Клопідогрель і його поліморфні форми

1. Метил(+)-(S)-a-(2-хлор феніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат або його поліморфна форма і/або його гідрат, і/або сольват. 2. Сполука за п.1, яка являє собою поліморфну форму А метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану. 3. Сполука за п.2, яка являє собою поліморфну форму А метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану, що має порошкову рентгенограму з піком приблизно 11,7 градуса дватета. 4. Сполука за п.2, яка являє собою поліморфну форму А метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану, що має піки при 10,8, 11,7 і 13,0 градусів два-тета. 5. Сполука за п.2, яка являє собою поліморфну форму А метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану, що має Фур'є ІЧспектр (FTIR) з піками приблизно 1249, 1452, 1760, 2848, 2955, 3090 i 3490 см -1. 6. Сполука за п.2, яка являє собою поліморфну форму А метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін 2 (19) 1 3 84335 дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату. 16. Сполука за п.15, яка являє собою поліморфну форму С мeтил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату, що має порошкову рентгенограму з піком приблизно 8,7 градуса два-тета. 17. Сполука за п.15, яка являє собою поліморфну форму С мeтил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату, що має порошкову рентгенограму з піками при 8,7, 14,1 і 27,4 градусів два-тета. 18. Сполука за п.15, яка являє собою поліморфну форму С метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату, що має Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) з піками приблизно 529, 796, 1035, 1175, 1221, 1251 і 1759 см -1. 19. Сполука за п.15, яка являє собою поліморфну форму С метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату, що має температуру плавлення близько 228 °С. 20. Сполука за п.15, яка являє собою поліморфну форму С метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату, що має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 1С. 21. Сполука за п.15, яка являє собою поліморфну форму С метил (+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату, що має Фур'є ІЧ-спектр, по суті, як показано на фігурі 4. 22. Сполука за п.1, яка являє собою поліморфну форму D метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату. 23. Сполука за п.22, яка являє собою поліморфну форму D метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має порошкову рентгенограму з піком приблизно 24,1 градуса дватета. 24. Сполука за п.22, яка являє собою поліморфну форму D метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має порошкову рентгенограму з піками при 9,3 і 24,1 градусів два-тета. 25. Сполука за п.22, яка являє собою поліморфну форму D метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) з піками приблизно 525, 711, 1026, 1170, 1243 і 1746 см -1. 26. Сполука за п.22, яка являє собою поліморфну форму D метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має температуру плавлення близько 228 °С. 27. Сполука за п.22, яка являє собою поліморфну форму D метил (+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7 4 дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 1D. 28. Сполука за п.22, яка являє собою поліморфну форму D метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має Фур'є ІЧ -спектр, по суті, як показано на фігурі 5. 29. Сполука за п.1, яка являє собою поліморфну форму Е метил (+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрат. 30. Сполука за п.29, яка являє собою поліморфну форму Е метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має порошкову рентгенограму з піком приблизно 26,4 градуса дватета. 31. Сполука за п.29, що являє собою поліморфну форму Е метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має піки при 7,6, 11,0, 12,1 і 26,4 градусів два-тета. 32. Сполука за п.29, яка являє собою поліморфну форму Е метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) з піками приблизно 610, 764, 1026, 1196, 1224 і 1746 см -1. 33. Сполука за п.29, яка являє собою поліморфну форму Е метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має температуру плавлення близько 224 °С. 34. Сполука за п.29, що являє собою поліморфну форму Е метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 1E. 35. Сполука за п.29, яка являє собою поліморфну форму Е метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, що має Фур'є ІЧ-спектр, по суті, як показано на фігурі 6. 36. Сполука за п.1, яка являє собою поліморфну форму F метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату. 37. Сполука за п.36, яка являє собою поліморфну форму F мeтил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату, що має Фур'є ІЧ-спектр (FTIR), з піками приблизно 565, 610, 746, 1028, 1751 і 2579 см -1. 38. Сполука за п.36, яка являє собою поліморфну форму F метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату, що має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 1F. 39. Сполука за п.36, що являє собою поліморфну форму F метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату, що має Фур'є ІЧ-спектр, по суті, як показано на фігурі 7. 5 84335 6 40. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп.1-39 разом із фармацевтично прийнятним наповнювачем, допоміжною лікарською речовиною (ад'ювантом), розріджувачем або носієм. 41. Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним із пп.1-39. 42. Спосіб зменшення атеросклеротичних явищ, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним із пп.1-39. Даний винахід належить до метил(+)-(S)-α-(2хдорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонату або до його поліморфної форми і/або гідрату, і/або сольвату, до фармацевтичної композиції, що містить дану речовину, і до способу застосування для інгібування агрегації тромбоцитів. [Патент США №4847265, виданий 11 липня 1989 року], розкриває правообертальний енантіомер метил-альфа-5-(4,5,6,7-тетрагідро(3,2С)тієнопіридил(2-хлорфеніл)ацетат або його фармацевтично прийнятну сіль. Зокрема, розкритими є гідрохлориди, гідросульфати, гідроброміди і таурохолати. [Патент США №6429210], опублікований 6 серпня 2002 року, розкриває поліморфну форму II метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2С]піридин-5(4Н)-ацетату гідросульфату, відомого як гідросульфат клопідогрелю. [WO 03/066637, опублікована 14 серпня 2003 року], розкриває кристалічні форми І і II метил-(S)-(+)(2-хлорфеніл)-2(6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-С]піридин-5-іл)ацетат гідрохлориду. [U.S. 2003/0114479, опублікований 19 червня 2003 року], розкриває кристалічні форми III, IV і V і аморфну форму гідросуль фату клопідогрелю. [U.S. 2003/0225129, опублікований 4 грудня 2003 року], розкриває кристалічні форми III, IV, V і VI аморфну форму гідросульфату клопідогрелю. На фізичні властивості фармацевтичної сполуки, яка знаходиться у твердому стані, можуть вплинути умови, при яких дана сполука одержується у твердому стані. До фізичних властивостей речовини у твердому стані належать, наприклад, сипкість подрібнених твердих речовин, яка впливає на легкість, з якою речовина переробляється у процесі перетворення на фармацевтичний продукт. Ін шою важливою властивістю фармацевтичної сполука, яка знаходиться у твердому стані, є швидкість розчинення у водних розчинах. Швидкість розчинення активного компонента у шлунковому соку може мати терапевтичні наслідки, оскільки вона приводить до вищої граничної швидкості, з якою перорально призначений активний інгредієнт може досягати крові. Твердофазна форма сполуки може також впливати на її розчинність, біодоступність, поведінку під час пресування, стабільність або її електростатичну природу. На фізичні властивості фармацевтичного препарату може впливати конформація і орієнтація молекул в елементарній комірці в кристалічній решітці, яка визначає поліморфні форми сполуки. Поліморфні форми можуть обумовлювати термальну поведінку, яка відрізняється у такого ж аморфного матеріалу або іншої поліморфної форми. Термальна поведінка вимірюється в лабораторії за допомогою таких методик як капілярний методвизначення температури плавлення твердої речовини, термогравіметричний аналіз і диференційна сканувальна калориметрія і можуть застосовуватися для визначення відмінностей однієї поліморфної форми від іншої. Окремі поліморфні форми можуть також розрізнятися властивостями, які можуть бути визначені методом дифракції рентгенівських променів на зразку з порошку, твердофазною 13C ЯМР спектрометрією та інфрачервоною спектрометрією. Відкриття нових кристалічних поліморфних або аморфних форм фармацевтичної сполуки дає можливість удосконалити фізичні або робочі характеристики фармацевтичного продукту, при яких збільшується спектр матеріалів, які вчений, що розробляє композиції, пристосовує для створення, наприклад, фармацевтичної лікарської форми таблетки з цілеспрямованим профілем вивільнення або іншими необхідними характеристиками. Винахід належить до метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонату формули І: нафталін-1,5-дисульфонат або до його поліморфної форми і/або гідрату, і/або сольвату, або, конкретніше, до поліморфних форм А, В, C, D і E даної сполуки. Поліморфна форма А метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонат 1,4-діоксану, має порошкову рентгенограму з піком приблизно 11,7 градуса два-тета і, конкретніше, з піками приблизно при 10,8, 11,7 і 13,0 градусів два-тета. Форма А Merao(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану має також Фур'є ІЧспектр (FTIR) з піками приблизно 1249, 1452, 1760, 2848, 2955, 3090 і 3490см -1. Форма А метил(+)-(S)α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)-ацетат нафталін-1,5-дисульфонат 1,4 7 84335 діоксану, з температурою плавлення близько 165°С, має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фіг.1A, і Фур'є ІЧ-спектр, по суті, як показано на Фіг.2. Поліморфна форма В метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонат гідрату має порошкову рентгенограму з піком приблизно 13,4 градуса два-тета. Форма В Meran(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонат гідрату має також Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) з піками приблизно 600, 663, 1096, 1156, 3557 і 3605см-1. Форма В метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін-1,5-дисульфонат гідрату, з температурою плавлення близько 218°С, має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фіг.1B, і Фур'є ІЧ-спектр, по суті, як показано на Фіг.3. Поліморфна форма C метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату має порошкову рентгенограму з піком приблизно 8,7 градуса два-те та і, конкретніше, з піками приблизно при 8,7, 14,1 і 27,4 градусів дватета. Форма C метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату має Фур'є ІЧспектр (FTIR) з піками приблизно 529, 796, 1035, 1175, 1221, 1251 і 1759см -1. Форма C метил(+)-(S)α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3.2-С]піридин5(4Н)-ацетат нафталін-1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату, з температурою плавлення близько 228°С, має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фіг.1С, і Фур'є ІЧ спектр, по суті, як показано на Фіг.4. Поліморфна форма D метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонат гідрату має порошкову рентгенограму з піком приблизно 24,1 градуса два-те та і, конкретніше, з піками приблизно при 9,3 і 24,1 градусів два-тета. Форма D метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін-1,5-дисульфонат гідрат має також Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) з піками приблизно 525, 711, 1026, 1170, 1243 і 1746см -1. Форма D метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6.7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрат, з температурою плавлення близько 228°С, має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фіг.1D, і Фур'є ІЧ-спектр, по суті, як показано на Фіг.5. Поліморфна форма E метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонат гідрату має порошкову рентгенограму з піком приблизно 26,4 градуса два-тета і конкретніше з піками приблизно при 7,6, 11,0, 12,1 і 26,4 градусів два-тета. Форма E метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату має також Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) з піками приблизно 610, 764, 1026, 1196, 1224 і 1746см -1. Форма E метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін- 1,5-дисульфонат гідрату, з тем 8 пературою плавлення близько 224°С, має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фіг.1E, і Фур'є ІЧ-спектр, по суті, як показано на Фіг.6. Поліморфна форма F метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонату має Фур'є ІЧспектром (FTIR) з піками приблизно 565, 610, 764, 1028, 1751 і 2579см -1. Форма F метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат нафталін-1,5-дисульфонату має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фіг.1F, і Фур'є ІЧ-спектр, по суті, як показано на Фіг.7. Предмет даного винаходу додатково стосується фармацевтичної композиції, що включає: метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін-1,5дисульфонату або його поліморфну форму і/або гідрат, і/або сольват разом із фармацевтично придатним наповнювачем, допоміжною лікарською речовиною (ад'ювантом), розріджувачем або носієм. Додатково предмет даного винаходу стосується способу інгібування агрегації тромбоцитів, який включає призначення пацієнту за необхідності ефективної кількості метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін-1,5-дисульфонату або його поліморфної форми і/або гідрату, і/або сольвату. Додатково предмет даного винаходу стосується застосування Meran(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату або його поліморфної форми і/або гідрату, і/або сольвату для приготування лікарського засобу для інгібування агрегації тромбоцитів. Додатково предмет даного винаходу стосується способу зменілення атеросклеротичних явищ, який включає введення пацієнту за необхідності ефективної кількості метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін-1,5-дисульфонату або його поліморфної форми і/або гідрату, і/або сольвату. Додатково предмет даного винаходу стосується застосування метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату або його поліморфної форми і/або гідрату, і/або сольвату для виготовлення лікарського засобу для зменілення атеросклеротичних явищ. Фіг.1A являє собою порошкову рентгенограму метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін-1,5-дисульфонат 1,4-діоксану. Фіг.1B являє собою порошкову рентгенограму форми В метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5дисульфонат гідрату. Фіг.1С являє собою порошкову рентгенограму форми C метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату. Фіг.1D являє собою порошкову рентгенограму форми D метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7 9 84335 дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату. Фіг.1E являє собою порошкову рентгенограму форми E метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату. Фіг.1F являє собою порошкову рентгенограму форми F метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату. Фіг.2 являє собою Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) форми А метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану. Фіг.3 являє собою Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) форми В метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату. Фіг.4 являє собою Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) форми C метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату. Фіг.5 являє собою Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) форми D метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату. Фіг.6 являє собою Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) форми E метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату. Фіг.7 являє собою Фур'є ІЧ-спектр (FTIR) форми F метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату. Форма А метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану, може бути приготовлена додаванням розчину метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату в етанолі до розчину нафталін-1,5дисульфонової кислоти в етанолі з подальшим додаванням гептану до суміші. Розчинники випаровують, залишок суспендують із 1,4діоксан/етанолом і розчинники випаровують з одержанням Форми А. Форма В метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, може бути приготовлена додаванням розчину метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетату до розчину нафталін-1,5-дисульфонової кислоти в етанолі з подальшим додаванням 1,4-діоксану. Випарювання розчинника приводить до залишку, в який вносять затравку у вигляді сполуки форми А і розчиняють в етанолі, потім додають 1,4-діоксан і додатково вносять затравку у вигляді форми А. Розчинники випарювали і залишок кристалізували в ацетоні з утворенням форми D. Форма C метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату, може бути приготовлена розчиненням форми В сполуки в ацетонітрилі при приблизно 45°С і збиранням форми C, яка осаджується при охолоджуванні до кімнатної температури. 10 Форма D метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату, може бути приготовлена розчиненням форми В сполуки в етанолі і збиранням форми D, яка осаджується при охолоджуванні до приблизно 0°C. Форма E метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротісно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату може бути приготовлена при витримуванні форми А сполуки у 75% вологості при приблизно 40°протягом двох (2) тижнів. Форма F метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату, може бути приготовлена розчиненням форми В сполуки в ацетонітрилі і збиранням форми F, яка внаслідок дифузії пари осаджується при вміщенні посудини з утвореним розчином у посудин у, яка містить ізопропілацетат. Метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат може бути приготовлений, наприклад, способом, описаним [у патенті США №4847265], який включений в описі як посилання, або способами, описаними тут у прикладах. Наступні приклади будуть додатково ілюструвати винахід, однак, обмежуючись цим. Всі температури плавлення наведені у градусів Цельсія (°С) і одержані поміщенням зразка у скляний капіляр. Аналізи методом рентгенівської порошкової дифрактометрії (XRPD) виконували за допомогою рентгенівського порошкового дифрактометра Shimadzu XRD-6000 (з напругою трубки 40кВ, силою струму 40мА, розбіжністю і розсіюванням на щілини, встановленим на 1°, і тета/два тета безперервним скануванням при 37хв. від 2,5 до 40° 2 тета), який застосовує CuKα випромінювання. Інфрачервоний спектр знімали на інфрачервоному спектрофотометрі з Фур'є перетворювачем (FTIR) Magna-IR 860 з джерелом випромінювання в середній/далекій ІЧ ділянках Ever-Glo ІЧ, зразки готували змішуванням зразка з KBr. Приклад приготування 1 Метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротіено[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат Розчин гідросульфату клопідогрелю (який може бути приготовлений згідно зі способом, описаним [у патенті США №6429210], зміст якого наведений у вигляді посилання) обробляли водним розчином карбонату натрію. Вказану в заголовку сполуку екстрагували діетиловим ефіром, розчин сушили над MgSO4 і розчинник видаляли при зниженому тиску для одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого гелю. Приклад 1 Форма А метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану Розчин метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетату згідно з прикладом приготування 1 (1,8067г у 25мл етанолу) (2,767мл) додавали до розчину нафталін-1,5дисульфонової кислоти (1,0498г у 10мл етанолу) (1,066мл) з подальшим додаванням гептану (1,60мл). Розчин фільтрували через 0,2мкм найлоновий фільтр у чисту посудину і залишали ви 11 84335 парюватися в атмосфері азоту. Гель, що утворився, суспендували в суміші 1,4-діоксан-етанол (9:1) (1,0мл). Потім зразок закривали перфорованою Parafilm для випаровування. Тверду речовину, що утворилася, піддавали циклічній зміні температури від 25 до 35°С, фільтрували і сушили для одержання 0,2408г зазначеної в заголовку сполуки, з температурою плавлення 165°С, яку аналізували FTIR і XRPD. Приклад 2 Форма В метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4H)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрат Метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат синтезу 1 (1,3013г) додавали до розчину нафталін-1,5дисульфонової кислоти в етанолі (1,0498г в 10мл етанолу, 7,00мл). Додавали етанол додатково і обробляли суміш ультразвуком до повного розчинення. Додавали 1,4-діоксан (10мл) і розчин фільтрували через 0,2мкм найлоновий фільтр в чисту посудину. Зразок залишали випарюватися незакритим. У гель, який утворився, вносили затравку форми А прикладу 1 з подальшим доданням етанолу (1мл). Суміш суспендували при 40°C до її повного розчинення. Додавали 1,4-діоксан (8мл), з подальшим внесенням форми А прикладу 1 як затравки і суміш залишали випарюватися незакритою. До утвореної білої твердої речовини і гелю додавали (3,0мл) гептану. Суспензію фільтрували і тверду речовину промивали ацетоном. Деяку кількість твердої речовини (0,0923г) суспендували в ацетоні (0,80мл) при 45°C. До суспензії, що повністю розчинилася, додавали іншу тверду речовину і суміш суспендували при 45-46°С. Суспензію потім фільтрували через 0,2мкм найлоновий фільтр у чисту посудин у, накривали і поміщали у водяну баню при 54°C, яку потім повільно охолоджували до температури навколишнього середовища. Осад твердої речовини і суміш охолоджували в холодильнику, потім фільтрували через фільтр з порами 0,2мкм і тверду речовину, що залишилася в посудині, сушили в атмосфері азоту для одержання вказаної в заголовку сполуки з температурою плавлення 218°С, яку аналізували FTIR і XRPD. Приклад 3 Форма C метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6.7дигідротієнор,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат ацетонітрил гідрату. Форму В метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату прикладу 2 (0,1151г) суспендували в ацетонітрилі (0,800мл) при 45°С. Як тільки суспензія розчинялася, додавали додатково сполуку з прикладу 2. Вказана в заголовку сполука осаджувалась із розчину після повільного охолоджування до кімнатної температури з одержанням зазначеної в заголовку сполуки з температурою плавлення 228°С, яку аналізували FTIR і XRPD. Приклад 4 Форма D метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату. 12 Форму В метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату прикладу 2 (0,1074г) суспендували в етанолі (0,80мл). Додатково додавали сполуку прикладу 2, відразу після того, як суспензія повністю розчинилася. Тверда речовина осаджувалася з повільно охолоджуваного розчину в морозильній камері з одержанням зазначеної в заголовку сполуки з температурою плавлення 228°C, яку аналізували FTIR і XRPD. Приклад 5 Форма E метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4H)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату. Форму А метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат 1,4-діоксану прикладу 1 (0,0208г) поміщали в камеру з відносною вологістю 75% при 40°C на два тижні для одержання 0,0197г вказаної в заголовку сполуки з температурою плавлення 224°С, яку аналізували FTIR і XRPD. Приклад 6 Форма F метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротісно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонату. Форму В метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетат нафталін1,5-дисульфонат гідрату прикладу 2 (0,0616г) розчиняли в ацетонітрилі (1,0мл) і обробляли ультразвуком. Розчин фільтрували через 0,2мкм найлоновий фільтр у чисту посудин у, яку поміщали в посудину більшого розміру, що містить ізопропілацетат (2,0мл). Більшу посудину закривали і проводили кристалізацію методом дифузії пари для одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої аморфної речовини, яку аналізували FTIR і XRPD. Як описано [в патентах США № 4847265 і № 5576328] (повний зміст кожного з яких включений сюди у вигляді посилання), метил(+)-(S)-α-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат і його фармацевтично прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості. Зокрема, було винайдено, що вони інгібують агрегацію тромбоцитів і, таким чином, могли б бути корисні у зменіленні атеросклеротичних явищ, таких як інфаркт міокарда, інсульт і смерть від судинного захворювання. Сполука даного винаходу, в основному, вводиться пацієнтам, які являють собою ссавців, таких як, наприклад, людина, але не обмежуються цим. Так само для фахівців у даній галузі очевидно, що сполука згідно з винаходом може призначатися разом з іншими терапевтичними і профілактичними препаратами і/або лікарськими засобами, які не є несумісними один з одним з медичної точки зору. Сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані для фармацевтичного застосування за допомогою традиційних фармацевтичних методик, які добре відомі в даній галузі, тобто за допомогою розробки рецептури фармацевтичної композиції, яка включає сполуки винаходу разом із фармацевтично прийнятним наповнювачем, допоміжною лікарською речовиною (ад'ювантом), розріджува 13 84335 чем або носієм для перорального прийому в твердій або рідкій формі, парентерального введення, локального введення, ректального введення або у вигляді аерозольної інгаляції і т. п. Тверді композиції для перорального прийому включають пресовані таблетки, драже, порошки та гранули. У таких твердих композиціях активна сполука змішується щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як крохмаль, карбонат кальцію, сахароза або лактоза. Ці композиції можуть також містити додаткові речовини, які відрізняються від інертних розріджувачів, наприклад, мастильні речовини, такі як стеарат магнію, тальк та інші. Рідкі композиції для перорального прийому включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, які містять інертні розріджувачі, що традиційно застосовуються в цій галузі, наприклад вода і рідкий парафін. Крім інертних розріджувачів, такі композиції можуть також містити ад'юванти, наприклад, зволожуючі і суспендуючі речовини і підсолоджувачі, флаворанти, ароматизатори і консерванти. Згідно з винаходом, сполуки для перорального прийому також включають капсули абсорбуючого матеріалу, такого як желатин, що містить згаданий активний компонент з або без додавання розріджувачів або наповнювачів. Виготовлення згідно з винаходом для парентерального прийому включає стерильні водні, водно-органічні й органічні розчини, суспензії та емульсії. Прикладом органічного розчинника або суспендуючого середовища є пропіленгліколь, 14 поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія і ін'єктовані органічні ефіри, такі як етил олеат. Композиції можуть містити ад'юванти, наприклад, стабілізатори, консерватори, зволожувачі, емульгатори і диспергатори. Виготовлення згідно з винаходом для місцевого застосування або аерозольної інгаляції включає розчинення або суспендування сполуки винаходу в фармацевтично прийнятному середовищі, такому як вода, водні розчини спирту, гліколі, масляний розчин або водно-масляна емульсія і т. п. Виготовлення згідно з винаходом для ректального введення включає супозиторії, приготовлені із застосуванням відповідних носіїв, наприклад, масла какао, затверділого жиру, гліцеридів або насичених жирних кислот і т. п. За необхідності, сполуки винаходу можуть додатково включатися в повільно вивільнювані або цілеспрямовані системи доставки такі як полімерні матриці, ліпосоми і мікросфери. Вміст активного компонента в таких композиціях може варіюватися з тим, щоб було одержане відповідне дозування. Дозування, призначене пацієнту, може варіюватися залежно від рішення лікаря, який застосовує як критерій: спосіб прийому, тривалість лікування, розмір і фізичний стан пацієнта, дієвість активної речовини і реакцію пацієнта на неї. Таким чином, ефективне дозування активного компонента може легко визначатися лікарем після розгляду всіх критеріїв і прийняття кращого рішення для пацієнта. Загалом, сполука даного винаходу призначається в дозуванні від приблизно 0,01 до 100мг/кг ваги тіла. 15 84335 16 17 84335 18 19 84335 20 21 84335 22 23 84335 24 25 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 84335 Підписне 26 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601