Гетероарилциклогексилтетраазабензо[е]азулени

Реферат: 1 1 Даний винахід стосується гетероарилциклогексилтетраазабензо[е]азуленів формули І, де R , R 2 та R є такими, як описано у даній заявці, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів. Сполуки відповідно до винаходу діють як модулятори рецептора V1a, зокрема як антагоністи рецептора V1a. Активні сполуки за даним винаходом є корисними як терапевтичні агенти, що діють периферично та центрально, при станах дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу UA 110616 C2 печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки. R R 3 2 N N N N R 1 I UA 110616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Попередній рівень техніки Вазопресин є 9-амінокислотним пептидом, в основному, продукованим паравентрикулярним ядром гіпоталамуса. На периферії вазопресин діє як нейрогормон та стимулює вазоконстрикцію, глікогеноліз та антидіурез. Відомі три рецептори вазопресину, які усі належать до класу I спряжених з G-білком рецепторів. Рецептор V1a експресується в головному мозку, печінці, гладкій мускулатурі судин, легені, матці та яєчку, рецептор V1b або V3 експресується в головному мозку та наднирковій залозі, рецептор V2 експресується у нирці, де він регулює реабсорбцію води та опосередковує антидіуретичні ефекти вазопресину (Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F25770, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Отже, сполуки з активністю рецептора V2 можуть викликати побічні ефекти на гомеостаз крови. Рецептор окситоцину належить до сімейства рецепторів вазопресину та опосередковує ефекти нейрогормону окситоцину в головному мозку та на периферії. Вважають, що окситоцин виявляє центральні анксіолітичні ефекти (Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"). Антагонізм центрального рецептора окситоцину може, таким чином, привести до анксіогенних ефектів, які вважають небажаними побічними ефектами. В головному мозку вазопресин діє як нейромодулятор та підвищується в мигдалеподібному тілі під час стресу (Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Відомо, що стресові життєві події можуть запускати велику депресію та тривогу (Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"), і що обидва ці стани мають дуже високу сполучуваність, де тривога часто передує великій депресії (Regier et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). Рецептор V1a широко експресується в головному мозку і, зокрема, в лімбічних областях, таких як мигдалеподібне тіло, бокова перегородка та гіпокамп, які відіграють важливу роль в регуляції тривоги. Дійсно, нокаут-миші по V1a виявляють зниження в тривожній поведінці у плюс-лабіринті, відкритому полі та освітлено-затемненій камері (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Знижувальна регуляція рецептора V1a з використанням ін'єкції антисмислового олігонуклеотиду в перегородку також викликає зниження тривожної поведінки (Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопресин та рецептор V1a також залучені до інших нейропсихологічних розладів: генетичні дослідження недавно дозволили зв'язати поліморфізм послідовності в промоторі рецептора V1a людини з розладами аутистичного спектра (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), Було показано, що інтраназальне введення вазопресину впливає на агресію у чоловіків (Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"), і було знайдено, що рівні вазопресину є підвищеними у пацієнтів з шизофренією (Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") та у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом (Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). Рецептор V1a також опосередковує серцево-судинні ефекти вазопресину в головному мозку в результаті центрального регулювання кров'яного тиску та частоти серцевих скорочень в ядрі одиночного шляху (Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). На периферії він індукує скорочення гладкої мускулатури судин, а хронічне інгібування рецептора V1a поліпшує гемодинамічні параметри у пацюків з інфарктом міокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Отже, очікують, що антагоністи V1a з поліпшеним проникненням через гематоенцефалічний бар'єр будуть мати перевагу. Було показано, що антагоніст рецептора вазопресину V1a є ефективним при зменшенні дисменореї у клініці (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"). Антагонізм рецептора 1 UA 110616 C2 5 10 15 V1a також залучений у лікуванні жіночої статевої дисфункції (Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10,1038/bjp, 2008,253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). В недавньому дослідженні припустили, що антагоністи рецептора V1a виявляють терапевтичну роль як при еректильній дисфункції, так і при передчасній еякуляції (Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). Область винаходу Даний винахід стосується гетероарилциклогексилтетраазабензо[e]азуленів, що діють як модулятори рецептора V1a, зокрема, як антагоністи рецептора V1a, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів. Короткий виклад суті винаходу В даному винаході запропоновані сполуки формули I, корисні для периферичної та центральної дії при станах дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки. Зокрема, даний винахід стосується сполук формули I 3 R 2 R N N N N 1 R 20 1 25 30 35 40 45 50 2 I 3 де R , R та R є такими, як описано у даній заявці. Детальний опис винаходу В даному винаході запропоновані сполуки, що діють як модулятори рецептора V1a, зокрема, як антагоністи рецептора V1a. Наступним об'єктом винаходу є розробка селективних інгібіторів рецептора V1a, оскільки очікують, що селективність забезпечує низький потенціал виникнення небажаних нецільових побічних ефектів, таких як обговорені вище. Такі антагоністи V1a є корисними як терапевтичні агенти, що діють периферично та центрально при станах дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки. Конкретними показаннями по відношенню до даного винаходу є лікування тривоги, депресивних розладів, обсесивнокомпульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки. Активність V1a можна визначити, як описано в експериментальному розділі. Наведені нижче визначення загальних термінів, використовуваних в даному описі, застосовують незалежно від того, чи зустрічаються обговорювані терміни окремо або в комбінації. Як використовують у даній заявці, термін "C1-6-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, означає вуглеводневий радикал, який є нормальним чи розгалуженим, з одним або з множинними розгалуженнями, де алкільні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил (Me), етил (Et), пропіл, ізопропіл (і-пропіл), н-бутил, і-бутил (ізобутил), 2-бутил (вторбутил), т-бутил (трет-бутил) тощо. Конкретними алкільними групами є групи з кількістю атомів вуглецю від 1 до 4. Більш конкретними є метил, етил та ізопропіл. Термін "C1-6-алкокси", окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу -O-R", де R" позначає алкіл, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, пропокси, трет-бутокси тощо. Конкретними алкоксигрупами є групи з кількістю атомів вуглецю від 1 до 4. Більш конкретною є метокси. Термін "арил", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується ароматичної карбоциклічної групи, що містить від 6 до 14, зокрема, від 6 до 10 атомів вуглецю, та має 2 UA 110616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше одне ароматичне кільце або множинні конденсовані кільця, у яких щонайменше одне кільце є ароматичним. Приклади включають феніл (Ph), бензил, нафтил, дифеніл, антрил, азуленіл або інданіл. Конкретним є феніл. Термін "гетероарил", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується циклічної ароматичної групи, що має 5-6-членне кільце та містить 1, 2 або 3 гетероатоми, у якій щонайменше одне гетероциклічне кільце є ароматичним. Термін "5-членний гетероарил" стосується ароматичної групи, що має одно 5-членне кільце та містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з O, S та N. Конкретні моноциклічні 5-членні кільця мають 2N та 1O, 2N та 1S, 2N, 1S та 1N або 1O та 1N. Приклади "5-членного гетероарилу" включають тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 1H-піразол-1-іл тощо. Конкретними є тіазол-4іл, [1,2,4]оксадіазол-5-іл, [1,2,4]тіадіазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, оксазол-2-іл, тіазол-2-іл, [1,2,4]оксадіазол-3-іл, [1,2,4]тіадіазол-3-іл та [1,3,4]оксадіазол-2-іл. Конкретний "5-членний гетероарил" приєднаний через атом вуглецю до циклогексильної групи. "5-Членний гетероарил", окремо або в комбінації з іншими групами, заміщений двома суміжними R*, які разом утворюють "кільце, що містить 4, 5, 6 або 7 C", стосується ароматичної групи, що має 5-членне ароматичне кільце та містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з O, S та N, зокрема, вибрані з O та N, та конденсоване неароматичне кільце, що має 4, 5, 6 або 7 C-атомів, зокрема, 6 C-атомів. Приклади включають 4,5,6,7тетрагідробензо[d]ізоксазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензо[c]ізоксазоліл, 5,6-дигідро-4Hциклопента[d]ізоксазол тощо. Конкретними є 4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-іл та 4,5,6,7тетрагідробензо[c]ізоксазол-3-іл. Термін "циклоалкіл" стосується 3-8-членного вуглецевого кільця, наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу або циклооктилу. Конкретними є циклоалкільні групи, що мають 3, 4, 5 або 6-членне вуглецеве кільце. Приклади включають циклобутил та циклопентил. Термін "ціано", окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу -CN. Термін "гідрокси", окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу –OH. Термін "Boc" ("BOC", "boc"), окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу – C(=O)O(CH3)3. Термін "галоген", окремо або в комбінації з іншими групами, означає хлоро (Cl), йодо (I), фторо (F) та бромо (Br). Конкретними галогенами є F та Cl, зокрема, Cl. Термін "галоген-C1-6-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується C1-6алкільної групи, заміщеної одним або множинними атомами галогену, зокрема, позначає "фторC1-6-алкіл", наприклад, наведених нижче груп: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF2CHF2 тощо. Термін "гідроксі-C1-6-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується C1-6алкільної групи, заміщеної однією або множинними гідроксигрупами, наприклад, наведених нижче груп: гідроксиметил-, 2-гідроксіетил-, 2-гідрокси-1-метилетил- або 2-гідроксипропіл-, тощо. Термін "ціано-C1-6-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується C1-6алкільної групи, заміщеної однією або множинними групами ціано, наприклад, наведених нижче груп: ціанометил-, 2-ціаноетил-, 2-ціано-1-метилетил- або 2-ціанопропіл-, тощо. Термін "галоген-C1-6-алкокси", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується групи C1-6-алкокси, заміщеної одним або множинними атомами галогену, зокрема, позначає "фтор-C16-алкокси", наприклад, наведену нижче групу: F-CH2-O-. При зазначенні числа замісників термін "один або множинний" стосується числа замісників від одного до найвищего можливого числа заміщень, тобто від заміни одного атома водню аж до заміни усіх атомів водню замісниками. Таким чином, конкретними є один, два або три замісники. Ще більш конкретними є один чи два замісники, або один замісник. Терміни "фармацевтично прийнятний носій" та "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" стосується носіїв та допоміжних речовин, таких як розріджувачі або ексципієнти, сумісні з іншими інгредієнтами препарату. Термін "фармацевтична композиція" включає продукт, що містить зазначені інгредієнти в попередньо визначених кількостях або долях, а також будь-який продукт, який є результатом, прямо чи опосередковано, об'єднання зазначених інгредієнтів в зазначених кількостях. Краще, він включає продукт, що містить один чи декілька активних інгредієнтів та необов'язковий носій, що включає інертні інгредієнти, а також будь-який продукт, який є результатом, прямо чи опосередковано, об'єднання, утворення комплексу або агрегації будь-яких двох чи більш ніж двох інгредієнтів, чи то дисоціації одного чи декількох інгредієнтів, чи то інших типів реакцій або взаємодій одного чи декількох інгредієнтів. 3 UA 110616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "інгібітор" означає сполуку, яка конкурує за зв'язування, знижує або запобігає зв'язуванню конкретного ліганду з конкретним рецептором, чи то яка знижує або запобігає інгібуванню функції конкретного білка. "Половинна максимальна інгібіторна концентрація" (IC50) означає концентрацію конкретної сполуки, необхідну для одержання 50 % інгібування біологічного процесу in vitro. Значення IC 50 можна логарифмічно перетворити на значення pIC50 (-log IC50), у яких більш високі значення вказують на експоненціально більш високу ефективність. Значення IC50 не є абсолютною величиною, а залежить від експериментальних умов, наприклад, від застосовуваних концентрацій. Значення IC50 можна перетворити на абсолютну константу інгібування (Ki), використовуючи рівняння Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термін "константа інгібування" (Ki) означає абсолютну зв'язувальну спорідненість конкретного інгібітора з рецептором. Її вимірюють, використовуючи аналізи конкурентного зв'язування, і вона дорівнює концентрації, при якій конкретний інгібітор заняв би 50 % рецепторів, якщо би був відсутнім конкуруючий ліганд (наприклад, радіоактивний ліганд). Значення Ki можна логарифмічно перетворити на значення pKi (-log Ki), у яких більш високі значення вказують на експоненціально більш високу ефективність. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту для лікування хворобливого стану є достатньою, щоб здійснити таке лікування цього хворобливого стану. "Терапевтично ефективна кількість" варіює в залежності від сполуки, хворобливого стану, що підлягає лікуванню, тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, віку та відносного стану здоров'я суб'єкта, шляху та форми введення, думки лікаря-куратора або ветеринара-практика та від інших факторів. Термін "як визначено у даній заявці" та "як описано у даній заявці" при посиланні на змінну включає шляхом посилання як широке визначення цієї змінної, так і краще, ще краще та найкраще визначення, якщо вони є. Терміни "обробка", "приведення в контакт" та "взаємодія" при посиланні на хімічну реакцію означають додавання або змішування двох чи більш ніж двох реагентів у відповідних умовах для одержання зазначеного та/або бажаного продукту. Має бути зрозуміло, що реакція, яка утворює зазначений та/або бажаний продукт, може не обов'язково бути прямим результатом об'єднання двох реагентів, які були додані на початку, тобто, може існувати одна чи декілька проміжних сполук, які утворюються у суміші, що приводить в кінцевому підсумку до утворення зазначеного та/або бажаного продукту. Термін "ароматичний" означає загальноприйнятне поняття ароматичності, як визначено в літературі, зокрема, IUPAC-Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт" означає будь-який інгредієнт, що не виявляє терапевтичної активності, і є нетоксичним, такий як розпушувачі, зв'язуючі речовини, наповнювачі, розчинники, буфери, тонічні агенти, стабілізатори, антиоксиданти, сурфактанти або змащувальні речовини, використовувані при виготовленні фармацевтичних препаратів. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, які є пригодними для застосування в контакті з тканинами людей та тварин без невиправданої токсичності, подразнення, алергічної відповіді тощо. Прикладами придатних солей з неорганічними та органічними кислотами є, без обмеження ними, соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота тощо. Конкретними є соляна кислота та мурашина кислота. Конкретною є соляна кислота. Термін "відхідна група" означає групу зі значенням, загальноприйнятно зв'язаним з нею в хімії органічного синтезу, тобто атом або групу, що витісняється в умовах реакції заміщення. Приклади відхідних груп включають, без обмеження ними, галоген, алкан- або ариленсульфонілокси, такий як, наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, тіометил, бензолсульфонілокси, тозилокси та тієнілокси, дигалогенофосфіноїлокси, необов'язково заміщений бензилокси, ізопропілокси та ацилокси. В наведеній нижче таблиці перелічені скорочення, використовувані в даному документі. 4 UA 110616 C2 Таблиця 1 Скорочення (BOC)2O (COCl)2 AcOH CH2Cl2 ((CH3)3CCO)2O CuCl Періодинан Десса-Мартіна ДМФ DMAP ДМСО (dppf)/PdCl2 ЕДТА EtN3 EtOAc EtOH HATU ГЕПЕС HF-піридин H2O H2SO4 ВЕРХ KHF2 K3PO4 Реагент Лавессона MeOH МС Na2CO3 NaNO2 NaOEt NaOH n-BuOH NCS ЯМР PdCl2 Pd(OAc)2 Pd(PPh)3 POCl3 PtO2 p-TsOH (PPh)3 РНК ОФ-ВЕРХ КТ ЗТ-ПЦР Selectfluor SOCl2 t-BuOK ТГФ Трис ZnBr2 Ди-трет-бутилпірокарбонат Оксаліл(ди)хлорид Оцтова кислота Дихлорметан Триметилоцтовий ангідрид Хлорид міді(I) 1,1,1-Триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензодіоксол-3(1H)-он Диметилформамід 4-(диметиламіно)піридин Диметилсульфоксид [1,1'-Біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II) Етилендіамінтетраацетат Триетиламін Етилацетат Етанол 2-(7-Аза-1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат 2-(4-(2-Гідроксіетил)-1-піперазиніл)етансульфонова кислота Піридину гідрофторид Вода Сірчана кислота Високоефективна рідинна хроматографія Дифторид калію Фосфат калію 2,4-Біс-(4-метоксифеніл)-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дисульфід Метанол Мас-спектроскопія Карбонат натрію Нітрит натрію Етоксид натрію Гідроксид натрію н-Бутанол N-Хлорсукцинімід Ядерний магнітний резонанс Дихлорид паладію Ацетат паладію Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) Оксихлорид фосфору Оксид платини пара-Толуолсульфонова кислота Трифенілфосфін Рибонуклеїнова кислота Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою Кімнатна температура Полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією 1-Хлорметил-4-фтор-1,4-діазоніабіцикло[2,2,2]октан біс(тетрафторборат) Тіонілхлорид трет-Бутоксид калію Тетрагідрофуран Трис(гідроксиметил)амінометан Бромід цинку У винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, способи застосування та способи одержання вищезгаданих сполук. 5 UA 110616 C2 5 10 15 Сполуки формули I можуть містити асиметричні атоми вуглецю. Відповідно, даний винахід включає усі стереоізомерні форми сполук формули I, включаючи кожен з індивідуальних стереоізомерів та їх суміші, тобто їх індивідуальні оптичні ізомери та їх суміші. Додаткові асиметричні центри можуть бути присутніми в залежності від природи різних замісників на молекулі. Кожен такий асиметричний центр незалежно утворює два оптичних ізомери, і вважають, що усі можливі оптичні ізомери та діастереомери в сумішах та у вигляді чистих або частково очищених сполук включені до даного винаходу. Вважають, що винахід включає усі такі ізомерні форми цих сполук. Незалежні синтези цих діастереомерів або їх хроматографічне розділення можуть бути здійснені, як відомо в даній області техніки, шляхом відповідної модифікації методології, розкритої у даній заявці. Їх абсолютна стереохімія може бути визначена шляхом рентгеноструктурного аналізу кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які дериватизують при необхідності реагентом, що містить асиметричний центр відомої абсолютної конфігурації. За бажанням рацемічні суміші сполук можна розділити так, щоб виділити індивідуальні стереоізомери. Це розділення можна здійснити способами, добре відомими в даній області техніки, такими як сполучення рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою з утворенням діастереомерної суміші, з подальшим розділенням індивідуальних діастереомерів стандартними способами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія. Це є застосовним, зокрема, до арил-кінцевої групи (HG) сполук формули I, а саме 20 3 R 4 1 HG, 3 25 де щонайменше атоми вуглецю 1 та 4 є асиметричними атомами вуглецю, і R може додатково містити асиметричні атоми вуглецю. Має бути зрозуміло, що даний винахід включає усі індивідуальні стереоізомери кінцевих груп та їх суміші. Зокрема, такими кінцевими групами HG є 4 1 4 1 4 1 HG-1 HG-2 HG-3 цис 30 4 1 HG-4 транс , Більш конкретними HG є транс. Крім того, зрозуміло, що усі форми здійснення винаходу, як описано у даній заявці, можна об'єднувати один з одним. Докладніше, даний винахід стосується сполук формули I 6 UA 110616 C2 3 R 2 R N N N N 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I у якій 1 R вибраний з групи, що складається з: i) H, ii) -C1-6-алкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано та C1-6-алкокси, iii) -S(O)2-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано та C 1-6-алкокси, iv) -C(O)-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано та C 1-6-алкокси, v) -C(O)O-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано та C 1-6-алкокси; vi) циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано, C1-6-алкілу та C1-6алкокси, vii) -S(O)2-(CH2)q-NRiRii, де q дорівнює 0 або 1, i ii i ii R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, чи то R та R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з N, O та S, і де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкокси, iii iv viii) -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 1, 2 або 3, iii iv iii R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, чи то R та iv R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з N, O та S, і де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкокси, і v vi ix) –C(O)(CH2)s-NR R , де s дорівнює 1, 2 або 3, v vi v R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, чи то R та vi R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з N, O та S, і де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкокси; 2 R позначає галоген; 3 R позначає 5-членний гетероарил, незаміщений або заміщений (R*)n, де кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-6-алкілу, галоген-C1-6-алкілу та гідрокси-C1-6-алкілу, де n=1, 2 або 3; і два R*, суміжні один з одним, можуть утворювати кільце, що містить 4, 5, 6 або 7 C; або їх фармацевтично прийнятних солей. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 2 де R позначає метил і R позначає хлоро. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 2 де R позначає H і R позначає хлоро. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 2 де R позначає Boc і R позначає хлоро. 7 UA 110616 C2 Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, 3 R 2 R N N N N 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I де 1 R вибраний з групи, що складається з i) H, ii) -C1-6-алкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано та C 1-6-алкокси, iii) -S(O)2-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано та C 1-6-алкокси, iv) -C(O)-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано та C 1-6-алкокси, v) -C(O)O-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано та C1-6-алкокси; vi) циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з OH, галогену, ціано, C 1-6-алкілу та C1-6алкокси, vii) -S(O)2-(CH2)q-NRiRii, де q дорівнює 0 або 1, i ii i ii R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, чи то R та R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з N, O та S, і де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкокси, iii iv viii) -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 1, 2 або 3, iii iv iii R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, чи то R та iv R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з N, O та S, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкокси, і v vi ix) –C(O)(CH2)s-NR R , де s дорівнює 1, 2 або 3, v vi v R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C1-6-алкілу, чи то R та vi R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з N, O та S, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкокси; 2 R позначає галоген; 3 * R позначає 5-членний гетероарил, незаміщений або заміщений (R )n, де кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з галогену, C1-6-алкілу та галоген-C1-6-алкілу, де n=1-2; і два R*, суміжні один з одним, можуть утворювати з групами, до яких вони приєднані, кільце, що містить 4, 5, 6 або 7 C; або її фармацевтично прийнятна сіль. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R вибраний з групи, що складається з i) H, 8 UA 110616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ii) -C1-6-алкілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 замісниками, індивідуально вибраними з групи, що складається з галогену та C1-6-алкокси, iii) -S(O)2-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним, iv) -C(O)-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним або заміщеним 1-2 OH, v) -C(O)O-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним; vi) незаміщеного циклоалкілу, vii) -S(O)2-(CH2)q-NRiRii, де q дорівнює 0, і i ii R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, iii iv viii) -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 2, і iii iv R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, і v vi ix) –C(O)(CH2)s-NR R , де s дорівнює 1, і v vi R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R вибраний з групи, що складається з H, метилу, етилу, ізопропілу, 2,2-дифторетилу, 2метоксіетилу, 2-метиламіноетилу, ацетилу, 2-диметиламіноацетилу, 2-гідроксіацетилу, Boc, циклобутилу, циклопентилу, диметилсульфонамідилу та метансульфонілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R вибраний з групи, що складається з i) H, ii) -C1-6-алкілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 атомами галогену, iii) -S(O)2-C1-6-алкілу, iv) -C(O)-C1-6-алкілу, де C1-6-алкіл є незаміщеним або заміщеним 1-2 OH, і v) незаміщеного циклоалкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R вибраний з групи, що складається з H, метилу, 2,2-дифторетилу, циклобутилу, ацетилу та метансульфонілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає H. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає -C1-6-алкіл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає метил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає етил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає ізопропіл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає -C1-6-алкіл, заміщений 1-2 атомами галогену. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає 2,2-дифторетил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає C1-6-алкіл, заміщений 1-2 C1-6-алкокси. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає 2-метоксіетил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає -S(O)2-C1-6-алкіл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає метансульфоніл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає -C(O)-C1-6-алкіл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає ацетил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає -C(O)-C1-6-алкіл, заміщений 1-2 OH. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає 2-гідроксіацетил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає -C(O)O-C1-6-алкіл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає Boc. 9 UA 110616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає незаміщений циклоалкіл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає циклобутил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає циклопентил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 i ii i ii де R позначає -S(O)2-(CH2)q-NR R , де q дорівнює 0, і R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає диметилсульфонамідил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 iii iv iii iv де R позначає -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 2, і R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає 2-метиламіноетил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 v vi v vi де R позначає –C(O)(CH2)s-NR R , де s дорівнює 1, і R та R кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з H та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 1 де R позначає 2-диметиламіноацетил. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 2 де R позначає хлоро або фторо. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 2 де R позначає хлоро. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 2 де R позначає фторо. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R вибраний з групи, що складається з: i) [1,2,4]оксадіазолілу, ii) [1,3,4]оксадіазолілу, iii) оксазолілу, iv) тіазолілу, v) [1,2,4]тіадіазолілу, vi) ізоксазолілу, і vii) 1H-піразолілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (R*) n, де кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C1-6-алкілу, де n=1, 2 або 3, чи то два R*, суміжні один з одним, утворюють з атомами, до яких вони приєднані, кільце, що містить 6 C. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R вибраний з групи, що складається з: i) [1,2,4]оксадіазолілу, ii) [1,3,4]оксадіазолілу, iii) оксазолілу, iv) тіазолілу, v) [1,2,4]тіадіазолілу, і vi) ізоксазолілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (R*) n, де кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C1-6-алкілу, де n=1-2, і два R*, суміжні один з одним, можуть утворювати з атомами, до яких вони приєднані, кільце, що містить 6 C. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R вибраний з групи, що складається з оксазол-2-ілу, 1H-піразол-1-ілу, 2-метилтіазол-4-ілу, 3,4,5-триметил-1H-піразол-1-ілу, 3,5-диметил-1H-піразол-1-ілу, 3-метил-[1,2,4]тіадіазол-5-ілу, 4,5,6,7-тетрагідробензо[c]ізоксазол-3-ілу, 4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-ілу, 4,5біс(гідроксиметил)ізоксазол-3-ілу, 4,5-диметилізоксазол-3-ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу, 4,5диметилтіазол-2-ілу, 4-хлор-5-метилізоксазол-3-ілу, 4-фтор-5-метилізоксазол-3-ілу, 4метилоксазол-2-ілу, 4-метилтіазол-2-ілу, 5,6-дигідро-4H-циклопента[d]ізоксазолу, 5-хлор-4метилтіазол-2-ілу, 5-етил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілу, 5-етилізоксазол-3-ілу, 5-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-3-ілу, 5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілу, 5-метил-[1,2,4]тіадіазол-3-ілу, 5-метил[1,3,4]оксадіазол-2-ілу, 5-метилізоксазол-3-ілу, 5-метилоксазол-2-ілу, оксазол-2-ілу та тіазол-2 10 UA 110616 C2 ілу. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R вибраний з групи, що складається з 2-метилтіазол-4-ілу, 3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілу, 3метил-[1,2,4]тіадіазол-5-ілу, 4,5,6,7-тетрагідробензо[c]ізоксазол-3-ілу, 4,5,6,7тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-ілу, 4,5-диметилізоксазол-3-ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу, 4-хлор5-метилізоксазол-3-ілу, 4-фтор-5-метилізоксазол-3-ілу, 4-метилоксазол-2-ілу, 4-метилтіазол-2ілу, оксазол-2-ілу, тіазол-2-ілу, 5-етил[1,2,4]оксадіазол-3-ілу, 5-етилізоксазол-3-ілу, 5ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-3-ілу, 5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-ілу, 5-метил[1,2,4]тіадіазол-3-ілу, 5метил[1,3,4]оксадіазол-2-ілу, 5-метилізоксазол-3-ілу та 5-метилоксазол-2-ілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R вибраний з групи, що складається з [1,2,4]оксадіазолілу, ізоксазолілу, [1,2,4]тіадіазолілу, оксазолілу та тіазолілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (R*) n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає [1,2,4]оксадіазоліл, [1,3,4]оксадіазоліл, [1,2,4]тіадіазоліл, оксазоліл або тіазоліл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-2 C1-6-алкілами. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає ізоксазоліл, незаміщений або заміщений (R*) n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R вибраний з групи, що складається з 5-етилізоксазол-3-ілу, 5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-ілу, 5-метилізоксазол-3-ілу, 5-метил[1,2,4]тіадіазол-3-ілу, 5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-ілу, 5метилоксазол-2-ілу, 4-метилтіазол-2-ілу, 4-хлор-5-метилізоксазол-3-ілу, 4,5-диметилізоксазол-3ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу та 4-фтор-5-метилізоксазол-3-ілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає [1,2,4]оксадіазоліл, незаміщений або заміщений (R*) n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C 1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає [1,2,4]оксадіазоліл, незаміщений або заміщений C1-6-алкілом. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-етил[1,2,4]оксадіазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає [1,3,4]оксадіазоліл, незаміщений або заміщений (R*)n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C 1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає [1,3,4]оксадіазоліл, незаміщений або заміщений C1-6-алкілом. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-метил[1,3,4]оксадіазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає оксазоліл, незаміщений або заміщений (R*)n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає оксазоліл, незаміщений або заміщений (R*)n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з галогену та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-хлор-4-метилоксазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає оксазоліл, незаміщений або заміщений (R*) n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально позначає C1-6-алкіл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4,5-диметилоксазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4-метилоксазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 11 UA 110616 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де R позначає оксазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-метилоксазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає тіазоліл, незаміщений або заміщений (R*) n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-хлор-4-метилтіазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає тіазоліл, незаміщений або заміщений C1-6-алкілом. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4-метилтіазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 2-метилтіазол-4-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4,5-диметилтіазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає тіазол-2-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає [1,2,4]тіадіазоліл, незаміщений або заміщений (R*)n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C 1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає [1,2,4]тіадіазоліл, незаміщений або заміщений C1-6-алкілом. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 3-метил[1,2,4]тіадіазол-5-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-метил[1,2,4]тіадіазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає ізоксазоліл, незаміщений або заміщений (R*) n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C1-6-алкілу, і два R*, суміжні один з одним, можуть утворювати кільце, що містить 6 C. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає ізоксазоліл, заміщений (R*) n, де n=2, і кожен R* індивідуально позначає C1-6алкіл, і два R*, суміжні один з одним, утворюють кільце, що містить 6 C. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4,5,6,7-тетрагідробензо[c]ізоксазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає ізоксазоліл, і кожен R* індивідуально позначає C1-6-алкіл, і два R*, суміжні один з одним, утворюють кільце, що містить 5 C. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5,6-дигідро-4H-циклопента[d]ізоксазол. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4,5-диметилізоксазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає ізоксазоліл, заміщений (R*) n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та гідроксі-C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4,5-біс(гідроксиметил)ізоксазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає ізоксазоліл, заміщений (R*) n, де n=1-2, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 4-фтор-5-метилізоксазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 5-етилізоксазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 12 UA 110616 C2 3 5 10 де R позначає 5-метилізоксазол-3-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 1H-піразол-1-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 1H-піразол-1-іл, заміщений (R*)n, де n=1, 2 або 3, і кожен R* індивідуально вибраний з групи, що складається з C1-6-алкілу. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 3,5-диметил-1H-піразол-1-іл. Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули I, як описано у даній заявці, 3 де R позначає 3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл. Приклади сполуки відповідно до винаходу показані в експериментальному розділі та в наведеній нижче таблиці. Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура N N O O N 1 N N Cl N N 61 N N NH Cl O O N N O O N 2 N N N 62 N N N O O N 3 N Cl N Cl N H Cl N N N N 63 N Cl N N N O 13 O UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура N N N O O N 4 N N N Cl N 64 N N H Cl O N O N N N O O N 5 N N N 65 N N N O N 6 N N N O N 66 N N N Cl N Cl N Cl N H Cl N O O N O N N 7 N N N O N 67 N Cl N O Cl O 14 N N ClH H UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура N N O N 8 N N N O N 68 N N H Cl N N Cl N S N N O N N 9 N N N N Cl N Cl N 69 O O N N S O N N 10 N N N Cl 70 N N N H Cl O N O N S N N O N 11 N Cl N N 71 N Cl N H 15 N N UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура ON N N O N N 12 N 72 N N N Cl N Cl N O O ON N N S N 13 N N Cl N N 73 N Cl O ClH O N N H ON N S N N 14 N N N 74 N N H Cl N N Cl O N N N S N 15 N Cl N N 75 N Cl N 16 N N UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура O N N N S N 16 N N 76 N N N Cl N Cl N O O O N N N S N N 17 N N 77 N N N Cl N H Cl O N N N S N N 18 N N N Cl N N Cl S N 78 O N N N N 19 N Cl N N N N 79 N Cl O F O 17 N F UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. O N N S Структура N N N 20 N 80 N N N Cl O N H Cl ON N N S N N N 21 N 81 N N N O S O Cl N Cl N O N O N N N N 22 N N 82 N Cl N N Cl O N O O O O N O N N N 23 N Cl N N 83 N N ClH H Cl N N ClH H O N O N N N 24 N Cl N N 84 N N Cl 18 N N UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура O N O N N N 25 N N N N Cl 85 N N Cl O N O O O N O N N N 26 N N N 86 N N Cl N O S O Cl N O O O N O N N N 27 N N N 87 N N Cl Cl O N N N ClH H O N N N 28 N N N N Cl N 88 F N N Cl F O N O N N N 29 N Cl N N 89 N N Cl O 19 N N ClH H UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура O N O N N 30 N N N N 90 N N Cl N Cl N H O O N N N N N 31 N N 91 N N N Cl N Cl N O O O N O N N N 32 N N Cl N N 92 N N Cl O N HO O O O N O N N N 33 Cl N N 93 N O HO N O N Cl N 20 N N ClH H UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. O N Структура O N N N 34 N N N 94 N N Cl N Cl O N N O N N N 35 N N N 95 N N O S N O Cl Cl N N H ClH O N O N N N 36 N N N 96 N N F O N Cl O O N N S N N N 37 N F N N 97 N Cl N H 21 N N UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура O N N Cl O N 38 N N N 98 N N N Cl N F O O O N N Cl N N 39 O N N 99 N Cl N N O O N H Cl O N N Cl O N 40 N N N 100 N N N H Cl N Cl Cl O N S N N 41 N Cl N N 101 N N Cl N N O O 22 UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. O N Структура Cl S Cl N N 42 N N 102 N N N N Cl O N Cl O Cl O N S N Cl N 43 N N 103 N N N N H Cl N Cl S ON N Cl N 44 N N N N N Cl N Cl N 104 O O O N S F N N 45 N N 105 N N Cl N N O O Cl 23 N H UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура O N S N F N 46 N N N 106 N N N H Cl N Cl O N O N F N 47 N N N 107 N N N Cl N Cl HO OH O N O N N 48 N N N N Cl N 108 N N Cl O O O O N O N N N 49 N Cl N N N N N 109 Cl N O O O O 24 UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура O N N N N 50 N N N N N ClH H Cl N 110 N H Cl N O N N N 51 N N N 111 N Cl N N N Cl N O N N N N 52 N N N N 112 N Cl O N ClH H Cl O O N N N N 53 N N N N N Cl N 113 N H Cl N O N N N N N N 54 114 N N Cl N O Cl O 25 N UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. Структура N O N N N 55 N N N NH Cl N 115 N N Cl O O N O N N N N N 56 N N 116 N N N Cl Cl O O O N N N N N N 57 117 N N N Cl N O O N H Cl N O N N N 58 N N Cl N N 118 NH N Cl N O O 26 UA 110616 C2 Таблиця 2 Структури вибраних прикладів Пр. Структура Пр. O N Структура N N N 59 N N 119 N N N N Cl N H Cl N O N N N N N 60 120 N N Cl N N O O 5 10 15 20 25 30 Cl N Конкретні сполуки за винаходом показані у прикладах. Більш конкретними є: транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-4H, 6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(5-етил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(5-етил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(5-етил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(5-етилізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(5-етилізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(5-етилізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(5-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(5-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(5-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b 27 UA 110616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-5-метил-1-[4-(4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-5-метил-1-[4-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-(2-{8-хлор-1-[4-(5-метилізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл}етил)метиламін, транс-1-[4-(4,5-біс-гідроксиметилізоксазол-3-іл)циклогексил]-8-хлор-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-1-{8-хлор-1-[4-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл}етанон, транс-1-{8-хлор-1-[4-(5-метилізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл}етанон, транс-1-{8-хлор-1-[4-(5-метилізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл}-2-гідроксіетанон, транс-1-{8-хлор-1-[4-(5-метилізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл}-2-диметиламіноетанон, транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-4H, 6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-4H, 6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(2-метилтіазол-4-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-метил[1,2,4]тіадіазол-5-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3-метил[1,2,4]тіадіазол-5-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(4,5,6,7-тетрагідробензо[c]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(4,5,6,7-тетрагідробензо[c]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H, 6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b 28