Похідні тропану, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 ПОХІДНІ тропану формули Rt чи будь-яка їх суміш, або їх фармацевтично прийнятна сіль, Де КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ R - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або 2-пдроксіетил, R3 - CH2-X-R', де X - О, S або NR", де R" - гідроген чи алкіл, a R - алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або -СО-алкіл, R4 - феніл, що може бути заміщеним один чи більше разів замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CF3, CN, алкоксил, циклоалкоксил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аміно- та нітрогрупу, гетероарил та арил, 3,4-метилендюксифеніл, бензил, що може бути заміщеним один чи більше разів замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CF3, CN, алкоксил, циклоалкоксил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аміно- та нітрогрупу, гетероарил та арил, гетероарил, що може бути заміщеним один чи більше разів замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CF3, CN, алкоксил, циклоалкоксил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аміно- та нітрогрупу, гетероарил та арил, або нафтил, що може бути заміщеним один чи більше разів замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CF3, CN, алкоксил, циклоалкоксил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аміно- та нітрогрупу, гетероарил та арил 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що вона 2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, 2-ізопропоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, 2-етоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, 2-циклопропілметилоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, 2-метоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, І\І-норметил-2-метоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, 2-етоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, І\І-норметил-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан, І\І-норметил-2-етоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан, І\І-норметил-2-етоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, 2-етилтюметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, 2-циклопропілметилоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропан, або О 00 49872 г\І-норметил-2-циклопропілметилоксиметил-3-(4хлорфеніл)-тропан, або и фармацевтично прийнятна сіль 3 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що вона (1Р,2Р,33)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан, (1Р,2Р,33)-2-ізопропоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, (1Р,2Р,33)-2-етоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан, (1Р,2Р,33)-2-циклопропілметилоксиметил-3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, (1Р,2Р,33)-2-метоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-N-HopMeTHn-2-MeTOKCHMeTHn-3-(4хлорфеніл)-тропан, (1Р,2Р,33)-2-етоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-N-HopMeTHn-2-MeTOKCHMeTHn-3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-N-HopMeTHn-2-eTOKCHMeTHn-3-(3,4-flHхлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-N-HopMeTHn-2-eTOKCHMeTHn-3-(4-xnopфеніл)-тропан, (Ш^,33)-2-етилтюметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан, (1R,2R,3S)-2-L(HmonponinMeTHnoKCHMeTHn-3-(4хлорфеніл)-тропан, або (1 R,2R,3S)-N-HopMe™i-2-i_(HKnoпропілметилоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, або и фармацевтично прийнятна сіль 4 Сполука за будь-яким з пп 1 - 3, яка відрізняється тим, що и використовують для виробництва лікувального засобу для лікування розладу чи захворювання живої тварини, включаючи людину, чутливого до інгібування реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів у центральній нервовій системі 5 Сполука за пп 4, яка відрізняється тим, що розлад чи захворювання - це паркінсонізм, депресія, псевдодеменція, ожиріння, нарколепсія, звикання до ЛІКІВ ЧИ зловживання ними, пперактивний розлад з дефіцитом уваги, вікове слабоумство або розлад пам'яті 6 Фармацевтична композиція для лікування розладів чи захворювань, чутливих до інгібування реасорбцм моноамінних нейротрансмітерів, яка містить терапевтично ефективну сполуку разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем, яка відрізняється тим, що терапевтично ефективною сполукою є сполука Згідно З винаходом запропоновано ПОХІДНІ тропану, які є корисними інгібіторами реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів, у т ч допамшу, серотоніну та норадреналіну, а також використання похідних тропану для лікування таких розладів чи захворювань, чутливих до інгібування реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів, як хвороба Паркінсона, депресія, нав'язливий стан, панічний розлад, слабоумство, нестача пам'яті, пперактивний розлад з дефіцитом уваги, ожиріння, 4 у ВІДПОВІДНОСТІ з пп 1-3 або и фармацевтично прийнятна сіль 7 Спосіб виготовлення сполук за п 1, що включає реакцію сполуки формули R CH Z -O-SO 2 - F V c a або будь-якого и енантюмеру чи будь-якої їх суміші, в яких R та R4 визначено за п 1, з алкоголятом R'-Z-Na, де R' визначено за п 1, a Z - О чи S, з утворенням сполуки згідно з винаходом, в якій X Очи S, реакцію сполуки формули ; -N CH5-O-SO2 або будь-якого и енантюмеру чи будь-якої їх су4 міші, в яких R та R визначено за п 1, з аміном NHR"-R', з утворенням сполуки згідно з винаходом , в якій X- NR", або реакцію сполуки формули сн,-о-н або будь-якого и енантюмеру чи будь-якої їх суміші, в яких R та R4 визначено за п 1, з гідридом натрію та сполукою формули R'-SC^, з утворенням сполуки згідно з винаходом , в якій X - О 8 Спосіб лікування чутливого до інгібування реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів у центральній нервовій системі розладу чи захворювання живої тварини, включаючи людину, які потребують цього, який відрізняється тим, що включає застосування ними терапевтично активної КІЛЬКОСТІ сполуки за пп 1-3 9 Спосіб за п 8, який відрізняється тим, що його застосовують для лікування паркінсонізму, депресії, псевдодеменцм, ожиріння, нарколепсм, звикання до ЛІКІВ чи зловживання ними, пперактивного розладу з дефіцитом уваги, пізнавальної дисфункції, вікового слабоумства або розладу пам'яті тривожність, розлади харчування та звикання до ЛІКІВ чи зловживання ними, включаючи зловживання кокаїном Мозок складається з множинності нейронів, які зв'язані з один з одним ХІМІЧНИМИ посередниками Кожний нейрон генерує нейротрансмітери, які діють на ділянки, визначені як рецептори на клітинних мембранах нейронів Одна група нейротрансмітерів відноситься до моноамінних нейротрансмітерів, у т ч доламшу, серотоніну та 49872 норадреналіну Моноамінні нейротрансмітери вивільняються у синаптичну щілину між нейронами для стимуляції постсинаптичної аісгивності рецептора Видалення (або шаісгивація) моноамінних нейротрансмітерів відбувається головним чином за механізмом реабсорбції у пресинаптичне закінчення При шпбуваннім реабсорбції посилюється фізіологічна активність моноамінних нейротрансмітерів Було показано, що серотоншерпчна нервова система мозку впливає на ряд фізіологічних функцій, і можна передбачити, що сполуки, які мають інгібуючу активність відносно серотоніну, здатні лікувати ссавців, включаючи людину, від різних розладів, асоційованих з цією нервовою системою, як наприклад, розлади харчування, депресія, нав'язливий стан, панічний розлад, алкоголізм, болі, нестача пам'яті та тривожність До них включені такі розлади, що мають відношення до депресії, як псевдо-слабоумство або синдром Гансера, болі при мігрені, зажерливість, ожиріння, предменструальний синдром або синдром пізньої лютеальної фази, зловживання табаком, панічний розлад, посттравматичний синдром, втрата пам'яті, вікове слабоумство, синдром набутого імунодефіциту, комплекс слабоумства, віковий розлад пам'яті, соціальна фобія, пперактивний розлад з дефіцитом уваги, синдром хронічної втоми, передчасна еякуляція, труднощі ерекції, відсутність апетиту на нервовому грунті, розлади сну, аутизм, затримка мови чи трихотиломанія Патофізіологія більшості афективних хвороб мало зрозуміла і до патофізіології більшості депресій залучено кілька нейротрансмітерів Такі змішані інгібітори реабсорбції норадреналіну та серотоніну, як іміпрамш та амітриптилін, та такі інгібітори реабсорбції норадреналіну, як дезипрамін, нортриптилін та протриптилін широко використовують як фармацевтичні засоби у терапії антидепресантами Більш того, є багато ДОКЛІНІЧних та КЛІНІЧНИХ свідчень, що посилення опосередкованої серотоніном нейротрансмісм може лежати в основі терапевтичної дії більшості лікувальних засобів, що нещодавно і широко використовують у терапії антидепресантами флуоксетин, циталопрам та пароксетин Інгібітори реабсорбції серотоніну, які парадоксально широко використовують, інгібують переніс протягом хвилин, у той час як їх повна антидепресантна дія виявляється тільки після 3 - 4 тижнів лікування, вказуючи, що інгібування реабсорбції само по собі не викликає ВІДПОВІДІ на антидепресанти, подальші адаптивні зміни лежать, скоріше, в основі терапевтичної дії та/або сприяють їй Затримка антидепресантної дії означає серйозні недоліки інгібіторів реабсорбції моноамшів, які широко використовують Високоактивне інгібування реабсорбції допаміну означає ризик небажаної центростимулюючої дії 3 іншого боку, можна вважати, що активуючий вплив на мезолімбічну допамшову систему лежить в основі загального механізму сучасного лікування антидепресантами внаслідок посилення ендогенної компенсаційної системи Сполуки з високою активністю інгібування реабсорбції серотоніну у комбінації з добре збалансованою помірною акти вністю інгібування реабсорбції допаміну можуть тому забезпечити засоби зі швидким початком дії антидепресанту Сполуки згідно з винаходом також є корисними інгібіторами реабсорбції допаміну, а це означає, що вони корисні при лікуванні таких захворювань, як Паркінсонізм, депресія, ожиріння, нарколепсія, звикання до ЛІКІВ ЧИ зловживання ними, включаючи зловживання кокаїном, пперактивний розлад з дефіцитом уваги, хвороба Туретта та вікове слабоумство Інгібітори реабсорбції допаміну непрямим шляхом посилюють вивільнення допамшовими нейронами ацетилхоліну і тому також корисні при лікуванні нестачі пам'яті, наприклад, при хворобі Альцгеймера, пресинільному слабоумстві, віковому розладі пам'яті та синдромі хронічної втоми Інгібітори реабсорбції норадреналіну вважають корисними для посилення уваги, обережності, пробудження, пильності та лікування депресії Об'єктом винаходу є ПОХІДНІ тропану, які є інгібіторами реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів і тому корисні при лікуванні таких розладів, як хвороба Паркінсона, депресія та споріднені хвороби, нав'язливий стан, панічний розлад, слабоумство, нестача пам'яті, пперактивний розлад з дефіцитом уваги, ожиріння, тривожність, розлади харчування та звикання до ЛІКІВ ЧИ зловживання ними, включаючи зловживання кокаїном Другим об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що містять ПОХІДНІ тропану Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування таких захворювань чи розладів чутливих до інгібування реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів, як Паркінсонізм, депресія та споріднені хвороби, нав'язливий стан, панічний розлад, слабоумство, нестача пам'яті, пперактивний розлад з дефіцитом уваги, ожиріння, тривожність, розлади харчування та звикання до ЛІКІВ ЧИ зловживання ними, включаючи зловживання кокаїном Інші об'єкти стануть зрозумілими спеціалістам з нижченаведеного Винахід серед іншого включає наступне, поодинці або у комбінації Сполуку формули И' 4 Л чи будь-яку їх суміш, або и фармацевтичне прийнятну сіль, Де R - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або 2-пдроксіетил, R3 - CH2-X-Ri, де X - О, S або NR", де R" - гідроген чи алкіл, a R' - алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або - СО-алкіл, R4 - феніл, що може бути заміщеним один чи більше разів замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CF3, CN, алкоксил, циклоалкоксил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аміно- та нітрогрупу, гетероарил та арил, 3,4-метилендюксифеніл, бензил, що може бути заміщеним один чи більше разів замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CF3, CN, алкоксил, циклоалкоксил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аміно- та нітрогрупу, гетероарил та арил, гетероарил, що може бути заміщеним один чи більше разів замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CF3, CN, алкоксил, циклоалкоксил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аміно- та нітрогрупу, гетерозрил та арил, або нафтил, що може бути заміщеним один чи більше разів замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CF3, CN, алкоксил, циклоалкоксил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аміно- та нітрогрупу, гетерозрил та арил, вищензведеною сполукою може бути 2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, 2-ізопропоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан, 2-етоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, 2-циклопропілметилоксиметил-3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, 2-метоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, І\І-норметил-2-метоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропан, 2-етоксиметил-3-(4-хлорфеніл)-тропан, І\І-норметил-2-метоксиметил-3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, І\І-норметил-2-етоксиметил-3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, І\І-норметил-2-етоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропан, 2-етилтюметил-3-(3,4-дихлорфеніл)-тропан, 2-циклопропілметилоксиметил-3-(4хлорфеніл)-тропан, або М-норметил-2-циклопропшметилоксиметил-З(4-хлорфеніл)-тропан, або и фармацевтичне прийнятна сіль, вищенаведеною сполукою може бути (1R,2R,3S)-2-MeTOKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-2-i3onponoKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-2-eTOKCHMeTHn-3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, (Ш^,33)-2-циклопропІлметилоксиметил-3(3,4-дихлорфеніл)-тропан, (Ш^,33)-2-метоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропан, (1R,2R,3S)-N-HopMeTHn-2-MeTOKCHMeTnn-3-(4хлорфеніл)-тропан, (Ш^,33)-2-етоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропан, (1R,2R,3S)-N-HopMeTHn-2-MeTOKCHMeTnn-3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-N-HopMe™i-2-eTOKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-N-HopMeTHn-2-eTOKCHMeTnn-3-(4хлорфеніл)-тропан, (1R,2R,3S)-2-eTHnTiOMeTHn-3-(3,4дихлорфеніл)-тропан, (Ш^,33)-2-циклопропілметилоксиметил-3(4-хлорфеніл)-тропан, або (1 R,2R,3S)-N-HopMe™>2циклопропілметилоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропан, або и фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтична композиція що містить тера 49872 8 певтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ будь-якої вищенаведеної сполуки або и фармацевтично прийнятної солі разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем, використання будь-якої вищенаведеної сполуки для виробництва лікувального засобу для лікування чутливого до інгібування реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів у центральній нервовій системі розладу чи захворювання живої тварини, включаючи людину, використання вищезазначеної сполуки для виробництва лікувального засобу для лікування Паркінсонізму, депресії, псевдодеменцм, ожиріння, нарколепсм, звикання до ЛІКІВ ЧИ зловживання ними, пперактивного розладу з дефіцитом уваги, вікового слабоумства або пізнавальної дисфункції, Спосіб виготовлення вищеозначених сполук, що включає реакцію сполуки формули або будь-якого м енантюмеру чи будь-якої їх суміші, в яких R та R4 визначено у п 1 формули, з алкоголятом R'-Z-Na, де R' визначено у п 1 формули, a Z - О чи S, з утворенням сполуки згідно з винаходом , в якій X - О чи S, реакцію сполуки формули або будь-якого м енантюмеру чи будь-якої їх суміші, в яких R та R4 визначено у п 1 формули, з аміном NHR"-R', з утворенням сполуки згідно з винаходом , в якій X - NR", або реакцію сполуки формули сн,-он або будь-якого м енантюмеру чи будь-якої їх суміші, в яких R та R4 визначено у п 1 формули, з гідридом натрію та сполукою формули R'-SC^, з утворенням сполуки згідно з винаходом , в якій X О, спосіб лікування чутливого до інгібування реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів у центральній нервовій системі розладу чи захворювання живої тварини, включаючи людину, вищезазначений спосіб для лікування Паркінсонізму, депресії, псевдодеменцм, ожиріння, нарколепсм, звикання до ЛІКІВ ЧИ зловживання ними, пперактивного розладу з дефіцитом уваги, вікового слабоумства або пізнавальної дисфункції Приклади фармацевтичне прийнятних солей приєднання включають такі органічні та неорганіч 49872 ні солі приєднання, як пдрохлориди, пдроброміди, фосфати, нітрати, перхлорати, сульфати, цитрати, лактати, тартрати, малеати, фумарати, манделати, бензоати, аскорбати, цинамати, бензолсульфонати, метансульфонати, стеарати, сукцинати, глутамати, гліколяти, толуол-п-сульфонати, форміати, малонати, нафталш-2-сульфонати, саліцилати та ацетати Способи утворення таких солей спеціалістам добре ВІДОМІ ІНШІ такі кислоти, як щавлева, що самі по собі не є фармацевтичне прийнятними, можна використовувати як штермедіати при утворенні сполук згідно з винаходом або їх фармацевтичне прийнятних солей приєднання Галоген - флуор, хлор, бром чи юд Алкіл - лінійна чи розгалужена група, що містить 1 - 6 атомів карбона і включає, без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, т-бутил, пентил та гексил, метил, етил, пропіл та ізопропіл - кращі групи Циклоалкіл - алкіл, що містить 3 - 7 атомів карбона і включає, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил Алкеніл - група, що містить 2 - 6 атомів карбона і щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад, без обмеження, етеніл, 1,2- чи 2,3-пропеніл, 1,2-2,3-чи 3,4-бутеніл АЛКІНІЛ - група, що містить 2-6 атомів карбона і щонайменше один потрійний зв'язок, наприклад, без обмеження, етиніл, 1,2- чи 2,3-пропшіл, 1,22,3- чи 3,4-бутиніл Циклоалкілалкіл - циклоалкіл, що позначено вище, та алкіл, що позначено вище, наприклад, циклопропіл метил Алкоксил - О-алкіл, де алкіл позначено вище Циклоалкоксил - О-циклоалкіл, де циклоалкіл позначено вище Аміногрупа - NH2, NH-алкіл або І\І(алкіл)2, де алкіл позначено вище Гетероарил - 5- чи 6-членний моногетероцикл, наприклад, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, тіазол2-іл, тіа-зол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4оксадіазол-5-іл, 1,2,4-тіадіазол-З-іл, 1,2,4тіадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-З-іл, 1,2,5оксадіазол-4-іл, 1,2,5-тіадіазол-З-іл, 1,2,5тіадіазол-4-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4імідазоліл, 1-пірол іл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2фураніл, 3-фураніл, 2-ТІЄНІЛ, 3-ТІЄНІЛ, 2-піридил, 3 піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 3піразиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, ,3-піразоліл та 4-піразоліл Арил - такий ароматичний вуглеводень, як феніл чи нафтил Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть бути як сольватованими, так і ні, такими фармацевтичне прийнятними розчинниками, як вода, етанол, тощо Взагалі, з огляду на мету винаходу сольвати еквівалентні несольватованим сполукам Спеціалісти розуміють, що сполуки згідно з винаходом містять кілька хіральних центрів і існують у формі ізомерів, наприклад, енантюмерів, До рамок винаходу включено всі такі ізомери а також будь-які їх суміші, включаючи рацемічні 10 Рацемічні суміші можна розділити на оптичні антиподи відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами і виділенням оптично активної аміносполуки обробкою основою Інший спосіб розділення рацемату на оптичні антиподи базується на хроматографії на оптично активному носи Рацемічні сполуки згідно з винаходом можна, отже, розділити на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією d- чи Цтартратів, манделатів або камфорсульфонатів) Сполуки згідно з винаходом можна також розділити утворенням таких діастереомерних амідів реакцією сполук згідно з винаходом з оптично активними активованими органічними кислотами, як ПОХІДНІ (+) чи (-)фенілгліцину, (+) чи (-)-камфановоі кислоти, або утворенням діастереомерних карбаматів реакцією сполук згідно з винаходом з оптично активними хлорформіатами тощо Можна використовувати ІНШІ способи, ВІДОМІ І зрозумілі середнім спеціалістам, які описано J Jaques, A Collet and SWilen у "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Neq York (1981) Можна також виготовити оптично активні сполуки з оптично активниз вихідних матеріалів Нижченаведена схема ілюструє спосіб, яким можна виготовити сполуки згідно з винаходом . \\..1Я\ CHj-NR"-R' CH,-O-R Реакції з вищенаведеної схеми здійснюють звичайними способами Z у вищенаведених реакціях означає О чи S ВИХІДНІ матеріали, описані у цій патентній заявці, ВІДОМІ або їх можна виготовити відомими способами з матеріалів, що є у продажу (див WO 95/28401) Сполуки згідно з винаходом можна перетворити у ІНШІ сполуки згідно з винаходом відомими способами Продукти описаних тут реакцій виділяють такими відомими способами, як екстракція, кристалізація, дистиляція, хроматографія тощо Сполуки згідно з винаходом досліджували на їх здатність до зв'язування переносників допамшу у нижченаведеному ДОСЛІДІ інгібуванням in vitro 3 HWIN35428 Інгібування in vitro зв'язування 3H-WIN35428 Ділянки переносу/реабсорбції допамшу на нервових закінченнях, ймовірно, завершують сигнал нейрону видаленням допамшу з синаптичної щілини Активність ЧИ присутність суцільного транспортуючого білку допамшу можна виміряти in vitro 12 11 49872 3 синаптосомальним поглинанням Н-допамшу або vitro синаптосомальним поглинанням Н-допамшу, 3 3 3 аналізом на зв'язування мембранами Н-ліганду, Н-норадреналшута Н-серотоншу ВІДПОВІДНО 3 відомого, якзв'язувач переносника Інгібування in vitro поглинання Н-допамшу ( НВизначення in vitro зв'язування кокаїну продеНА) у синаптосоиах смугастих тіл монструвало, що кокаїн приєднується до переносВиготовлення тканин Виготовлення проводиників допамшу та інгібує поглинання допамшу ли при 0 - 4°С, якщо не позначено інше Смугасте Повідомлялося про ряд лігандів різних структурних тіло самця пацюка Wistar rats (150 - 200г) 5 - 10 с типів, що приєднуються до ділянок поглинання гомогенізували у 100 об'ємах охолодженого льодопаміну, але питання, чи ідентичні ці ділянки придом 0,032М розчину сахарози, що містив 1мМ парєднання з ділянками приєднання кокаїну, залишипліну у гомогенізаторі Ultra-Turrax Активність мо3 лося Структурний аналог кокаїну H-WIN35428 ноамінної оксидази треба інгібувати парпліном селективно та з високою спорідненістю приєднуГомогенат ценрифугували при ЮООд 10 хвилин ється до комплексу переноснику допаміну Отриманий супернатант ценрифугували при 27000д 50 хвилин і видаляли супернатант Пелету Виготовлення тканин Виготовлення проводи(П2) ресуспендували у оксигенованому (атмосфели при 0 - 4°С, якщо не позначено інше Смугасте рою з 96% Ог та 4% СОг протягом щонайменше ЗО тіло самця пацюка Wistar rats (150 - 200г) 5 - 10 с хвилин) інкубаційному буфері Кребса-Рінгера гомогенізували у 10мл ЫагНРСч (50мМ, рН7,4) у (8000мл/г вихідної тканини) з рН7,2, який містив гомогенізаторі Ultra-Turrax Суспензію ценрифугу122мМ NaCI, 0,16мМ EDTA, 4,8мМ КСІ, 12,7мМ вали при 27000д 15 хвилин Супернатант (верхній Na2HPO4, З.ОмМ NaH2P04, 1,2мМ MgSO4, 1мМ Сашар) видаляли і ресуспендували пелету у СІ2, ЮмМ глюкози і 1мМ аскорбінової кислоти 1000мл/(г вихідної тканини) 50мМ Na2HPO з рН7,4 і використовували у аналізі на зв'язування Аналіз Аліквоти суспензії тканини по 4,0мл додавали до ЮОил тестуємого розчину та ЮОил Аналіз Аліквоти тканини по 0,5мл додавали Н-ДА (кінцева концентрація 1нМ), змішували та до 25мл тестуємого розчину та 25мл 3H-WIN35428 шкубували при 37°С 25 хвилин Неспецифічне (кінцева концентрація 1нМ), змішували та інкубузв'язування визначали, використовуючи бензотровали при 2°С 60 хвилин Неспецифічне зв'язуванпін (кінцева концентрація ЮнМ) Після інкубування ня визначали, використовуючи кокаїн (кінцева конзразки виливали безпосередньо на фільтр з скляцентрація ЗОмМ) Після інкубування до зразків них волокон Whatman GF/C під вакуумом, негайно додавали по 5мл охолодженого льодом буферу і тричі промиваючи 5мл охолодженого льодом 0,9% виливали безпосередньо на фільтр з скляних во(m/V) розчину NaCI Величину радіоактивності на локон Whatman GF/C під вакуумом, негайно профільтрі визначали звичайним підрахунком сцинтимиваючи 5мл охолодженого льодом буферу Веляцій у рідині Специфічне зв'язування розраховуличину радіоактивності на фільтрі визначали вали як різницю між загальним зв'язуванням та звичайним підрахунком сцинтиляцій у рідині Спеспецифічним цифічне зв'язування розраховували як різницю між загальним зв'язуванням та специфічним До розрахунку IKso треба отримати 25 - 75% інгібування специфічного зв'язування Результати До розрахунку IKso треба отримати 25 - 75% інвизначення надано як IKso (концентрація у иМ догібування специфічного зв'язування Результати сліджуємо) сполуки, яка інгібує специфічне зв'язувизначення надано як IKso (концентрація у иМ довання 3Н-ДА на 50%) сліджуємої сполуки, яка інгібує специфічне зв'язу3 3 вання H-WIN35428 на 50%) Інгібування in vitro поглинання Ннорадреналіну (3Н-НА) у синаптосоиах гипокампу Отримані для тестованих сполук згідно з винаходом результати представлено у таблиці 1 Виготовлення тканин Виготовлення проводили при 0 - 4°С, якщо не позначено інше Гипокамп самця пацюка Wistar rats (150-200r) 5 - 10с гомогеТаблиця 1 нізували у 100 об'ємах охолодженого льодом 0.032М розчину сахарози, що містив 1мМ парпліну ІП VltrO IK50 Тестована сполука у гомогенізаторі Ultra-Turrax Активність моноамшим ноі оксидази треба інгібувати парпліном Гомоге(1R,2R,3S)-2-MeTOKCHMe™>3-(3,40,015 нат ценрифугували при ЮООд 10 хвилин Отримадихлорфеніл)-тропан ний супернатант цен-рифугували при 27000д 50 (1Р,2Я,33)-2-етоксиметил-3-(3,40,035 хвилин і видаляли супернатант Пелету (П2) редихлорфеніл)-тропан суспендували у оксигенованому (атмосферою з 96% О2 та 4% СОг протягом щонайменше ЗО хвиРезультати тестування свідчать, що сполуки лин) інкубаційному буфері Кребса-Рінгера згідно з винаходом з високою спорідненістю зв'я(2000мл/г вихідної тканини) з рН7,2, який містив зуються з комплексом переносника допаміну 122мМ NaCI, 0,16мМ EDTA, 4,8мМ КСІ, 12,7мМ Сполуки згідно з винаходом також досліджуNa2HPO4, З.ОмМ NaH2PO4, 1,2мМ MgSO4, 0,97мМ вали на їх здатність інгібувати реабсорбцію допаСаСЬ, ЮмМ глюкози і 1мМ аскорбінової кислоти міну (ДА), норадреналіну (НА) та серотоніну (5-ГТ) Аналіз Аліквоти ПО 4,0МЛ суспензії тканини у синаптосомах додавали до ЮОил тестуємого розчину та ЮОил Ділянки специфічного переносу/реабсорбції Н-НА (кінцева концентрація 1нМ), змішували та нейротрансмітерів на нервових закінченнях, ймошкубували при 37°С 90 хвилин Неспецифічне вірно, завершують сигнал нейрону видаленням зв'язування визначали, використовуючи дезипранейротрансмітерів допаміну, норадреналіну та мін (кінцева концентрація 1иМ) Після інкубування серотоніну з синаптичної щілини Активність сузразки виливали безпосередньо на фільтр з скляцільних транспортуючих білків можна виміряти m 14 13 49872 них волокон Whatman GF/C під вакуумом, негайно Таблиця 2 (продовження) тричі промиваючи 5мл охолодженого льодом 0,9% (m/V) розчину NaCI Величину радіоактивності на (1R,2R,3S)-2фільтрі визначали звичайним підрахунком сцинтифенілтюметил-3-(3,44,3 2,8 9,2 ляцій у рідині Специфічне зв'язування розраховудихлорфеніл)-тропан вали як різницю між загальним зв'язуванням та специфічним Результати тестування свідчать, що сполуки До розрахунку IKso треба отримати 25 - 75% інзгідно з винаходом ефективно інгібують реабсорбгібування специфічного зв'язування Результати цію допаміну, норадреналіну та серотоніну у синавизначення надано як IKso (концентрація у |JM ДОптосомах сліджуємої сполуки, яка інгібує специфічне зв'язуФармацевтичні композиції Сполуки згідно з 3 вання Н-НА на 50%) винаходом, що придатні для використання у тера3 Інгібування in vitro поглинання Н-5пії, можна застосовувати у чистому вигляді, але 3 пдрокситриптамшу ( Н-5-ГТ, серотонін) у синаптокраще уводити активний інгредієнт у фармацевтисоиах кори мозку чні рецептури Виготовлення тканин Виготовлення проводиЗгідно З винаходом запропоновані також фарли при 0 - 4°С, якщо не позначено інше Кору мозмацевтичні рецептури, що містять сполуку згідно з ку самця пацюка Wistar rats (150 - 200г) 5 - 10с винаходом, або и фармацевтичне прийнятну сіль гомогенізували у 100 об'ємах охолодженого льочи похідне разом з одним чи більше фармацевтидом 0.032М розчину сахарози, що містив 1мМ парчно прийнятних носив та, як варіант, іншими терапліну у гомогенізаторі Ultra-Turrax Активність мопевтичними та/або профілактичними інгредієнтаноамінної оксидази треба інгібувати парпліном ми Носи повинні бути прийнятними з точки зору їх Гомогенат ценрифугували при ЮООд 10 хвилин сумісності з іншими інгредієнтами рецептури і не Отриманий супернатант центрифугували пришкодити їх реципієнту 27000д 50 хвилин і видаляли супернатант Пелету Фармацевтичні рецептури включають у себе (ГЬ) ресуспендували у оксигенованому (атмосфепридатні для орального, ректального, назального, рою з 96% Ог та 4% СОг протягом щонайменше ЗО за місцем (включаючи букальне та під'язичне), хвилин) інкубаційному буфері Кребса-Рінгера вапнального або парентерального (включаючи (2000мл/г вихідної тканини) з рН7,2, який містив підшкірне та внутрішньовенне) вживання, форми 122мМ NaCI, 0,16мМ EDTA, 4,8мМ КСІ, 12,7мМ для інгаляцій чи розпилення Na2HPO4, З.ОмМ NaH2PO4, 1,2мМ MgSO4, 1мМ Сполуки згідно з винаходом разом зі звичайСаСЬ, ЮмМ глюкози і 1мМ аскорбінової кислоти ними допоміжною речовиною, носієм чи розріджуАналіз Аліквоти ПО 4,0МЛ суспензії тканини вачем, отже, можуть мати місце як фармацевтичні додавали до ЮОрл тестуємого розчину та ЮОцл композиції та їх одиничні дозовані форми і у такій Н-5-ГТ (кінцева концентрація 1нМ), змішували та формі їх можна застосовувати у твердому стані, як шкубували при 37°С ЗО хвилин Неспецифічне у таблетках чи заповнених капсулах, або рідкому зв'язування визначали, використовуючи циталопстані, як у розчинах, суспензіях, емульсіях, елекрам (кінцева концентрація 1|JM) ПІСЛЯ інкубування сирах або заповнених ними капсулах, усі - для зразки виливали безпосередньо на фільтр з скляорального вживання, у вигляді супозиторієв для них волокон Whatman GF/C під вакуумом, негайно ректального вживання, або як стерильні розчини тричі промиваючи 5мл охолодженого льодом 0,9% для ІН'ЄКЦІЙ при парентеральному вживанні (вклю(m/V) розчину NaCI Величину радіоактивності на чаючи підшкірне) Такі фармацевтичні композиції фільтрі визначали звичайним підрахунком сцинтита їх одиничні дозовані форми можуть включати ляцій у рідині Специфічне зв'язування розраховузвичайні інгредієнти у звичайній пропорції, з додавали як різницю між загальним зв'язуванням та тковими активними сполуками або складовими, чи специфічним без них, а такі одиничні дозовані форми можуть містити будь-яку придатну ефективну КІЛЬКІСТЬ До розрахунку IKso треба отримати 25 - 75% інактивного інгредієнта, сумісну з необхідною добогібування специфічного зв'язування Результати вою дозою Рецептури, що містять Юмг активного визначення надано як IKso (концентрація у |JM ДОінгредієнта або, ширше, від 0,1 до ЮОмг на таблесліджуємої сполуки, яка інгібує специфічне зв'язу3 тку є придатними представниками одиничних довання Н-НА на 50%) зованих форм Отримані для тестованих сполук згідно з винаходом результати представлено у нижченаведеній Сполуки згідно з винаходом можна застосовутаблиці вати у великій різноманітності дозованих форм для орального та парентерального вживання Таблиця 2 Спеціалісти повинні розуміти, що нижченаведені дозовані форми можуть включати як активний компонент сполуку згідно з винаходом або фармаІК50нМ ІК50нМ ІК50нМ цевтично прийнятну сіль сполуки згідно з винаходля 5Тестована сполука для ДА для НА дом ГТ (1R,2R,3S)-2Фармацевтичне прийнятні носи для виготовметоксиметил-3-(3,410 2 10 лення фармацевтичних композицій зі сполук згідно з винаходом можуть бути твердими чи рідкими дихлорфеніл)-тропан Тверді форми препаратів включають порошки, (1R,2R,3S)-2таблетки, ПІЛЮЛІ, капсули, кахети, супозиторії та етоксиметил-3-(3,48 3,2 11 здатні диспергуватися гранули Твердий носій модихлорфеніл)-тропан 15 49872 же бути одною чи більше речовиною, що може слугувати також розріджувачем, смаковим, солюбілізуючим, пом'якшуючим, суспендуючим, зв'язуючим засобом, презервантом, дезінтегруючим таблетки засобом або капсулюючим матеріалом У порошках носій є високодисперсною твердою речовиною у суміші з високодисперсним активним компонентом У таблетках активний компонент, що змішаний з носієм, що має необхідні зв'язуючі властивості у придатній пропорції, скомпактовано до потрібної форми та розміру Порошки та таблетки переважно містять від 5 10 до 70% активної сполуки Придатними носіями є карбонат чи стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий воск, масло какао, тощо Застосований термін "препарат" включає рецептури активної сполуки з капсулюючим матеріалом як носієм, що утворює капсулу, в якій активна сполука разом з носієм чи без нього оточена носієм, який, таким чином, поєднаний з нею Аналогічно включено кахети та таблетки Порошки, таблетки, ПІЛЮЛІ, капсули, кахети можна використовувати як тверді форми, придатні для орального вживання Для виготовлення супозиторієв такий легкоплавкий воск, як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку плавлять, а потім при перемішуванні гомогенно диспергують у ньому активний компонент Розплавлену гомогенну суміш далі виливають у форми зручного розміру і стверджують охолодженням Рецептури для вапнального застосування можуть бути представлені песаріями, тампонами, кремами, гелями, пастами, милами чи препаратами для розпилення, що на додаток до активного інгредієнту містять ВІДОМІ спеціалістам прийнятні носи РІДКІ форми препаратів включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад, водні чи воднопропіленгліколеві розчини Наприклад, парентеральні рідкі препарати для ІН'ЄКЦІЙ можна створити як розчини у водному розчині поліетиленгліколю Сполуки згідно з винаходом можна так сформовати для парентерального застосування (наприклад, ІН'ЄКЦІЯМИ, болюсними чи тривалим вливанням), їх можна представляти в одиничних дозованих формах в ампулах, попередньо заповнених шприцах, невеликих об'ємах для вливання або у багатодозовій тарі з добавками презерван 16 17 49872 18 шляхи, включаючи штраназальні, сполука звичайсоляної кислоти і охолоджували розчин на льоду но має малий розмір часток, наприклад, порядка 5 Бензойну кислоту відфільтрували і фільтрат конмікрон і менше, які можна отримати відомими споцентрували у вакуумі Розтиранням залишка в собами, наприклад, мікронізацією етанолі та фільтруванням одержано білі кристали За бажанням рецептуру можна адаптувати пдрохлориду (1R,2R,3S)-3-riflpoKCHTponaH-2для безперервного вивільнення активного інгредікарбоксилату, які без очистки висушили та 2 годиєнта ни кип'ятили під зворотним холодильником у 50мл хлороксиду фосфору Розчин концентрували у Фарамацевтичні препарати переважно існують вакуумі і повільно при охолодженні на льоду додаяк одиничні дозовані форми У таких формах прели 150мл абсолютного метанолу Розчин при темпарат поділено на одиничні дози, що містять припературі приміщення перемішували 16 годин і конйнятну КІЛЬКІСТЬ активного компоненту Одиничні центрували у вакуумі Залишок охолоджували на дозовані форми можуть бути упакованими, така льоду, перетворювали у основу додаванням приупаковка, що вміщує окремі дози препарату, може близно 100мл 10М розчину гідроксиду натрію і бути упаковкою з таблетками, капсулами, а також екстрагували 5 разів діетиловим етером Поєднані порошками у склянках чи ампулах Одиничні дозоорганічні фази сушили та концентрували у вакуумі, вані форми можуть бути також капсулою, таблетодержавши масло, яке переганяли під вакуумом кою, кахетою чи пастилкою, або бути ними у при(70 - 74°С, 1 мбар), одержавши сполуку як прозоре датній КІЛЬКОСТІ в упакованому стані масло Переважаючими композиціями є капсули чи таблетки для орального вживання та розчини для внутрішньовенних ІН'ЄКЦІЙ Сполуки згідно з винаходом корисні при лікуванні чутливих до їх інгібуючої активності по відношенню до реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів розладів чи захворювань Активність сполук, згідно з винаходом робить їх надзвичайно корисними при лікуванні Паркінсонізму, депресії, псевдодеменцм, ожиріння, нарколепсм, звикання до ЛІКІВ чи зловживання ними, пперактивного розладу з дефіцитом уваги, вікового слабоумства або пізнавальної дисфункції, а також інших розладів, чутливих до їх інгібуючої активності по відношенню до реабсорбції моноамінних нейротрансмітерів Сполуки згідно з винаходом, ВІДПОВІДНО, можна вживати живим тваринам, включаючи людину, при необхідності лікування, полегшення чи пом'якшення симптомів, чутливих до інгібуючої активності по відношенню до поглинання моноамінних нейротрансмітерів або асоційованих з нею Це, зокрема, включає Паркінсонізм, депресію, ожиріння, нарколепсію, зловживання кокаїном, пперактивний розлад з дефіцитом уваги, вікову дисфункцію пам'яті та вікове слабоумство Придатними добовими дозами є 0,1 - 500мг, а особливо 10 - 70мг при вживанні раз чи два на добу, в залежності, як звичайно, від способу та шляху вживання, форми застосовання, лікуємої особи та маси и тіла, а також передбачення та досвіду лікаря чи ветеринара І п означає штраперитонально, що є добре відомим шляхом вживання П о означає перорально, що є добре відомим шляхом вживання Нижченаведені приклади ілюструють винахід, однак без його обмеження Приклад 1 Метиловий естер (-)анпдроекгоншу СООМа 100г (290ммоль) пдрохлориду (1R,2R,3S)-2карбометокси-3-бензокситропану 18 годин кип'ятили під зворотним холодильником у ЮООмл 1 Н Іншим способом метиловий естер (-)анпдроекгоншу приготували нижченаведеним способом До 103г (3,05екв) натрію у 3,25л абсолютного етанолу додали Зл етилацетату (для високоефективної рідинної хроматографії) та 500г пдрохлориду кокаїну і 2,5 години кип'ятили під зворотним холодильником Додали 150мл оцтової кислоти до рН8, а потім 1,5л толуолу і 2л розчинника випарили під зниженим тиском Додали ІНШІ 2Л толуолу і нов випарили 2л розчинника, обробку повторювали ще кілька разів Загальний об'єм толуолу 5,5л, а видалили 6л розчинника Суміш фільтрували і сіль промили 1л толуолу, розчинник випарили під зниженим тиском і 570г залишку переганяли на 15см колонці Vigreux Етилбензоат відганяли при 12мм Нд та 80 - 95°С і потрібну сполуку переганяли без колонки при 0,2 - 0,4мбар та 56 - 80°С, отримавши 218г (76%) прозорого жовтого масла Приклад 2 (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(4флуорфеніл)тропан та (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH3-(4-флуорфеніл)тропан СООМа У тригорлій колбі з механічною мішалкою та потужним холодильником при рівноважному з атмосферним тиску з 27,5мл (250ммоль) 4бромфлуорбензолу та 6,3г (290ммоль) магнійової стружки у 250мл діетилового етеру виготовили реактив Гріньяру, розчин охолодили до -20°С і протягом 1/2 години додали розчин 21,7г (120ммоль) метилового естеру (-)-анпдроекгоншу у ЮОмл абсолютного діетилового етеру, перемішували при -20°С і протягом 1 години і обривали реакцію одним з двох шляхів 1) Реакційну суміш перемішували з 250мл подрібненого льоду і підкислювали водну фазу приблизно 100мл 4Н соляної кислоти Органічну фазу відокремлювали, а водну промивали ЮОмл діетилового етеру і підлужували 25% розчином гідроксиду амонію, потім насичали хлордом натрію і під 19 49872 кінець тричі екстрагували діетиловим етером Поєднані органічні фази сушили та концентрували у вакуумі, одержавши масло, яке переганяли під вакуумом (150 - 160°С, 2мбар), одержавши суміш двох стереоізомерів (2S/2R-1/3), які розділяли хроматографією на колонці з 1 % розчином тріетиламіну у суміші (1-М) діетилового е т е р у т а пентану як елюентом, отримавши білі кристали (1R,2S,3S)2-карбометокси-3-(4-флуорфеніл)тропану з т пл 91 - 92°С, та білі кристали (1R,2R,3S)-2карбометокси-3-(4-флуорфеніл)тропану з т пл 65 66°С 2) Реакційну суміш охолоджували до -78°С та протягом 10 хвилин додавали розчин 20мл (250ммоль) трифлуороцтової кислоти у 50мл діетилового етеру Охолоджуючу баню забрали, а коли температура піднялася до 0°С, суміш вмішали у 700мл води, довели рН до 1 концентрованою соляною кислотою з наступною обробкою розчину та очисткою, як вищеописано Отримали суміш двох стереоізомерів (2S/2R-1/3) Аналогічно одержали такі сполуки (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-6eH3nnTponaH та (1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-6eH3nnTponaH, способом 2 одержали незабруднений другим ізомером (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-6eH3nnTponaH у вигляді масла, яке кристалізувалось при стоянні, тпл 53 - 54°С (1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3бензилтропан одержали ізомеризацією суміші, як описано у прикладі З (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(4хлорфеніл)тропан та (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH3-(4-хлорфеніл)тропан, способом 2 Два ізомери не розділяли, а ізомеризували суміш способом за прикладом З (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(4хлорфеніл)тропан, (1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3(4-хлорфеніл)тропан, (1S,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH3-(4-хлорфеніл)тропан та (1 S,2R,3S)-2карбометокси-3-(4-хлорфеніл)тропан, способом 2 Два набори енантюмерних пар не розділяли, а ізомеризували суміш способом за прикладом З (1 R,2S,3S)-2~Kap6oMeTOKCH-3-(4метилфеніл)тропан та (1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH3-(4-метилфеніл)тропан, способом 2 Два ізомери не розділяли, а ізомеризували суміш способом за прикладом З (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(2нафтил)тропан та (1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(2нафтил)тропан, способом 2 Реактив Гріньяра готували додаванням суміші одного еквівалента 2бромнафталіну та 1,2-диброметану у діетиловому етері до киплячої під зворотним холодильником суспензії двох еквівалентів магнію Обидва продукти були білими кристалами з т пл 79 - 80°С та 86 - 87°С, ВІДПОВІДНО Гідрохлориди (1 R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(1 нафтил)тропану та (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3(і-нафтил)тропану, способом 2 Реактив Гріньяра готували додаванням суміші одного еквівалента 1бромнафталіну та 1,2-диброметану у діетиловому етері до киплячої під зворотним холодильником суспензії двох еквівалентів магнію Потрібні продукти виділили, ВІДПОВІДНО, як білі кристали з т пл 133 -135°С та аморфну сполуку (1R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(3,4 20 дихлорфеніл)тропан та (1 R,2R,3S)-2карбометокси-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан, способом 2 Обидва продукти були білими кристалами з т пл 69 - 70°С та 61 - 63°С, ВІДПОВІДНО Рацемічну суміш (1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3(3,4-дихлорфеніл)тропану та (1 S,2S,3R)-2карбометокси-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану одержали способом 2 з метилового естеру (+ -)анпдроекгоншу з наступною ізомеризацією способом з прикладу З (1R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(3,4дихлорфеніл)тропан виготовили способом 2 Два ізомери не розділяли, а ізомеризували суміш способом за прикладом З (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(4феніллфеніл)тропан та (1 R,2R,3S)-2карбометокси-3-(4-фенілфеніл)тропан, способом 2 Обидва продукти були білими кристалами з т пл 13О -132°С та 95 - 96°С, ВІДПОВІДНО (1R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(4-Tбутилфеніл)тропан та (1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH3-(4-т-бутилфеніл)тропан, способом 2 Обидва продукти були білими кристалами з т пл 84 - 85°С та 83 - 84°С, ВІДПОВІДНО Приклад 3 Пдрохлорид карбометокси-3-бензилтропану COOMe (1R,2R,3S)-2 ^ СООМв До розчину 5,6г (20,5ммоль) пдрохлориду (1R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-6eH3nnTponaHy у ЮОмл абсолютного метанолу додавали 2мл 2М розчину метаноля-ту натрію у метанолі і кип'ятили під зворотним холодильником 16 годин, концентрували у вакуумі і розчиняли залишок у діетиловому етері, промивали водою, ВІДДІЛЯЛИ органічну фазу, сушили и і концентрували у вакуумі Сирий продукт чистили хроматографією на колонці з 1 % розчином тріетиламшу у суміші (1+1) діетилового етеру та пентану як елюентом, отримавши (1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3~6eH3nnTponaH як масло, яке розчиняли у діетиловому етері, а потім додавали розчин пдрогенхлориду у діетиловому етері, потрібна сполука осаджувалася як білі кристали з т п л 1 8 8 - 190°С Приклад 4 2-карбометокси-З-тропанон COOMe о о До 3,2г 8 0 % суспензії, промитої попередньо циклогексаном, гідриду натрію (107ммоль) та 9,13мл (108ммоль) диметилкарбонату у абсолютному циклогексані, що кип'ятили під зворотним холодильником, протягом 15 хвилин додавали розчин 6,9г (50ммоль) (+ -)-тропанону у 50мл абсолютного циклогексану При додаванні 0,2мл метанолу виділення водню не було Суміш при перемішуванні кип'ятили під зворотним холодильником 21 49872 протягом ночі та після охолодження до температури приміщення обережно додали 75мл води До водної фази додали 40г хлориду амонію і утворену суміш екстрагували 8 разів метиленхлоридом Поєднані метиленхлоридні органічні фази сушили і концентрували у вакуумі, а потім сирий продукт чистили хроматографією на колонці з метиленСуміш 14,6мл (Юбммоль) 2,2,2хлоридом при зростаючому до 10% ВМІСТІ метанотрихлоретил(хлорформіату) та 8,73г (27ммоль) лу, як елюентом Фракції з продуктом концентру(1R,2R,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(3,4вали у вакуумі і отримане масло очищали дихлорфеніл)тропану у ЮОмл сухого толуолу киKugelrohr-перегонкою при 120°С та 1мбар, одерп'ятили під зворотним холодильником протягом 18 жавши оранжеві кристали потрібної сполуки годин та концентрували у вакуумі, до залишку доПриклад 5 Гідрохлорид 2-карбометокси-Здавали метиленхлорид та промивали водою Орпдрокситропану ганічну фазу сушили та концентрували у вакуумі Залишок розчиняли у 60мл 75% оцтової кислоти та додавали 8,7г порошку цинку з подальшим пеСООМв СООМв ремішуванням протягом 18 годин при температурі приміщення Додавали концентрований розчин гідроксиду амонію (рН>7) та ДВІЧІ екстрагували суміш діетиловим етером Поєднані органічні фази он сушили і концентрували у вакуумі, одержавши потрібну сполуку як масло, що використовували далі До розчину 17г (85ммоль) 2-карбометокси-Збез очистки тропанону, отриманого у прикладі 4, у 750мл метанолу при -35°С додали 17г (450ммоль) боропдПриклад 8 (1 R,2R,3S)-N-HopMe™>N-(Tриду натрію і перемішували суміш 4 години Охобутокси)-2-карбометокси-3-(3,4лоджений розчин гасили повільним додаванням дихлорфеніл)тропан 40мл концентрованої соляної кислоти і суміш концентрували у вакуумі Додавали 400мл води і доводили рН до 3 концентрованою соляною кислотою Після одержання водну фазу тричі промивали діетиловим етером і доводили рН до 11 додаванням концентрованого гідроксиду амонію, а потім тричі екстрагували метиленхлоридом Концентруа ванням у вакуумі отримали масло, яке розчинили у етанолі та додали концентровану соляну кислоту і Розчин 7,7мл (ЗЗ.бммоль) ді-т-бутокси та 7г концентрували у вакуумі Сублімаційною сушкою (22,3ммоль) (1 R,2R,3S)-N-HopMe™>2залишку отримано аморфний потрібний продукт карбометокси-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану у 50мл Твердий аморфний (ISJ-карбометокси-Зсухого тетрапдрофурану перемішували 1 годину пдрокситропан отримали аналогічно з (1S)-2при кімнатній температурі Реакцію припиняли карбометокси-3-тропанону, як вихідної сполуки, додаванням ЮОмл льоду та ДВІЧІ екстрагували розділенням як описано у J Med Chem ,37 2007 суміш діетиловим етером Поєднані органічні фази (1994) сполуки, отриманої у прикладі 4 сушили і концентрували у вакуумі, одержавши поПриклад 6 Метиловий естер (1RS)трібну сполуку як масло, що використовували без анпдроекгоншу подальшої очистки Приклад 9 (1 R,2S,3S)-2-riflpoKCHMe™>3-(4флуорфеніл)тропан СООМв СООМв сн,ои Суміш 0,5г (2,1ммоль) пдрохлориду з прикладу 5 та 0,4мл (5,3ммоль) тюніл-хлориду перемішували 2 години при 60°С з утворенням прозорого розчину Після охолодження до температури приміщення додали подрібнений лід і довели рН до 11 додаванням концентрованого гідроксиду амонію, а потім ДВІЧІ екстрагували метиленхлоридом і видаляли розчинник у вакуумі отримавши масло, яке перегоняли при 70 - 85°С та 1 мбар Метиловий естер (ІЗ)-анпдроекгоншу, як масло, отримали аналогічно з (13)-2-карбометокси-3пдрокситропану, як вихідної сполуки, отриманої у прикладі 5 Приклад 7 (1R,2R,3S)-N-HopMe™>2карбометокси-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан До суспензії 0,8г (21ммоль) алюмопдриду натрію у ЗОмл діетиловог етеру при кімнатній температурі повільно додавали розчин 5гмл (18ммоль) (1 R,2S,3S)-2-Kap6oMeTOKCH-3-(4флуорфеніл)тропану у ЮОмл діетиловог етеру Реакцію завершували після перемішування протягом 10 хвилин додаванням 0,8мл води, 0,8мл 15% гідроксиду натрію та 2мл води Сіль алюмінію видаляли фільтруванням, а розчинник - у вакуумі, отримавши масло Потрібну сполуку осаджували розтиранням у пентані як білі кристали з т пл 79 80°С Аналогічно одержали такі сполуки 23 (1R,2R,3S)-2-riflpoKCHMe™>3-(4 49872 флуорфеніл)тропан, білі кристали, т пл 169 170°С (1R,2R,3S)-2-riflpoKCHMeTHn-3-(3,4дихлорфенш)тропан, білі кристали, т пл 145150°С (1R,2R,3S)-N-HopMeTHn-N-(T-6yroKCH)-2пдроксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропан, масло (1R,2S,3S)-2-riflpoKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропан, білі кристали, т пл 83 - 89°С Рацемічна суміш (1 R,2R,3S)-2-nflpoKCHMeTnn3-(3,4-дихлорфеніл)тропану та його енантюмеру (1R,2S,3R)-2-riflpoKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропану, т пл 186-187°С (1R,2S,3R)-2-riflpoKCHMeTHn-3-(3,4дихлорфеніл)тропан, т пл 179-184°С (1R,2R,3S)-2-riflpoKCHMeTHn-3-(4хлорфеніл)тропан, білі кристали, т пл 200 - 202°С Приклад 10 Тозилат (1R,2R,3S)-2пдроксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану До суспензії 15г (50ммоль) (1R,2R,3S)-2пдроксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану у 250мл метиленхлориду додали 8мл тріетиламшу та 10,5г (бОммоль) тозилхлориду і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Розчинник випарили і залишок розчинили у етері Етерну фазу промили 1Н розчином гідроксиду нарію та ДВІЧІ - водою, сушили сульфатом магнію і випарювали розчинник, одержавши 21,1г (93%) ВІДПОВІДНОГО тозилату Інакше тозилат виготовили так При 5°С до суспензії 1,5г (5ммоль) (1R,2R,3S)2-пдроксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану у 5мл піридину додали 11,5г (бммоль) тозилхлориду і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі Додали 50мл води при температурі 3-(3,4дихлорфеніл)тропан 9,2г (20ммоль) тозилату (1R,2R,3S)-2-riflpoKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропану розчинили у ЮОмл безводного метанолу, додали 15мл 2Н розчину метаноляту натрію у метанолі і кип'ятили під зворотним холодильником 96 годин, концентрували у вакуумі і розчиняли залишок у етері Етерну фазу промили тричі водою, сушили сульфатом магнію і випарювали розчинник, одержавши 5,98г (95%) потрібної сполуки, т пл 73 - 76°С Цитрат (1 R,2R,3S)-2-MeTOKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропану виготовили так До 16г (50ммоль) розчину (1 R,2R,3S)-2-MeTOKCHMeTnn-3(3,4-дихлорфеніл)тропану у 200мл 96% етанолу додали 10,5г (бОммоль) лимонної кислоти Суміш нагрівали до прозорого стану, охолоджували, відфільтровували осад і ДВІЧІ по 25мл промивали етанолом, одержавши 21,0г (83%) продукту з т пл 159-150°С Сульфат (1 R,2R,3S)-2-MeTOKCHMeTnn-3-(3,4дихлорфеніл)тропану виготовили так До 2,2г (7ммоль) розчину (1R,2R,3S)-2-MeTOKCHMeTnn-3(3,4-дихлорфеніл)тропану у Юмл ізопропанолу 24 додали 3,6мл 2М сульфатної кислоти у ізопропанолі Сульфат кристалізували охолодженням і внесенням затравки, осад відфільтровували і промивали холодним ізопропанолом, одержавши 1,610г (83%) продукту з т п л 171 -172°С Аналогічно виготовили такі сполуки Фумарат (1R,2R,3S)-2-i3onponoKCHMeTnn-3(3,4-дихлорфеніл)тропану, т пл 154 -155°С Сульфат (1R,2R,3S)-2циклопропілметилоксиметил-3-(3,4дихлорфеніл)тропану, т пл 66 - 75°С Цитрат (1 R,2R,3S)-2-MeTOKCHMeTnn-3-(4хлорфеніл)тропану, т пл 165 - 166°С Цитрат (Ш^,33)-2-етоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропану, т п л 166-167°С Фумарат (1 R,2R,3S)-N-HopMe™>2етоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропану, т пл 184 186°С Цитрат (1 R,2R,3S)-N-HopMe™>2метоксиметил-3-(4-хлорфеніл)тропану, т п л 112 114°С Цитрат (1R,2R,3S)-2циклопропілметилоксиметил-3-(4хлорфеніл)тропану, т пл 155-157°С Фумарат (1 R,2R,3S)-N-HopMeTnn-2циклопропілметилоксиметил-3-(4хлорфеніл)тропану, т пл 176-178°С Приклад 13 (1R,2R,3S)-2-eTOKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропан 2,5г (5,5ммоль) тозилату (1R,2R,3S)-2-riflpoKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропану розчинили у 20мл безводного етанолу, додали 2,4мл 2,5М розчину етаноляту натрію у етанолі і кип'ятили під зворотним холодильником 72 годин, випарювали розчинник і залишок перемішували з водою та етером і тричі по 50мл екстрагували етером, сушили сульфатом магнію і випарювали розчинник, одержавши 1,75г потрібної сполуки Продукт очищали хроматографією на колонці з етилацетатомл'ріетиламшом (99 1) як елюентом, одержавши 1,24г так Фумарат вищеозначеної сполуки виготовили До 450мг (1,38ммоль) розчину (1R,2R,3S)-2метоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану у етері додали 160мг (1,38ммоль) фумарової кислоти, суспендованої у метанолі Суміш нагрівали до прозорого стану, випарювали розчинник і залишок розтирали в етері, вносили затравку і перемішували протягом ночі Осад відфільтровували, промивали етером і сушили, одержавши 370мг фумарат у з т п л 134- 137°С Приклад 14 (1R,2R,3S)-2-eTOKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропан До 26,9г (90ммоль) (1R,2R,3S)-2пдроксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану у 200мл тетрапдрофурану додали 4,6г (120ммоль) 60% суспензії гідриду натрію та 15,7мл (120ммоль) етилсульфату і на масляній бані нагрівали до ЗО 40°С 1/2 години і протягом ночі перемішували при температурі приміщення Потім на масляній бані нагрівали до ЗО - 40°С 1 годину і виливали у 500мл води Суміш ДВІЧІ екстрагували т-бутилметиловим етером, органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію і випарювали розчинник, одержавши 32,82г потрібної сполуки Цитрат (1 R,2R,3S)-2-eTOKCHMeTnn-3-(3,4 25 СИЛІЦІЮ з 26 воді, підлужували водним аміаком і екстрагували етером Етерну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію і випарювали, одержавши 4,35г сирого продукту, який очищали хроматографією на колонці з 100г дюксиду СИЛІЦІЮ з метиленхлоридом/метанолом/аміаком (водним) (40 9 1) як елюентом, одержавши 2,49г очищеного матеріалу Фумарат одержали розчиненням продукту у етанолі та додаванням 0.25М розчину фумарової кислоти у етанолі, фільтруванням, промивкою етанолом та сушкою, т пл 220 - 222°С Приклад 16 (1R,2R,3S)-2-e™-moMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропан При 0°С до розчину 0,5мл етантюлу у ЗОмл диметилформаміду додали 2,7г 60% гідриду натрію Коли закінчилося виділення водню, додали 2,0 г (4,4 ммоль) (1R,2R,3S)-2-TO3m-iMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропану у 20мл диметилформаміду Суміш при 0°С перемішували 25 хвилин, потім 5 діб гріли при 100°С, охолоджували до температури приміщення і виливали у суміш 500мл води та ЮОмл етеру Водну фазу ВІДДІЛЯЛИ І екстрагували ЮОмл етеру Етерну фазу випарювали, розчиняли 49872 дихлорфеніл)тропану виготовили так До розчину (1Р,2Н,33)-2-етоксиметил-3-(3,4дихлорфеніл)тропану у 275мл 96% етанолу додали 19,2г (ЮОммоль) лимонної кислоти Суміш нагрівали під зворотним холодильником, залишали при температурі приміщення на 3 години для кристалізації, на льодяній бані залишали ще на 1/2 години, відфільтровували осад і промивали 50 та 25мл етанолу Після сушки одержали 32,85г (70%) продукту з т пл 153-155,5°С Приклад 15 Цитрат (1R.2R,33)-М-норметил-2метоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану До розчину 5,98г (19ммоль) (1R,2R,3S)-2метоксиметил-3-(3,4-дихлорфеніл)тропану у 50мл дихлоретану додали 2,7мл (25ммоль) хлоретил(хлорформіату) і кип'ятили під зворотним холодильником протягом ночі Розчинник випарювали і залишок кип'ятили у метанолі під зворотним холодильником ЗО хвилин Розчинник випарювали і залишок розчиняли у воді, підлужували водним аміаком і екстрагували етером Етерну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію і випарювали досуха, одержавши 5,4г залишку, який очищали хроматографією на колонці з дюксидом метиленхлоридом/метанолом/аміаком (водним) (40 9 1) як елюентом, одержавши 2,64г очищеного матеріалу, який розчиняли у 20мл 96% етанолу і додавали 1,7г лимонної кислоти у 20мл 96% етанолу Витримкою при 5°С одержали 3,82г (41%) кристалічного продукту з т пл 118 - 120°С Цитрат (1 R,2R,3S)-N-HopMeTHn-2-eTOKCHMeTnn3-(3,4-дихлорфеніл)тропану До розчину 4,85г (14,8ммоль) (1R,2R,3S)-2-eTOKCHMe™>3-(3,4дихлорфеніл)тропану у 50мл дихлоретану додали 2,7мл (25ммоль) хлоре-тил(хлорформіату) і кип'ятили під зворотним холодильником протягом ночі Розчинник випарювали і залишок кип'ятили у 50мл метанолу під зворотним холодильником ЗО хвилин Розчинник випарювали і залишок розчиняли у у 75мл етеру та ДВІЧІ ПО 4 0 0 М Л промивали водою, сушили сульфатом магнію і випарювали досуха, одержавши 1,4г потрібної сполуки, яку очищали хроматографією на колонці з дюксидом СИЛІЦІЮ З метиленхлоридом/метанолом/аміаком (водним) (9 1)+1% водного аміаку, як елюентом, одержавши 0,6г потрібної сполуки як масло До суспензії 0,3г (1R,2R,3S)-2-eTHnTioMeTnn-3(3,4-дихлорфеніл)тропану у 3 - 4мл етеру додали 1,02екв фумарової кислоти у 4мл гарячого метанолу До розчину вносили затравку і залишали на ніч при температурі приміщення Кристалічний продукт відфільтровували, суспендували у петролейному етері, перемішували ЗО хвилин, відфільтровували та сушили, 0,38г з т пл 69-71 °С ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71