Гетероарильні похідні піридину або піримідину, фармацевтична композиція та їх застосування

1. Сполуки загальної формули (І) C2 2 (19) 1 3 75407 4 5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка 3-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5відрізняється тим, що W являє собою N. іл)піперазин-1-іл]етокси}-2-метилпіридин, 1m, 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка 4-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5відрізняється тим, що n дорівнює 2, 3 або 4. іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-3-(піперидин-17. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що n ілсульфоніл)піридин, 1n, дорівнює 2. 4-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-58. Сполука за будь-яким з пп.1-7, яка іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-3-(піперидин-1відрізняється тим, що R1, R2 і R3 незалежно явілсульфоніл)піридин, 1о, ляють собою водень, галоген або CN. 2-{4-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-59. Сполука за будь-яким з пп.1-8, яка іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5відрізняється тим, що R12, R13, R14 і R15 є незатрифторметилпіридин, 1р, лежно вибраними з групи, що складається з вод2-{4-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5ню, галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С1-6іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5алкокси, ціано, С1-6-алкілсульфонілу, ацилу, нітро, трифторметилпіридин, 1q, трифторметилу і трифторметокси. 2-{4-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-510. Сполука за будь-яким з пп.1-8, яка відрізняіл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5ється тим, що R12, R13, R14 і R15 є незалежно вибтрифторметилпіридин, 1r, раними з групи, що складається з водню, гетероа2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5рилу, трифторметилу, ціано, С1-6-алкілу, С3-8іл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-5циклоалкілу, галогену, NR20R21, SO2NR20R21, аритрифторметилпіридин, 1s, лу, С1-6-алкілсульфонілу, амінокарбонілу й ацила2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5міно. іл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-4,611. Сполука за п.10, яка відрізняється тим, що диметилнікотинонітрил, 1t, R12, R13, R14 і R15 є незалежно вибраними з групи, 2{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5що складається з водню, тіофену, трифторметилу, іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-4,6ціано, метилу, етилу, циклопропілу, хлору, брому, диметилнікотинонітрил, 1u, фтору, піперазинілу, 1-піперидинілу, 12-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5піперидинілсульфонілу, метансульфонілу, метиліл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-5сульфідилу, феніламінокарбонілу й ациламіно. трифторметилпіридин, 1v, 12. Сполука за п.1, яка являє собою 2-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-4,6іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл)-6диметилнікотинонітрил, 1х, метилнікотинонітрил, 1а, 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, іл)піперазин-1-ілетилсульфаніл}-6-метил-42а, трифторметилнікотинонітрил, 1b, 2{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-3іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6-метил-4метансульфоніл-4-метил-6-фенілпіридин, 2b, трифторметилнікотинонітрил, 1с, 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4-метил-6іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6-(тіофен-2-іл)-4(піперидин-1-іл)нікотинонітрил, 2с, трифторметилнікотинонітрил, 1d, 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6метилнікотинамід, 2d, метилнікотинонітрил, 1е, 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-53-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, іл)піперазин-1-іл]етокси}-2-метилпіридин, 2е, 1f, 4-ціано-2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-хлор-3-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етокси}піридин, 2f, іл)піперазин-1-іл]етокси}піридин, 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-51g, іл)піперазин-1-іл]етокси}-6-метилнікотинамід, 2g, 2-бром-3-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етокси}піридин, іл)піперазин-1-іл]етокси}-4-метил-6-(піперидин-11h, іл)нікотинонітрил, 2h, 3-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етокси}піридин, іл)піперазин-1-іл]етокси}-4-метил-6-(41i, метилпіперазин-1-іл)нікотинонітрил, 2і, 2-хлор-3-{2-[4-(8-ціано-2,36-циклопропіл-2-{2-[4-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл]етокси}піридин, 1j, іл]етокси}-4-трифторметилнікотинонітрил, 2j, 2-бром-3-{2-[4-(8-ціано-2,32-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]етокси}-3-метансульфоніл-4іл]етокси}піридин, 1k, метил-6-фенілпіридин, 2k, 3-хлор-5-{2-[4-(8-ціано-2,32-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,6-диметил-3іл]етокси}піридин, 1l, фенілсульфонілпіридин, 2l, 5 75407 6 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-56-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}піридин, 2m, 8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-42-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинонітрил, 2aj, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,64-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазиндиметилнікотинонітрил, 2n, 8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-66-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинонітрил, 2ak, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-45-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазинметилнікотинонітрил, 2о, 8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-4,65-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5диметилнікотинонітрил, 2аl, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 5-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин2р, 8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]нікотинонітрил, 6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52аm, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин2q, 8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]нікотинонітрил, 6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52аn, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-56-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазинфторнікотинонітрил, 2r, 8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-52-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5фторнікотинонітрил, 2ао, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,65-ціано-4-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5диметилнікотинонітрил, 2s, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}піримідин, 2ар, 6-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,35-ціано-4-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6іл]етилсульфаніл}-4-метилнікотинонітрил, 2t, метилсульфаніл-2-фенілпіримідин, 2aq, 5-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,35-ціано-4-{2-[4-(8-ціано-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл]етилсульфаніл}-4,6-диметилнікотинонітрил, 2u, іл]етилсульфаніл}піримідин, 2аr, 5-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,35-ціано-4-{2-[4-(8-ціано-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл]етилсульфаніл)нікотинонітрил, 2v, іл]етилсульфаніл}-6-метилсульфаніл-26-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3фенілпіримідин, 2as, дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-12-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 2х, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,6б-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3диметилпіримідин, 2at, дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-12-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл}-5-фторнікотинонітрил, 2у, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,62-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8диметилпіримідин, 2аu, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]нікотинонітрил, 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52z, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-42-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8метоксинікотинонітрил, 2av, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-4,66-хлор-2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5диметилнікотинонітрил, 2аа, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-56-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазинфторнікотинонітрил, 2ах, 3-он-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-46-хлор-2-{2-[4-(8-ціано-2,3метилнікотинонітрил, 2аb, дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-14-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл]етилсульфаніл}-5-фторнікотинонітрил, 2ау, 3-он-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-62-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинонітрил, 2ас, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-5-етилпіримідин, 5-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин2az, 3-он-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-4,62-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5диметилнікотинонітрил, 2аd, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-45-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазинтрифторметилпіримідин, 2bа, 3-он-8-іл)піперазин-12-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл]нікотинонітрил, 2ае, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,66-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазиндиметоксипіримідин, 2bb, 3-он-8-іл)піперазин-14-хлор-2-{2-[4-(8-ціано-2,3іл]етилсульфаніл]нікотинонітрил, 2аf, дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-16-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл]етилсульфаніл}-6-метилпіримідин, 2bc, 3-он-8-іл)піперазин-1-iл]eтилcyльфaнiл]-52-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5фтopнiкoтинoнiтpил, 2ag, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-42-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8трифторметилпіримідин, 2bd, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]нікотинонітрил, або їх кислотно-адитивні солі. 2ah, 13. Фармацевтична композиція, яка містить при2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8наймні одну сполуку формули І за пп.1-12 або її іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-4,6фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну диметилнікотинонітрил, 2аі, сіль, або її проліки в терапевтично ефективній кількості й у поєднанні з одним або декількома фа 7 75407 8 рмацевтично прийнятними носіями або розріджу17. Спосіб лікування розладу або захворювання вачами. живого тваринного організму, включаючи людину, 14. Застосування сполуки за пп.1-12 або її фармачутливого до інгібування захоплення серотоніну й цевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для антагонізму 5-НТ1А-рецепторів, при якому вводять одержання лікарського засобу для лікування роззазначеному живому тваринному організму, вклюладу або захворювання, чутливого до комбіновачаючи людину, терапевтично ефективну кількість ного ефекту 5-НТ1А-рецепторів і D4-дофамінових сполуки за пп.1-12 або її фармацевтично прийнятрецепторів. ної кислотно-адитивної солі. 15. Застосування сполуки за пп.1-12 або її фарма18. Спосіб лікування розладу або захворювання цевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для живого тваринного організму, включаючи людину, одержання лікарського засобу для лікування розчутливого до дії 5-НТ1А- й D4-рецепторів, при якому ладу або захворювання, чутливого до інгібування вводять зазначеному живому тваринному організзахоплення серотоніну й антагонізму 5-НТ1Аму, включаючи людину, терапевтично ефективну рецепторів. кількість сполуки за пп.1-12 або її фармацевтично 16. Застосування сполуки за будь-яким з пп.14, 15, прийнятної кислотно-адитивної солі. де лікарський засіб призначений для лікування 19. Спосіб лікування за пп.17, 18, де розлад або афективних розладів, таких як стан генералізовазахворювання являє собою афективний розлад, ної тривоги, панічний розлад, обсесивнотакий як стан генералізованої тривоги, панічний компульсивний розлад, депресія, соціальна фобія розлад, обсесивно-компульсивний розлад, депрета розладів приймання їжі, та неврологічних розсія, соціальна фобія та розлади приймання їжі, або ладів, таких як психоз. неврологічний розлад, такий як психоз. Цей винахід відноситься до нових гетероарильних похідних, які ефективно зв'язуються з 5НТ1A-рецептором, до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, та до їх застосування для лікування деяких психіатричних і неврологічних розладів. Багато сполук за винаходом мають значну інгібуючу активність у відношенні зворотного захоплення серотоніну і, таким чином, вважаються особливо придатними для лікування депресії. Крім того, багато сполук за винаходом мають також вплив на D3- і D4-дофамінові рецептори й вважаються придатними для лікування психозу. У клінічних і фармакологічних дослідженнях було показано, що агоністи та часткові агоністи 5НТ1A придатні для лікування ряду афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, депресія й агресія. Повідомлялося, що ліганди 5-НТ1A можна використовувати для лікування ішемії. Огляд антагоністів 5-НТ1A і запропонованих потенційних терапевтичних мішеней для цих антагоністів, що базуються на результатах доклінічних і клінічних даних, представлених [у Schechter et al., Serotonin, 1997, Vol.2, Issue 7]. Відзначається, що антагоністи 5-НТ1A можуть бути придатними при лікуванні шизофренії, сенільної деменції, деменції, пов'язаної з хворобою Альцгеймера, а в поєднанні з антидепресантами SSRI також придатні для лікування депресії. Інгібітори зворотного захоплення 5-НТ являють собою добре відомі лікарські засобиантидепресанти й придатні для лікування панічних розладів і соціальної фобії. Ефект комбінованого введення сполуки, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, і антагоніста 5-НТ1A-рецептора був оцінений в декількох дослідженнях [Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol, 1987, 143, p.195-204 and Gartside S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p.1064-1070, Blier P. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220]. У цих дослідженнях було встановлено, що об'єднані антагоністи 5НТ1A-рецептора й інгібітори зворотного захоплення серотоніну приводять до більш швидкого початку лікувальної дії. D4-дофамінові рецептори відносяться до сімейства D2-подібних дофамінових рецепторів, які, як вважається, відповідальні за антипсихотичні ефекти нейролептиків. D4-дофамінові рецептори в основному знаходяться в ділянках мозку, інших ніж смугасте тіло, на підставі чого можна припустити, що ліганди D4-дофамінових рецепторів мають антипсихотичну дію і позбавлені екстрапірамідної активності. Отже, ліганди D4-дофамінових рецепторів є ефективними лікарськими засобами для лікування психозу і позитивних симптомів шизофренії, та сполуки з комбінованою дією на D4-дофамінові та серотонінергічні рецептори можуть мати додаткову перевагу у відношенні поліпшеного впливу на негативні симптоми шизофренії, такі як тривога й депресія, алкогольну залежність, порушення контролю імпульсів, агресію, побічні ефекти, викликані звичайними антипсихотичними препаратами, ішемічні хворобливі стани, мігрень, сенільну деменцію і серцево-судинні порушення та на поліпшення сну. D3-дофамінові рецептори відносяться до сімейства D2-подібних дофамінових рецепторів. Антагоністичні властивості у відношенні D3 антипсихотичного препарату можуть послабляти негативні симптоми та зниження пізнавальної здатності і призводити до поліпшеного профілю прояву побічних ефектів у відношенні EPS і гормональних змін. Отже, вважається, що агенти, які впливають на 5-НТ1A-рецептор, як агоністи, так і антагоністи, потенційно придатні для лікування психіатричних і неврологічних розладів і, таким чином, є дуже бажаними. Крім того, антагоністи, що одночасно ма 9 75407 10 ють активність ефективно інгібувати зворотне заалкіламінокарбоніламіно, ди(С1-6хоплення серотоніну та/або активність у відноалкіл)амінокарбоніламіно, SO2NR20R21 і NR20R21, шенні D4 і/або D3, можуть бути особливо придатде R20 і R21 незалежно являють собою водень, С120 ними для лікування різних психіатричних і і R21 6-алкіл, С3-8-циклоалкіл або феніл; або де R неврологічних захворювань. разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, [Bart J van Steen et al. J. Med. Chem., 1994, утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'яз37(17), 2761-73] описують деякі родинні похідні ково містить один додатковий гетероатом, при бензофурану і бензодіоксану, що мають споріднецьому це кільце може бути необов'язково заміщеність до 5-НТ1A-рецептора і, отже, придатні для не С1-6-алкілом або ацилом; лікування депресії та тривоги. будь-яких їх енантіомерів або будь-якої їх суБуло встановлено, що сполуки певного класу міші, або будь-яких їх кислотно-адитивних солей. гетероарильних похідних зв'язуються з 5-НТ1AКрім того, винахід відноситься до фармацеврецептором з високим ступенем спорідненості. тичної композиції, яка містить сполуку формули (І) Крім того, ці сполуки виявляють також інгібуючу або її фармацевтично прийнятну сіль і принаймні активність зворотного захоплення серотоніну. один фармацевтично прийнятний носій або розріОкрім того, було встановлено, що багато з цих джувач. сполук впливають на D3- та/або D4- дофамінові У наступному варіанті здійснення винахід відрецептори. носиться до застосування сполуки формули (І) або Отже, цей винахід відноситься до нових споїї фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної лук загальної формули І: солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, чутливого до інгібування захоплення серотоніну й антагонізму 5НТ1А-рецепторів. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для одержання лікарського препарату для де лікування розладу або захворювання, чутливого X являє собою О, NR16, S або CR4R5; 6 7 7 8 9 до комбінованого ефекту 5-НТ1A-рецепторів і D4Υ являє собою -CR R -, -CR6R -CR R -, дофамінових рецепторів. CR6=CR7- або CO-CR6R7; або 4 5 Зокрема, винахід відноситься до застосування X і Υ разом утворюють групу -CR =CR - або сполуки згідно з винаходом або її фармацевтично CR4=CR5-CR6R7-; прийнятної кислотно-адитивної солі для одержанΖ являє собою О або S; ня лікарського препарату для лікування афективn дорівнює 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; них розладів, таких як стан генералізованої тривоm дорівнює 2 або 3; ги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний А являє собою О або S; розлад, депресія, соціальна фобія та розлади W являє собою N, С або СН; приймання їжі; інших психіатричних розладів, таQ являє собою N, С або СН; ких як психоз, і неврологічних розладів. де пунктирна лінія позначає необов'язковий У ще одному варіанті здійснення цей винахід зв'язок; 1 9 відноситься до способу лікування розладу або кожний з R -R є незалежно вибраним з водзахворювання живого тваринного організму, вклюню, галогену, нітро, ціано, трифторметилу, тричаючи людину, чутливого до інгібування захопленфторметокси, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6ня серотоніну й антагонізму 5-НТ1A-рецепторів, алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6який включає введення зазначеному живому тваалкілу, арил-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси, С1-6-алкілтіо, ринному організму, включаючи людину, терапевгідрокси, формілу, ацилу, аміно, С1-6-алкіламіно, тично ефективної кількості сполуки формули (І) ди(С1-6-алкіл)аміно, ациламіно, С1-6або її фармацевтично прийнятної кислотноалкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, С1-6адитивної солі. алкіламінокарбоніламіно і ди(С1-6У ще одному варіанті здійснення цей винахід алкіл)амінокарбоніламіно; та відноситься до способу лікування розладу або R16 є вибраним з водню, галогену, нітро, ціано, захворювання живого тваринного організму, вклютрифторметилу, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6чаючи людину, чутливого до дії 5-НТ1A- й D4алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6рецепторів, який включає введення такому живому алкілу, арил-С1-6-алкілу, формілу, ацилу; та тваринному організму, включаючи людину, теракожний з R10 і R11 є незалежно вибраним з вопевтично ефективної кількості сполуки формули (І) дню і С1-6-алкілу, або вони можуть разом утворюабо її фармацевтично прийнятної кислотновати місток, який складається з двох або трьох адитивної солі. метиленових груп; і Завдяки притаманній їм комбінації антагоніскожний з R12, R13, R14 і R15 є незалежно вибратичної дії на 5-НТ1A-рецептор і ефекту інгібування ним з водню, галогену, нітро, ціано, трифторметизворотного захоплення серотоніну, сполуки за цим лу, трифторметокси, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2винаходом вважаються особливо придатними як 6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6лікарські препарати зі швидким початком дії для алкілу, арилу, гетероарилу, С1-6-алкокси, С1-6лікування депресії. Дані сполуки можуть також алкілтіо, С1-6-алкілсульфонілу, гідрокси, формілу, бути придатними для лікування депресії у пацієнацилу, аміно, ациламіно, амінокарбонілу, С1-6тів, несприйнятливих до лікування доступними у алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, С1-6 11 75407 12 наш час антидепресантами. 2-хлор-3-{2-[4-(8-ціано-2,3Сполуки за винаходом мають високу споріддигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1неність до 5-НТ1A- і D4-рецепторів. Відповідно, іл]етокси}піридину, 1j сполуки за винаходом вважаються придатними 2-бром-3-{2-[4-(8-ціано-2,3для лікування афективних розладів, таких як стан дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1генералізованої тривоги, панічний розлад, обсесиіл]етокси}піридину, 1k вно-компульсивний розлад, депресія, соціальна 3-хлор-5-{2-[4-(8-ціано-2,3фобія і розлади приймання їжі; інших психіатричдигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1них розладів, таких як психоз, і неврологічних розіл]етокси}піридину, 1l ладів. 3-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5Докладний опис винаходу іл)піперазин-1-іл]етокси}-2-метилпіридину, 1m У кращих варіантах здійснення винаходу Ζ яв4-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5ляє собою О. іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-3-(піперидин-1У кращих варіантах здійснення винаходу Υ явілсульфоніл)піридину, 1n ляє собою -СН2СН2- або –СH2СО-. 4-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5У кращих варіантах здійснення винаходу X явіл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-3-(піперидин-1ляє собою О або ΝΗ. ілсульфоніл)піридину, 1о У кращих варіантах здійснення винаходу W 2-{4-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5являє собою N. іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5У кращих варіантах здійснення винаходу m трифторметилпіридину, 1р дорівнює 2. 2-{4-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5У наступному варіанті здійснення винаходу n іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5дорівнює 2, 3 або 4. трифторметилпіридину, 1q У більш кращому варіанті здійснення винаходу 2-{4-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5n дорівнює 2. іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5У кращих варіантах здійснення винаходу R1, трифторметилпіридину, 1r 2 R і R3 незалежно являють собою водень, галоген 2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5або CN. іл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-5У наступному варіанті здійснення винаходу трифторметилпіридину, 1s R12, R13, R14, R15 і R16 є незалежно вибраними з 2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5групи, що складається з водню, гетероарилу, триіл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-4,6фторметилу, ціано, С1-6-алкілу, галогену, NR20R21, диметилнікотинонітрилу, 1t 20 21 SO2NR R , арилу, С1-6-алкілсульфонілу і карбо2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5ніламіно. іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-4,6В одному з кращих варіантів здійснення винадиметилнікотинонітрилу, 1u ходу R12, R13, R14, R15 і R16 є незалежно вибраними 2-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5з водню, тіофену, трифторметилу, ціано, метилу, іл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-5етилу, циклопропілу, хлору, брому, фтору, піператрифторметилпіридину, 1v зину, 1-піперазин-4-метилу, 1-піперидину, 12-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5піперидинілсульфонілу, метансульфонілу, метиліл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-4,6сульфіду, фенілу й карбоніламіно. диметилнікотинонітрилу, 1х Конкретними сполуками винаходу є сполуки, 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5які вибрані з: іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрилу, 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52а іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-62-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинонітрилу, 1а іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-32-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метансульфоніл-4-метил-6-фенілпіридину, 2b іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6-метил-42-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5трифторметилнікотинонітрилу, 1b іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4-метил-62-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5(піперидин-1-іл)нікотинонітрилу, 2с іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6-метил-42-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5трифторметилнікотинонітрилу, 1с іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-62-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинаміду, 2d іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6-(тіофен-2-іл)-42-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5трифторметилнікотинонітрилу, 1d іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл} нікотинонітрилу, {2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52е іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-64-ціано-2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинонітрилу, 1е іл)піперазин-1-іл]етокси}піридину, 2f 3-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етокси}-2-метилпіридину, 1f іл)піперазин-1-іл]етокси}-6-метилнікотинаміду, 2g 2-хлор-3-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етокси}піридину, 1g іл)піперазин-1-іл]етокси}-4-метил-6-(піперидин-12-бром-3-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)нікотинонітрилу, 2h іл)піперазин-1-іл]етокси}піридину, 1h 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-53-хлор-5-{2-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етокси}-4-метил-6-(4іл)піперазин-1-іл]етокси}піридину, 1і метилпіперазин-1-іл)нікотинонітрилу, 2і 13 75407 14 6-циклопропіл-2-{2-[4-(2,36-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1іл]етокси}-4-трифторметилнікотинонітрилу, 2j іл]етилсульфаніл]-5-фторнікотинонітрилу, 2ag 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8іл)піперазин-1-іл]етокси}-3-метансульфоніл-4іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]нікотинонітрилу, метил-6-фенілпіридину, 2k 2ah 2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,6-диметил-3іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-4,6фенілсульфонілпіридину, 2l диметилнікотинонітрилу, 2аі 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-56-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл} піридину, 2m бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-42-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинонітрилу, 2aj іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,64-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4диметилнікотинонітрилу, 2n бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-66-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинонітрилу, 2аk іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-45-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4метилнікотинонітрилу, 2о бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]5-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-54,6-диметилнікотинонітрилу, 2аl іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрилу, 5-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,42р бензоксазин-8-іл)піперазин-16-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл]нікотинонітрилу, 2am іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрилу, 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,42q бензоксазин-8-іл)піперазин-16-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл]нікотинонітрилу, 2аn іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-56-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4фторнікотинонітрилу, 2r бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-52-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5фторнікотинонітрилу, 2ао іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,65-ціано-4-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5диметилнікотинонітрилу, 2s іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл} піримідину, 2ар 6-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,35-ціано-4-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл} -6іл]етилсульфаніл}-4-метилнікотинонітрилу, 2t метилсульфаніл-2-фенілпіримідину, 2aq 5-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,35-ціано-4-{2-[4-(8-ціано-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл]етилсульфаніл} -4,6-диметилнікотинонітрилу, 2u іл]етилсульфаніл} піримідину, 2аr 5-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,35-ціано-4-{2-[4-(8-ціано-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл]етилсульфаніл}нікотинонітрилу, 2v іл]етилсульфаніл}-6-метилсульфаніл-26-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3фенілпіримідину, 2as дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-12-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл}нікотинонітрилу, 2х іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,66-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3диметилпіримідину, 2at дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-12-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл} -5-фторнікотинонітрилу, 2у іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,62-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3диметилпіримідину, 2аu он-8-іл)піперазин-12-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл]нікотинонітрилу, 2z іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-42-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3метоксинікотинонітрилу, 2av он-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-4,66-хлор-2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5диметилнікотинонітрилу, 2аа іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-56-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4фторнікотинонітрилу, 2ах бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-16-хлор-2-{2-[4-(8-ціано-2,3іл]етилсульфаніл]-4-метилнікотинонітрилу, 2ab дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-14-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4іл]етилсульфаніл}-5-фторнікотинонітрилу, 2ау бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-12-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл]-6-метилнікотинонітрилу, 2ас іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-55-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-Дигідро-1,4етилпіримідину, 2az бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-12-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл]-4,6-диметилнікотинонітрилу, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-42ad трифторметилпіримідину, 2bа 5-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,42-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,6іл]етилсульфаніл]нікотинонітрилу, 2ае диметоксипіримідину, 2bb 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,44-хлор-2-{2-[4-(8-ціано-2,3бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл]етилсульфаніл]нікотинонітрилу, 2af іл]етилсульфаніл} -6-метилпіримідину, 2bс 15 75407 16 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5ної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагііл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4нової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, глітрифторметилпіримідину, 2bd. колевої, р-амінобензойної, глютамінової, бензолДеякі сполуки загальної формули І можуть іссульфонової і теофіліноцтової кислот, а також нувати у виді оптичних ізомерів і такі оптичні ізоутворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8мери також входять у обсяг винаходу. бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалуженеорганічної кислоти за винаходом є солі хлорисної або нерозгалуженої алкільної групи, що має від товодневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфаодного до шести атомів вуглецю, включно, такої як мінової, фосфорної і азотної кислот. Кислотнометил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, адитивні солі за винаходом переважно являють 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. собою фармацевтично прийнятні солі, які одержаАналогічно, терміни "С2-6-алкеніл" і "С2-6ні з нетоксичних кислот. алкініл", відповідно, позначають такі групи, що Крім того, сполуки за цим винаходом можуть містять від двох до шести атомів вуглецю включзнаходитися в несольватованих, а також сольвано. тованих формах з фармацевтично прийнятними Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. розчинниками, такими як вода, етанол тощо. ЗвиТермін "С3-8-циклоалкіл" позначає моноцикліччайно сольватовані форми розглядаються як еквіний або біциклічний карбоцикл, що містить від валентні несольватованим формам для мети датрьох до восьми С-атомів, такий як циклопропіл, ного винаходу. циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклоДеякі сполуки даного винаходу містять хіральоктил. ні центри, і такі сполуки існують в формі ізомерів Терміни "С1-6-алкокси", "С1-6-алкілтіо" і "С1-6(тобто енантіомерів). Винахід включає всі такі ізоалкілсульфоніл" позначають такі групи, у яких алмери та будь-які їх суміші, включаючи рацемічні кільна група являє собою Сі-6-алкіл, визначений суміші. вище. Рацемічні форми можуть бути розподілені на Термін "арил" позначає ароматичний вуглевооптичні антиподи за відомими способами, напридень, такий як феніл або нафтил. клад, розподілом діастереомерних солей оптично Термін "гетероарил" відноситься до моно- або активної кислоти і вивільненням оптично активної біциклічної гетероциклічної ароматичної групи, що амінної сполуки за допомогою обробки основою. містить принаймні один N-, S- або О-атом, такої як Інший спосіб розподілу рацематів на оптичні антифурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіаподи заснований на хроматографії на оптично акзоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил, тивній матриці. Рацемічні сполуки даного винаходу тетразоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідатакож можуть бути розподілені на їхні оптичні анзоліл, індоліл. Кращими гетероарилами є моноцитиподи, наприклад, фракційною кристалізацією dклічні арили. Особливо кращими є тієніл і піпериабо 1-солей (наприклад, тартратів, манделатів або диніл. камфорсульфонату). Сполуки даного винаходу Ацил означає -СО-алкіл, де алкільна група явтакож можуть бути розподілені за допомогою ляє собою С1-6-алкіл, визначений вище. утворення діастереомерних похідних. Аміно позначає NH2. Можуть використовуватися і додаткові способи Сі-6-алкіламіно означає -NH-алкіл, і ди(С1-6розподілу оптичних ізомерів, які відомі кваліфікоалкіл)аміно позначає -N-(алкіл)2, де алкільна група ваному фахівцю даної галузі. Такі способи вклюявляє собою С1-6-алкіл, визначений вище. чають способи, описані [в публікації J. Jaques, A. Ациламіно позначає -NH-ацил, де ацил є таCollet, S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resким, як визначено вище. olution", John Wiley and Sons, New York (1981)]. Карбоніламіно позначає -CONH-. Оптично активні сполуки можуть бути одержаС1-6-алкоксикарбоніламіно позначає алкіл-Oні з оптично активних початкових матеріалів. CO-NH-, де алкільна група являє собою С1-6-алкіл, Сполуки за цим винаходом можуть бути одервизначений вище. жані за одним з наведених нижче способів, які місС1-6-алкіламінокарбоніламіно позначає алкілтять: NH-CO-NH-, де алкільна група являє собою С1-6a) обробку сполуки формули (II) сполукою фоалкіл, визначений вище. рмули (III) у присутності відновлювального агента Ди(С1-6-алкіл)амінокарбоніламіно позначає (алкіл)2-N-CO-NH-, де алкільна група являє собою С1-6-алкіл, визначений вище. Як застосовується тут, фенільна група, яка може бути заміщеною, означає фенільну групу, яка може бути заміщеною одним або більш замісде n, m, R1-R3, R10, R11, R12-R15, Q, W, X, Υ, Ζ, А никами, вибраними з галогену, трифторметилу, і пунктирна лінія є такими, як визначено вище; ціано, нітро, аміно, С1-6-алкіламіно, ди(С1-6b) обробку сполуки формули (IV) сполукою алкіл)аміно, С1-6-алкілу, С1-6-алкокси та гідрокси. формули (V) у присутності відповідної основи Прикладами адитивних солей органічної кислоти за винаходом є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблуч 17 75407 18 де L являє собою відповідну групу, що вида(100В). ляється, наприклад, таку як хлор, a n, m, R1-R3, Розподіл за допомогою препаративної РХ-МС R10, R11, R12-R15, Q, W, X, Υ, Ζ, А і пунктирна лінія є здійснюють на тому ж приладі. Рідинну хроматогтакими, як визначено вище. рафію (РХ, колонка 50 20мм, YMC ODS-A з розміПісля чого сполуку формули (І) виділяють у ром частинок 5мкм) здійснюють в умовах елюювиді вільної основи або у виді її фармацевтично вання сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова прийнятної солі. кислота з лінійним градієнтом від 80:20:0,05 до Відновне амінування у відповідності зі спосо10:90:0,03 протягом 7 хвилин при 22,7мл/хв. Збір бом а) переважно здійснюють в інертному органічфракцій проводили МС-детектуванням з розподіному розчиннику, такому як диметилформамід або лом потоку. тетрагідрофуран, у присутності відновлювального Спектри ЯМР 1H одержують на приладі Bruker агента, наприклад, триацетоксиборгідриду, при Avance DRX500 при частоті 500,13МГц або на кімнатній температурі. приладі Bruker AC 250 при частоті 250,13МГц. Як Арилування у відповідності зі способом b) звирозчинники використовували дейтеровані хлорочайно проводять в інертному органічному розчинформ (99,8% D) або диметилсульфоксид (9,9% D). нику, такому як диметилформамід, у присутності Як внутрішній стандарт використовували ТМС. основи (наприклад, трет-бутилату калію) при темВеличини хімічних зсувів виражали в мільйонних пературі в інтервалі 40-100°С, переважно в інтерчастках (млн-1). Для позначення мультиплетності валі 40-80°С, а найбільш переважно близько 50°С. сигналів ЯМР використані наступні абревіатури: Похідні арилпіперазину формули (II) є або кос=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квадруплет, мерційно доступними, або їх звичайно одержують квінт=квінтет, гепт=гептет, дд=дублет дублетів, з відповідного ариламіну за способом, описаним [у дт=дублет триплетів, дкв=дублет квадруплетів, Martin et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1052], або тт=триплет триплетів, м=мультиплет, уш= уширеспособом, описаним [у Kruse et al. Rec. Trav. Chim. ний синглет. ЯМР-сигналами, що відповідали кисPays-Bas 1988,107, 303]. Вихідні ариламіни або лотним протонам, звичайно зневажали. Вміст води комерційно доступні, або описані в літературі. в кристалічних сполуках був визначений за допоПохідні арилтетрагідропіридину формули (II) могою титрування за методом Карла Фішера. Ставідомі з літератури, порівняй [патент США ндартними методиками обробки є екстракція за№2891066; McElvain et al., J. Amer. Chem. Soc. значеним органічним розчинником із відповідних 1959, 72, 3134]. Звичайно відповідний арилбромід водних розчинів, висушування об'єднаних органічлітіюють BuLi з наступним додаванням 1-бензил-4них екстрактів (над безводним MgSO4 або піперидону. Наступна обробка кислотою привоNa2SO4), фільтрування і випарювання розчинника дить до N-бензиларилтетрагідропіридину. Бензиу вакуумі. Для хроматографії на колонках викорисльну групу можна вилучити каталітичним гідрувантовували силікагель типу Kieselgel 60, 230-400меш ням або обробкою, наприклад, за ASTM. Для іонообмінної хроматографії викориетилхлорформіатом, одержуючи відповідний етилстовують SCX (1г) фірми Varian Mega Bond Elut®, карбамат з наступним кислотним або лужним гідномер за каталогом Chrompack 220776. Перед ролізом. Вихідні арилброміди або комерційно досвикористанням колонку, наповнену SCX, піддають тупні, або описані в літературі. попередньому кондиціонуванню 10% розчином Альдегіди формули (III) одержують, як описано оцтової кислоти в метанолі (3мл). далі в прикладах. Початкові хлорпіридини комерПриклад 1 ційно доступні або одержують за описаними в лі4,6-диметил-2-(2-оксоетилсульфаніл) нікотитературі способами. нонітрил Наступні приклади додатково ілюструють ви4,6-Диметил-2-меркаптонікотинонітрил (3,0г) нахід. Проте, їх не слід розглядати в якості обмерозчиняли в ДМФА (40мл) і додавали розчин третжуючих. бутоксиду калію (19,2мл; 1М) у трет-бутанолі. СуПРИКЛАДИ міш перемішували протягом 10 хвилин, додавали Температури плавлення були визначені на по краплях до розчину диметилацеталю бромацеапараті Buchi SMP-20 і не корегувалися. Аналітичтальдегіду (3,2г) у ДМФА (10мл) і перемішували ні дані РХ/МС отримували на апараті РЕ Sciex API протягом ночі при 70°С. Суміш виливали у воду й 150EX, постаченим джерелом IonSpray (спосіб D) екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні або розпилювачем з нагріванням (heated nebulizer) фази висушували й випарювали, одержуючи олію (АРСІ, способи А та В) і РХ системою Shimadzu (5,3г), яку розчиняли в діоксані (40мл). Додавали LC-8A/SLC-10A. Рідинну хроматографію [РХ, колоНСl (20мл; 3М) і перемішували суміш при 30°С нка 30 4,6мм, YMC ODS-A з розміром частинок протягом 2 годин. Додавали NaHCO3 до досягнен3,5мкм] здійснюють в умовах елюювання сумішшю ня рН5-6, екстрагували суміш етилацетатом, об'євода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота з лінійднані органічні фази висушували над Na2SO4 й ним градієнтом від 90:10:0,05 до 10:90:0,03 протявипарювали, одержуючи зазначену в заголовку гом 4 хвилин при 2 мл/хв. Чистоту визначають інсполуку у виді олії (2,9г). 1 тегруванням УФ-сліду (254нм). Час утримання Rt H ЯМР (CDCl3): δ 2,45 (с, 6Н); 3,35 (д, 2Н); виражали в хвилинах. 6,85 (с, 1H); 9,55 (т, 1H). Мас-спектри одержують методом перемінного 2-{2-[4-(2.3-Дигідробензо[1.4]діоксин-5сканування, одержуючи інформацію про молекуіл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6лярну масу. Молекулярний іон, МН+, одержували метилнікотинонітрил, 1а при низькій напрузі на діафрагмі (5-20В), а фраг4,6-диметил-2-(2ментацію - при високій напрузі на діафрагмі оксоетилсульфаніл)нікотинонітрил (2,9г) розчиня 19 75407 20 ли в 1,2-дихлороетані (150мл), додавали розчин 42-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазину (2,6г) іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5у ДМФА (150мл), після чого додавали триацетоктрифторметилпіридин, 1р: РХ/МС (m/z) 454 (МН+), сиборгідрид натрію (14,9г) і перемішували протяRT=2,14, чистота: 75%; гом 2 годин. Суміш виливали у воду й додавали 2-{4-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5Nа2СО3 до досягнення рН7-8. Суміш екстрагували іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5етилацетатом, об'єднані органічні фази висушуватрифторметилпіридин, lq: РХ/МС (m/z) 479 (МН+), ли й випарювали, одержуючи олію, яку піддавали RT=2,14, чистота: 82%; очищенню методом хроматографії на колонках 2-{4-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5(силікагель; етилацетат і гептан), одержуючи олію, іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-5яку осаджували у виді оксалатної солі (0,36г) з трифторметилпіридин, 1r: РХ/МС (m/z) 464 (МН+), ацетону. РХ/МС (m/z) 397 (МН+), RT=1,91, чистота RT=2,08, чистота: 71%; 97%. 2-{3-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5Аналогічним чином одержували наступні споіл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-5луки: трифторметилпіридин, 1s: РХ/МС (m/z) 440 (МН+), 2-{2-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5RT=2,07, чистота: 98%; іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6-метил-42-{3-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5трифторметилнікотинонітрил, 1b: РХ/МС (m/z) 465 іл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-4,6(МН+), RT=2,17, чистота: 73%; диметилнікотинонітрил, 1t: РХ/МС (m/z) 425 (МН+), 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5RT=1,99, чистота: 100%; іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6-метил-42-{3-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5трифторметилнікотинонітрил, 1с: РХ/МС (m/z) 490 іл)піперазин-1-іл]бутилсульфаніл}-4,6(МН+), RT=2,21, чистота: 82%; диметилнікотинонітрил, 1u: РХ/МС (m/z) 439 2-{2-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5(МН+), RT=2,05, чистота: 82%; іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6-(тіофен-2-іл)-42-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5трифторметилнікотинонітрил, 1d: РХ/МС (m/z) 533 іл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-5(МН+), RT=2,38, чистота: 86%; трифторметилпіридин, 1v: РХ/МС (m/z) 465 (МН+), {2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл) RT=2,07, чистота: 97%; піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-62-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4)діоксин-5метилнікотинонітрил, 1е: РХ/МС (m/z) 422 (МН+), іл)піперазин-1-іл]пропілсульфаніл}-4,6RT=1,95, чистота: 98%; диметилнікотинонітрил, 1х: РХ/МС (m/z) 450 3-{2-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5(МН+), RT=2,00, чистота: 98%. іл)піперазин-1-іл]етокси}-2-метилпіридин, 1f: Приклад 2 РХ/МС (m/z) 356 (МН+), RT=1,04, чистота: 97%; 2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-хлор-3-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]етилмеркаптан іл)піперазин-1-іл]етокси}піридин, 1g: РХ/МС (m/z) 1-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин 376 (МН+), RT=1,54, чистота: 95%; (4,5г) і тіїран (1,75г) розчиняли в ДМФА (200мл) і 2-бром-3-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 іл)піперазин-1-іл]етокси}піридин, 1h: РХ/МС (m/z) години. Суміш випаровували і знову розчиняли в 422 (МН+), RT=1,63, чистота: 90%; ТГФ, висушували над MgSO4, профільтрували та 3-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4)діоксин-5випарювали, одержуючи олію, яку піддавали очиіл)піперазин-1-іл]етокси] піридин, 1і: РХ/МС (m/z) щенню хроматографією на колонках (силікагель; 376 (МН+), RT=1,54, чистота: 95%; етилацетат і гептан), одержуючи зазначену в заго2-хлор-3-{2-[4-(8-ціано-2,3ловку сполуку у виді олії (2,2г). МС m/z (%): 261 дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1(МН+, 100%), 202 (100%), 159 (23%). іл]етокси}піридин, 1j: РХ/МС (m/z) 401 (МН+), 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5RT=1,54, чистота: 94%; іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 2-бром-3-{2-[4-(8-ціано-2,32а. дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-12-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етокси}піридин, 1k: РХ/МС (m/z) 445 (МН+), іл)піперазин-1-іл]етилмеркаптан (2,2г) розчиняли в RT=1,63, чистота: 92%; розчині трет-бутоксиду калію (0,81г) у ДМФА 3-хлор-5-{2-[4-(8-ціано-2,3(25мл), перемішували протягом 15 хвилин і нагрідигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1вали до 50°С. Додавали по краплях розчин 2іл]етокси}піридин, 1l: РХ/МС (m/z) 401 (МН+), хлорнікотинонітрилу (1,91г) у ДМФА (25мл) і проRT=1,59, чистота: 90%; довжували перемішування ще протягом 2 годин 3-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5при 50°С. Суміш випаровували і знову розчиняли в іл)піперазин-1-іл]етокси}-2-метилпіридин, 1m: ТГФ, промивали насиченим соляним розчином, РХ/МС (m/z) 381 (МН+), RT=1,08, чистота: 100%; висушували над MgSО4, профільтрували й випа4-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4] діоксин-5рювали, одержуючи олію, яку піддавали очищенню іл) піперазин-1-іл] етилсульфаніл}-3-(піперидин-1хроматографією на колонках (силікагель; етилацеілсульфоніл)піридин, 1n: РХ/МС (m/z) 530 (МН+), тат, гептан і триетиламін), одержуючи зазначену в чистота: 88%; заголовку сполуку у виді олії, яку осаджували у 4-{2-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5виді оксалатної солі з ацетону (1,45г). РХ/МС (m/z) іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-3-(піперидин-1383 (МН+), RT=1,70, чистота: 87%. ілсульфоніл)піридин, 1о: РХ/МС (m/z) 505 (МН+), Аналогічним чином одержували наступні споRT=1,87, чистота: 100%; луки: 21 75407 22 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-56-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-3дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1метансульфоніл-4-метил-6-фенілпіридин, 2b: іл]етилсульфаніл}-4-метилнікотинонітрил, 2t: РХ/МС (m/z) 551 (МН+), RT=2,20, чистота: 77%; РХ/МС (m/z) 457 (МН+), RT=2,04, чистота: 87%; 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-55-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4-метил-6дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1(піперидин-1-іл)нікотинонітрил, 2с: РХ/МС (m/z) іл]етилсульфаніл}-4,6-диметилнікотинонітрил, 2u: 505 (МН+), RT=2,33, чистота: 87%; РХ/МС (m/z) 471 (МН+), RT=2,24, чистота: 81%; 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-55-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1метилнікотинамід, 2d: РХ/МС (m/z) 440 (МН+), іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 2v: РХ/МС (m/z) RT=1,58, чистота: 90%; 443 (МН+), RT=1,97, чистота: 81%; 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-56-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-12е: РХ/МС (m/z) 408 (МН+), RT=1,75, чистота: 96%; іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 2х: РХ/МС (m/z) 4-ціано-2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5443 (МН+), RT=1,91, чистота: 87%; іл)піперазин-1-іл]етокси}піридин, 2f: РХ/МС (m/z) 6-хлор-2-{3-[4-(8-ціано-2,3367 (МН+), RT=1,62, чистота: 82%; дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-12-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл]етилсульфаніл}-5-фторнікотинонітрил, 2у: іл)піперазин-1-іл]етокси}-6-метилнікотинамід, 2g: РХ/МС (m/z) 461 (МН+), RT=1,62, чистота: 84%; РХ/МС (m/z) 399 (МН+), RT=1,55, чистота: 97%; 2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-32-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5он-8-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]етокси}-4-метил-6-(піперидин-1іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 2z: РХ/МС (m/z) іл)нікотинонітрил, 2h: РХ/МС (m/z) 464 (МН+), 431 (МН+), RT=1,62, чистота: 94%; RT=2,24, чистота: 98%; 2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-32-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5он-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,6іл)піперазин-1-іл]етокси}-4-метил-6-(4диметилнікотинонітрил, 2аа: РХ/МС (m/z) 459 метилпіперазин-1-іл)нікотинонітрил, 2і: РХ/МС (МН+), RT=1,87, чистота: 72%; (m/z) 479 (МН+), RT=1,34, чистота: 79%; 6-хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,46-циклопропіл-2-{2-[4-(2,3бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1іл]етилсульфаніл}-4-метилнікотинонітрил, 2ab: іл]етокси}-4-трифторметилнікотинонітрил, 2j: РХ/МС (m/z) 479 (МН+), RT=1,91, чистота: 97%; РХ/МС (m/z) 475 (МН+), RT=2,29, чистота: 99%; 4-хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,42-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]етокси}-3-метансульфоніл-4іл]етилсульфаніл}-6-метилнікотинонітрил, 2ас: метил-6-фенілпіридин, 2k: РХ/МС (m/z) 510 (МН+), РХ/МС (m/z) 479 (МН+), RT=1,87, чистота: 85%; RT=2,16, чистота: 98%; 5-хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,42-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]'етилсульфаніл}-4,6-диметил-3іл]етилсульфаніл}-4,6-диметилнікотинонітрил, 2ad: фенілсульфонілпіридин, 2l: РХ/МС (m/z) 526 РХ/МС (m/z) 493 (МН+), RT=2,12, чистота: 98%; (МН+), RT=2,11, чистота: 92%; 5-хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,42-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}піридин, 2m: іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 2ае: РХ/МС (m/z) РХ/МС (m/z) 383 (МН+), RT=1,67, чистота: 87%; 465 (МН+), RT=1,87, чистота: 96%; 2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-56-хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,6бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1диметилнікотинонітрил, 2n: РХ/МС (m/z) 412 іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 2af: РХ/МС (m/z) (МН+), RT=2,02, чистота: 96%; 465 (МН+), RT=1,79, чистота: 98%; 6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-56-хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1метилнікотинонітрил, 2о: РХ/МС (m/z) 432 (МН+), іл]етилсульфаніл}-5-фторнікотинонітрил, 2ag: RT=2,00, чистота: 93%; РХ/МС (m/z) 483 (МН+), RT=1,83, чистота: 96%; 5-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-52-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]нікотжонітрил, 2р: РХ/МС (m/z) 418 (МН+), RT=1,90, чистота: 73%; 2ah: РХ/МС (m/z) 417 (МН+), RT=1,75, чистота: 6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-593%; іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}нікотинонітрил, 2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-82q: РХ/МС (m/z) 418 (МН+), RT=1,91, чистота: 72%; іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-4,66-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5диметилнікотинонітрил, 2аі: РХ/МС (m/z) 445 іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-5(МН+), RT=2,04, чистота: 96%; фторнікотинонітрил, 2r: РХ/МС (m/z) 436 (МН+), 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4RT=1,95, чистота: 89%; бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-42-{3-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5метилнікотинонітрил, 2aj: РХ/МС (m/z) 465 (МН+), іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,6RT=2,08, чистота: 96%; диметилнікотинонітрил, 2s: РХ/МС (m/z) 436 4-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4(МН+), RT=2,04, чистота: 78%; бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-6 23 75407 24 метилнікотинонітрил, 2аk: РХ/МС (m/z) 465 (МН+), 4-хлор-2-{2-[4-(8-ціано-2,3RT=1,95, чистота: 89%; дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-15-хлор-2-[2-[4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4іл]етилсульфаніл}-6-метилпіримідин, 2bс: РХ/МС бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл](m/z) 433 (МН+), RT=1,8, чистота: 78%; 4,6-диметилнікотинонітрил, 2аl: РХ/МС (m/z) 479 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5(МН+), RT=2,24, чистота: 97%; іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-45-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4трифторметилпіримідин, 2bd: РХ/МС (m/z) 434 бензоксазин-8-іл)піперазин-1(МН+), RT=2,0, чистота: 84%. іл]етилсульфаніл]нікотинонітрил, 2am: РХ/МС Фармакологічне тестування (m/z) 451 (МН+), RT=2,00, чистота: 96%; Спорідненість сполук за винаходом до 5-НТ1A6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4рецепторів визначають шляхом вимірювання інгібензоксазин-8-іл)піперазин-1бування зв'язування радіоактивного ліганду з 5іл]етилсульфаніл]нікотинонітрил, 2аn: РХ/МС (m/z) НТід-рецепторами, як описано в наведеному далі 451 (МН+), RT=1,95, чистота: 74%; тесті. 6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4Інгібування зв'язування 3Н-5-СТ з 5-НТ1Aбензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл]-5рецепторами людини фторнікотинонітрил, 2ао: РХ/МС (m/z) 469 (МН+), За допомогою цього методу в умовах in vitro RT=2,00, чистота: 96%; визначають інгібування лікарськими засобами 3 5-ціано-4-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5зв'язування агоніста 5-НТ1A, Н-53 іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}піримідин, 2ар: карбоксамідотриптаміну ( Н-5-СТ), з клонованими РХ/МС (m/z) 384 (МН+), RT=1,66, чистота: 99%; 5-НТ1A-рецепторами людини, стабільно експресо5-ціано-4-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5ваними в трансфектованих клітинах HeLa (HA7) іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-6[Fargin, A. et al. J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848]. метилсульфаніл-2фенілпіримідин, 2aq: РХ/МС Випробування проводять як модифікацію методу, (m/z) 507 (МН+), RT=2,49, чистота: 93%; описаного [в публікації Harrington, Μ. A. et al. J. 5-ціано-4-{2-[4-(8-ціано-2,3Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098]. 5-НТ1Aдигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1рецептори людини (40мкг клітинного гомогенату) іл]етилсульфаніл}піримідин, 2аr: РХ/МС (m/z) 409 інкубували протягом 15 хвилин при 37°С у 50мМ (МН+), RT=1,70, чистота: 98%; Tris-буфері (трис(гідроксиметил)метиламін) при 5-ціано-4-{2-[4-(8-ціано-2,3рН7,7 у присутності 3Н-5-СТ. Неспецифічне зв'язудигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1вання визначають шляхом включення 10мкМ меіл]етилсульфаніл}-6-метилсульфаніл-2терголіну. Реакцію завершували шляхом швидкого фенілпіримідин, 2as: РХ/МС (m/z) 532 (МН+), фільтрування крізь фільтри Unifilter GF/B на харRT=2,49, чистота: 91%; вестері клітин марки Tomtec Cell Harvester. Фільт2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5ри зчитували на Packard Top Counter. Сполуки 1а, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,61b, 2а, 2с, 2l, 2о, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai і 2aj були диметилпіримідин, 2at: РХ/МС (m/z) 387 (МН+), випробувані й показали значення IC50 менше, ніж RT=1,66, чистота: 95%; 300нМ. 2-{2-[4-(8-ціано-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5Сполуки за винаходом були також випробувані іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,6на предмет їхнього впливу на зворотне захоплендиметилпіримідин, 2аu: РХ/МС (m/z) 413 (МН+), ня серотоніну в наступному тесті: RT=1,70, чистота: 80%; Інгібування захоплення 3Н-5-НТ синаптосома2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5ми головного мозку щура. іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4Використовуючи цей метод в умовах in vitro метоксинікотинонітрил, 2av: РХ/МС (m/z) 414 визначають спроможність лікарських засобів інгі(МН+), RT=1,8, чистота: 83%; бувати акумулювання 3Н-5-НТ у цілих синаптосо6-хлор-2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5мах головного мозку щура. Випробовування проіл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-5водять у відповідності з описом, наведеним [в фторнікотинонітрил, 2ах: РХ/МС (m/z) 436 (МН+), публікації Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, RT=2,0, чистота: 86%; 13]. Сполуки 1a, 1r, 2a, 2с, 2l, 2о, 2s, 2u, 2z, 2aa, 6-хлор-2-{2-[4-(8-ціано-2,32ah, 2аі і 2aj були випробувані й показали значендигідробензо[1,4]діоксин-5-іл)піперазин-1ня IC50 менше, ніж 20нМ. іл]етилсульфаніл}-5-фторнікотинонітрил, 2ау: Антагоністичні властивості до 5-НТ1A деяких РХ/МС (m/z) 461 (МН+), RT=2,0, чистота: 84%; сполук за цим винаходом визначають в умовах in 2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5vitro з використанням клонованих 5-НТ1Aіл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-5рецепторів, стійко експресованих у трансфектоваетилпіримідин,2az: РХ/МС (m/z) 387 (МН+), них клітинах HeLa (HA7). При проведенні даного RT=1,8, чистота: 83%; тесту антагоністичні властивості до 5-НТ1A визна2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5чають, вимірюючи здатність зазначених сполук іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4протидіяти індукованому 5-НТ інгібуванню акумутрифторметилпіримідин, 2bа: РХ/МС (m/z) 427 лювання сАМР під дією форсколіну. Зазначений (МН+), RT=1,8, чистота: 78%; аналіз являє собою модифікацію методу, описано2-{2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5го [в Pauwels, P.J. et al., Biochem. Pharmacol. 1993, іл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-4,645, 375]. Сполуки 1a, 1b, 1e і 1v були випробувані й диметоксипіримідин, 2bb: РХ/МС (m/z) 420 (МН+), показали значення IC50 менше, ніж 7000нМ. RT=1,9, чистота: 70%; Деякі сполуки за цим винаходом випробовува 25 75407 26 ли в умовах in vivo у відношенні їхнього впливу на ни, експресованих у СНО-клітинах. Метод модифі5-НТ1A-рецептори, проводячи аналіз, [описаний кований [з R. G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.Sanchez, С. et al. Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, Mol. Pharm. Sec, 1994, 266, 79-85]. pp.245]. При виконанні зазначеного тесту антагоніЯк видно з приведеного вище, сполуки за вистичну дію випробуваних сполук визначають, винаходом виявляють спорідненість до 5-НТіАмірюючи їхню здатність інгібувати синдром 5-НТ, рецепторів, які інгібують активність на ділянках індукований 5-MeO-DMT. зворотного захоплення серотоніну і спорідненість Сполуки цього винаходу мають корисну активдо дофамінових D3- і D4-рецепторів. Відповідно, ці ність як інгібітори зворотного захоплення серотосполуки вважають придатними для лікування псиніну й антагоністичну активність у відношенні 5хіатричних і неврологічних розладів, зазначених НТ1A-рецепторів. Тому сполуки цього винаходу раніше. вважаються придатними для лікування захворюФармацевтична композиція вань і розладів, чутливих до інгібування зворотноФармацевтичні склади цього винаходу можна го захоплення серотоніну й антагоністичної активприготувати за звичайними способами даної галузі ності на 5-НТ1A-рецепторах. Захворювання, техніки. Наприклад: таблетки можна виготовити чутливі до інгібування зворотного захоплення сезмішуванням активного інгредієнта зі звичайними ротоніну, добре відомі в цій галузі та включають ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним афективні розлади, такі як депресія, психоз, розпресуванням суміші в звичайній таблетувальній лади, пов'язані зі страхом, включаючи стан генемашині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів ралізованої тривоги, панічний розлад, обсесивновключають: кукурудзяний крохмаль, картопляний компульсивний розлад тощо. крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоЯк зазначено вище, антагоністична активність зу, камеді тощо. Можна використовувати будь-які у відношенні 5-НТ1A-рецепторів сполук цього винаінші ад'юванти або добавки, які звичайно застосоходу буде протидіяти механізму негативного звовуються в подібних цілях, такі як барвники, аромаротного зв'язку, індукованому інгібуванням звороттизатори, консерванти тощо, за умови, що вони ного захоплення серотоніну, і тому, як очікується, сумісні з активними інгредієнтами. Розчин для ін'єбуде поліпшувати ефект інгібуючої активності звокцій можна приготувати шляхом розчинення актиротного захоплення серотоніну сполук цього винавного інгредієнта і можливих добавок у частині ходу. розчинника для ін'єкції, переважно у стерильній Отже, вважається, що заявлені тут сполуки воді, доведення даного розчину до необхідного особливо придатні як медикаменти зі швидким об'єму, стерилізації розчину та заповнення їм припочатком дії для лікування депресії. Дані сполуки датних ампул або пляшечок. Можна додати будьможуть також бути придатними для лікування деяку придатну добавку, звичайно використовувану в пресій, які є нечутливими до використовуваних в даній галузі техніки, таку як агенти ізтонічності, даний час SSRI. консерванти, антиоксиданти тощо. В описаних нижче двох тестах було встановФармацевтичні композиції цього винаходу або лено також, що деякі сполуки цього винаходу макомпозиції, одержані згідно з цим винаходом, можють спорідненість до D3- і D4-дофамінових рецепна вводити будь-як придатним способом, наприторів. клад, перорально у виді таблеток, капсул, порошІнгібування зв'язування [3H]-YM-09151-2 з доків, сиропів тощо, або парентерально у виді фаміновими D4-рецепторами людини розчинів для ін'єкцій. Для приготування таких комЗа допомогою цього методу в умовах in vitro позицій можна застосовувати способи, які відомі в визначають інгібування лікарськими засобами даній галузі техніки, і можна використовувати зв'язування [3H]-YM-09151-2 (0,06нМ) з мембранабудь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджуми клонованих дофамінових D4.2-рецепторів лювачі, ексципієнти або інші добавки, звичайно викодини, експресованих у СНО-клітинах. Модифікористовувані в даній галузі техніки. ваний метод від NEN Life Science Products, Inc., Звичайно сполуки за винаходом вводять у виді сертифікат технічних даних РС2533-10/96. стандартної дозованої форми, що містить зазнаІнгібування зв'язування [3Н]-спіперону з D3чені сполуки в кількості від близько 0,01 до 1000мг. рецепторами людини Загальна денна доза звичайно знаходиться в інтеЗ використанням цього тесту визначають в рвалі близько 0,05-500мг, а найбільш переважно умовах in vitro інгібування лікарськими препаратавід близько 0,1 до 50мг активної сполуки за винами зв'язування [3Н]-спіперону (0,3нМ) з мембранаходом. ми клонованих дофамінових D3-рецепторів люди Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601