполуки мають формулу Іс та R3 являє собою Η або метил та m являє собою 0 або 1. У іншому особливому втіленні, сполуки даного винаходу мають загальну формулу Id: де X, R1, R3 та m приймають значення, представлені у цьому описі. У втіленні, сполуки даного винаходу мають загальну формулу Іb та X являє собою NR4CO. У додатковому втіленні, сполуки мають формули Id та R3 являє собою Н, СІ або трифторметил та m являє собою 0 або 1. Особливі сполуки даного винаходу включають, не обмежуючись наведеними, наступні: 31 96565 32 33 96565 34 35 96565 36 37 96565 38 39 96565 40 41 96565 42 43 96565 44 45 96565 46 47 96565 48 49 96565 50 51 96565 52 53 96565 54 55 96565 56 57 96565 58 59 96565 60