Біциклічні похідні піримідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування

1 Біциклічна похідна піримідину формули CH(OH)C(O)N(R 8 )R 9 , -N(R 8 )R 9 , -R 1 0 -N(R 8 )R 9 , C(O)OR 8 , -R 1 0 -C(O)OR 8 , -N(R8)C(O)R®, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), кожен R5 являє собою галоген, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламіногрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом), О 6 (І) А являє собою -О-, -N(R )- або -S(O) n - (де п дорівнює 0, 1 або 2), Z 1 і Z 2 незалежно являють собою -О-, -N(R 5 )- або ОСН 2 -, R1 і R4 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, -OR8, -C(O)OR 8 , -C(O)N(R 8 )R 9 , -N(R 8 )R 9 , N(R 8 )C(O)R 9 або -N(H)S(O) 2 R 1 1 , R5 являє собою -C(NH)NH 2 , -C(NH)N(H}OR 8 , C(NH)N(H)C(O)OR 1 1 , C(NH)N(H)C(O)R , C(NH)N(H)S(O) 2 R 1 1 або -C(NH)N(H)C(O)N(H)R 8 , R являє собою галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксильну групу, ціаногрупу, уреідо, гуанідиногрупу, -OR , -C(NH)NH 2 , -C(NH)N(H)OR 8 , C(O)N(R°)R a , -R -C(O)N(R°)R a , R являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкшіл, галогеналкіл, галогеналкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, -C(O)OR 8 , -R 1 -C(O)OR 8 , -R 10 C(O)N(R 8 )R 9 , -C(O)-R 1 0 -N(R 8 )R 9 , -R1 -C(O)R 8 , -R 10 C(O)N(R 8 )N(R 8 )R 9 , - R - C ( R 8 ) ( O R 9 ) - R -N(R 8 )(R 9 ), a ,10 C(R°)(OR°}C(O)OR , -R' -C(R°)(C(O)OR a ) 2, C(R 8 )(N(R^)R 9 )C(O)OR°, -R 10 8 8 9 8 8 8 C(R )(N(R )R )C(O}OR , -C(R )(OR )R -R 10 N R 8 )R 9 , -R 1 0 -N(R 8 )C(O)OR 1 1 , -R 1 -N(R 8 )C(O)R a , R -N(R 8 )C(NR 8 )R 1 1 , -R 1 0 -N(R 8 )SfO) 2 R 1 1 , -R 10 N(R 8 )C(O)N(R 8 )R 9 , -R 1 0 -N(R 8 )C(NR 8 )N(R 8 )R 9 , -R 10 N(R 8 )C(NR 8 )N(R 8 )N(R 8 )R 9 , -R 1 0 -N(R 8 )-R 1 0 8 8 9 8 10 8 C(R )(N(R )R )C(O)OR , -R -N(R )S(O)R 9 , -R 10 OR 8 , -R^°-ON(R 8 )C(NR 8 )N(R 8 )R 9 , -R 1 0 -OS(O) 2 OR 8 , R 1 0 -P(O)fOR 8 )R 9 -R1 -OP(O)(OR 8 ) 2 , -R 10 P(O)(OR 8 ) 2 -R -SR 8 , -R 1 0 -S-R 1 0 -C(OlOR 8 , -R 10 -SR l o -N(R 8 1R 9 , -R 1 0 -S-R 1 0 -C(R 8 )(N(R 8 )R 9 )C(O)OR 8 R 10 -S-R 1 -N(R 8 )C(O)OR 8 , -R1 -S-R 1 0 -N(R 8 )C(O)R 8 , R 1 0 -S-S-R 1 0 -C(R 8 )N R 8 )R 9 )C(O)OR 8 -R 10 SC(O)N(R 8 )R 9 ), -R^-SCfSJNfR^R 9 , -R 1 0 -S(O)R 8 , R 1 0 -S(O) 2 R 1 1 , -R^-SfOJOR 8 ^ - R 1 - S ( O ) 2 N ( R 8 ) R , -R 10 S(O)(NR 8 )R 9 , -R 1 0 -S(O) 2 OR, або R6 являє собою арил (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, -OR , -SR 8 , со ю 59370 N(FT)Ry, -C(O)OR, -СРІМСР^Р", -S(O)2ORB і OP(O)(OR8)2, або R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, -OR , -SR8, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, S(O)2OR8Ta -OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою гетероциклілалкіл (де гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8, -SR8, C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галогеналкоксильною групою, -OR8, -SR8, C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою адамантилалкіл (де адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галогеналкоксильною групою, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR81 -OP(O)(OR8)2, R являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл або арил, кожен R і R незалежно являють собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R10 являє собою прямий чи розгалужений алкіленовий ланцюг, і R11 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амшокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), у вигляді окремого стереоізомера чи суміші стереоізомерів або її фармацевтично прийнятної солі 2 Сполука за пунктом 1, де А являє собою -О- або -N(R )-, Z1 і Z2 обидва являють собою -О-, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген або - OR8, R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R11 або -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8, R3 являє собою уреідо, гуанідинову групу, -OR8, C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1, 2) -тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), кожен R5 являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном), Iі. 1 ҐІ R 1ҐІ R являє собою водень, алкіл, -R -C(O)OR -R C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8) C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, R -N(R8)C(NR8)R11 -R -N(R8)C(O)N(R8)R9, -R108 8 8 10 8 10 8 N(R )CfNR )N(R )R , -R -OR , -R -OP(O)(OR )2, R -SR 8 a6o-R 10 -S(O) 2 R 11 або R6 являє собою арил (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоге8 налкілу, галогеналкоксильної групи і -OR ), або R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи і -OR8), або R являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи і -OR8), або R6 являє собою гетероциклілалкіл (де гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи або -OR8), R7 являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл або арил, кожен R і R незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою чи алкоксильною групою) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою або алкоксильною групою), R10 являє собою прямий чи розгалужений алкіленовий ланцюг, і R11 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою чи алкоксильною групою) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою чи алкоксильною групою) З Сполука за пунктом 2, де А являє собою -N(R5)-, Z1 і Z2 обидва являють собою -О-, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень або OR8, R2 являє собою -C(NH)NH2, R3 являє собою -C(O)N(R8)R9, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), кожен R5 являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном) R6 являє собою водень, алкіл, -R °-C(O)OR8, -R10 59370 C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, R10-N(R8)R9, R -N(R8)C(NR8)R11 -R1 -N(R8)C(O)N(R8)R9, R10N(R8)CfNR8)N(R8)R , R10-OR8, R10-OP(O)(OR8)2, R -SR8a6o-R10-S(O)2R11 6 або R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоге8 налкілу, галогеналкоксильної групи і -OR ), або R являє собою імідазолілалкіл чи індолілалкіл, 7 R являє собою водень чи алкіл, о Q кожен R і R незалежно являє собою водень, алкіл, арил або аралкіл, 10 R являє собою прямий чи розгалужений алкіле11 новий ланцюг, і R являє собою алкіл чи арил 4 Сполука за пунктом 3, де 1 8 R являє собою -OR , 2 R являє собою -C(NH)NH 2 , R3 являє собою -C(O)N(R 8 )R 9 , (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)імідазолініл (необов'язково заміщений метилом), кожен R5 являє собою водень, алкіл, арил або аралкіл, R6 являє собою водень, алкіл, -R 1 0 -C(O)OR 8 , -R 10 C(O)N(R 8 )R 9 , -R 1 0 -C(R 8 )(C(O)OR 9 ) 2 , -R 1 0 -N(R 8 )R 9 , 8 8 11 1 8 R -N(R )C(NR )R -R -N(R )C(O)N(R 8 )R 9 , -R 10 N(R 8 )CfNR 8 )N(R 8 )R , -R 10 -OR 8 , -R 1 0 -OP(O)(OR 8 ) 2 , R -SR8a6o-R10-S(O)2R11 або R6 являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу та гідроксильної групи) або R являє собою імідазолілалкіл чи індолілалкіл, R7 являє собою водень чи алкіл, о Q кожен R і R незалежно являє собою водень, алкіл, арил або аралкіл, R 10 являє собою прямий чи розгалужений алкіленовий ланцюг, і R 11 являє собою алкіл чи арил 5 Сполука за пунктом 4, де А являє собою -N(H), Z 1 і Z 2 обидва являють собою -О-, R1 являє собою гідроксильну групу, R2 являє собою -C(NH)NH 2 , R3 являє собою -C(O)N(CH 3 ) 2 , і R4, R5, R6 та R7 являють собою водень 6 Сполука за пунктом 5, яку вибрано з сполук формули (І), а саме, 2-(2-пдроксі-5-амідинофенокси)4-(3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон 7 Сполука за пунктом 5, яку вибрано з сполук формули (II), а саме 2-(3диметиламшокарбонілфенокси)-4-(2-пдроксі-5амідинофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон 8 Сполука за пунктом 2, де А являє собою -О-, Z 1 і Z 2 обидва являють собою -О-, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень або OR 8 , R2 являє собою -C(NH)NH 2 , R3 являє собою -C(O)N(R 8 )R 9 , (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), R5 являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном), 6 10 8 10 R являє собою водень, алкіл, -R -C(O)OR -R 8 9 10 8 9 10 8 9 C(O)N(R )R , -R -C(R ) C(O)OR ) 2 , -R -N(R )R , 8 8 11 8 8 10 R -N(R )C(NR )R -R -N(R )C(O)N(R )R, -R 8 8 8 10 8 10 8 N(R )C(NR )N(R )R , -R -OR , -R -OP(O)(OR ) 2 , 8 10 11 R -SR a6o-R -S(O)2R 6 або R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоге8 налкілу, галогеналкоксильної групи і -OR ), або R являє собою імідазолілалкіл чи індолілалкіл, 7 R являє собою водень чи алкіл, 8 9 кожен R і R незалежно являє собою водень, алкіл арил або аралкіл, 1 R являє собою прямий чи розгалужений алкіленовий ланцюг, і R 11 являє собою алкіл чи арил 9 Сполука за пунктом 8, де R1 являє собою -OR8, R2 являє собою -C(NH)NH 2 , R3 являє собою -C(O)N(R 8 )R 9 , (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений метилом), R5 являє собою водень, алкіл, арил або аралкіл, R6 являє собою водень, алкіл, -R 1 0 -C(O)OR 8 -R 10 C(O)N(R 8 )R 9 , -R 1 0 -C(R 8 ) C(O)OR 9 ) 2 , -R 1 0 -N(R 8 )R 9 , R -N(R 8 )C(NR 8 )R 1 1 -R -N(R 8 )C(O)N(R 8 )R 9 , -R 10 N(R 8 )C(NR 8 )N(R 8 )R , -R 10 -OR 8 , -R 1 0 -OP(O)(OR 8 ) 2 , R -SR8a6o-R10-S(O)2R11 або R6 являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу та гідроксильної групи) або R являє собою імідазолілалкіл чи індолілалкіл, R7 являє собою водень чи алкіл, кожен R8 і R 9 незалежно являє собою водень, алкіл, арил або аралкіл, R 10 являє собою прямий чи розгалужений алкіленовий ланцюг, та R 11 являє собою алкіл чи арил 10 Сполука за пунктом 9, де А являє собою -О-, Z 1 1 і ? Z обидва групу, гідроксильну являють собою -О-, R являє собою R2 являє собою -C(NH)NH2, R3 являє собою C(O)N(CH3)2, і R4, R5, R6 та R7 являють собою водень 11 Сполука за пунктом 10, яку вибрано з сполук формули (І), а саме 2-(2-пдроксі-5амідинофенокси)-4-(3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-5Н-піримідо[4,5Ь][1,4]оксазин-6(7Н)-он 12 Фармацевтична композиція для лікування людей з хворобливими станами, що характеризуються тромботичною активністю, яка включає терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ біциклічної піримідину формули () І похідної 59370 або А являє собою -О-, -N(R )- або -S(O)n- (де п дорівнює 0, 1 або 2), Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -N(R5) - або ОСН2-, R1 і R4 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R , -N(R8)R9 N(R8)C(O)R9 або -N(H)S(O)2R , R5 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)OR' C(NH)N(H)C(O)RC C(NH)N(H)S(O)2R або -C(NH)N(H)C(O)N(H)R°, R являє собою галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксильну групу, ціаногрупу, уреідо, гуанідиногрупу, -OR , -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)N(R8)R9, 8 9 CH(OH)C(O)N(R )R , -N(R 8 )R, -R10-N(R8)R9, C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -N(R8)C(O)R^, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), кожен R5 являє собою галоген, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламіногрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), R6 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, галогеналкіл, галогеналкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, -C(O)OR8, -R1 -C(O)OR8, -R10l10 8 9 1 8 10 a C(O)N(R°)R , -CfO)-R' -N(R )R , -R -C(O)R , 8 -R9 -N(R°)R" 8 8 -R-C(R 8 )(OR 9 )-R -N(R )(R ), C(O)N(R )N(R )R^, C(R8)(OR4C(O)OR9, -R -C(R°)(C(O)ORa) 2, 8 9 C(R )(N(R^)R )C(O)OR°, -R10C(R8)(N(R8)R9)C(O}OR8, -C(R8)(OR8)R£ -R108 9 10 8 11 1 8 N R )R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)Ra, R -N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)SfO)2R11, -R108 8 9 10 8 8 8 9 N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR )N(R )R , -R108 8 8 8 9 10 8 N(R )C(NR )N(R )N(R )R , -R -N(R )-R1010 8 -R -N(R )S(O)R9, -R10C(R°)(N(Ro)Ra)C(O)OR 8 8 ,10 OR , -R -ON(R )C(NR R )R , -R -OS(O)2OR ,10 -R1 -OP(O)(OR8)2, -R10Rlu-P(O)fOR°)R 10 8 10 10 8 8 -R10-SP(O)(OR°)2 R1 -SR -R -S-R -C(O)OR Rl0-N(R8;)Ra, -RIU-S-RIU 1 10 8 8 R10-S-R1 -N(R8)C(O)OR8, -R -S-R -N(R )C(O)R , 10 10 8 8 R -S-S-R -C(R )N(R )R SC(O)N(R81R9), -R10-S(O)R8 R - S ( O ) 2 R , -F -R1-S(O)2N(R8)R , -R10S(O)(NR8)R9, -RIU-S(O)2ORC 8 або R6 являє собою арил (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, -OR , -SR8, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, OR , -SR8, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкіл у, галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, S(O)2OR81 -OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою гетероциклілалкіл (де гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкіл у, галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8, -SR8, C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галогеналкоксильною групою, -OR8, -SR8, 8 8 9 8 9 C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R )R , -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою адамантилалкіл (де адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галогеналкоксильною групою, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR81 -OP(O)(OR8)2, R являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл або арил, кожен R і R незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R10 являє собою прямий чи розгалужений алкіленовий ланцюг, і R11 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламшокарбо 59370 нілом), у вигляді окремого стереоізомера чи суміші стереоізомерів або її фармацевтично прийнятної солі, її фармацевтично прийнятний наповнювач 13 Спосіб лікування людей з хворобливими станами, що характеризуються тромботичною активністю, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ біциклічної похідної піримідина формули (I) А являє собою -О-, -N(R )- або -S(O)n- (де п дорівнює 0, 1 або 2), Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -N(R5)- або ОСН2-, R1 і R4 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, N(R8)C(O)R9 або -N(H)S(O)2R11, R5 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)OR' C(NH)N(H)C(O)RC C(NH)N(H)S(O)2R" або -C(NH)N(H)C(O)N(H)R°, R являє собою галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксильну групу, ціаногрупу, уреідо, гуанідиногрупу, -OR , -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)N(R8)R9, 8 9 CH(OH)C(O)N(R )R , -N(R 8 )R, -R10-N(R8)R9, 8 10 8 8 C(O)OR , -R -C(O)OR , -N(R )C(O)R^, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), кожен R5 являє собою галоген, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламіногрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом), R6 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкшіл, галогеналкіл, галогеналкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, -C(O)OR8, -R1 -C(O)OR8, -R10C(O)N(R8)R9, -C[O)-R10-N(R8)R9, -R1 -C(O)R8, -R10CfON(R 8 |N(R 8 )R, -R10-C(R8)(OR9)-R10-Ni;R8)(R9), 8 e 9 C(R )(OR }C(O)OR , -R1 -C(R8)(C(O)OR9)2, 8 9 8 C(R )(N(R^)R )C(O)OR , -R10 10 -R10)R°, -C(R°)(pR°)Ra, y 10 8 11 1 8 N(R°)R , -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)R9, R -N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)SfO)2R11, -R108 8 9 10 8 8 8 9 N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR )N(R )R , -R10N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9, -R10-N(R8)-R108 8 9 8 10 8 C(R )(N(R )R )C(O)OR , -R -N(R )S(O)R9, -R108 10 8 8 8 9 1 OR , -R -ON(R )C(NR )N(R )R , -R -OS(O)2OR8, R10-P(O}(OR8)R9, R1 -OP(O)(OR8)2 -R10-P(O)(OR8)2, - R 1 0 - S R \ -R1 -S-R10-C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)R9, R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R -S-R108 8 1 1 8 8 N(R )C(O)OR , -R -S-R -N(R )C(O)R , -R10-S-SR -C(R8)N(R8JR91C(O)OR8, -R1 -SC(O)N(R8)R9), R10-SC(S)N(R5R , -Rf0-S(O)R8, -R10-S(O)2R11, -R10S(O)OR8, -R1 -S(O)2N(R8)Re, -R10-S(O) (NR8)R9, R -S(O)2OR8, або R6 являє собою арил (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, -OR , -SR8, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, -OR , -SR8, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкіл у, галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, S(O)2OR81 -OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою гетероциклілалкіл (де гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкіл у, галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8, -SR8, C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галогеналкоксильною групою, -OR8, -SR8, C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R являє собою адамантилалкіл (де адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галогеналкоксильною групою, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR81 -OP(O)(OR8)2, R являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл або арил, кожен R8 і R9 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламшокарбонілом), 12 11 59370 R являє собою прямий чи розгалужений алкілезково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідновий ланцюг, і роксильною групою, алкоксильною групою, аралкі11 лом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіR являє собою алкіл, арил (необов'язково заміламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикащений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, рбонілом, амінокарбонілом, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшомоноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонінілом), лом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом у вигляді окремого стереоізомера чи суміші стечи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'яреоізомерів або и фармацевтично прийнятної солі Цей винахід стосується біциклічних похідних піримідину та їх фармацевтично прийнятних солей, що інгібують фермент, фактор Ха, завдяки чому вони можуть використовуватись як антикоагулянти Він також стосується фармацевтичних композицій, які містять ці ПОХІДНІ або їх фармацевтично прийнятні солі, та способів їх застосування Фактор Ха належить до класу трипсинподібних серинових протеаз Зв'язування один до одного факторів Ха і Va з іонами кальцію та фосфоліпідом утворює протромбіназний комплекс, що перетворює протромбін на тромбін Тромбін, в свою чергу, перетворює фібриноген на фібрин, що полімеризується, утворюючи нерозчинний фібрин У коагуляцшному каскаді протромбіназний комплекс є точкою сходження внутрішнього (що активується поверхнево) і зовнішнього (фактор пошкодження тканини судин) шляхів Biochemistry (1991), Vol ЗО, р 10363, і Cell (1988), Vol 53, рр 505-518) Модель коагуляційного каскаду було далі уточнено з відкриттям механізму дії шпбітора шляху тканинного фактора (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol 29, рр 159-161) TFPI є циркулюючим мультидоменним інгібітором серинових протеаз з трьома Kumtz-like serpm доменами, які конкурують з фактором Va за вільний фактор Ха Один раз одержаний, бінарний комплекс фактора Ха і TFPI стає потужним інгібітором фактора Vila і комплексу тканинного фактора Фактор Ха може бути активований за допомогою двох різних комплексів, за допомогою комплексу тканинного фактора - Vila на шляху "Ха вибуху" і за допомогою комплексу фактора IXa-VIIA (TENase) шляху "що підтримується Ха" в коагуляцшному каскаді Після пошкодження судини активізується шлях "Ха вибуху" за допомогою тканинного фактора (TF, tissue factor) Регулювання з підвищенням коагуляційного каскаду відбувається шляхом збільшеного продукування фактора Ха через шлях "що підтримується Ха" Регулювання з пониженням коагуляційного каскаду відбувається з утворенням комплексу фактор Ха- TFPI, який не лише усуває фактор Ха, але також інгібує подальше утворення фактора по шляху "Ха вибуху" Таким чином, коагуляцшний каскад дійсно регулюється фактором Ха Важливою перевагою інгібуючого фактора Ха перед тромбшом у запобіганні коагулюванню є фокальна роль фактора Ха порівняно з різноманітними функціями тромбшу Тромбін не лише каталізує перетворення фібриногену на фібрин, фактора VIII на VINA, фактора V на Va і фактора XI на ХІа, але також активує тромбоцити, є хемотактич ним фактором моноцитів і мітогеном для лімфоцитів та клітин гладкої мускулатури Тромбін активує білок С, який є in vivo антикоагуляцшним шактиватором факторів Va і Villa, коли він зв'язаний з тромбомодулшом У циркуляції тромбін швидко шактивується антитромбіном III (АТІІІ) і гепариновим кофактором II (НСІІ) в реакції, що каталізується гепарином або іншими зв'язаними з протеогліканами глікозамшогліканами, тоді як в тканинах тромбін шактивується протеазою, нексином Тромбін виконує свої численні функції щодо активації клітин за допомогою унікального тромбінового рецептора, "що зв'язує лиганд" (Cell (1991), Vol 64, р 1057), якому потрібен той аніонний центр, що зв'язує, і активний центр, який використовується у зв'язуванні та розщепленні фібриногену, і за допомогою зв'язування тромбомодуліну та активації білка С Таким чином, різні групи in vivo молекулярних мішеней конкурують за зв'язування з тромбіном і подальші випадки протеолізу будуть відбуватися в істотно різній фізіологічній ПОСЛІДОВНОСТІ, залежно від того, який тип клітин і який рецептор, модулятор, субстрат чи інгібітор зв'язується з тромбшом Опубліковані дані щодо білків антистазину і tick антикоагуляційному пептиду (ТАР) демонструють, що інгібітори фактора Ха є ефективними протизгортальними засобами (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol 67, рр 371-376, і Science (1990), Vol 248, рр 593-596) Активний центр фактора Ха може бути заблоковано за допомогою або шпбітора з основним механізмом, або шпбітора, що сильно зв'язується (інгібітор, що сильно зв'язується, відрізняється від шпбітора з основним механізмом відсутністю ковалентного зв'язку між ферментом та інгібітором) ВІДОМІ два типи інгібіторів з основним механізмом, оборотні та необоротні, які відрізняються за легкістю гідролізу зв'язку фермент-шпбітор (Thrombosis Res (1992), Vol 67, рр 221-231, і Trends Pharmacol Sci (1987), Vol 8, рр 303-307) Ряд гуанідинових сполук є прикладами інгібіторів, що сильно зв'язуються (Thrombosis Res (1980), Vol 19, рр 339-349) ПОХІДНІ арилсульфоніларпншпіпериди нкарбонової кислоти, як показано, також є інгібіторами тромбшу, що сильно зв'язуються (Biochem (1984), Vol 23, рр 85-90), також як і ряд ариліамідин-вмісних сполук, включаючи ПОХІДНІ 3амідинофеніларилу (Thrombosis Res (1983), Vol 29, рр 635-642) і бис(амідино)бензилциклокетони (Thrombosis Res (1980), Vol 17, рр 545-548) Однак, ці сполуки демонструють низьку селективність 14 13 59370 щодо фактора Ха ксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбо-нілом чи діалкіламшоЄвропейська опублікована патентна заявка 0 карбонілом), 540 051 (Nagahara et al) описує ароматичні ПОХІДНІ 6 амідину, які, як встановлено, здатні демонструвати R являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, сильний антикоагуляційний ефект шляхом оборогалогеналкіл, галогеналкеніл, циклоалкіл, циклоа8 1 8 10 тного інгібування фактора Ха лкілалкіл, -C(O)OR , -R -C(O)OR , -R 8 9 10 8 9 10 8 10 C(O)N(R )R , -C(O)-R -N(R )R , R -C(O)R , -R Синтез а,а'-біс(амідинобензиліден)циклоалканонів і а,а'-біс(амідинобензил)циклоалканонів опиa 1 a сано в Pharmazie (1977), Vol 32, №3, рр 141-145 C(R°)(OR°}C(O)OR , -R -C(R°)(C(O)OR ) 10 8 9 8 Показано, що ці сполуки є інгібіторами серпневих R C(R )(N(R^)R )C(O)OR 8 8 9 8 10 8 8 9 протеаз C(R )(N(R )R )C(O)OR R -C(R )(OR )R , 8 9 10 8 11 10 N(R )R , -R -N(R )C(O)OR , , R Цей винахід стосується сполук або їх фарма8 8 11 10 8 11 10 N(R )C(NR )R , R -N[R )S(OJ2R , -R цевтично прийнятних солей, які інгібують фактор 8 8 9 10 10 N(R )C(O)N(R )R , R -N(R® -R Ха людини і, отже, придатні як фармакологічні 8 8 8 8 9 10 п 10 N(R )C(NR )N(R )N(R iR , R агенти для лікування хворобливих станів, що хаC ( R ) ( N ( R ) R ) C f O ) O R , R\ 10 N ( R ° ) S ( O ) R рактеризуються тромбічною активністю R -ON(R )C(NR^)N(R )R , R^°-OS(O) OR R ВІДПОВІДНО, З ОДНОГО боку, цей винахід надає P(O)(OR )R , R -OP(O)(OR b, R -P(O)(OR ) , R сполуки, вибрані з групи, яка включає такі формуS R , - R - S - R - C ( O ) O R , -R -S-R -N(R )R R -Sли Q C ( O ) N ( R 8 П Q 8 ) N ( R ) R 9 1ҐІ , R О Q C ( R 8 ) ( O 9 R ) -Til О Q R 8 - N ( R 9 ) ( R ) , , 1 0 ( R 1 1 00 8 - N ( R 1 8 E ) C ( O ) R 1 ( ) o o a o 8 R 8 9 1 0 8 - O R 8 10 2 8 9 1 0 8 1 0 8 10 2 8 1 0 1 0 8 1 0 8 9 R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, N(R°)C(O)OR°, 8 R' -S-R' ,10 C(R )N(R^)R 1C(O)OR' 1Й S А являє собою -О-, -N(R )- або -S(O)n (де п дорівнює 0, 1 або 2) Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -N(R5)або -ОСН2-, R1 і R4 незалежно являють собою водень галоген, алкіл -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9 або -N(H)S(O)2R , R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, C(NH)N(H)C(O)OR", C(NH)N(H)C(O)R°, C(NH)N(H)S(O)2R a6oC(NH)N(H)C(O)N(H)R°, 3 R являє собою галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксильну групу, ціаногрупу, уреідо, гуанідинову групу, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)ORe, C(O)N(R8)R, -R1°-C(O)N(R81R9, 8 9 CH(OH)C(O)N(R )R , -N(R8)R9, -R1 -N (R8)R9, C(O)OR8, R -C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), Кожен R5 являє собою галоген, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбо ( O ) O R R 1 0 R10-S-R10 -N(R°)C(O)R 9 1 R - S C ( O ) N ( R R10-S(O)R - S ( O ) 2 N ( R 8 ) R 9 , 1 0 - R R 1 0 1 0 R " ° ) - S ( O ) - S ( O ) ( N R 1 0 8 a R R 2 -S-S-R10") , R 1 0 1 ) R 1 R 9 , 1 - R 0 1 0 S(O)2OR° або R6 являє собою арил (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, -OR , -SR8, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксильної групи, -OR , -SR8, N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8J2, або R являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, гал о ге нал кіл у, галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, S(O)2OR8Ta -OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою гетероциклілалкіл (де гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкіл у, 8 8 галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR , SR , C(O)OR8, N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галоген-алкоксильною групою, -OR8, -SR8, C(O)OR8, N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою адамантилалкіл (де адамантил ьний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галогеналкоксильною групою, -OR8 -SR8, -C(O)OR8, N(R8)R9, C(O)N(R8)R , -S(O)2OR81 -OP(O)(OR8)2, R7 являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл або арил, кожен R8 і R9 незалежно являють собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, 16 15 59370 діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоклад, етеніл, проп-1-еніл, бут-1-еніл, пент-1-еніл, ксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбопента-1 ,4-ДІЄНІЛ тощо нілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшо"АЛКІНІЛ" означає одновалентний або двовакарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений лентний радикал з прямим чи розгалуженим лангалогеном, алкілом, арилом, гідроксильною груцюгом, який складається винятково з вуглецю і пою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногруводню, що має принаймні один потрійний зв'язок і пою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, має від одного до шести атомів вуглецю, наприкарбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амшоклад, етиніл, проп-1-иніл, бут-1-иніл, пент-1-иніл, карбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіпент-3-иніл тощо ламшокарбонілом), "Алкоксильна група" означає радикал форму10 ли -ORa, де Ra є алкілом, як визначено вище, наR являє собою прямий чи розгалужений алприклад, метоксильна група, етоксильна група, нкіленовии ланцюг, і 11 пропоксильна група, 1-метилетоксильна група (ізоR являє собою алкіл, арил (необов'язково пропоксильна група), н-бутоксильна група, нзаміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групентоксильна група, 1,1-диметилетоксильна група пою, алкоксильною групою, аралкоксильною гру(т-бутоксильна група) тощо пою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксика"Алкоксикарбоніл" означає радикал формули рбонілом, амшокарбонілом, моноалкіламшокарбоC(O)ORa, де Ra є алкілом, як визначено вище, нанілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл приклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н(необов'язково заміщений галогеном, алкілом, пропоксикарбоніл, ізо-пропоксикарбоніл, тарилом, гідроксильною групою, алкоксильною грубутоксикарбоніл тощо пою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, "Алкілен" означає двовалентний радикал з моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, прямим чи розгалуженим ланцюгом, який складаалкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкілається винятково з вуглецю і водню, не має жодної мшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), у ненасиченості і має від одного до шести атомів вигляді окремого стереоізомера чи їх суміші, або м вуглецю, наприклад, метилен, етилен, пропілен, нфармацевтично прийнятної солі бутилен тощо З іншого боку цей винахід надає композицію, "Амідино" означає радикал -C(NH)-NH2 придатну для лікування людей, які мають хвороб"Амшокарбоніл" означає радикал -C(O)NH2 ливі стани, що характеризуються тромбічною ак"Арил" означає радикали феніл або нафтил тивністю, причому ця композиція містить терапев"Аралкіл" означає радикал формули -RaRb, де тично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки винаходу, як Ra є алкілом, як визначено вище, a Rb є арилом, як описано вище, або її фармацевтично прийнятної визначено вище, наприклад, бензил солі та фармацевтично прийнятний наповнювач "Аралкоксильна група" означає радикал формули -ORC, де Rc є аралкілом, як визначено вище, З іншого боку цей винахід надає спосіб лікунаприклад, бензилоксильна група тощо вання людей, які мають хворобливі стани, що характеризуються тромбічною активністю, причому "Циклоалкіл" означає від 3- до 7-членний моцей спосіб включає застосування до людей у міру ноциклічний радикал, що є насиченим і який склаїх потреби терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сподається винятково з атомів вуглецю і водню, налуки винаходу, як описано вище приклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо З іншого боку цей винахід надає спосіб лікування людей, які мають хворобливі стани, що їх "Циклоалкілалкіл" означає алкільний радикал, можна полегшити за допомогою інгібування факяк визначено вище, заміщений циклоалкільним тора Ха, причому цей спосіб включає застосуванрадикалом, як визначено вище, наприклад, (цикня до людей у міру їх потреби терапевтично ефеклобутил) метил, 2-(циклопентил)етил, 3тивної КІЛЬКОСТІ сполуки винаходу, як описано ви(циклогексил)пропіл тощо ще "Діалкіламіногрупа" означає радикал формули З іншого боку цей винахід надає спосіб інгібу-NRaRa, де кожен Ra незалежно є алкільним радивання фактора Ха людини in vitro або in vivo за калом, як визначено вище, наприклад, диметиладопомогою застосування сполуки винаходу мшогрупа, метилетиламшогрупа, діетиламіногрупа, дипропіламіногрупа, етилпропіламіногрупа Визначення тощо При вживанні в описі та формулі, що додається, якщо не зазначено противне, названі далі тер"Діалкіламінокарбоніл" означає радикал форміни матимуть наведене значення мули -C(O)NRaRa, де кожен Ra незалежно є алкільним радикалом, як визначено вище, наприклад, "Алкіл" означає одновалентний або двовалендиметиламшокарбоніл, метилетиламінокарбоніл, тний радикал з прямим чи розгалуженим ланцюдіетиламінокарбоніл, дипропіламшокарбоніл, етигом, що складається винятково з вуглецю і водню, лпропіламшокарбоніл тощо який не містить жодної ненасиченості і який має від одного до шести атомів вуглецю, наприклад, "Галоген" означає бром, йод, хлор або фтор метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізо-пропіл), н"Галогеналкіл" означає алкільний радикал, як бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (т-бутил) тощо визначено вище, що заміщений одним чи більше галогеновими радикалами, як визначено вище, "Алкеніл" означає одновалентний чи двоваленаприклад, трифторметил, дифторметил, трихлонтний радикал з прямим або розгалуженим ланцюрметил, 2-трифторетил, З-бром-2-фторпропіл, 1гом, який складається винятково з вуглецю і водбромметил-2-брометил тощо ню, що містить принаймні один подвійний зв'язок і має від одного до шести атомів вуглецю, напри"Галогеналкеніл" означає алкенільний ради 17 59370 кал, як визначено вище, який заміщено одним чи більше галогеновими радикалами, як визначено вище, наприклад 2-дифторетеніл, З-бром-2фторпроп-1-єніл тощо "Галогеналкоксильна група" означає радикал формули -ORf, де Rf є галогеналкілом, як визначено вище, наприклад, трифторметоксильна група, дифторметоксильна група, трихлорметоксильна група, 2-трифторетоксильна група, 1-фторметил-2фторетоксильна група, З-бром-2фторпропоксильна група, 1-бромметил-2брометоксильна група тощо "Гетероцикліл" означає стабільний від 3- до 10-членний моноциклічнии чи біциклічний радикал, що є або насиченим, або ненасиченим, і який складається з атомів вуглецю і від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню й сірки, і де атоми азоту, вуглецю або сірки можуть бути необов'язково окислені, та атом азоту може бути необов'язково четвертинним Радикал гетероцикліл може бути приєднаний до основної структури через будь-який гетероатом або атом вуглецю, приєднання до якого веде до утворення стабільної структури Приклади таких гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піроЛІДИНІЛ, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, імідаЗОЛІНІЛ, імідазолідиніл, піридиніл, піразиніл, піриМІДИНІЛ, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хунуклідиніл, ізотіазолідиніл, ІНДОЛІЛ, ІЗОІНДОЛІЛ, інДОЛІНІЛ, ІЗОІНДОЛІНІЛ, октапдроіндоліл, октапдроізоІНДОЛІЛ, ХІНОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІЛ, декапдроізохшоліл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тетрапдрофурил, титропдропіраніл, ТІЄНІЛ, бензотієніл, тіаморфолініл, сульфоксид тіаморфолінілу, сульфон тіаморфолінілу і оксадіазоліл Більш прийнятними гетероциклільними радикалами у цьому винаході є ІНДОЛІЛ, імідазоліл, теазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, піридиніл, ТІЄНІЛ, бензотієніл, фурил і 3,4дипдро-2,3-дюксо-1-(2Н)-піримідиніл "Гетероциклілалкіл" означає радикал формули -RaRg, де Ra є алкільним радикалом, як визначено вище, і Rg є гетероциклільним радикалом, як визначено вище, наприклад, індолІНІЛметил або ІМІдазолілметил тощо "(1,2)-Імідазоліл" означає імідазолільний радикал, приєднаний або в першому, або в другому положенні "(1,2)-Імідазолшіл" означає 4,5дипдроімідазолільний радикал, приєднаний або в першому, або в другому положенні "Моноалкіламіногрупа" означає радикал формули -NHRa, де Ra є алкільним радикалом, як визначено вище, наприклад, метиламшогрупа, етиламшогрупа, пропіламшогрупа тощо "Моноалкіламінокарбоніл" означає радикал формули -C(O)NHRa, де Ra є алкільним радикалом, як визначено вище, наприклад, метиламшокарбоніл, етиламшокарбоніл, пропіламінокарбоніл тощо "(1,2)-тетрапдропіримідиніл" означає тетрапд 18 ропіримідиніл, приєднаний або в першому, або в другому положенні "Адамантилалкіл" означає радикал формули RaRh, де Ra є алкільним радикалом, як визначено вище, і Rh є адамантильним радикалом, наприклад, адамантилметил, 2-адамантилетил тощо "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що наведене далі визначення або умова можуть мати чи не мати місце, і що опис включає випадки, коли це визначення або умова має місце і випадки, коли вони будуть відсутні Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути або не бути заміщеним, і що опис включає як заміщені арильні радикали, так і арильні радикали, які не мають замісників "Фармацевтично прийнятні солі" включають як кислі, так І основні солі приєднання "Фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання" означають ті солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ, що не є біологічно або якось інакше небажаними, і які утворені з неорганічними кислотами, такими як, соляна кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропюнова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо "Фармацевтично прийнятні основні солі приєднання" означає ті солі, що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних кислот, які не є біологічно або якось інакше небажаними Ці солі одержують за допомогою приєднання неорганічної основи чи органічної основи до вільної кислоти Солі, ЯКІ утворюються з неорганічних основ включають, але не обмежуються ними, натрієві, калієві, ЛІТІЄВІ, амонієві, кальцієві, магнієві, залізні, цинкові, МІДНІ, марганцеві, алюмінієві солі тощо Більш прийнятними неорганічними солями є амонієві, натрієві, калієві, кальцієві та магнієві солі Солі, що утворюються з органічних основ включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних й третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що трапляються в природі, циклічних амінів та основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламш, етаноламш, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, триметамш, дициклогексіамш, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаш, пдрабамш, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамш, теобромін, пурин, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, поліамшові смоли тощо Особливо прийнятними органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламш, триметамш, дициклогексіамш, холін та кофеїн "Терапевтично ефективна КІЛЬКІСТЬ" означає КІЛЬКІСТЬ сполуки винаходу, яка, коли застосовується до людей у міру потреби, є достатньою для ефективного лікування, як описано нижче, хворобливих станів, що характеризуються тромбічною 19 59370 20 активністю КІЛЬКІСТЬ сполуки винаходу, що складипдро-6(5Н)-птеридинон дає "терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ" варіюється Застосування і призначення залежно від сполуки, хворобливого стану і його А Застосування тяжкості та віку людини, яка потребує лікування, Сполуки винаходу є інгібіторами фактора Ха і, але може бути у звичайний спосіб визначена фахіотже, є придатними для застосування в хворобливцем у цій галузі, виходячи з його власних знань вих станах, що характеризуються тромбічною акта цього відкриття тивністю, на основі ролі фактора Ха в коагуляційному каскаді (див вище засновки здійснення виТермін "лікування", як він тут використовуєтьнаходу) Першим показанням для сполук винаходу ся, охоплює собою лікування хворобливих станів є профілактика тривалого ризику, що наступає за людини, причому ці хворобливі стани характериінфарктом міокарда Додатковими показаннями є зуються тромбічною активністю, і включає, профілактика сильного тромбозу вен (deep vein (і) запобігання появі у людини хворобливого thrombosis DVT) після ортопедичної хірургічної стану, зокрема, коли така людина має схильність операції або профілактика окремих пацієнтів після до хворобливого стану, але ще не визначено, що швидкоплинного нападу ішемії Сполуки винаходу вона його має можуть також бути придатними для показань, в (м) інгібування хворобливого стану, тобто заяких зараз використовується кумадин, таких як у тримування його розвитку, випадку DVT або в інших випадках хірургічного або втручання, таких як шунтування коронарної артерії (ш)полегшення хворобливого стану, тобто та підшкірна транслюмінальна коронарна анпопспричинення ремісії хворобливого стану ластика Сполуки також є придатними для лікуВихід кожної з реакцій, описаних тут, виражено вання тромбічних ускладнень, пов'язаних з госту вигляді відсотка від теоретичного виходу рою промієлоцитною лейкемією, діабетом, різними Сполуки винаходу або їх фармацевтично примієломами, поширеною внутрішньосудинною коауйнятні солі можуть мати асиметричні атоми вуглегуляцією, пов'язаною із септичним шоком, інфекцю в своїй структурі Сполуки винаходу та їх фарцій, пов'язаних з швидкоплинною пурпурою, респімацевтично прийнятні солі можуть, отже, існувати раторним дистресовим синдромом у дорослих, у вигляді окремих стереоізомерів, рацематів і у мінливою ангіною, і тромбічних ускладнень, пов'явигляді сумішей енантюмерів та діастереомерів заних з протезом аортального клапана чи судин Вважається, що всі такі стереоізомери, рацемати Сполуки також придатні для профілактики тромбіта їх суміші входять до сфери цього винаходу чних захворювань, особливо у пацієнтів, які харак1 Слід зазначити що коли R є тим самим замітеризуються підвищеним ризиком щодо розвитку 4 сником, що і R , R є тим самим замісником, що і таких захворювань Крім того, сполуки винаходу R3,Ta Z1 і Z2 є однаковими, сполуки формули (І) придатні як in vitro діагностичні реагенти для селеявляють собою те ж саме, що і сполуки формули ктивного інгібування фактора Ха без інгібування інших компонентів коагуляційного каскаду (И) Для сполук винаходу є більш прийнятним, щоб В Тестування R1 розташовувався у другому положенні фенільної Першим біологічним тестом, що використовугрупи, щоб R2 розташовувався в 3, 4 або 5-му поється для того, щоб продемонструвати інгібуючий ложенні фенільної групи, щоб R3 був у 3-, 4- або 5ефект сполук винаходу на фактор Ха, є простий му положенні фенільної групи, і щоб R4 був у друхромогенний тест, що використовує лише сериногому положенні фенільної групи ву протеазу, досліджувану сполуку винаходу, субНоменклатура, що використовується тут, є страт і буфер (див , наприклад, Thrombosis Res модифікацією номенклатури IUPAC, де сполуки (1979), Vol 16, рр 245-254) Наприклад, чотири винаходу називаються залежно від того, чим є "А", тканинних серинових протеази людини можуть як ПОХІДНІ 6(5Н)-птеридинонів, 5Н-піримідо[4,5використовуватись в першому біологічному тесті, Ь][1,4]оксазин-6(7Н)-онів або 5Н-піримідо[4,5вільний фактор Ха, протромбіназа, тромбін (Па) і Ь][1,4]тіазин-6(7Н)-онів Наприклад, сполука форактиватор тканинного профібринолізину (tPA) мули (І), де А являє собою -N(H), Z1 і Z обидва Тест по tPA успішно використовувався раніше, являють собою -О-, R1 являє собою водень, R2 щоб продемонструвати небажані побічні ефекти являє собою -C(NH)NH2, R3 являє собою при інгібуванні фібринолітичного процесу (див, С(О)г\І(СНз)2, R4 являє собою водень, R5 являє наприклад, J Med Chem (1993), Vol 36, рр 314собою водень, R6 являє собою бензил і R7 являє 319) Іншій біологічний тест, що демонструє присобою водень, тобто датність сполук винаходу для інгібування фактора Ха, показує силу дії сполук проти вільного фактора Ха у цитратній плазмі Наприклад, протизгортальна ефективність сполук винаходу може бути перевірена за допомогою часу протромбіну (prothrombm time, PT) або часу активованого часткового тромбопластину (activated partial thromboplastm time, aPTT), тоді як селективність сполук перевіряється за допомогою теста на час коагулювання тромбіну (thromhm clotting time, ТСТ) Кореляція К першого ферментного теста називається тут 2-(2-пдрокси-5для вільного фактора Ха у цитратній плазмі дає амідинофенокси)-4-(3змогу відібрати сполуки, що взаємодіють з іншими диметиламшокарбонілфенокси)-7-бензил-1,7 21 59370 компонентами плазми або шактивуються ними Кореляція К, з подовженням РТ є необхідною демонстрацією in vitro, що сила дм у тесті на інгібування вільного фактора Ха дорівнює силі дм в клінічному коагуляційному тесті Крім того, подовження РТ у цитратній плазмі може використовуватись для вимірювання тривалості дм в подальших фармакодинамічних дослідженнях Для додаткової інформації щодо тестів для демонстрування активності сполук винаходу див R Lottenberg et al , Methods in Enzymology (1981), Vol 80, pp 341-361 і Н Ohno Thrombosis Research (1980), Vol 19, pp 579-588 С Загальне призначення (шляхи введення) Введення сполук винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей у чистому виді або у вигляді ВІДПОВІДНИХ композицій проводять у будьякий прийнятний спосіб або за допомогою засобів, призначених для тієї самої ЦІЛІ Таким чином, введення може бути, наприклад, оральним, назальним, парентеральним, місцевим, черезшкірним або ректальним, у вигляді твердої речовини, напівтвердої речовини, люфілізованого порошку або у вигляді рідких доз, таких як, наприклад, таблетки, свічки, пілюли, м'які еластичні та жорсткі желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії, або аерозолі тощо, більш прийнятно у вигляді лікарських форм, підхожих для простого введення точної дози лікарської речовини Композиції повинні включати стандартний фармацевтичний носій або наповнювач і сполуку винаходу як активний агент та, крім того, можуть включати ІНШІ медичні засоби, фармацевтичні засоби, носи, ад'юванти тощо 22 Сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі можуть також використовуватися у вигляді свічки з вмістом активного компонента приблизно від 0,5% до 50%, розподіленого у носи, який поволі розчиняється всередині тіла, наприклад, полюксіетиленгліколяхта поліетиленгліколях (ПЕГ), наприклад, ПЕГ 1000 (96%) і ПЕГ 4000 (4%) Як правило, залежно від передбачуваного способу введення, фармацевтично прийнятні композиції повинні містити приблизно від 1% до 99% ваг сполуки (сполук) винаходу або її (їх) фармацевтично прийнятної солі та від 99% до 1% ваг підхожого фармацевтичного наповнювача Більш прийнятна композиція повинна містити приблизно від 5% до 75% ваг сполуки (сполук) винаходу або и (їх) фармацевтично прийнятної солі, причому решту становить фармацевтичний наповнювач Більш прийнятним шляхом введення є оральний з використанням зручного щоденного прийому, який можна пристосувати до міри тяжкості хворобливого стану, що підлягає лікуванню Для такого орального застосування фармацевтично прийнятну композицію, що містить сполуку (сполуки) винаходу або и (їх) фармацевтично прийнятну сіль, одержують шляхом поєднання будь-якого з загальновідомих наповнювачів, таких як, наприклад, фармацевтичні види манніту, лактози, крохмалю, переджелатинізованого крохмалю, стеарату магнію, сахарину натрію, тальку, похідних ефіру целюлози, глюкози, желатину, сахарози, цитрату, пропіл гал ату тощо РІДКІ фармацевтичні композиції готують, наприклад, шляхом розчинення, диспергування та інших методів сполуки (сполук) винаходу (приблизно від 0,5% до 20%) або фармацевтично прийнятної и (їх) солі та, необов'язково, фармацевтичних ад'ювантів у носи, такому як вода, сольовий розчин, водна декстроза, гліцерин, етанол тощо, щоб таким чином отримати розчин або суспензію Якщо потрібно, фармацевтична композиція ВІДПОВІДНО до винаходу може також включати незначні КІЛЬКОСТІ допоміжних субстанцій, таких як зволожувальні або емульгувальні засоби, засоби для підтримання рН, антюксиданти та ІНШІ речовини, такі як, наприклад, лимонна кислота, монолаурат сорбітану, олеат триетаноламшу, пдрокситолуол, заміщений бутилом тощо Сучасні способи одержання таких лікарських форм ВІДОМІ або повинні бути очевидними для фахівця у цій галузі, наприклад, див Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е видання (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990) Композиції, що застосовуються, повинні, в будьякому випадку ВІДПОВІДНО до винаходу містити терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки винаходу або и фармацевтично прийнятної солі для лікування хворобливого стану, що полегшується за допомогою інгібування фактора Ха Сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі застосовуються у терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ, що змінюється залежно від численних факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що застосовується, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, образ і час застосування, швидкість екскреції, поєднання ЛІКІВ, ТЯЖКОСТІ конкретного хворобливого стану і основного методу лікування Взагалі, терапевтично ефективна денна доза варіює приблизно від 0,14мг до 14,3мг сполуки винаходу або и фармацевтично прийнятної солі на кг ваги тіла на добу, більш прийнятне приблизно від 0,7мг до Юмг на кг ваги тілу на добу, і ще більш прийнятне приблизно від 1,4мг до 7,2мг на кг ваги тіла на добу Наприклад, для введення людині вагою 70кг діапазон дозування повинен приблизно становити від Юмг до 1,0г сполуки винаходу або и фармацевтично прийнятної солі на добу, більш прийнятне від 50мг до 700мг на день і ще більш прийнятне від ЮОмг до 500мг на день Більш прийнятним є те, щоб такі композиції мали вигляд капсул, таблеток овальної форми з покриттям або звичайних таблеток, і включали розріджувач, такий як лактоза, сахароза, фосфат кальцію тощо, дезинтегратор, такий як кроскармелоза натрію або її ПОХІДНІ, змащувальну речовину, таку як стеарат магнію і таке інше, та зв'язувальну речовину, таку як крохмаль, гуміарабік, ПОЛІВІНІЛПІролідон, желатин, ПОХІДНІ ефіру целюлози тощо Серед сполук винаходу, як визначено вище у стислому описі винаходу, більш прийнятну групу складають ті сполуки, де А являє собою -О- або N(R>, Z 1 і Z2 обидва являють собою -О-, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген або -OR8, R2 являє собою -C(NH)NH2, C(NH)N(H)S(O)2R11 або C(NH)N(H)C(O)N(H)R8, R3 являє собою уреідо, гуанідинову групу OR8, C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)OR, -N(R8)C(O)R8, 24 23 59370 (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщеарил ний алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміУ цій підгрупі сполук більш прийнятним класом 1 8 2 щений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язсполук є клас, в якому R являє собою -OR , R 5 3 ково заміщений алкілом), кожен R являє собою являє собою -C(NH)NH2, R являє собою 8 9 водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений гаC(O)N(R )R , (1,2)-імідазоліл (необов'язково замілогеном) або аралкіл (необов'язково заміщений щений метилом), або (1,2)-імідазолшіл (необов'яз6 10 5 галогеном), R являє собою водень, алкіл, R ково заміщений метилом), кожен R являє собою 8 10 8 9 10 8 9 6 C(O)OR , -R -C(O)N(R )R , -R -CfR )(C(O)OR )2 водень, алкіл, арил або аралкіл, R являє собою 8 9 10 8 8 1 8 10 8 9 10 R -N(R )R , -R -N(R ]C(NR ]R \ R водень, алкіл, R -CfO)OR , -R -C(O)N(R )R , -R 8 9 1 9 10 8 8 11 8 8 9 10 8 9 10 C(R )(CfO)OR )2, -R -N(R)R , -R -N(R )C(NR )R , N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R^)CCNR^)N(R )R , -R 8 8 9 8 8 8 9 8 1 8 1 1 11 R -N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR )N(R )R , OR , -R -OP(O)(OR )2, -R °-SR^ або R -S(O)2R , 10 8 10 8 10 8 10 6 R -OR -R -OP(O)(OR )2, -R -SR або R або R являє собою арил (необов'язково заміще1 6 S(O)2R , або R являє собою аралкіл (необов'язний одним чи більше замісниками, вибраними з ково заміщений одним чи більше замісниками, групи, яка складається з алкілу, галогену, галоге6 вибраними з групи, яка складається з метилу та налкілу, галогеналкоксильної групи і -OR ), або R 6 гідроксильної групи), або R являє собою імідазоявляє собою аралкіл (необов'язково заміщений 7 лілалкіл чи індолілалкіл, R являє собою водень чи одним чи більше замісниками, вибраними з групи, алкіл, кожен R8 і R9 незалежно являють собою яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, 8 6 1П галогеналкоксильної групи і -OR ) , або R являє водень, алкіл, арил або аралкіл, R являє собою собою гетероцикліл (необов'язково заміщений прямий чи розгалужений алкіленовий ланцюг, R11 одним чи більше замісниками, вибраними з групи, являє собою алкіл чи арил яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, У цьому класі сполук більш прийнятним підгалогеналкоксильної групи і -OR8), або R6 являє класом є той, де А являє собою -N(H)-, Z1 і Z2 обисобою гетероциклілалкіл (де гетероцикліл ьний два являють собою -О-, R1 являє собою гідроксирадикал необов'язково заміщений одним чи більльну групу, R2 являє собою -C(NH)NH2, R являє ше замісниками вибраними з групи, яка складаєтьсобою -C(O)N(CH3)2, і R4, R5, R і R7 являють сося з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкок8 7 бою водень сильної групи або -OR ), R являє собою водень Більш прийнятною сполукою в цьому підкласі алкіл, циклоалкіл, аралкіл або арил, кожен R і R сполук є сполука, вибрана по формулі (І), а саме незалежно являє собою водень, алкіл, арил (не2-(2-пдрокси-5-амідинофенокси)-4-(3обов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідро(диметиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдроксильною групою чи алкоксильною групою) або 6(5Н)-птеридинон аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алІншою більш прийнятною сполукою в цьому кілом, гідроксильною групою або алкоксильною 10 підкласі сполук є сполука, вибрана по формулі (II), групою), R являє собою прямий чи розгалужений а саме 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(2алкіленовий ланцюг, і R11 являє собою алкіл, арил пдрокси-5-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)(необов'язково заміщений галогеном, алкілом, птеридинон гідроксильною групою чи алкоксильною групою) Іншою більш прийнятною підгрупою сполук є або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, та підгрупа, де А являє собою -О-, Z1 і Z2 обидва алкілом, гідроксильною групою чи алкоксильною являють собою -О-, R1 і R4 кожен незалежно являє групою) собою водень або -OR8, R2 являє собою C(NH)NH2, R3 являє собою -C(O)N(R8)R9, (1,2)У цій групі сполук більш прийнятною підгрупою 5 1 тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений сполук є та підгрупа, де А являє собою N(R )-, Z і алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщеZ2 обидва являють собою -О-, R1 і R4 кожен незаний алкілом) або (1,21-імідазолініл (необов'язково лежно являє собою водень або -OR8, R2 являє заміщений алкілом), R являє собою водень, алкіл, собою -C(NH)NH2, R3 являє собою -C(O)N(R8)R9, арил (необов'язково заміщений галогеном) або (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщеаралкіл (необов'язково заміщений галогеном), R6 ний алкілом, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміявляє собою водень алкіл, R10-C(O)OR8, -R10щений алкілом), або (1,2)-імідазолініл (необов'яз5 C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R1 -NfR8)R9, ково заміщений алкілом), кожен R являє собою R -N(R8)CfNR8)R11 R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений гаN(R8)C(NR8)N(R8)R , -R10-OR8, -R1 -OP(O)(OR8)2, логеном) або аралкіл (необов'язково заміщений R -SR8 або R10-S(O)2R11, або R6 являє собою арагалогеном), R6 являє собою водень, алкіл, R108 10 8 9 10 8 9 лкіл (необов'язково заміщений одним чи більше C(O)OR , -R -C(O)N(R )R , -R -CfR )(C(O)OR )2, замісниками, вибраними з групи, яка складається з R -N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR4R1\ R10алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксиль8 8 9 10 8 8 8 9 10 N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR )N(R )R , -R ної групи і -OR8), або R6 являє собою імідазолілал8 1 8 10 1 11 OR , -R -OP(O)(OR )2, -R -SR^ або R -S(O)2R , кіл чи індолілалкіл, R7 являє собою водень чи алабо R6 являє собою аралкіл (необов'язково замікіл, кожен R8 і R9 незалежно являє собою водень, щений одним чи більше замісниками, вибраними з 10 групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеалкіл, арил або аралкіл, R являє собою прямий налкілу, галогеналкоксильної групи і -OR8) , або R6 чи розгалужений алкіленовий ланцюг, і R11 являє являє собою імідазолілалкіл чи індолілалкіл, R7 8 9 собою алкіл чи арил являє собою водень чи алкіл, кожен R і R незаУ цій підгрупі сполук більш прийнятним класом лежно являють собою водень, алкіл, арил або сполук є клас, де R1 являє собою -OR8, R2 - являє аралкіл, R10 являє собою прямий чи розгалужений собою -C(NH)NH2, R3 являє собою -C(O)N(R8)R9, алкіленовий ланцюг, R11 являє собою алкіл чи (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метил 25 ом), або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміще5 ний метилом), R являє собою водень, алкіл, арил 6 10 або аралкіл R являє собою водень, алкіл, R 8 8 9 10 8 9 C(O)OR , -R -C(O)N(R )R , -R -CfR )(C(O)OR )2, 8 9 10 8 1 10 R -N(R )R , -R -N(R ]C(NR4R \ R 8 8 9 10 8 9 10 N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R^)CCNR^)N(R )R , -R 8 1 8 1 1 11 OR , -R -OP(O)(OR )2, -R °-SR^ або R -S(O)2R , 6 або R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу та гідроксильної 6 групи), або R являє собою імідазолілалкіл чи ш7 долілалкіл, R являє собою водень чи алкіл, кожен 8 9 R і R незалежно являють собою водень, алкіл, 1П арил або аралкіл, R являє собою прямий чи роз11 галужений алкіленовий ланцюг, R являє собою алкіл чи арил У цьому класі сполук більш прийнятним підкласом є той, де А являє собою -О-, Z1 і Z2 обидва являють собою -О-, R1 являє собою гідроксильну групу, R2 являє собою C(NH)NH2, R3 являє собою C(O)N(CH3)2, і R4, R5, R і R7 являють собою водень Більш прийнятною сполукою у цьому підкласі сполук є сполука, вибрана по формулі (І), а саме 2-(2-пдрокси-5-амідинофенокси)-4-(3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-5Н-піримідо[4,5Ь][1,4]оксазин-6(7Н)-он Одержання сполук винаходу Слід розуміти, що в наведеному далі описі комбінації замісників і/або змінних (наприклад, R6 і R7) в описаних сполуках є припустимими, лише якщо такі комбінації ведуть до стабільних сполук А Одержання сполук формули (Іа) Сполуки формули (Іа) - це ті сполуки формули (І) , де А являє собою -N(H)-, Z1 і Z2 обидва являють собою -О- і R2 являє собою -C(NH)NH2 Ці сполуки можна одержати як показано далі на схемі реакції І, де R1 і R4 незалежно являють собою водень галоген, алкіл, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9 або -N(H)S(O)2R11, R3 являє собою галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксильну групу, ціаногрупу, уреідо, гуанідинову групу, -OR8 -C(NH)NH2, -C NH)N(H)OR , C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -R -C(O)N(R8)R9, 8 9 8 9 8 9 CH(OH)C(O)N(R )R , N(R )R , -R -N(R )R , 8 10 8 C(O)OR , R -C(O)OR , (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R являє собою галоген, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R6 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкшіл, галогеналкіл, галогеналкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, R10-C(O)N(R8)R9, -C(O)-R10-N(R8)R9, R10-C(O)R8, 59370 26 9 10 8 9 10 )R , -R -C(R )(OR )-R 8 8 9 10 8 C(R )(OR )C(O)OR , -R N(R )(R ), 8 9 8 8 9 8 10 C(R )(C(O)OR )2, -C(R )(N(R )R )C(O)OR , R S /•^"v 1 1 оц 1—19 — 8 9 10 8 11 P 10 N(R )R -R -N(R )C(O)OR R' -N(R°)C(O)Fr , R 8 8 10 N(R°)C(NR )R', ^ R -N(R°)S(O 2 R 11 , - R a IU O - R N(R°)C(O)N(R°)R , R -N(R )C(NR°)N(R°)R 8 8 C 8 R R - O N ( R 8 ( O R - R ) ( N ( R 1 C ( R 0 ) R , - S - R 8 8 0 ) ( N ( R R ™ - S - R C ( R 8 ) N ( R ) N ( R ) R 9 9 1 0 8 8 9 9 , ) C ( O ) R 8 ) C ( O ) O R 8 r\ , R R ) R 8 ) - R ) C ( O ) O R e a , - O P ( O } ( O R ) R J R 8 ) C f O ) O R OV^^OjlNlr\ j r \ , S(O)OR8 8 ) N ( R ° ) R - C ( O ) O R - N ( R 8 o ) C ( N R ^ ) N ( R R 1 8 o 8 N ( R ° ) C ( N R 8 9 2 1 0 - N ( R , , 1 R R 1 0 0 2 0 R 1 0 - N ( R - S - R 8 ) R 8 1 0 9 , R 0 -О^иігл , , - S C ( O ) N ( R -r\ 1 0 8 , 0 - O R 1 0 - P ( O ) 2 R 1 0 - S R 8 1 0 ) C ( O ) O R 8 , 0 , R 8 1 8 R 1 1 0 R , - N ( R , -R10-S(O)2OR ) R O R , - P ( O ) f O R 1 0 1 0 - N ( R ° ) - R 9 ) S ( O ) R - O S ( O ) - S - R , 8 10 I U 1 1 0 - S - R - S - S - R ) R 9 -O^Uj2r\ R10-S(O)2N(R8)R R , r\ , 1 1 0 , R10 S(O)(NR )R9, або R являє собою арил (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкіл у, галогеналкоксильної групи, OR8, -SR8, -N(Re)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, S(O)2OR8 і -OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, гал о ге нал кіл у, галогеналкоксильної групи, -OR6, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і -OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкіл у, галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8, C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 та OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою гетероциклілалкіл (де гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу галогеналкоксильної групи, аралкілу, -OR8 -SR8, -C(O)OR8, N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, S(O)2OR81 -OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, галогеналкоксильною групою, -OR8, -SR8, C(O)OR8, N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8 і OP(O)(OR8)2, або R6 являє собою адамантилалкіл (де адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гало8 8 8 геналкоксильною групою, -OR , -SR , C(O)OR 8 9 8 9 8 N(R )R , -C(O)N(R )R , -S(O)2OR і -OP(O)(OR8)2, R являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл \8 або арил, кожен R і R9 незалежно являють собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкоксильною групою, амногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідроксильною групою, алкоксильною групою, аралкілом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламшокарбонілом) , R10 являє собою прямий чи розгалужений алкіленовий ланцюг, R11 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений 27 59370 28 галогеном, алкілом, гідроксильною групою, алкокгодин, більш прийнятно, протягом приблизно 16 сильною групою, аралкоксильною групою, аміногодин Сполуку формули (С) потім виділяють з групою, діалкіламшогрупою, моноалкіламногруреакційної суміші за допомогою стандартних мепою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, тодик виділення, таких як вакуумне вилучення амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи розчинника та хроматографія діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язкоСполуку формули (С) в апротонному розчинво заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідронику, більш прийнятно, ацетонітрилі, при темпераксильною групою, алкоксильною групою, аралкітурі від близько -10 до близько 10°С, більш прийнлом, аміногрупою, діалкіламшогрупою, моноалкіятно, приблизно 0°С, обробляють еквімолярною ламшогрупою, карбоксильною групою, алкоксикаКІЛЬКІСТЮ сполуки формули (D) в присутності оснорбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбови, більш прийнятно карбонату цезію Отриманій нілом або діалкіламінокарбонілом), R12 являє сосуміші дають нагрітися до температури довкілля і бою водень, алкіл, арил або аралкіл, і X являє соперемішують її від приблизно 1 години до приблибою галоген зно 4 годин, більш прийнятно протягом приблизно 2 годин Потім ВИДІЛЯЮТЬ З реакційної суміші споСХЕМА РЕАКЦІЇ 1 луки формули (Е) за допомогою стандартних методик виділення, таких як упарювання розчинників Потім сполуку формули (Е) в протонному розчиннику, більш прийнятно, нижчому спирті, такому як метанол, при температурі від приблизно -10°С до приблизно 10°С, більш прийнятно приблизно 0°С, обробляють сильним окислювальним агентом, таким як метабісульфат калію (KHSOs) у воді Отриману реакційну суміш перемішують від приблизно 12 годин до приблизно 16 годин, більш прийнятно протягом приблизно 15 годин, при температурі довкілля Потім реакційну суміш концентрують та екстрагують за допомогою апротонного органічного розчинника, такого як метиленхлорид Сполуку формули (F) виділяють з органічного шару за допомогою стандартних методик виділення, таких як упарювання розчинників Сполуки формул (А), (В), (D) і (G) є на ринку хімреактивів, наприклад від Aldnch Chemical Co , або Sigma Chemical Co , чи ICN Biomedicals, або їх можна одержати за допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі Взагалі, сполуки формули (Іа) одержують, спочатку обробляючи сполуку формули (А) в апротонному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, при температурі від приблизно -10°С до приблизно 10°С, більш прийнятно приблизно 0°С, в присутності основи, більш прийнятно, карбонату цезію, еквімолярною КІЛЬКІСТЮ сполуки формули (В) Отриману реакційну суміш перемішують при температурі довкілля від приблизно 12 до приблизно 16 Сполуку формули (F) в апротонному розчиннику, більш прийнятно ацетонітрилі, при температурі від приблизно -10°С до приблизно 10°С, більш прийнятно приблизно 0°С, обробляють еквімолярною КІЛЬКІСТЮ сполуки формули (G) в присутності основи, більш прийнятно карбонату цезію Отриману реакційну суміш перемішують протягом від 15 хвилин до приблизно 1 години, більш прийнятно протягом приблизно 15 хвилин Сполуку формули (Н) виділяють з органічного шару за допомогою стандартних методик виділення, таких як упарювання розчинників і хроматографія Сполуку формули (Н) в суміші ефірного розчинника, що змішується з водою, такого яктетрапдрофуран, і водної слабкої неорганічної кислоти, такої як 10% соляна кислота, обробляють відновлювальним агентом, таким як гранулярний цинк або водень/паладій на вуглеці Реакційну суміш нагрівають протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 1 години, більш прийнятно протягом приблизно ЗО хвилин, при від приблизно 50°С до приблизно 100°С, більш прийнятно при приблизно 70°С Леткі речовини упарюють, і отриманий кислий розчин нейтралізуют за допомогою слабкої основи, такої як бікарбонат натрію Потім виділяють з реакційної суміші сполуку формули (J) за допомогою стандартних методик виділення, таких як екстракція за допомогою органічного розчинника і упарювання розчинника Сполуку формули (J) потім розчиняють в нижчому спирті, більш прийнятно етанолі, при температурі від приблизно -10°С до приблизно 10°С, більш прийнятно приблизно 0°С, і отриманий розчин потім насичують за допомогою газоподібної 29 неорганічної кислоти, більш прийнятно соляної кислоти Реакційну суміш герметизують і дають їй нагрітися до температури довкілля протягом періоду часу від приблизно 12 годин до приблизно 16 годин, більш прийнятно протягом приблизно 16 годин Потім реакційну суміш концентрують і додають в концентровану суміш полярний розчинник, такий як ефір Потім отриманий осад розчиняють в нижчому спирті, більш прийнятно етанолі, і отриманий розчин охолоджують до від приблизно 10°С до приблизно 10°С, більш прийнятно приблизно 0°С, і потім обробляють безводним аміаком (газ) протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 20 хвилин, більш прийнятно протягом приблизно 10 хвилин Реакційну суміш герметизують і нагрівають до температур від приблизно температури довкілля до приблизно 100°С, більш прийнятно до приблизно 60°С, протягом від приблизно 1 години до приблизно 2 годин, більш прийнятно протягом приблизно 2 годин Реакційну суміш охолоджують і розчинники упарюють Сполуку формули (Іа) виділяють з реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення, таких як фільтрування, упарювання розчинників і очищення за допомогою препаративної ВЕРХ Отримані таким чином сполуки формули (Іа) можна далі обробити за допомогою способу, описаного в Marfat, A , et al, , Synthesis (1987), Vol 5, р 515, сполукою формули XR5, де X являє собою бром або хлор і R5 являє собою алкіл або необов'язково заміщений аралкіл, як описано вище у стислому описі винаходу, для того, щоб отримати сполуки формули (Іа), де атом азоту в п'ятому положенні заміщений алкілом або необов'язково заміщеним алкілом Інакше, сполуки формули (Іа) можна далі обробити орто-нітро-галогенароматичною сполукою, більш прийнятне орто-нітро-фторароматичною сполукою, такою як орто-нітрофторбензол, в присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, для того, щоб отримати сполуки формули (Іа), де атом азоту в п'ятому положенні заміщений нітроарильною групою, такою як 2-нітрофеніл Відновлювальне деамшування нітро-арильної групи може потім проводитись відновленням спочатку нітрогрупи до відповідної аміногрупи за допомогою оброблення сполуки SnCb, як описано в Bellamy, F D , et al , Tetrahedron Letters (1984), Vol 26, p 839 Отриману сполуку з аміногрупою можна потім деамшувати за допомогою обробки сполуки стандартним деамшувальним агентом, таким як тбутилнітрит, в апротонному розчиннику, такому як DMF, при температурах від приблизно 35°С до приблизно 90°С, більш прийнятно при приблизно 65°С (див Doyle, М Р , et al , J Org Chem (1974), Vol 42, p 3494) Інакше, замість того, щоб обробляти отриманий розчин безводним аміаком, отриманий розчин можна обробити сполукою формули NH2OR8, для того, щоб отримати сполуку формули (І), де R2 являє собою -C(NH)N(H)OR8 Сполуки формули (Іа), де R3 являє собою C(NH)NH2 або -C(NH)N(H)OR8, одержують з ВІДПОВІДНИХ сполук з ціаногрупою у спосіб, аналогічний до описаного вище для сполук формули (J) Крім того, сполуки формули (Іа) , де R1, R3, R4, 59370 ЗО R5 або R6 містить rpvny -C(O)N(R8)R9 або групу C(O)OR8 (де кожен R і R9 незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл), можна пдролізувати в кислих умовах, для того щоб отримати сполуки винаходу, де R1, R3, R4, R або R6 містить карбоксильну групу Крім того, сполуки формули (Іа), де R1, R3, R4, 5 R або R6 містить аміногрупу, можна обробити ВІДПОВІДНИМИ алкілувальними агентами, для того, щоб отримати ВІДПОВІДНІ сполуки формули (Іа), де R1, R3, R4, R5 або R6 містить -N(R8)R9 або N(R8)C(O)R9, де кожен R8 і R9 незалежно являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил чи необов'язково заміщений аралкіл Крім того, сполуки формули (Іа) , де R1, R3, R4, 5 R або R6 містить групу -C(O)OR8, де R8являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил чи необов'язково заміщений аралкіл, можна амідувати у стандартних умовах амідування, для того, щоб отримати ВІДПОВІДНІ сполуки формули (Іа), де R1, R3, R4, R5 або R6 містить групу -C(O)N(R8)R9, де R8 і R9 незалежно являють собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил чи необов'язково заміщений аралкіл Сполуку формули (Іа) можна далі обробити ВІДПОВІДНОЮ кислою галоїдною сполукою, більш прийнятно хлорангідридом кислоти, або ВІДПОВІДНИМ ангідридом кислоти чи еквівалентом, для того, щоб отримати сполуки винаходу, де R2 являє собою -C(NH)N(H)C(O)R8, де R8 являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил чи необов'язково заміщений аралкіл Інакше, сполуки формули (Іа) можна далі обробити карбамоілхлоридами чи їх еквівалентами, для того, щоб отримати сполуки винаходу, де R2 являє собою -C(NH)N(H)C(O)OR11, де R11 описано вище в стислому описі винаходу Інакше, сполуки формули (Іа) можна далі обробити за допомогою сполук формули R11-S(O)2імідазол, де R11 описано вище у стислому описі винаходу, в полярному розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі довкілля, для того щоб отримати сполуки винаходу, де R2 являє собою C(NH)N(H)S(O)2R11 Інакше, сполуки формули (Іа) можна далі обробити у ВІДПОВІДНИМ способі І\І^8-заміщеним феніл карбаматом у полярному розчиннику, більш прийнятно метиленхлориді, при температурі довкілля протягом приблизно від 6 до 24 годин, більш прийнятно протягом приблизно 12 годин для того щоб отримати сполуки винаходу, де R являє собою -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8 В Одержання сполук формули (На) Сполуки формули (На) - це ті сполуки формули (II) , де А являє собою -N(H)-, Z1 і Z2 обидва являють собою -О- і R2 являє собою -C(NH)NH2 Ці сполуки можна одержати як показано далі на схемі реакції 2, де R1, R , R4 R5, R6, R7 і R12 визначені вище для схеми реакції І, та X являє собою галоген 31 СХЕМІ РЕАКЦІЇ 2 59370 32 ретно в попередній схемі реакції С Одержання сполук формули (Ib) Сполуки формули (ІЬ) - це ті сполуки формули 2 (І), де А являє собою -О-, Z і Z обидва являють 2 собою -О- і R являє собою -C(NH)NH2 Ці сполуки можна одержати як показано нижче на схемі реак3 4 5 6 7 12 ції 3, де R , R , R R , R , R і R визначені вище для схеми реакції 1, та X являє собою галоген СХЕМА. РЕАКЦІЇ З HS j . C OK." P —З» Сполуки формул (А) , (В) , (D) і (G) є на ринку хімреактивів, наприклад від Aldnch Chemical Co , або Sigma Chemical Co , чи ICN Biomedicals, або їх можна одержати за допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі Взагалі, сполуки формули (Па) одержують, спочатку обробляючи сполуку формули (А) сполукою формули (G) аналогічно до описаного вище для одержання сполук формули (Н) з сполук формул (F) і (G) Отриману сполуку формули (К) виділяють з реакційної суміші та обробляють сполукою формули (D) аналогічно до описаного вище для сполуки формули (С) Отриману сполуку формули (L) виділяють з реакційної суміші та потім окислюють аналогічно до описаного вище для сполуки формули (Е) Отриману сполуку формули (М) виділяють з реакційної суміші і потім обробляють сполукою формули (В) аналогічно до описаного вище для сполуки формули (А) Отриману сполуку формули (N) виділяють з реакційної суміші та потім відновлюють і циклюзують аналогічно до описаного вище для сполуки формули (Н) Одержану сполуку формули (О) потім обробляють аналогічно до описаного вище для сполуки формули (J) Отриману сполуку формули (На) виділяють з реакційної суміші за допомогою стандартних методик Крім того, всі різноманітні перетворення, описані вище для сполук формули (Іа), застосовують до сполук формули (Па), для того щоб отримати додаткові сполуки винаходу, які не описано конк Сполуки формули (С) одержують як показано вище на схемі 1 Сполуки формули (Р) і формули (G) є на ринку хімреактивів, наприклад, від Aldnch Chemical Co , або Sigma Chemical Co , чи їх можна одержати за допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі Взагалі, сполуки формули (ІЬ) одержують, спочатку генеруючи алкоксидний іон сполуки формули (Р) за допомогою обробки сполуки сильною основою, більш прийнятно гідридом натрію, у полярному апротонному розчиннику, більш прийнятно тетрапдрофурані, при від приблизно 0°С до приблизно температури довкілля, більш прийнятно приблизно при 0°С Отриманий розчин, що містить алкоксид, додають краплями до сполуки формули (С) при від приблизно 0°С до приблизно 10°С, більш прийнятно приблизно при 0°С Реакційну суміш перемішують протягом від приблизно ЗО хвилин до приблизно 2 годин, більш прийнятно протягом приблизно 1 години, при від приблизно 33 59370 0°С до приблизно 10°С, більш прийнятно приблизно при 0°С Потім реакційну суміш нагрівають до температури довкілля і перемішують протягом від приблизно 1 години до приблизно 3 годин, більш прийнятно протягом приблизно 2 годин Сполуку формули (Q) потім виділяють з реакційної суміші за допомогою стандартних методик виділення, таких як упарювання летких речовин Сполуку формули (Q) потім окислюють до сполуки формули (R) аналогічно до описаного вище для сполук формули (Е) при одержанні сполук формули (F) Утворену таким чином сполуку формули (R) потім обробляють сполукою формули (G), для того, щоб отримати сполуку формули (S) аналогічно до описаного вище для сполук формули (F) при одержанні сполук формули (Н) Утворену таким чином сполуку формули (S) потім циклізують для того, щоб отримати сполуку формули (Т) аналогічно до описаного вище для сполук формули (Н) при одержанні сполук формули (J) Утворену таким чином сполуку формули (Т) потім обробляють аналогічно до описаного вище для сполук формули (J) при одержанні сполук формули (Іа), для того, щоб одержати сполуку формули (ІЬ) Крім того, всі різноманітні перетворення, описані вище для сполук формули (Іа), застосовують до отриманих сполук формули (ІЬ) , для того, щоб отримати додаткові сполуки винаходу, не описані конкретно в попередній схемі реакції D Одержання сполук формули (lib) Сполуки формули (lib) - це ті сполуки формули (II), де А являє собою -О-, Z і Z2 обидва являють собою -О- і R2 являє собою -C(NH)NH2 Ці сполуки можна одержати як показано нижче на схемі реакції 3, де R , R3, R4 R5, R6, R7 і R12 визначені вище для схеми реакції 1, та X являє собою галоген СХЕМА Е 8 Д К Ц І Ї 4 3 4 Сполуки формули (К) одержують як показано вище на схемі реакції 2 Сполуки формули (Р) і формули (В) є на ринку хімреактивів, наприклад від Aldnch Chemical Co , чи Sigma Chemical Co , або їх можна одержати за допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі Взагалі, сполуки формули (lib) одержують, спочатку генеруючи алкоксидний іон сполуки формули (Р), як показано вище для сполук формули (С) на схемі реакції, і потім обробляючи сполуку формули (К) утвореним таким чином алкоксидом, для того, щоб отримати сполуку формули (U) Сполуку формули (U) потім окисляють до сполуки формули (V) аналогічно до описаного вище для сполук формули (L) при одержанні сполук формули (М) Утворену таким чином сполуку формули (V) потім обробляють сполукою формули (В), для того щоб отримати сполуку формули (W) аналогічно до описаного вище для сполук формули (М) при одержанні сполук формули (N) Утворену таким чином сполуку формули (W) потім циклізують, для того, щоб отримати сполуку формули (X) аналогічно до описаного вище для сполук формули (N) при одержанні сполук формули (О) Утворену таким чином сполуку формули (X) потім обробляють аналогічно до описаного вище для сполук формули (О) при одержанні сполук формули (Па), для того, щоб отримати сполуку формули (lib) Крім того, всі різноманітні перетворення, описані вище для сполук формули (Іа), застосовують до отриманих сполук формули (lib), для того, щоб отримати додаткові сполуки винаходу, які не описано конкретно в попередній схемі реакції Крім того, всі сполуки винаходу, що існують у формі вільної основи чи у формі вільної кислоти, можуть бути перетворені на їх фармацевтично прийнятні солі шляхом обробки ВІДПОВІДНОЮ неорганічною чи органічною кислотою або ВІДПОВІДНОЮ неорганічною чи органічною основою Солі сполук винаходу можна також перетворити на вільну основу чи на вільну кислоту або на іншу сіль за допомогою способів, відомих фахівцям у цій галузі Наведені далі конкретні синтези і приклади ілюструють практичне втілення даного винаходу і не обмежують його обсягу СИНТЕЗ 1 Сполуки формули (С), формули (N) і формули (W) А До 2-метилтю-4,6-дихлор-5-нітропіримідину, сполука формули (А), (5,0г, 20,8ммоль) в 200мл ацетонітрилу при 0°С додають карбонат цезію (8,82г, 27,1ммоль), додаючи потім 3(диметамшокарбоніл)фенол (3,44г, 20,8ммоль), сполука формули (В), і реакційну суміш перемішують протягом 16 годин Леткі речовини упарюють і залишок хроматографують на силікагелі (СНгСЬ/етилацетат, 7 12), щоб отримати 6,3г (вихід 83%) 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідину, сполука формули (С) В У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (С) 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3(діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 35 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5-трифторметил3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)-піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5-етоксикарбоніл3-метилфенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5-диметиламшо3-(імідазолін-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-З-(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, і 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин С У аналогічний спосіб, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполука формули (М), отриманий як описано нижче в Синтезі 4, обробляють за допомогою 3(диметиламшокарбоніл)фенолу, сполука формули (В), щоб отримати 2-(3диметиламшокарбонілфенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (N) D У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (N) 2-(3-метилфенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-метокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-етокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(4-тр и фтор мети л фе но кс и)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-метокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3,5-динітрофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-етокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідино-5-метилфенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-фенокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-уреідофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-фенокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(2-хлоретил)-5-метилфенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-хлор-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-бром-5ціанофенокси)піримідин, 2-(4-етоксикарбонілфенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшофенокси)-4етоксикарбонілметил)аміно-5-нітро-6-(3-метил-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси-4 59370 36 (етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-т-бутоксикарбонілфенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-карбокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-карбокси4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-пбутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-тбутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4-амшо5-нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4-амшо5-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4-амшо5-нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4-амшо5-нітро-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазол ін-2-іл)фенокси)-4-амшо5-нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-амшо-5нітро-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-амшо-5нітро-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-амшо-5нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-амшо-5нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-амшо-5нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-амшо-5нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-амшо-5нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-амшо-5нітро-6-(3-нітро-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(2карбокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(3карбокси-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(2-т 37 бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нггро-6-(3-тбутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(2амінокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(2диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(2диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-амшо-5-нітро-6-(3диметиламіно-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбоксиетил)амшо-5-нітро-6-(3-бром-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-2-метилпропіл)амшо-5-нітро-6-(2-метил5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-3-метилбутил)амшо-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-2-метилбутил)амшо-5-нітро-6-(3-метил-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-2-фенілетил)амшо-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-2-(4-меркаптофеніл)етил)амшо-5-нітро-6(3-нітро-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-3(метилтю)-пропіл)амшо-5-нітро-6-(2-карбокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-2(імідазол-4-іл)етил)амшо-5-нітро-6-(3-карбокси-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-2пдроксиетил)амшо-5-нітро-6-(2-т-бутоксикарбоніл5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-2пдроксипропіл)амшо-5-нітро-6-(3-тбутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-2(амшокарбоніл)етил)амшо-5-нітро-6-(2амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-3(амшокарбоніл)пропіл)амшо-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1,2дикарбоксиетил)амшо-5-нітро-6-(2-диметиламшо5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуадинофенокси)-4-(1,3дикарбоксипропіл)амшо-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-5амшопентил)аміно-5-нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин, і 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-4гуанідинобутил)аміно-5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин, Е У аналогічний спосіб, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-бензилокси5-ціанофенокси)піримідин, сполука формули (V), 59370 38 обробляють за допомогою 3(диметиламшокарбоніл)фенолу, сполука формули (В), щоб одержати 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-бензилокси5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (W) F У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (W) 2-(3-метилфенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-метокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-етокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(4-тр и фтор мети л фе но кс и)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3-метокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3,5-динітрофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3-етокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідино-5-метилфенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-фенокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-уреідофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3-фенокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(2-хлоретил)-5-метилфенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-хлор-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3-бром-5ціанофенокси)піримідин, 2-(4-етоксикарбонілфенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1 -метил імідазол-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3-метил-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-т-бутоксикарбонілфенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-карбокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3-карбокси-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-тбутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3-тбутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4 39 (етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2диметиламіно-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбоксіетокси-5-нітро-6-(3-бром-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-2-метилпропокси-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшекарбонілфенокси)-4-(1карбокси-3-метилбутокси)-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-2-метилбутокси)-5-нггро-6-(3-метил-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-2-фенілетокси)-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(1карбокси-2-(4-меркаптофеніл)етокси)-5-нітро-6-(3нітро-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-3(метилтю)пропокси)-5-нітро-6-(2-карбокси-5ціанофенокси)піримідин 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1 -карбокси 2(Імідазол-4-іл)етокси)-5-нітро-6-(3-карбокси-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-2пдроксіетокси)-5-нітро-6-(2-т -бутоксикарбоніл-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-2пдроксипропокси)-5-нітро-6-(3-т -бутоксикарбоніл4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-2(амінокарбоніл)етокси)-5-нітро-6-(2-амшокарбоніл5-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинфенокси)-4-(1-карбокси-3(амшокарбоніл)пропокси)-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1,2дикарбоксіетокси)-5-нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1,3дикарбоксипропокси)-5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин, 2-(3-гуанідинофенокси)-4-(1-карбокси-5амшопентокси)-5-нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин,і 2-(3-гуанідинефенокси)-4-(1-карбокси-4гуанідинобутокси)-5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин СИНТЕЗ 2 Сполуки формули (Е) і формули (L) А До 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3диметиламінокарбоніл)фенокси)-піримідину, сполука формули (С) (3,0г 8,14ммоль) в 80мл ацетонітрилу при 0°С додають пдрохлорид гліцинетилового ефіру, сполуку формули (D), (1,14г, 59370 40 8,14ммоль), потім додаючи карбонат цезію (6,1г, 18,7ммоль), реакційній суміші дають нагрітися до температури довкілля і після цього перемішують протягом 2 годин Леткі речовини упарюють, одержуючи 3,6г 2-МЄТИЛТЮ-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3(диметиламшокарбоніл)-феноксипіримідину, сполука формули (Е) В У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (Е) 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-б-(З-діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-трифторметил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-етоксикарбоніл-3метилфенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-(диметиламшокарбоніл)метил-3(імідазол-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(5-(2-етоксикарбонілетил)-3(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбоксіетил)амшо-5-нітро-6(3-дієтиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-метилпропіл)амшо5-нітро-6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-3-метилбутил)аміно5-нітро-6-(5-трифторметил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-метилбутил)аміно5-нітро-6-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-фенілетил)амшо-5нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2-(4меркаптофеніл)етил)амшо-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-3(метилтю)пропіл)аміно-5-нітро-6-(5-диметиламшо3-(імідазолш-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2меркаптоетил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-(шдолін-3іл)етил)аміно-5-нітро-6-(5-(диметиламшоетил-3 59370 42 41 (диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, нітро-6-(3-нітро-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-(імідазол-42-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5іл)етил)амшо-5-нітро-6-(5-(2-етоксикарбонілетил)нітро-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)піримідин, 3-(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-пдроксіетил)аміно5-нітро-6-(5-карбокси-32-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, нітро-6-(2-т -бутоксикарбоніл-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2пдроксипропіл)амшо-5-нітро-6-(5-етоксикарбоніл2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-53-метилфенокси)піримідин, нітро-6-(3-т -бутоксикарбоніл-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2(амшокарбоніл)етил)амшо-5-нітро-6-(52-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5диметиламшо-3-(імідазолш-2нітро-6-(2-амшокарбоніл-5іл)фенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-32-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5(амшокарбоніл)пропіл)амшо-5-нітро-6-(5нітро-6-(3-амшокарбоніл-4(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2ціанофенокси)піримідин, іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(2-диметиламшо-52-метилтю-4-(1,2-дикарбоксіетил)амшо-5ціанофенокси)піримідин, нітро-6-(5-(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(3-диметиламшо-42-метилтю-4-(1,3-дикарбоксипропіл)аміно-5ціанофенокси)піримідин, нітро-6-(5-(2-етоксикарбонілетил)-3(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)-амшо-5нітро-6-(2-диметиламшо-52-метилтю-4-(1-карбокси-5-амінопентил)амшоціанофенокси)піримідин, 5-нітро-6-(5-(диметиламшокарбоніл)метил-3(імідазол-2-іл)фенокси)піримідин, і 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-(1 -карбокси-4нітро-6-(3-диметиламшо-4гуанідинобутил)амшо-5-нітро-6-(5ціанофенокси)піримідин, диметиламшоетил-32-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-метокси-5(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, С У аналогічний спосіб, 2-метилтю-4-хлор-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-етокси-5нітро-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (К), обробляють за допомогою 2-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(3-метокси-5пдрохлориду гліцинетилового ефіру, сполука фоціанофенокси)піримідин, рмули (D), одержуючи 2-МЄТИЛТЮ-42-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(3-етокси-5(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2ціанофенокси)піримідин, бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку 2-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-фенокси-5формули (L) ціанофенокси)піримідин, D У аналогічний спосіб одержують такі сполу2-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(3-фенокси-5ки формули (L) ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-хлор-5нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(3-бром-5нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-метил-5нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-метил-5нітро-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(3-метил-4нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-нітро-5нітро-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(3-нітро-4нітро-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-карбокси-5нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(3-карбокси-4нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(2-т нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-амшо-5-нітро-6-(3-т нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин, бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-аміно-5-нітро-6-(2-амшокарбонілнітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин, 5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амшо-52-метилтю-4-аміно-5-нітро-6-(3-амшокарбоніл 43 4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-аміно-5-нггро-6-(2-диметиламіно5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-аміно-5-нітро-6-(3-диметиламшо4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-аміно-5-нітро-6-(2-диметиламшо5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-аміно-5-нітро-6-(3-диметиламшо4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбоксіетил)амшо-5-нітро-6(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-метилпропіл)амшо5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-3-метилбутил)аміно5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-метилбутил)аміно5-нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-фенілетил)амшо-5нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2-(4меркаптофеніл)етил)амшо-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-3(метилтю)пропіл)аміно-5-нітро-6-(2-карбокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-(імідазол-4іл)етил)амшо-5-нітро-6-(3-карбокси-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-пдроксіетил)аміно5-нітро-6-(2-т -бутоксикарбоніл-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2пдроксипропіл)амшо-5-нітро-6-(3-т бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2(амшокарбоніл)етил)амшо-5-нітро-6-(2амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-3(амшокарбоніл)пропіл)амшо-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1,2-дикарбоксіетил)амшо-5нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1,3-дикарбоксипропіл)амшо-5нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-5-амінопентил)амшо5-нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин,і 2-метилтю-4-(1 -карбокси-4гуанідинобутил)аміно-5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин СИНТЕЗ З Сполуки формули (Q) і (U) А До гідриду натрію (0,63г, 15,72ммоль) в ЗОмл тетрапдрофурану при 0°С додають етилгліколят (1,15мл, 12,09ммоль) протягом 10 хвилин Отриманий алкоксид потім додають до 2-метилтю4-хлор-5-нітро-6-(3диметиламшокарбонілфенокси)піримідину, сполука формули (С), (4,46г, 12,09ммоль), краплями при 0°С протягом 5 хвилин Через 1 годину реакційну суміш нагрівають до температури довкілля і перемішують протягом ще 2 годин Леткі речовини упарюють, одержуючи 2,55г (вихід 48%) 2-метилтю-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3 59370 44 диметиламшокарбонілфенокси)піримідину, сполуку формули (Q), у вигляді жовтого масла В У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (Q) 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-(діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-трифторметил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-мето кс и-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(5-(2-етоксикарбонілетил)-3(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбоксіетокси)-5-нітро-6-(3(діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-метилпропокси)-5нітро-6-(5-метил-3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-5нітро-6-(5-трифторметил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-5нітро-6-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-фенілетокси)-5нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-(4-меркаптофеніл)етокси-5-нітро-6-(5-етоксикарбоніл-3метилфенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-3(метилтю)пропокси)-5-нітро-6-(5-диметиламшо-3(імідазолін-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-меркаптоетокси)-5нітро-6-(5-(диметиламшокарбоніл)метил-3(імідазол-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-(шдолін-3іл)етокси)-5-нітро-6-(5-(диметиламшоетил)-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-(імідазол-4іл)етокси)-(5-нітро-6-(5-(2-етоксикарбонілетил)-3(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-пдроксіетокси)-5нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-пдроксипропокси)5-нітро-6-(5-етоксикарбоніл-3 45 59370 метилфенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2(амшокарбоніл)етокси)-5-нітро-6-(5-диметиламшо3-(імідазолш-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-3(амшокарбоніл)пропокси)-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1,2-дикарбоксіетокси)-5-нітро-6(5-диметиламшоетил-З(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1,3-дикарбоксипропокси)-5нітро-6-(5-(2-етоксикарбонілетил)-3(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-5-амшопентокси)-5нітро-6-(5-(диметиламшокарбоніл)метил-3(імідазол-2-іл)фенокси)піримідин, і 2-метилтю-4-(1-карбокси-4-гуанідинобутокси)5-нітро-6-(5-(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин С У аналогічний спосіб, 2-метилтю-4-хлор-5нітро-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (К), обробляють за допомогою етилгліколяту, сполука формули (Р), одержуючи 2метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (U) D У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (U) 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-нітро-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-т -бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-т -бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро 46 6-(3-амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(2-диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро6-(3-диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбоксіетокси)-5-нітро-6-(3бром-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-метилпропокси)-5нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-5нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-5нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-фенілетокси)-5нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2-(4меркаптофеніл)етокси-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-3(метилтю)пропокси)-5-нітро-6-(2-карбокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-(імідазол-4іл)етокси)-5-нітро-6-(3-карбокси-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-пдроксіетокси)-5нітро-6-(2-т -бутоксикарбоніл-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-2-пдроксипропокси)5-нітро-6-(3-п -бутоксикарбоніл-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-2(амшокарбоніл)етокси)-5-нітро-6-(2-амшокарбоніл5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1 -карбокси-3(амшокарбоніл)пропокси)-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1,2-дикарбоксіетокси)-5-нітро-6(2-диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1,3-дикарбоксипропокси)-5нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-(1-карбокси-5-амшопентокси)-5нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин,і 2-метилтю-4-(1-карбокси-4-гуанідинобутокси)5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин СИНТЕЗ 4 Сполуки формули (F), формули (М), формули (R) і формули (V) А До 2-метилтю-4-(етоксикарбонілметил)амі~ но-5-нітро-6-(3-диметиламшокарбоніл)феноксипіримідину, сполуки формули (Е), (3,54г, 8,14ммоль) в 40мл метанолу при 0°С додають метабісульфіт калію (7,5г, 24,4ммоль) в 40мл води Отриманій суспензії дають нагрітися до температури довкілля і перемішують протягом 15 годин Реакційну суміш концентрують до приблизно 25мл і екстрагують за допомогою метиленхлориду (200мл) Органічний шар висушують (Na2SO4) і упарюють, щоб отримати 3,5г 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбонілметил)аміно-5-нітро-6-(3-(диметиламшокарбоніл) 47 феноксипіримідину, сполуку формули (F), у вигляді білої твердої речовини В У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (F) 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3діетиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5тр и фтор мети л-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5-метокси3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5-карбокси3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбоксіетил)амшо-5нітро-6-(3(діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2метилпропіл)амшо-5-нітро-6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3метилбутил)амшо-5-нітро-6-(5-трифторметил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2метилбутил)амшо-5-нітро-6-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2фенілетил)амшо-5-нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(4сульфонілфеніл)етил)амшо-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3(метилсульфоніл)пропіл)амшо-5-нітро-6-(5диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2сульфонілетил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(шдолін-3 59370 48 іл)етил)амшо-5-нітро-6-(5-(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(імідазол-4іл)етил)амшо-5-нітро-6-(5-(2-етоксикарбонілетил)3-(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2пдроксіетил)амшо-5-нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2пдроксипропіл)амшо-5-нітро-6-(5-етоксикарбоніл3-метилфенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2(амшокарбоніл)етил)амшо-5-нітро-6-(5диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3(амшокарбоніл)пропіл)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1,2дикарбоксіетил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1,3дикарбоксипропіл)амшо-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-5амшопентил)аміно-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, і 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-4гуанідинобутил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин С У аналогічний спосіб, 2-метилтю-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (L), окисляють, щоб отримати 2метилсульфоніл-4-(етоксикарбонілметил)аміно-5нітро-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (М) D У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (М) 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-метокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-етокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-метокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-етокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-фенокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-фенокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-хлор-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4 49 (етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-бром-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-метил-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-карбокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-карбокси4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2-т бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3-т бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2диметиламіно-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2метокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2-етокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3метокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3-етокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2-хлор-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3-бром-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2-метил5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2-метил 59370 50 5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3-метил4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2карбокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3карбокси-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2-т бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3-т бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3диметиламіно-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(2диметиламшо-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-амшо-5-нітро-6-(3диметиламшо-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбоксіетил)амшо-5нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2метилпропіл)амшо-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3метилбутил)амшо-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2метилбутил)амшо-5-нітро-6-(3-метил-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2фенілетил)амшо-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(4сульфонілфеніл)етил)амшо-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3(метилсульфоніл)пропіл)амшо-5-нітро-6-(2карбокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(імідазол-4іл)етил)амшо-5-нітро-6-(3-карбокси-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2пдроксіетил)амшо-5-нітро-6-(2-т -бутоксикарбоніл5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2пдроксипропіл)амшо-5-нітро-6-(3-т бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2(амшокарбоніл)етил)амшо-5-нітро-6-(2амшокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3(амшокарбоніл)пропіл)амшо-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1,2дикарбоксіетил)амшо-5-нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1,3 59370 52 51 дикарбоксипропіл)амшо-5-нітро-6-(3(метилсульфоніл)пропокси)-5-нітро-6-(5диметиламіно-4-ціанофенокси)піримідин, диметиламшо-3-(імідазолш-22-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-5іл)фенокси)піримідин, амшопентил)аміно-5-нітро-6-(2-диметиламшо-52-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2ціанофенокси)піримідин, і сульфонілетокси)-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-22-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-4іл)фенокси)піримідин, гуанідинобутил)аміно-5-нггро-6-(3-диметиламіно-4ціанофенокси)піримідин 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(шдолін-3іл)етокси)-5-нітро-6-(5-диметиламшоетил-3Е У аналогічний спосіб, 2-метилтю-4(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, (етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3диметиламшокарбонілфенокси)піримідин, сполуку 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(імідазол-4формули (Q), окисляють, щоб отримати 2іл)етокси)-5-нітро-6-(5-(2-етоксикарбонілетил)-3метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси-5(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, нітро-6-(32-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2пдроксіетокси)-5-нітро-6-(5-карбокси-3диметиламшокарбонілфенокси)піримідин, сполуку (диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, формули (R) F У аналогічний спосіб одержують такі сполу2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2ки формули (R) пдроксипропокси-б-нітро-б^б-етоксикарбоніл-Зметилфенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(32-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2(діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, (амшокарбоніл)етокси)-5-нітро-6-(5-диметиламшо3-(імідазолш-2-іл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(5-метил-32-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, (амшокарбоніл)пропокси)-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-22-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метоксиіл)фенокси)піримідин, 5-нітро-6-(5-трифторметил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1,2-дикарбоксіетокси)-52-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метоксинітро-6-(5-диметиламшоетил-35-нітро-6-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, (диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1,3дикарбоксипропокси)-5-нітро-6-(5-(22-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метоксиетоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-25-нітро-6-(5-карбокси-3іл)фенокси)піримідин, (диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-55-нітро-6-(5-етоксикарбоніл-3амшопентокси)-5-нітро-6-(5(метилфенокси)піримідин, (диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, і 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(5-диметиламшо-3-(імідазолш-22-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-4іл)фенокси)піримідин, гуанідинобутокси)-5-нітро-6-(5-диметиламшоетил3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин 2-метилсульфоніл-(4-етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(5-(диметиламшокарбоніл)метил-3G У аналогічний спосіб, 2-метилсульфоніл-4(імідазол-2-іл)фенокси)піримідин, (етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-бензилокси5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (U), 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метоксиокисляють, щоб отримати 2-метилсульфоніл-45-нітро-6-(5-(диметиламшоетил-3(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(2-бензилокси(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (V) 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(5-(2-етоксикарбонілетил)-3Н У аналогічний спосіб одержують такі сполу(тетрапдропіримідин-2-іл)фенокси)піримідин, ки формули (V) 2-метилсульфоніл-4-(1-карбоксіетокси)-52-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метоксинітро-6-(3-(діетиламшокарбоніл)фенікси)піримідин, 5-нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-22-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метоксиметилпропокси)-5-нітро-6-(5-метил-35-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин, (диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3метилбутокси)-5-нітро-6-(5-трифторметил-32-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 5-нітро-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-22-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метоксиметилбутокси)-5-нітро-6-(5-метокси-35-нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, (диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-25-нітро-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин, фенілетокси)-5-нітро-6-(5-карбокси-32-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 5-нітро-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2(42-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метоксисульфонілфеніл)етокси)-5-нітро-6-(55-нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин, етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3 53 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(3-нітро-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(2-т -бутоксикарбоніл-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(3-т -бутоксикарбоніл-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(2-амшокарбоніл-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(3-амшокарбоніл-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(етоксикарбоніл)метокси5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбоксіетокси)-5нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2метилпропокси)-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3метилбутокси)-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2метилбутокси)-5-нітро-6-(3-метил-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2фенілетокси)-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(4сульфонілфеніл)етокси)-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3(метилсульфоніл)пропокси)-5-нітро-6-(2-карбокси5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2-(імідазол-4іл)етокси)-5-нітро-6-(3-карбокси-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2пдроксіетокси)-5-нітро-6-(2-т -бутоксикарбоніл-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2пдроксипропокси)-5-нітро-6-(3-т -бутоксикарбоніл4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-2 59370 54 (амінокарбоніл)етокси)-5-нітро-6-(2-амшокарбоніл5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-3(амшокарбоніл)пропокси)-5-нітро-6-(3амшокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1,2-дикарбоксіетокси)-5нітро-6-(2-диметиламшо-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1,3дикарбоксипропокси)-5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-5амшопентокси)-5-нітро-6-(2-диметиламшо-5ціаюфенокси)піримідин, і 2-метилсульфоніл-4-(1-карбокси-4гуанідинобутокси)-5-нітро-6-(3-диметиламшо-4ціанофенокси)піримідин СИНТЕЗ 5 Сполуки формули (Н), формули (К) і формули (S) А До 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3(диметиламшокарбоніл)феноксипіримідину (3,5г, 7,49ммоль), сполуки формули (F), в 80мл ацетонітрилу при 0°С додають карбонат цезію (3,17г, 9,73ммоль), потім додаючи 2-бензилокси-5ціанофенол (1,6г, 7,49ммоль) Отриману реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин Леткі речовини упарюють і залишок хроматографують на силікагелі (СНгСЬ/етилацетат, 1 0 1 , потім 51), щоб отримати 2,1г (вихід 46%) 2-(2-бензилокси-5ціанофенокси)-4-(етоксикарбонілметил)амшо-5нітро-6-(3(диметиламшокарбоніл)феноксипіримідину, сполуку формули (Н) В У аналогічний спосіб, одержують такі сполуки формули (Н) 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3(діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5тр и фтор мети л-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5-метокси3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5-карбокси3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-(2-т -бутил-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-нітро-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5 55 (диметиламшоетил-3(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-діетиламшокарбоніл-5-ціанофенокси)-4(1-карбоксиетил)амшо-5-нітро-6-(3діетиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-амшо-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2метилпропіл)амшо-5-нітро-6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1карбокси-3-метилбутил)аміно-5-нггро-6-(5тр и фтор мети л-3(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2метилбутил)аміно-5-нггро-6-(5-метокси-3диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2фенілетил)амшо-5-нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2(4-сульфонілфеніл)етил)амшо-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-3(пропіл)аміно-5-нітро-6-(5-диметиламшо-3(імідазолін-2-іл)фенокси)піримідин, 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2сульфонілетил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-т -бутил-5-ціанофенокси)-4-(1 -карбокси-2(індолін-3-іл)етил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-нітро-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2(імідазол-4-іл)етил)амшо-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси2-пдроксиетил)аміно-5-нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4-(1карбокси-2-пдроксипропіл)амшо-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-(2-діетиламшокарбоніл-5-ціанофенокси)-4(1-карбокси-2-(амшокарбоніл)етил)амшо-5-нітро-6(5-диметиламшо-3-(імідазолін-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-амшо-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-3(амшокарбоніл)пропіл)амшо-5-нітро-6-(5диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1,2дикарбоксиетил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-3(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1,3дикарбоксипропіл)амшо-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1карбокси-5-амшопентил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-(3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, і 59370 56 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1карбокси-4-гуанідинобутил)амшо-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин С У аналогічний спосіб, 2-метилтю-4,6дихлор-5-нітропіримідин, сполуку формули (А), обробляють за допомогою 2-бензилокси-5ціанофенолу, одержуючи 2-метилтю-4-хлор-5нітро-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (К) D У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (К) 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-метокси-6ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-етокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-метокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-етокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-фенокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-фенокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-хлор-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-бром-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-метил-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-метил-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-нітро-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-нітро-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-карбокси-5ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-карбокси-4ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-т бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-т бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-амшокарбоніл5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-амшокарбоніл4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-диметиламшо5-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-диметиламшо4-ціанофенокси)піримідин, 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(2-диметиламшо5-ціанофенокси)піримідин,і 2-метилтю-4-хлор-5-нітро-6-(3-диметиламшо4-ціанофенокси)піримідин Е У аналогічний спосіб, 2-метилсульфоніл-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3диметиламшокарбонілфенокси)піримідин, сполуку формули (R), обробляють за допомогою 2бензилокси-5-ціанофенолу, одержуючи 2-(2бензилокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3диметиламшокарбонілфенокси)піримідин, сполуку формули (S) F У аналогічний спосіб одержують такі сполу 57 ки формули (S) 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(3(діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5-метил-3(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5тр и фтор мети л-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-(2-т -бутил-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-нітро-6-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-3диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбоніл)метокси-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-діетиламшокарбоніл-5-ціанофенокси)-4(1-карбоксіетокси)-5-нітро-6-(3(діетиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-амшо-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2метилпропокси)-5-нггро-6-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1карбокси-3-метил-бутокси)-5-нітро-6-(5тр и фтор мети л-3(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2метилбутокси)-5-нітро-6-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2фенілетокси)-5-нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2(4-сульфонілфеніл)етокси)-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)піримідин, 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-3(метилсульфоніл)пропокси)-5-нітро-6-(5диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2сульфонілетокси)-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-т -бутил-5-ціанофенокси)-4-(1 -карбокси-2(шдолш-3-іл)етокси)-5-нітро-6-(5(диметиламшоетил-3 59370 58 (диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-нітро-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-2(імідазол-4-іл)етокси)-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси2-пдрокси)-5-нітро-6-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4-(1карбокси-2-пдроксипропокси)-5-нітро-6-(5етоксикарбоніл-2-метилфенокси)піримідин, 2-(2-діетиламшокарбоніл-5-ціанофенокси)-4(1-карбокси-2-(амшокарбоніл)етокси)-5-нітро-6-(5диметиламшо-3-(імідазолш-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-амшо-5-ціанофенокси)-4-(1-карбокси-3(амшокарбоніл)пропокси)-5-нітро-6-(5(диметиламшекарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1,2дикарбоксіетокси)-5-нітро-6-(5-(диметиламшоетил3-(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1,3дикарбоксипропокси)-5-нітро-6-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)піримідин, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1карбокси-5-амшопентокси)-5-нітро-6-(5(диметиламшокарбоніл)метил-(3-імідазол-2іл)фенокси)піримідин,і 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(1карбокси-4-гуанідинобутокси)-5-нітро-6-(5диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин СИНТЕЗ 6 Сполуки формули (J), формули (О), формули (Т) і формули (X) А 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(3(диметиламшокарбоніл)фенокси)піримідин (1,1г, 1,80ммоль), сполуку формули (Н), і гранулярний цинк (0,5г) змішують з тетрапдрофураном (50мл) і 10% водною НСІ (Юмл) Реакційну суміш нагрівають протягом ЗО хвилин при 70°С Леткі речовини упарюють Додають насичений водний ЫаНСОз і екстрагують розчин за допомогою етилацетату (ЗООмл) Органічний шар висушують (ЫагЗСч) і упарюють, щоб отримати 1,35г 2-(2-бензилокси-5ціанофенокси)-4-(3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинону, сполуку формули (J) В У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (J) 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(3(діетиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(2-метокси-5-ціанофекокси)-4-(5-метил-3-(3диметиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(2-етокси-5-ціанофенскси)-4-(5тр и фтор мети л-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон, 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон, 59 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон, 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4-(5етоксикарбоніл-3-метил-фенокси)-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон, 2-(2-т -бутил-5-ціанофенокси)-4-(5диметиламшо-3-імідазолш-2-іл)фенокси)-1,7дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-амшо-5-ціанофенокси)-4-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4-(5диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон, 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4-(5(2-етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-діетиламшокарбоніл-5-ціанофенокси)-4(3-(діетиламшокарбоніл)фенокси)-7-метил-1,7дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-амшо-5-ціанофенокси)-4-(5-метил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-7-(1-метилетил)1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(5тр и фтор мети л-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-7-(2метилпропіл)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4-(5-метокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-7-(1метилпропіл)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4-(5-карбокси-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-7-бензил-1,7дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4-(5етоксикарбоніл-3-метилфенокси)-7-(4сульфонілфеніл)метил-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4-(5-диметиламшо3-(імідазолш-2-іл)фенокси)-1-(2метилсульфоніл)етил-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(2-метил-5-ціанофенскси)-4-(5(диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)-7-(сульфонілметил)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(2-т -бутил-5-ціанофенокси)-4-(5(диметиламшоетил-3(диметиламінокарбоніл)фенокси)-7-(індолш-3іл)метил-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-амшо-5-ціанофенокси)-4-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)-7-(імідазол-4-іл)метил-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон, 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4-(5-карбокси3-(диметиламшокарбоніл)фенокси)-7(пдроксиметил)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-5амшо-4-(5-етоксикарбоніл-3-метилфенокси)-7-(1пдроксіетил)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-діетиламшокарбоніл-5-ціанофенокси)-5амшо-4-(5-диметиламшо-3-(імідазолін-2іл)фенокси)-7-(амшокарбонілметил)-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон, 2-(2-амшо-5-ціанофенокси)-4-(5 59370 60 (диметиламшокарбоніл)метил-3-(імідазол-2іл)фенокси)-7-(2-амшокарбоніл)етил-1,7-дипдро6(5Н)-птеридинон, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(5диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-7(карбоксиметил)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(5-(2етоксикарбонілетил)-3-(тетрапдропіримідин-2іл)фенокси)-7-(2-карбоксіетил)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(5(диметиламшекарбоніл)метил-(3-імідазол-2іл)фенокси)-7-(4-амшобутил)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, і 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(5(диметиламшоетил-3(диметиламшокарбоніл)фенокси)-7-(3гуанідинопропіл)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон С У аналогічний спосіб, 2-(3диметиламшокарбонілфенокси)-4(етоксикарбонілметил)амшо-5-нітро-6-(2бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (N), відновлюють і циклізують, щоб отримати 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, сполуку формули (О) D У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (О) 2- (3- мети л фе но кс и) -4- (2- мето кс и -5ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(2-етокси-5ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(4-трифторметилфенокси)-4-(3-метокси-5ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3,5-діамшофенокси)-4-(3-етокси-5ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3-гуанідино-5-метилфенокси)-4-(2-фенокси5-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3-уреідофенокси)-4-(3-фенокси-5ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3-(2-хлоретил)-5-метилфенокси)-4-(2-хлор5-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3-диметиламшокарбонілфенокси)-4-(3бром-5-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(4-етоксикарбонілфенокси)-4-(2-метил-5ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3-(1-метил імідазол-2-іл)фенокси)-4-(2метил-5-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(3-диметиламшофенокси)-4-(3-метил-4ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4-(2амшо-5-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(3-т -бутоксикарбонілфенокси)-4-(3-амшо-4ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)-птеридинон, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4-(2карбокси-5-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(3-(1-метил імідазолін-2-іл)фенокси)-4-(3карбокси-4-ціанофенокси)-1,7-дипдро-6(5Н)птеридинон, 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-4-(2-т бутокси-карбоніл-5-ціанофенокси)-1,7-дипдро