Гетероарилциклогексилтетраазабензо[e]азулени як антагоністи рецептора вазопресину v1a

Реферат: ЯК АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРА Даний винахід стосується гетероарилциклогексилтетраазабензо[е]азуленів формули І R R 3 2 N N N N R 1 1 ,I 2 3 у якій R , R та R є такими, як визначено в даному описі. UA 109543 C2 (12) UA 109543 C2 Запропоновані сполуки за даним винаходом, що діють як модулятори V1a-рецептора, зокрема, як антагоністи V1a-рецептора, а також їх виготовлення, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування у вигляді лікарських препаратів. Діючі речовини за даним винаходом є корисними як терапевтичні засоби, що діють на периферичному та центральному рівні при станах дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивнокомпульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Попередній рівень техніки Вазопресин є пептидом, що складається з 9 амінокислот, який синтезується головним чином паравентрикулярним ядром гіпоталамуса. В периферичній нервовій системі вазопресин діє як нейрогормон та стимулює вазоконстрикцію, глікогеноліз та антидіурез. Відомі три рецептори вазопресину, що належать до I класу рецепторів, спряжених з Gбілком. Рецептор V1a експресується в головному мозку, печінці, гладкій мускулатурі судин, легень, матці та сім’яниках, рецептор V1b або V3 експресується в головному мозку та пітуїтарній залозі, а рецептор V2 експресується в нирках, де він регулює реабсорбцію води та опосередковує антидіуретичні ефекти вазопресину (Robben, et al. (2006). Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Тому сполуки, які виявляють активність рецептора V2, можуть чинити побічну дію на гомеостаз крові. Рецептор окситоцину належить до сімейства рецепторів вазопресину та опосередковує ефекти нейрогормону окситоцину в головному мозку та в периферичній нервовій системі. Вважають, що окситоцин виявляє анксіолітичний ефект на центральну нервову систему (Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"). Антагонізм рецептора окситоцину в центральній нервовій системі може, таким чином, викликати анксіогенні ефекти, що розцінюється як небажана побічна дія. В головному мозку вазопресин діє як нейромодулятор, а його рівень в мозочкових мигдаликах підвищується під час стресу (Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Відомо, що життя в умовах стресу може ініціювати тяжку депресію та тривожність (Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Тревожности"), причому ці розлади мають високу коморбідність, а тривожність часто передує тяжкій депресії (Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). Рецептор V1a активно експресується в головному мозку, особливо в лімбічних зонах, таких як мозочкові мигдалики, латеральна перегородка та гіпоталамус, які відіграють важливу роль в регуляції тривожності. Дійсно, V1aнокаутовані миші демонструють зниження поведінкової тривожності в тестах «підвищений хрестоподібний лабіринт», «відкрите поле» та «темно-світла камера» (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Дезактивація рецептора V1a шляхом ін’єкції антисмислового олігонуклеотиду в перегородку також викликає зниження поведінкової тривожності (Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопресин або рецептор V1a мають відношення також до інших нейрофізіологічних розладів: недавні генетичні дослідження виявили зв’язок між поліморфізмом послідовності промотора людського рецептора V1a з аутистичними розладами (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), було показано, що інтраназальне введення вазопресину впливає на агресивність у чоловіків (Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"), а також було знайдено, що рівень вазопресину підвищується у пацієнтів з шизофренією (Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") та у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом (Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). Крім того, рецептор V1a опосередковує ефекти вазопресину на серцево-судинну систему в головному мозку за рахунок регуляції центральною нервовою системою кров’яного тиску та частоти серцевих скорочень в ядрі одиночного шляху (Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). В периферичній системі він індукує скорочення гладкої мускулатури судин, і хронічне інгібування рецептора V1a поліпшує гемодинамічні параметри у пацюків з інфарктом міокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Тому очікується, що перевагу будуть мати антагоністи V1a з поліпшеною здатністю проникати через гематоенцефалічний бар’єр. 1 UA 109543 C2 5 10 15 20 Було показано, що антагоніст V1a рецептора вазопресину ефективно поліпшує кліничну картину дисменорії (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dismenorrhea"). Крім того, антагонізм V1a рецептора задіяний при лікуванні жіночої статевої дисфункції (Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10,1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). Недавні дослідження антагоністів V1a рецептора говорять про їх терапевтичну дію як по відношенню до еректильної дисфункції, так і передчасної еякуляції (Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). Область техніки Даний винахід стосується гетероарилциклогексилтетраазабензо[e]азуленів, що діють як модулятори V1a рецептора, зокрема, як антагоністи V1a рецептора, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, а також їх застосування як лікарських засобів. Суть винаходу Даний винахід пропонує сполуку формули I, корисну для впливу на периферичному та центральному рівні при станах дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Зокрема, даний винахід стосується сполуки формули I 3 R 2 R N N N N 1 R 25 30 35 40 45 50 1 2 I 3 у якій R , R та R є такими, як розкрито в даному описі. Детальний опис винаходу Даний винахід пропонує сполуки, що діють як модулятори V1a рецептора, і зокрема як антагоністи V1a рецептора. Додаткова мета даного винаходу – запропонувати селективні інгібітори V1a рецептора, оскільки очікується, що селективність приведе до зниження здатності викликати небажані нецільові зв’язані побічні ефекти, подобні до обговорених раніше. Такі V1a антагоністи корисні як терапевтичні засоби, що діють на периферичному або центральному рівні при станах дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Зокрема, показаннями для лікування по відношенню до даного винаходу можуть виступати: тривожність, депресивні розлади, обсесивно-компульсивні розлади, аутистичні розлади, шизофренія та агресивна поведінка. Активність V1a можно детектувати, як описано в експериментальній частині. Наступні визначення загальних термінів, використовуваних в даному описі, застосовуються незалежно від того, зустрічаються обговорювані терміни окремо чи в комбинації. Використовуваний в даному тексті термін "C1-6-алкіл", окремо чи в комбинації з іншими групами, означає вуглеводневий радикал, лінійний чи розгалуженийий, з одним чи декількома розгалуженнями, в якому зазначена алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю, например, метил (Me), етил (Et), пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил і т.ін. Зокрема, алкільні групи є групами, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Зокрема, вони є метилом, етилом та ізопропілом. Термін "C1-6-алкокси", окремо чи в комбинації з іншими групами, означає групу -O-R’, у якій R’ позначає C1-6-алкіл, розкритий раніше, наприклад, метокси-, етокси-, пропокси-, трет-бутоксиі т.ін. Зокрема, алкоксигрупи є групами, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Зокрема, це 2 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метоксигрупа. Термін "6-членне гетероарильне кільце", окремо чи в комбинації з іншими групами, стосується моноциклічної ароматичної групи, що включає одне 6-членне кільце та містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно выбрані з O, S та N. Зокрема, єдине 6-членне гетероарильне кільце містить 1 або 2 атоми N. Прикладами є піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тіазиніл, оксазиніл і т.ін. Зокрема, єдині 6-членні кільця є піридинілом, піримідинілом, піразинілом та піридазинілом. Конкретні «6-членні гетероарильні кільця» приєднані через атом вуглецю до циклогексильної групи. Прикладами є піридин-2-іл, піридин-3-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піразин-2-іл, піридазин-2-іл та піридазин-3-іл. Термін «циклоалкіл» стосується вуглецевого кільця, що містить від 3 до 8 атомів, наприклад: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклофеніл або циклооктил. Зокрема, такими групами є циклоалкільні групи, що містять 3, 4, 5 або 6-членне вуглецеве кільце. Зокрема, такою групою є циклобутил. Термін "гетероцикліл" стосується гетероциклічного кільця, що містить від 3 до 7 атомів, яке включає щонайменше один гетероатом, наприклад, N, O або S, причому число атомів N становить 0, 1, 2 або 3, а число кожного з атомів O та S становить 0, 1 або 2. Прикладами гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідротієніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропірил (tetrahydropyryl), азетидиніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаніл, діазепаніл, оксазепаніл і т.ін. Термін "ціано" означає групу –CN. Термін "гідрокси" означає групу –OH. Термін "оксо" означає групу =O. Термін "Boc" означає групу –C(O)OC(CH3)3. Термін "S(O)2-C1-6-алкіл" стосується "C1-6-алкілу", розкритого в даному описі, приєднаного через групу -S(O)2-. Термін "C(O)-C1-6-алкіл" стосується "C1-6-алкілу", розкритого в даному описі, приєднаного через групу -C(=O)-. Термін "C(O)O-C1-6-алкіл" стосується "C1-6-алкілу", розкритого в даному описі, приєднаного через групу -C(=O)O-. Термін "галоген", окремо чи в комбинації з іншими групами, означає атом хлору (Cl), йоду (I), фтору (F) та брому (Br). Зокрема, галогенами є атоми F та Cl. В конкретних випадках, галогеном є атом Cl. Термін "галоген-C1-6-алкіл", окремо чи в комбинації з іншими групами, стосується C1-6алкільної групи, розкритої вище, заміщеної одним чи декількома атомами галогену, зокрема, F (тобто, фтор-C1-6-алкіл), наприклад, таких груп: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF2CHF2, і т.ін. Зокрема, такою групою є CF3. Термін "гідрокси-C1-6-алкіл", окремо чи в комбинації з іншими групами, стосується C1-6алкільної групи, розкритої вище, заміщеної однією чи декількома гідроксигрупами, наприклад, таких груп: -CH2OH, -CH2CH2OH, і т.ін. Зокрема, такою групою є -CH2CH2OH. Термін "галоген-C1-6-алкокси", окремо чи в комбинації з іншими групами, стосується C1-6алкоксигрупи, розкритої вище, заміщеної одним чи декількома атомами галогену, розкритими в даному описанії, зокрема, атомом F (тобто, фтор-C1-6-алкокси), наприклад, такої групи: CF3-CH2O-. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, придатних для застосування в умовах контакту з тканинами людини та тварин без виявів небажаної токсичності, подразнення, алергічной реакції і т.ін. Прикладами придатних солей неорганічних та органічних кислот є, без обмеження, солі хлористоводневої кислоти, азотної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, лимонної кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, молочної кислоти, яблучної кислоти, оцтової кислоти, бурштинової кислоти, виноградної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, трифтороцтової кислоти і т.ін. Зокрема, такими солями є солі хлористоводневої та мурашиної кислот. Зокрема, прикладами «фармацевтично прийнятних солей» є моногідрохлорид, дигідрохлорид та форміат. Терміни "фармацевтично прийнятний носій" та "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" стосуються носіїв та допоміжних речовин, таких як розріджувачі або наповнювачі, які є сумісними з іншими ингредиентами лікарської форми. Термін "фармацевтична композиція" охоплює продукт, що включає зазначені компоненти в попередньо визначених кількостях або співвідношеннях, так само як і будь-який продукт, який можна одержати, прямо чи опосередковано, шляхом комбінування зазначених інгредієнтів в зазначених кількостях. Зокрема, він охоплює продукт, що включає один чи декілька активних 3 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 інгредієнтів і, можливо, носій, що включає інертні інгредієнти, так само як і будь-який продукт, який можна одержати, прямо чи опосередковано, за рахунок комбінування, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох чи більше інгредієнтів, або за рахунок дисоціації одного чи декількох інгредієнтів, або за допомогою інших типів реакцій або взаємодій одного чи декількох інгредієнтів. Термін "інгібітор" означає сполуку, яка конкурує за, знижує чи запобігає зв’язуванню конкретного ліганду з конкретним рецептором, або яка знижує чи запобігає інгібуванню функції конкретного білка. Термін "напівмаксимальна інгібуюча концентрація" (IC50) означає концентрацію конкретної сполуки, необхідну для досягнення 50% інгібування біологічного процесу in vitro. Значення IC 50 можна логарифмічно перетворити на значення pIC 50 (-log IC50), для яких більш високі значення відповідають більшій активності, за експоненціальною залежністю. Величина IC50 не є абсолютною, але залежить від експериментальних умов, тобто, використовуваних концентрацій. Величину IC50 можна перетворити на абсолютну константу інгібування (Ki) за рівнянням Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термін "константа інгібування" (Ki) означає абсолютну зв’язувальну здатність конкретного інгібітора з рецептором. Її вимірюють за допомогою конкурентних методів аналізу, і она кількісно дорівнює концентрації, при якій конкретний інгібітор зв’язав би 50% рецепторів, за відсутності конкуруючого ліганду (наприклад, радіоліганду). Значення Ki можна логарифмічно перетворити на величини pKi (-log Ki), для яких більш високі значення відповідають більшій активності, за експоненціальною залежністю. Терміни «як визначено в даному описі» та «як розкрито в даному описі», якщо вони стосуються змінної величини, включают шляхом посилання широке визначення цієї змінної величини, так само як і кращі, ще кращі та найкращі визначення, якщо такі існують. Терміни «обробка», «введення в контакт» та «введення в реакцію», в тих випадках, коли вони стосуються хімічної реакції, означають додавання або змішування двох чи більше реагентів у відповідних умовах з одержанням зазначеного та/або цільового продукту. Слід розуміти, що реакція, в ході якої одержують зазначеннй та/або цільовий продукт, не обов’язково є прямим результатом сполучення двох первісно доданих реагентів, тобто, можливе існування одного чи декількох проміжних продуктів, які утворюються у суміші, що в кінцевому підсумку приводить до утворення зазначеного та/або цільового продукту. Термін "ароматичний" відображає загальноприйнятне поняття ароматичності в тому розумінні, як воно визначене в літературі, зокрема, в IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Термін "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" означає будь-який інгредієнт, що не виявляє терапевтичної активності та не є токсичним, наприклад, дезинтегратори, зв’язуючі речовини, наповнювачі, розчинники, буфери, речовини, що регулюють тонічність, стабілізатори, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини або лубриканти, які застосовуються при виготовленні лікарських форм фармацевтичних продуктів. "Терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість, яка ефективно запобігає, пом’якшує або поліпшує симптоми захворювання або подовжує термін життя суб’єкта, який отримує лікування. В нижченаведеній таблиці наведені скорочення, використовувані в даному документі. 45 Таблиця 1: Скорочення (BOC)2O (COCl)2 AcOH CH2Cl2 ((CH3)3CCO)2O CuCl DMF DMAP DMSO (dppf)/PdCl2 EDTA ди-трет-бутилпірокарбонат оксаліл(ди)хлорид оцтова кислота дихлорметан триметилоцтовий ангідрид хлорид міді(I) диметилформамід 4-(диметиламіно)піридин диметилсульфоксид [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен] дихлорпаладій(II). етилендіамінтетраацетат 4 UA 109543 C2 Таблиця 1: Скорочення EtN3 EtOAc EtOH HATU HEPES HF-піридин H2O H2SO4 HPLC KHF2 K3PO4 Реагент Лавессона MeOH MS Na2CO3 NaNO2 NaOEt NaOH n-BuOH NMR PdCl2 Pd(OAc)2 Pd(PPh)3 POCl3 PtO2 (PPh)3 RNA RT RT-PCR SOCl2 t-BuOK THF Tris ZnBr2 5 10 15 20 триетиламін етилацетат етанол 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат 2-(4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл)етансульфонова кислота піридину гідрофторид вода сірчана кислота високоефективна рідинна хроматографія біфторид калію фосфат калію 2,4-бис-(4-метоксифеніл)-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дисульфід метанол масс-спектроскопія карбонат натрію нітрит натрію етоксид натрію гідроксид натрію н-бутанол ядерно-магнітний резонанс дихлорид паладію ацетат паладію тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) оксихлорид фосфору оксид платини трифенілфосфін рибонуклеїнова кислота кімнатна температура полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскриптазою тіонілхлорид трет-бутилоксид калію тетрагідрофуран трис(гідроксиметил)амінометан бромід цинку Даний винахід пропонує також фармацевтичні композиції, способи застосування та способи одержання зазначеннх вище сполук. Оскільки даний винахід описаний з посиланням на конкретні варианти його здійснення, фахівцям в даній області техніки слід розуміти, що можна внести різні зміни та замінити еквіваленти, не выходячи за межі суті та об’єму даного винаходу. Крім того, можна провести різні модифікації, з метою приведення конкретної ситуації, речовини, композиції речовин, способу, стадії або стадії способу відповідно до об’єктивної суті даного винаходу. Мається на увазі, що усі подібні модифікації охоплені об’ємом та формулою винаходу, прикладеною до даного опису. Будь-які окремі варианти здійснення можна комбінувати. Сполука формули I може містити асиметричний атом вуглецю. Таким чином, даний винахід включає усі стереоізомерні форми сполуки формули I, включаючи кожен з індивідуальних стереоізомерів та їх суміші, тобто, її індивідуальні оптичні ізомери та їх суміші. Можуть бути присутніми додаткові асиметричні центри, в залежності від природи різних замісників в молекулі. Кожен такий асиметричний центр буде незалежно давати два оптичних ізомери та мається на увазі, що усі можливі оптичні ізомери та діастереомери у вигляді сумішей та у вигляді чистих або частково очищених сполук включені до об’єму даного винаходу. Мається на увазі, що даний винахід охоплює усі подібні ізомерні форми цих сполук. Незалежні синтези цих діастереомерів або їх хроматографічне розділення можна здійснити способами, відомими в даній області техніки, шляхом відповідної модифікації методології, розкритої в даному описі. Їх 5 UA 109543 C2 5 абсолютну стереохімію можна визначити за допомогою рентгеноструктурного аналізу кристалічних продуктів або кристалічних інтермедіатів, які дериватизують, якщо це необхідно, за допомогою реагенту, що містить асиметричний центр з відомою абсолютною конфігурацією. За бажанням, рацемічні суміші сполук можна розділити так, щоб виділити індивідуальні енантіомери. Розділення можна здійснювати способами, добре відомими в даній області техніки, наприклад, шляхом об’єднання рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою з утворенням суміші діастереомерів, з подальшим розділенням індивідуальних діастереомерів стандартними способами, такими як дробна кристалізація або хроматографія. Це стосується, зокрема, сполук з гетероарильною кінцевою групою (HG) формули I, а саме 10 3 R 4 1 HG 3 15 у якій щонайменше атоми вуглецю 1 та 4 є асиметричними атомами вуглецю, і R може включати ще один асиметричний атом вуглецю. Слід розуміти, що даний винахід включає усі індивідуальні стереоізомери кінцевих груп та їх суміші. Зокрема, такими кінцевими HG-групами є . 20 Крім того, слід розуміти, що усі варіанти здійснення даного винаходу, розкриті в даному описі, можна комбінувати один з одним. Більш конкретно, даний винахід стосується сполуки формули I 3 R 2 R N N N N 1 R I 25 30 35 у якій 1 R вибирають з групи, що включає i) H, ii) -C1-6-алкіл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6-алкоксигрупи, iii) -S(O)2-C1-6-алкіл, где C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6алкоксигрупи, iv) -C(O)-C1-6-алкіл, где C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6-алкоксигрупи, v) -C(O)O-C1-6-алкіл, где C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6алкоксигрупи; 6 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 vi) циклоалкіл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи, C1–6-алкілу та C1-6алкоксигрупи; vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii, де q дорівнює 0 або 1, i ii i кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, або ж R та ii R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3–7-членний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, незалежно выбрані з N, O та S, причому гетероцикл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, viii) -(CH2)r-NRiiiRiv, де r дорівнює 1, 2 або 3, iii iv iii кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, або ж R iv та R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3–7-членний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, незалежно выбрані з N, O та S, причому гетероцикл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, а також ix) –C(O)(CH2)s-NRvRvi, де s дорівнює 1, 2 або 3, v vi v кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, або ж R vi та R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3–7-членний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, незалежно выбрані з N, O та S, причому гетероцикл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи; 2 R позначає галоген; і 3 R позначає 6-членне гетероарильне кільце, незаміщене або таке, що містить від 1 до 5 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи, C1-6алкілу, C1-6-алкоксигрупи, галоген-C1-6-алкілу, галоген-C1-6-алкоксигрупи та гідрокси-C1-6-алкілу; або її фармацевтично прийнятної солі. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули Ia, 3 R 2 R N N N N 1 R 1 35 40 45 50 2 Ia 3 где R , R та R мають значення, розкрите в даному описі. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, де R вибирають з групи, що включає i) H, ii) -C1-6-алкіл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 2 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з галогену та C1-6-алкоксигрупи, iii) -S(O)2-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним, iv) -C(O)-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним або містить як замісник від 1 до 2 OH-груп, v) -C(O)O-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним, vi) незаміщений циклоалкіл, vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii, де q дорівнює 0, i ii кожен R з R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C1-6-алкілу, viii) -(CH2)r-NRiiiRiv, де r дорівнює 2, iii iv кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C1-6-алкілу, і ix) –C(O)(CH2)s-NRvRvi, де s дорівнює 1, v vi кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C1-6-алкілу. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R 7 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибирають з групи, що включає i) H, ii) -C1-6-алкіл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 2 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з галогену та C1-6-алкоксигрупи, і iii) незаміщений циклоалкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R вибирають з групи, що включає H, метил, етил, ізопропіл, 2,2-дифторетил, 2-метоксіетил та циклобутил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R вибирають з групи, що включає Boc, H, метил, етил, ізопропіл, циклобутил, 2,2-дифторетил, 2метоксіетил, 2-метиламіноетил, 1-оксоетил, 1-оксо-2-гідроксіетил, 1-оксо-2-диметиламіноетил, метилсульфоніл та N,N-диметилсульфонамідил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає Boc. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R1 позначає H. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає -C1-6-алкіл. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R1 позначає метил. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R1 позначає етил. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R1 позначає ізопропіл. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R1 позначає циклоалкіл. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R1 позначає циклобутил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає -C1-6-алкіл, заміщений 2 атомами галогену. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 2,2-дифторетил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає -C1-6-алкіл, заміщений C1-6-алкоксигрупою. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R1 позначає 2-метоксіетил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R iii iv iii iv позначає -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 2, а кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що включає H та C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 2-метиламіноетил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає -C(O)-C1-6-алкіл, в якому C1-6-алкіл є незаміщеним або містить як замісник від 1 до 2 OH-груп. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R1 позначає 1-оксоетил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 1-оксо-2-гідроксіетил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R v vi v vi позначає -C(O)(CH2)s-NR R , де s дорівнює 1, а кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що включає H та C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 1-оксо-2-диметиламіноетил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає S(O)2-C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає метилсульфоніл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R i ii i ii позначає S(O)2-(CH2)q-NR R , де q дорівнює 0, а кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що включає H та C1-6-алкіл. 8 UA 109543 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає N,N-диметилсульфонамідил. 2 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає атом хлору. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R2 позначає атом фтору. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R вибирають з групи, що включає i) піридиніл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 2 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, ii) піразиніл, незаміщений або такий, що містить як замісник від 1 до C1-6-алкільних груп, iii) незаміщений піридазиніл, і iv) піримідиніл, незаміщений або такий, що містить як замісник від 1 до 2 C1-6-алкільних груп. Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R3 позначає i) піридиніл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 2 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з галогену та C1-6-алкілу, або ii) незаміщений піразиніл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R вибирають з групи, що включає піридин-2-іл, 6-метилпіридин-2-іл, 3-хлорпіридин-2-іл, 3,5дифторпіридин-2-іл, 6-хлорпіридин-2-іл, 5-фторпіридин-2-іл, 3-фторпіридин-2-іл та піразин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R вибирають з групи, що включає піридин-2-іл, 6-метилпіридин-2-іл, 6-хлорпіридин-2-іл, 5фторпіридин-2-іл, 3-фторпіридин-2-іл та піразин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R є піридиніл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 2 замісників, незалежно выбраних з групи, що складається з галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає піридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 6-метилпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 6-етилпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 6-ізопропілпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 6-метоксипіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 3-хлорпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 6-хлорпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 6-фторпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 5-фторпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 4-хлорпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 3-фторпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 3,5-дифторпіридин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає піридин-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 2-хлорпіридин-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає піразиніл, незаміщений або такий, що містить як замісники від 1 до 2 C 1-6-алкільних груп. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R 9 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 позначає піразин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 6-метилпіразин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає -метилпіразин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 3,6-диметилпіразин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає піридазиніл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає піридазин-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає піримідиніл, незаміщений або такий, що містить як замісники від 1 до 2 C1-6-алкільних груп. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає піримідин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 4,6-диметилпіримідин-2-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R позначає 2-метилпіримідин-4-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу пропонує сполуку формули I, у якій R вибирають з групи, що включає піридин-2-іл, 6-метилпіридин-2-іл, 6-етилпіридин-2-іл, 6ізопропілпіридин-2-іл, 6-метоксипіридин-2-іл, 6-хлорпіридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 5фторпіридин-2-іл, 4-хлорпіридин-2-іл, 3-фторпіридин-2-іл, піридин-3-іл, 2-хлорпіридин-3-іл, 2фторпіридин-3-іл, піримідин-2-іл, 4,6-диметилпіримідин-2-іл, 2-метилпіримідин-4-іл, піразин-2-іл, 6-метилпіразин-2-іл, 3-метилпіразин-2-іл, 3,6-диметилпіразин-2-іл та піридазин-3-іл. Приклади сполуки за даним винаходом наведені в експериментальній частині та в нижченаведеній Таблиці. Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура N N N N 1 F N N Cl N N 45 N Cl O N O O ClH N N F 2 N N N 46 N N Cl Cl N H ClH 10 N N H O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура N N N 3 N F N N N Cl N 47 N N Cl N N N 4 N N N N Cl N 48 N N Cl O O O N N N 5 N N N N N H Cl N H Cl N 49 N N 6 N N Cl N 50 N N Cl N 11 N N O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура N Cl N N 7 N N N Cl N 51 N N N Cl O O O O N Cl N 8 N N N N N N N H Cl N H Cl N 52 Cl N 9 N N N N N N N Cl N Cl N 53 F N N 10 N Cl N N N 54 N Cl O N N O O 12 O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура N F N 11 N N N 55 N N N H Cl N Cl N N F N 12 N N N N O N N Cl N Cl N 56 N N N N N 13 N N Cl N 57 N N N Cl O O O O N O N N N 14 N N Cl N 58 N N Cl N O N H 13 O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура O N N N 15 N N N N N N H Cl N Cl N 59 Cl N N N N 16 N N N N Cl N 60 O N N Cl O Cl N N N 17 N N N N N N H Cl N H Cl N 61 Cl N N N 18 N N Cl N 62 N N Cl N 14 N N UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура F N N N N 19 N N N 63 N Cl N N Cl O N O O O F N N N 20 N N 64 N N N N H Cl N N H Cl ClH F N N N 21 N N N N N N Cl F 65 N N N 22 Cl N Cl N N N N N 66 N Cl O O N N O 15 N O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура ClH F N N 23 N N F N 67 N N ClH N N N 24 N N N H Cl N H Cl N N 68 N N N N Cl N N Cl Cl N N N N 25 N N N N Cl N 69 N N Cl O O O Cl N N N 26 N N Cl N 70 N N Cl N H 16 N N H O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура Cl N N N 27 N N N 71 N N N Cl N Cl N N N N F N N 28 N Cl N N 72 N N Cl O N O O N N F N N 29 N N N Cl N 73 N N O N H Cl O N N N F N 30 N Cl 74 N N N N Cl 17 N N O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура N N N N F N 31 N N 75 N N Cl N Cl N O O N N N F N 32 N N N 76 N N Cl N H Cl N N N N F N 33 N N N 77 N N Cl N N Cl N N N F N 34 N Cl N N N 78 F N Cl F N N O 18 O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура N N N F N 35 N N 79 N N N N Cl N H Cl O ClH N N F N 36 N N N 80 N N Cl N N F N N N N N 81 N N Cl N N Cl N H 37 N N N Cl O N N Cl F N 38 N Cl N O N 82 Cl N N N N O OH 19 O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура N N F N 39 N N 83 O N Cl Cl N N HO N H Cl N O N N F N 40 N N Cl N N N Cl N 84 N Cl S O O N F F N N F N 41 N N N O N F F N N F N N N 86 N F N N Cl N N S O O Cl 42 N 85 N O Cl O 20 N N H O UA 109543 C2 Таблиця 2: Структури сполук, вибраних як приклади Пр. Структура Пр. Структура F N F N F N 43 N N N H F N 87 N Cl N N N F N 44 N F 5 10 15 20 25 30 N N Деякі сполуки за даним винаходом описани у прикладах. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполук, выбраних з групи, що включає: трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, трет-бутиловий ефір цис-8-хлор-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, 1-(транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-іл)етанон, 1-(транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-іл)-2-гідроксіетанон, 1-(транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-іл)-2-(диметиламіно)етанону форміат, 2-(транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-іл)-N-метилетанамін, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(3-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-((1S,4R)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4H 21 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, цис-8-хлор-1-((1S,4R)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, цис-8-хлор-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-трет-бутил-8-хлор-1-((1R,4R)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-((1R,4R)-4-(2-фторпіридин-3-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4R)-4-(2-фторпіридин-3-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(2-хлорпіридин-3-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(2-хлорпіридин-3-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(2-метилпіримідин-4-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-(2-метоксіетил)-5,6-дигідро4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-(метилсульфоніл)-5,6-дигідро4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-ізопропіл-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-N,N-диметил-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-сульфонамід, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-метилпіразин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(4-хлорпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(4-хлорпіридин-2-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(6-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(6-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-піразин-2-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-піразин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулену дигідрохлорид, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпіразин-2-іл)-циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпіразин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпіразин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, 22 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулену дигідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-етилпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-етилпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-етилпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-ізопропілпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-ізопропілпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(6-ізопропілпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-метоксипіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-метоксипіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-метоксипіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпіразин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпіразин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-етил-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-метил-1-((1R,4S)-4-(2-метилпіримідин-4-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-метил-1-((1R,4S)-4-(3-метилпіразин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піразин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піридазин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метилпіразин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, 23 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метилпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-фтор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-фтор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-трет-бутил-8-хлор-1-((1R,4R)-4-(2-фторпіридин-3-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-трет-бутил-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(2-хлорпіридин-3-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-трет-бутил-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(2-метилпіримідин-4-іл)циклогексил)-4Hбензо[e[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-трет-бутил-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(3-метилпіразин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-трет-бутил-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(4-хлорпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-трет-бутил-8-хлор-1-((1R,4S)-4-(6-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат і транс-трет-бутил 8-фтор-1-((1R,4S)-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, або їх фармацевтично прийнятні солі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполук, вибраних з групи, що включає: трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метилпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-етилпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-етилпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-етилпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-ізопропілпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-ізопропілпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(6-ізопропілпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-метоксипіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-метоксипіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-метоксипіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-трет-бутил-8-хлор-1-(-4-(6-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, 24 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-8-хлор-1-(-4-(6-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(-4-(6-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, транс-трет-бутил-8-хлор-1-(-4-(4-хлорпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(-4-(4-хлорпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(-4-(4-хлорпіридин-2-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-етил-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-ізопропіл-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-(2-метоксіетил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, 2-(транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3a][1,4]діазепін-5(6H)-іл)-N-метилетанамін, 1-(транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3a][1,4]діазепін-5(6H)-іл)етанон, 1-(транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3a][1,4]діазепін-5(6H)-іл)-2-гідроксіетанон, 1-(транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3a][1,4]діазепін-5(6H)-іл)-2-(диметиламіно)етанон, транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-(метилсульфоніл)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-N,N-диметил-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-сульфонамід, транс-трет-бутил-8-фтор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-8-фтор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-фтор-1-(-4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, цис-трет-бутил-8-хлор-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, цис-8-хлор-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3a][1,4]діазепін, цис-8-хлор-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b 25 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тетраазабензо[e]азулен, транс-трет-бутил-8-хлор-1-(-4-(2-хлорпіридин-3-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(-4-(2-хлорпіридин-3-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(-4-(2-хлорпіридин-3-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-трет-бутил-8-хлор-1-(4-(2-фторпіридин-3-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(4-(2-фторпіридин-3-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(4-(2-фторпіридин-3-іл)циклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, трет-бутиловий ефір цис-8-хлор-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-піримідин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-трет-бутил-8-хлор-1-(-4-(2-метилпіримідин-4-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(-4-(2-метилпіримідин-4-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-метил-1-(-4-(2-метилпіримідин-4-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-піразин-2-ілциклогексил)-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-піразин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піразин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпіразин-2-іл)циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-метилпіразин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метилпіразин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-трет-бутил-8-хлор-1-(-4-(3-метилпіразин-2-іл)циклогексил)-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін-5(6H)-карбоксилат, транс-8-хлор-1-(-4-(3-метилпіразин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-метил-1-(-4-(3-метилпіразин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпіразин-2-іл)циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпіразин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,6-диметилпіразин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен і транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піридазин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b 26 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тетраазабензо[e]азулен, або їх фармацевтично прийнятні солі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполук, вибраних з групи, що включає транс-8-хлор-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен 2HCl, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метилпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулену дигідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-етил-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-ізопропіл-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-(2-метоксіетил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піразин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен і транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполук, вибраних з групи, яка включає: транс-8-хлор-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен 2HCl, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піридин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метилпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлорпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулену дигідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-етил-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, 27 UA 109543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 транс-8-хлор-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-ізопропіл-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін, транс-8-хлор-1-(4-(3-фторпіридин-2-іл)циклогексил)-5-(2-метоксіетил)-5,6-дигідро-4Hбензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]діазепін і транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піразин-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен. Один з варіантів здійснення даного винаходу є сполукою, описаною будь-яким з варіантів здійснення, яку можна одержати способом, розкритим в даному описі. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є сполука, описана будь-яким з варіантів здійснення, в усіх випадках, коли вона одержана способом, розкритим в даному описі. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є сполука, описана будь-яким з варіантів здійснення, призначена для застосування як терапевтично активна речовина. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є сполука, описана будь-яким з варіантів здійснення, призначена для застосування з метою профілактики або лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку, описану будь-яким з варіантів здійснення. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку, описану будь-яким з варіантів здійснення, придатну для профілактики або лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, для виготовлення лікарського препарату. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, для виготовлення лікарського препарату, корисного для профілактики або лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, для профілактики або лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивнокомпульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є способ терапевтичного та/або профілактичного лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки, який включає введення сполуки за будь-яким з варіантів здійснення людині або тварині. В одному з варіантів здійснення сполуку формули I за даним винаходом можна одержати згідно зі способом, який включає стадію реакції сполуки формули II 3 R NH2 NH O 55 зі сполукою формули III, 28 II