Макроциклічні інгібітори lrrk2 кінази

Реферат: Це винахід стосується нових макроциклічних сполук і композицій, які містять вказані сполуки, що діють як інгібітори кіназ, зокрема як інгібітори LRRK2 (лейцинзбагаченої кінази 2). Крім того, цей винахід забезпечує процеси для приготування розкритих сполук, а також способів їх застосування, наприклад, як медичних або діагностичних засобів, зокрема, для лікування та/або діагностики захворювань, що характеризуються LRRK2-кіназною активністю, таких як неврологічні розлади, включаючи хворобу Паркінсона та хворобу Альцгеймера. UA 113186 C2 (12) UA 113186 C2 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Цей винахід стосується нових макроциклічних сполук і композицій, що містять вказані сполуки, які діють як інгібітори кінази, зокрема, як інгібітори LRRK2 (лейцинзбагаченої кінази 2, Leucine-Rich Repeat Kinase 2). Крім того, цей винахід забезпечує процеси для приготування розкритих сполук, а також способи їх застосування, наприклад як медичних або діагностичних засобів, зокрема, для лікування та/або діагностики захворювань, що характеризуються активністю LRRK2 кінази, таких як неврологічні розлади, включаючи хворобу Паркінсона та хворобу Альцгеймера. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Хвороба Паркінсона є дегенеративним розладом центральної нервової системи. Вона виникає внаслідок загибелі допамінергічних нейронів у середньому мозку. На початкових стадіях найочевиднішими проявами захворювання є проблеми, пов'язані з пересуванням, такі як хитання, уповільнення руху та труднощі з пересуванням. Пізніше також виникають когнітивні розлади та проблеми з поведінкою, при цьому деменція, як правило, розвивається на пізніх стадіях захворювання. Не зважаючи на те, що хворобу Паркінсона, як правило, вважають спорадичною, впродовж останнього десятиліття розвиток хвороби Паркінсона пов'язують з декількома мутаціями LRRK2 (гена лейцинзбагаченої кінази 2 (LRRK2)) (WO2006068492 і WO2006045392). LRRK2, відомий також як ген білка дардарину, що є членом родини кіназ із лейцинзбагаченими повторами (leucine-rich repeat kinase family), які мають кіназну активність, що відрізняється за походженням, зокрема, в мозку, однак також і в інших тканинах всього тіла. Дослідники ідентифікували понад 20 LRRK2 мутацій в родинах з пізнім настанням хвороби Паркінсона. Наприклад, G2019S мутація обумовлює розвиток аутосомно-домінантної форми паркінсонізму і є відповідальною приблизно за 6 % випадків родинної хвороби Паркінсона і 3 % випадків спорадичної хвороби Паркінсона у Європі. G2019S мутація трапляється у кіназному домені, що відрізняється високою консервативністю, і, відповідно, стверджують, що G2019S мутація може впливати на кіназну активність (WO2006068492). До того ж, амінокислотні заміщення за другим залишком R1441 також асоціюють з хворобою Паркінсона і, як було показано, з підвищенням LRRK2-кіназної активності. Надекспресію мутантного LRRK2 білка R1441G у моделях трансгенних мишей (Li, Y et al. 2009, Nature Neuroscience 12:826-828) пов'язують з симптомами хвороби Паркінсона, а також зі зниженим вивільненням допаміну, що дає змогу висловити припущення, що інгібітори LRRK2 можуть позитивно регулювати вивільнення допаміну і можуть знайти застосування при лікуванні станів, що характеризуються зниженими рівнями допаміну, такими як симптоми відміни/рецидиву, пов'язані з наркоманією; таупатіями, такими як хвороба Альцгеймера, аргірофілія ядра, хвороба Піка, кортикобазальна дегенерація; спадкова фронтотемпоральна деменція і хвороба Паркінсона. Було клінічно доведено, що наступні мутації в LRRK2 пов'язані з переходом від легких когнітивних порушень до хвороби Альцгеймера (WO200714979). Ці дані свідчать також про те, що інгібітори LRRK2кіназної активності можуть бути використані для лікування деменцій та пов'язаних з ними нейродегенеративних розладів. Таким чином, фармакологічне інгібування LRRK2 кінази є привабливою стратегією в напрямку розвитку механізм-специфічних видів терапії нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера. Відповідно, метою даного винаходу було забезпечити сполуки та композиції, які включають зазначені сполуки, що діють як інгібітори LRRK2 кіназ. Наразі для лікування неврологічних розладів, зокрема, хвороби Альцгеймера та/або хвороби Паркінсона, було запропоновано декілька (немакроциклічних) піразолопіримідинів (див., наприклад, EP1908764, US6194410, EP1354884, EP0729758 і US6194410). Однак, жодна зі сполук, розкритих у вказаних посиланнях, не виявила інгібуючої активності щодо LRRK2. Крім того, нещодавно розроблені інгібітори LRRK2 кінази, зокрема ті, що призначені для лікування неврологічних розладів, не включають макроциклічні піразолопіримідинові групи (див., наприклад, WO2009127652, WO2011038572). Не зважаючи на це, існує нагальна проблема у розробці та виробництві інгібіторів LRRK2 кінази для лікування неврологічних розладів. Наразі нами було виявлено, що макроциклічні піразолопіримідини та фармацевтично прийнятні композиції згідно з цим винаходом є корисними для лікування серйозних неврологічних розладів, пов'язаних з активністю LRRK2 кінази. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Несподівано було виявлено, що макроциклічні сполуки, описані тут, діють як інгібітори кіназ, зокрема, інгібіторів LRRK2 кінази. Насамперед цей винахід забезпечує сполуку Формули I або її стереоізомер, таутомер, 1 UA 113186 C2 рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксид або сольват, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 I де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з – гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибаними з –гало, – OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен R5 і R7 незалежно вибраний з–H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, -Ar1, C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл, (C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл-(C=O)NR31R32, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають з –NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, O-(C=O)-NR34R35; кожен із R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C16алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, (C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)-R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; 2 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожен із Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 являє собою незалежно один від одного 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –NR19R20, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен із Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, і Het6 – незалежно один від одного є 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково 6алкілу, заміщується від 1 до 3 –гало; кожен із Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибраний з C і N. Зокрема, цей винахід забезпечує сполуку Формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксид або сольват, де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказанийC1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен із R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл, (C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл-(C=O)NR31R32, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають із –NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, O-(C=O)-NR34R35; кожен із R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C16алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; де, якщо X1 являє собою –O-CH2-, то R5 не є –H; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, (C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен із Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 незалежно один від одного є 5- або 6-членним ароматичним гетероциклом, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з-поміж O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з – NR19R20, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; 3 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожен із Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, і Het6 незалежно один від одного є 5-або 6-членний моноциклічний гетероцикл, що має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково 6алкілу, заміщується від 1 до 3 –гало; кожен із Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно є C та N Більш конкретно, цей винахід забезпечує сполуку Формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидну форму або сольват, де, A1 є N і A2 є C; R1 вибирають з –H, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -SO2R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, -Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, один від одного вибраними з –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-O-C1алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкіл6 NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, NR25R26; R8 вибирають з -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35; кожен із R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C16алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен із Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 незалежно являє собою 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково і незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з – NR19R20, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 і Het6 являє собою незалежно 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково 6алкілу, заміщується від 1 до 3 –гало; кожен Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 є C. Конкретніше, цей винахід забезпечує сполуку Формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидну форму або сольват, де, A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N; 4 UA 113186 C2 R1 вибирають з –H, –гало, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -(C=O)-R4, і -CN; де кожен вказаний C1необов'язково і незалежно заміщений 1-3 замісниками -OH; R2 вибирають з –H і -C1-6алкілу; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -O-C1-6алкілу, -NR13R14; R3 вибирають з –H та -C1-6алкілу; R4 являє собою -NR17R18; кожен R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало і -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл(C=O)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=O)Ar6; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 являє собою –NR34-(C=O)-R35; кожен R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31, R32, R34, і R35 є незалежно вибраними з –H, -C16алкілу і -C3-6циклоалкілу; X1 вибирають з –O-C1-6алкіл-, -NR3-(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-, C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщений 1-3 групами -C1-6алкілу; X2 вибирають з –O-C1-6алкіл-, -S-C1-6алкіл-, -NR2-C1-6алкіл-; B вибирають із -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -CHR8-; Ar6 є 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані серед O, N і S; Het5 є 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується від 1 до 3 –C1-6алкілами; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; кожен Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибраний з C і N Конкретніше, цей винахід забезпечує сполуку Формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидну форму або сольват, де, A1 є N і A2 є C; кожен із R1, R2, R3 і R5 являє собою –H; R6 вибирають з -(C=O)-C1-6алкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, і -(C=O)-NR31R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщений від 1 до 3-NR25R26; кожен R25 і R26, незалежно вибраний з –H, і -C1-6алкілу; кожен R31 і R32 являє собою –H; X1 вибирають з –O-C1-6алкілу і -NR3-C1-6алкілу-; X2 являє собою -NR2-C1-6алкіл-; B вибирають з -(C=O)-NR5-, і -NR6-; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 являє собою C Більш конкретно, цей винахід забезпечує сполуку, вибрану з переліку, який включає: 6алкіл 5 10 15 20 25 30 35 40 Зокрема, для одержання сполуки за винаходом, піразолопіримідинова функціональна група 5 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 зв'язується з арильною або гетероарильною функціональною групою у положенні Z 1 або Z2, відповідно до нумерації, наведеної у Формулі I, та/або R1 зв'язується з арильною або гетероарильною функціональною групою у положенні Z 3, Z4 або Z5, відповідно до нумерації, наведеної у Формулі I. Крім того, об'єктом цього винаходу було забезпечити (фармацевтичні) композиції, що включають сполуку за цим винаходом. Зокрема, сполуки та композиції згідно з винаходом прийнятні для застосування як ліки для людини або для застосування у вефіринарній медицині. Сполуки та композиції за цим винаходом придатні для інгібування кіназної активності, зокрема, активності LRRK2 кінази, і можуть бути використані для лікування і/або попередження неврологічних розладіів, таких як хвороба Альцгеймера або хвороба Паркінсона. У результаті досягнення кінцевої мети цей винахід забезпечує спосіб для попередження і/або лікування неврологічних розладів, таких як хвороба Альцгеймера або хвороба Паркінсона; вказаний спосіб полягає у введенні суб'єкту, що цього потребує, сполуки або композиції за винаходом. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фігура 1: Автофосфорилювання LRRK1 у присутності 1 мкM сполуки (середнє +/- СВ, N=3) Фігура 2: Клітинний фосфорний статус LRRK1 за присутності 1 мкM сполуки (середнє +/- СВ, N=3) Фігура 3: Клітинний фосфорний статус LRRK2 за присутності 1 мкM сполуки (середнє +/- СВ, N=4) ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Цей винахід буде описаний далі. У наступних викладеннях, різні аспекти цього винаходу будуть описані більш докладно. Кожен визначений аспект можеть комбінуватись з будь-яким іншим аспектом або аспектами, якщо чітко не визначено протилежне. Зокрема, будь-яка характерна особливість, що визначається як краща, або така, якій слід надати перевагу, може бути поєднана з будь-якою іншою особливістю або особливостями, що визначаються як кращі, або такі, яким слід надати перевагу. Якщо у контексті не визначено протилежне, зірочка використовується тут для позначення точки, в якій зображений моно- або бівалентний радикал зв'язується зі структурою, якої він стосується та та частину якої він утворює. Як вже було згадано вище, у першому аспекті цей винахід розкриває сполуки Формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидну форму або сольват I де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, 6 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен R5 і R7 є незалежно вибраними з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл, (C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл-(C=O)NR31R32, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають із –NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, O-(C=O)-NR34R35; кожен із R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 є незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, O-C1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C16алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, (C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)-R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен із Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 являє собою незалежно 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково і незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з – NR19R20, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 і Het6 являє собою незалежно 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується від 1 до 3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-6алкілу, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 є незалежно вибраними з C і N. Якщо не зазначено щось інше, всі вищезазначені радикали можна читати двома способами. Наприклад, якщо B являє собою -(C=O)-NR5-, -(C=O)- прикріплюється до X2 і -NR5прикріплюється до X1. Альтернативно, -(C=O)- прикріплюється до X1 і -NR5- прикріплюється до X1. Назва "ліва частина" радикалу означає, наприклад, якщо B являє собою -(C=O)-NR5-, (C=O)-, то "права частина" являє собою -NR5-. Переважно, B є таким, як ліва частина можливих значень B (тобто, зокрема, –(C=N) з – (C=N)R39, -(C=O) з -(C=O)-NR5, –(C=S) з –(C=S)-NR5, -CH з –CHR8-, -NR5 з -NR5-(C=O)-NR7, -NR5(C=S)-NR7, NR5-(C=O)-O- і NR5-(C=S)-O-, -SO2 з -SO2-NR5) прикріплюється до X1. Альтернативно, B є таким, як права частина можливих значень B (тобто, зокрема, (R39)- з –(C=N)R39, (NR5)- з (C=O)-NR5, -SO2-NR5 і –(C=S)-NR5, (NR7)- з -NR5-(C=O)-NR7 і -NR5-(C=S)-NR7, O- з NR5-(C=O)-O- і NR5-(C=S)-O-, R8- з –CHR8- прикріплюється до X1. Переважно, X1 є таким, як ліва частина можливих значень X1 (тобто, зокрема, –O з –O-C16алкіл, -S з –S-C1-6алкілу, -NR3 з -NR3-(C=O) і -NR3-C1-6алкілу, -SO2 з -SO2-NR3) прикріплюється до Z1-Z5 арильної або гетероарильної функціональної групи. У альтернативному варіанті, X1 є таким, як права частина можливих значень X1 (тобто, зокрема, (C1-6алкіл)- з –O-C1-6алкілу, –SC1-6алкілу і -NR3-C1-6алкіл, -(C=O) з -NR3-(C=O), (NR3)- з -SO2-NR3) прикріплюється до Z1-Z5 арильної або гетероарильної функціональної групи. Переважно, X2 є таким, як ліва частина можливих значень X2 (тобто, зокрема, –O з –O-C1алкілу, -S з –S-C1-6алкілу, -(C=O) з –(C=O)-NR2, -NR2 з -NR2-C1-6алкілу, -SO2 з -SO2-NR2) 6 7 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 прикріплюється до піразолопіримідинової функціональної групи через. У альтернативному варіанті, X2 є таким, як права частина можливих значень X2 (i.e. зокрема, (C1-6алкіл)- з –O-C16алкілу, –S-C1-6алкілу і -NR2-C1-6алкілу, (NR2)- з –(C=O)-NR2 і -SO2-NR2) прикріплюються до піразолопіримідинової функціональної групи. Той же принцип застосовується до всіх радикалів за винаходом, якщо не визначено щось інше. При описі сполук за винаходом, терміни, що використовуються, тлумачаться відповідно до наступних визначень, якщо контекстом не визначено протилежне: Термін "алкіл" сам по собі або як частина іншого замісника стосується повністю насичених вуглеводневих радикалів. Зазвичай, алкільні групи за винаходом включають від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими та можуть заміщуватись, як тут зазначається. Якщо тут використовується нижній індекс, що наводиться після вуглецевого атома, цей нижній індекс стосується кількості атомів вуглецю, яку зазначена група може містити. Таким чином, наприклад, C1-6алкіл означає алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Прикладами алкільних груп є метил, етил, n-пропіл, i-пропіл, бутил та їхні ізомери (наприклад, n-бутил, i-бутил і t-бутил); пентил та його ізомери, гексил та його ізомери. C1-C6 алкіл включає всі лінійні та розгалужені або циклічні алкільні групи, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і, таким чином, включають метил, етил, n-пропіл, i-пропіл, бутил та їх ізомери (напр., nбутил, i-бутил та t-бутил); пентил та його ізомери, гексил та його ізомери, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "необов'язково заміщений алкіл" стосується алкільної групи, необов'язково заміщеної одним або більшою кількістю замісників (наприклад, від 1 до 3 замісників, наприклад, 1, 2 або 3 замісниками або від 1 до 2 замісників) у будь-якій наявній точці приєднання. Необмежуючі приклади таких замісників включають –гало, -OH, первинні та вторинні аміди, -O-C1-6алкіл, -S-C16алкіл, гетероарил, арил, і т.п. Термін "циклоалкіл" сам по собі або або як частина іншого замісника являє собою циклічну алькільну групу, що являє собою одновалентну, насичену або ненасичену гідрокарбоксильну группу, що має циклічну структуру. Циклоалкіл включає всі насичені або частково насичені (що включають 1 або 2 подвійні зв'язки) вуглеводневі групи, що мають циклічну структуру. Циклоалкільні групи можуть включати 3 або більше атомів вуглецю у кільці і, як правило, згідно з винаходом включають від 3 до 6 атомів. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежені ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Якщо, алкільні групи, як визначається, є дивалентними, тобто, з двома одинарними зв'язками для приєднання до двох інших груп, вони можуть називатись "алкіленовими" групами. Необмежуючі приклади алкіленових груп включають метилен, етилен, метилметилен, триметилен, пропілен, тетраметилен, етилетилен, 1,2-диметилетилен, пентаметилен і гексаметилен. Загалом, алкіленові групи за цим винаходом переважно включають ту ж кількість вуглецевих атомів, що й їхні алкільні аналоги. Якщо присутній алкіленовий або циклоалкіленовий бірадикал, з'єднання з молекулярною структурою, частиною якої він є, може відбуватись через спільний атом вуглецю або через різні атоми вуглецю. Для ілюстрації цього застосовується зірочка з номенклатурними назвами цього винаходу, C3 алкіленова група може бути, наприклад, *CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, або *-CH2CH(-CH3)-*. Аналогічним чином, C3 циклоалкіленова група може бути * * 45 50 55 * * Термін "гетероцикл", як тут використовується, сам по собі або як частина іншої групи, стосується неароматичних, повністю насичених або частково ненасичених циклічних груп (наприклад, від 3- до 6-членних моноциклічних кільцевих систем), які мають щонайменше один гетероатом у щонайменше одному кільці, що містить вуглецевий атом. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, атомів кисню і/або атомів сірки. Необов'язково заміщена гетероциклічна сполука може стосуватись гетероциклічної сполуки, що має необов'язково один або більше заміщувач (наприклад, від 1 до 4 заміщувачів, або, наприклад, 1, 2, 3 або 4), вибраних серед тих, що були визначені вище для заміщеного алкілу. Типові гетероциклічні групи ключають піперидиніл, азетидиніл, імідазоліл, імідазолідиніл, ізоксазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, піперидил, 8 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сукцинімідил, 3H-індоліл, ізоіндолініл, хроменіл, ізохроманіл, ксантеніл, 2H-піроліл, 1-піролініл, 2-піролініл, 3-піролініл, піролідиніл, 4H-хінолізиніл, 4aH-карбазоліл, 2-оксопіперазиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, 2-піразолініл, 3-піразолініл, піраніл, дигідро-2H-піраніл, 4H-піраніл, 3,4-дигідро- 2H-піраніл, фталазиніл, оксетаніл, тієтаніл, 3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 2,5діоксимідазолініл, 2,2,4-піперидоніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, індолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, тіоморфолініл, тіоморфолініл сульфоксид, тіоморфолініл сульфон, 1,3діоксоланіл, 1,4-оксатіаніл, 1,4-дитіаніл, 1,3,5-триоксаніл, 6H-1,2,5-тіадиазиніл, 2H-1,5,2дитіазиніл, 2H-оксоциніл, 1H-піролізиніл, тетрагідро-1,1-диоксотієніл, N-формілпіперазиніл і морфолініл; зокрема, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, діоксоланіл, діоксаніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тіазолідиніл, тетрагідропіраніл, і тетрагідрофураніл. Термін "арил", як тут використовується, стосується поліненасиченої ароматичної групи, що має єдине кільце (тобто, феніл). Арил також включає частково гідрогенізовані похідні карбоциклічних систем, перелік яких тут наведено. Необмежуючі приклади арилу включають феніл, біфеніліл, біфеніленіл, 5- або 6-тетралініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-азиленіл, 1- або 2нафтил, 1-, 2-, або 3-інденіл, 1-, 2-, або 9-антрил, 1-2-, 3-, 4-, або 5-аценафтиленіл, 3-, 4-, або 5аценафтеніл, 1-, 2-, 3-, 4-, або 10-фенантрил, 1- або 2-пенталеніл, 1, 2-, 3-, або 4-флуореніл, 4або 5-інданіл, 5-, 6-, 7-, або 8-тетрагідронафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, 1,4-дигідронафтил, дибензоа [a, d]циклогептеніл, і 1-, 2-, 3-, 4-, або 5-піреніл; зокрема, феніл. Арильне кільце може необов'язково бути заміщене одним або більше замісниками. "Необов'язково заміщений арил" стосується арилу, який має один або більше замісників (наприклад, від 1 до 5 замісників, наприклад, 1, 2, 3 або 4) у будь-якій наявній точці прикріплення, вибраних з-поміж тих, що були визначені вище для заміщеного алкілу. У випадку, коли атом вуглецю в арильних групах заміщується гетероатомом, одержане в результаті цього кільце називається гетероарильним кільцем. Термін "гетероарил", як тут використовується, сам по собі або як частина іншої групи, стосується, але не обмежена ними, ароматичних кілець з 5 і 6 атомами вуглецю, в яких один або більше атомів вуглецю можуть бути заміщені атомами кисню, азоту або сірки. Необмежуючі приклади таких гетероарилів, включають: піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тріазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, оксатріазоліл, тіатріазоліл, піридиніл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, оксазиніл, діоксиніл, тіазиніл, тріазиніл, імідазо[2,1-b][1,3]тіазоліл, тієно[3,2-b]фураніл, тієно[3,2-b]тіофеніл, тієно[2,3d][1,3]тіазоліл, тієно[2,3-d]імідазоліл, тетразоло[1,5-a]піридиніл, індоліл, індолізиніл, ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, ізобензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, 1,3бензоксазоліл, 1,2-бензізоксазоліл, 2,1- бензізоксазоліл, 1,3-бензотіазоліл, 1,2-бензоізотіазоліл, 2,1-бензоізотіазоліл, бензотріазоліл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, 2,1,3-бензоксадіазоліл, 1,2,3бензотіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, тієнопіридиніл, пуриніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, 6-оксoпіридазин-1(6H)-їл, 2-оксопіридин-1(2H)-їл, 6-оксо-піридазин-1(6H)-їл, 2-оксопіридин-1(2H)-їл, 1,3-бензодіоксоліл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, 7-азаіндоліл, 6азаіндоліл, 5-азаіндоліл, 4- азаіндоліл. "Факультативно заміщений гетероарил" стосується гетероарилу, який має необов'язково один або більше замісників (наприклад, від 1 до 4 замісників, наприклад, 1, 2, 3 або 4), вибраних серед тих, що визначені вище для заміщеного алкілу. Термін "гало" або "галоген" як група або частина групи є загальним для фтору, хлору, брому або йоду, а також для будь-якого їх прийнятного ізотопу. Щоразу, коли термін "заміщений" використовується у цьому винаході, він означає, що один або більше атомів водню на атомі, вказаному у формулюванні з використанням "заміщений", заміщуються шляхом відбору з-поміж зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність зазначених атомів не перевищена, і що заміщення призводить до хімічно стійкої сполуки, тобто сполуки, яка є достатньо стійкою, щоб витримати виділення до прийнятного ступеня чистоти з реакційної суміші та виготовлення терапевтичного і/або діагностичного засобу. У випадку, коли групи можуть бути необов'язково заміщені, такі групи можуть бути заміщені один раз або більше, і, переважно, один раз, двічі або тричі. Замісники можуть бути вибрані з переліку, що наведений вище для заміщеного алкілу. Як тут використовується, терміни, такі як "алкіл, арил або циклоалкіл, кожен необов'язково заміщений" або "алкіл, арил або циклоалкіл, необов'язково заміщений" стосуються необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного циклоалкілу. Узагальнюючи наведене вище, фахівцеві з досвідом роботи в галузі чітко зрозуміло, що 9 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки за винаходом можуть існувати у формі різних ізомерів і/або таутомерів, включаючи, але не обмежуючись ними, геометричні ізомери, конформаційні ізомери, E/Z-ізомери, стереохімічні ізомери (тобто, енантіомери та діастереоізомери) та ізомери, що відповідають наявності тих же замісників у різних положеннях кілець, присутніх у сполук за винаходом. Всі такі можливі ізомери, таутомери та їх суміші включені в обсяг цього винаходу. Крім того, винахід включає мічені ізотопами сполуки і солі, що є ідентичні сполукам формули (I), але в дійсності відрізняються від них тим, що один або більше атомів заміщуються атомом, що має атомну масу або масове число, відмінну від атомної маси або масового числа, які здебільшого були виявлені у природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені у 3 11 13 14 15 18 сполуки формули (I), є ізотопи водню, вуглецю, азоту, фтору, такі як H, C, N, C, O і F. Такі мічені ізотопами сполуки формули (I) застосовуються у тестах для визначення розподілу 11 18 ліків у тканинному субстраті. Наприклад, зокрема, ізотопи C і F використовуються в ПET (позитрон-емісійній томографії). ПЕТ застосовується при візуалізації мозку. Сполуки формули (I), мічені ізотопами, здебільшого можуть бути одержані шляхом застосування методик, розкритих нижче, шляхом заміщення легко доступних реактивів, не мічених ізотопами, на реактиви, мічені ізотопами. Використовуваний у цьому винаході термін "сполуки за винаходом" або аналогічний термін включає сполуки загальної Формули I і будь-яку їх підгрупу. Цей термін також стосується сполук, представлених у Таблиці 1, їх похідних, N-оксидних форм, солей, сольватів, гідратів, стереоізомерних форм, суміші рацематів, таутомерних форм, оптичних ізомерів, аналогів, проліків, естерів та метаболітів, а також їх кватернізованих азотних аналогів. Термін N-оксидні форми вказаних сполук включають сполуки, в яких один або декілька атомів азоту окиснюються до так званих N-оксидів. Як використовується у цьому описі та формулі винаходу, що додається, форма однини "a", "an", та "the" включає й значення у множині, якщо з контексту чітко не випливає протилежне. Як приклад, термін "сполука" означає одну сполуку або більше, ніж одну сполуку. Описані тут терміни та інші терміни, що використовуються у цьому описі, добре відомі фахівцям у цій галузі. Переважно, сполуки формули I визначаються вище як такі, що A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N. Краще, якщо A1 являє собою N і A2 являє собою C. Альтернативно, A2 являє собою N і A1 являє собою C. Переважно, R1 вибирають з –H, –гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1алкіл, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл 6 необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -OC1-6алкілу, -S-C1-6алкілу. R1 вибирають з –H, –гало, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -(C=O)-R4, і -CN; де кожен вказаний C16алкіл необов'язково і незалежно заміщений 1-3 групами -OH; Навіть краще, якщо R1 являє собою -H. Переважно, R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C16алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14. Краще, якщо R2 вибирають з –H і -C1-6алкілу; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -O-C1-6алкілу, -NR13R14. Навіть ще краще, якщо R2 є H. Переважно, R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C16алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4. Краще, якщо R3 вибирають з –H і -C1-6алкілу; Навіть ще краще, якщо R3 являє собою H. Переважно, R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4. Краще, якщо R4 являє собою -NR17R18; Переважно, кожен з R5 і R7 є незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C16алкіл, -Het5, -Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24. Краще, якщо кожен з R5 і R7 незалежно вибирають з –H, -C1-6алкілу; де кожен вказаний C1 10 UA 113186 C2 6алкіл 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, і -NR23R24; Навіть ще краще, якщо кожен R5 і R7 є –H. Переважно, R6 вибирають з -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, (C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26. Краще, якщо R6 вибирають з -SO2, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, C1-6алкіл-(C=O)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)Het5, -(C=O)-Ar6; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26. Навіть ще краще, якщо R6 вибирають з -(C=O)-C1-6алкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, і -(C=O)NR31R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщений 1-3 групами NR25R26. Переважно, R8 вибирають з –NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34(C=O)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35. Краще, якщо R8 є –NR34-(C=O)-R35. Переважно кожен з R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -O-C1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з гало, –OH, -O-C1-6алкілу, S-C1-6алкілу, -Het6, -Ar5. Краще, якщо кожен з R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31, R32, R34, і R35 незалежно вибраний з –H, -C1-6алкілу, і -C3-6циклоалкілу. Навіть ще краще, якщо кожен R25 і R26, незалежно вибрані з H, і -C1-6алкілу; а кожен R31 і R32 є –H. Переважно, X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38. Краще, якщо X1 вибирають з –O-C1-6алкіл-, -NR3-(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщений 1-3 групами -C1-6алкіл. Навіть ще краще, якщо X1 вибирають з–O-C1-6алкілу і -NR3-C1-6алкілу. Переважно, X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR39R40. Краще, якщо X2 вибирають з –O-C1-6алкіл-, -S-C1-6алкіл-, -NR2-C1-6алкіл-. Навіть ще краще, якщо X2 являє собою -NR2-C1-6алкіл-. Переважно, B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)-R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-. Краще з -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -CHR8-. Навіть ще краще, якщо B вибирають з -(C=O)-NR5-, і -NR6-. Переважно, кожен з Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 незалежно являє собою 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково і незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –NR19R20, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу. Краще, якщо Ar6 являє собою 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S. Переважно, кожен з Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, і Het6 незалежно являє собою 5- або 6членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується від 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-6алкілу, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало. Краще, якщо Het5 являє собою 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується від 1 до 3 –C1-6алкіл; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 11 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3 –гало. Переважно, кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибраний з C і N. Краще, якщо кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 є C. У конкретному варіанті здійснення, цей винахід розкриває сполуки формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксид або сольват. I Де один або більше наступних позначень застосовуються: A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 є C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, -Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл, (C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл-(C=O)NR31R32, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають з –NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, O-(C=O)-NR34R35; кожен з R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу, -Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C16алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)-R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5 12 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; Кожен з Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 являє собою 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 і Ar5 необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –NR19R20, -C16алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 і Het6 являє собою незалежно 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C16алкіл, -OC1-6алкіл, -SC1-6алкіл, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибраний з C і N. У іншому конкретному варіанті здійснення, цей винахід розкриває сполуки Формули I, де застосовуються одне або більше наступних визначень: A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -(C=O)-R4 і -CN; де кожен вказаний C16алкіл необов'язково і незалежно заміщений від 1 до 3-OH; R2 вибирають з –H і -C1-6алкілу; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -O-C1-6алкілу, -NR13R14; R3 вибирають з –H і -C1-6алкілу; R4 становить -NR17R18; кожен R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -C1-6алкілу; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, і -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл(C=O)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=O)Ar6; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 являє собою –NR34-(C=O)-R35; кожен з R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31, R32, R34, і R35 незалежно вибраний з –H, -C16алкіл та -C3-6циклоалкіл; X1 вибирають з –O-C1-6алкіл-, -NR3-(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл, -NR3-C1-6алкіл-, -C16алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщений 1-3 групами -C1-6алкілу; X2 вибирають з –O-C1-6алкіл-, -S-C1-6алкіл-, -NR2-C1-6алкіл-; B вибирають з -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -CHR8-; Ar6 являє собою 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; Het5 – це 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно один від одного заміщується від 1 до 3 –C1-6алкіл; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибраний з C і N У ще одному іншому конкретному варіанті здійснення, цей винахід розкриває сполуки Формули I, де застосовуються одне або більше наступних визначень: A1 являє собою N, а A2 − C; кожен з R1, R2, R3 і R5 є –H; R6 вибирають з -(C=O)-C1-6алкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, і -(C=O)-NR31R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщується від 1 до 3-NR25R26; кожен з R25 і R26 - незалежно вибраний з –H, і -C1-6алкілу; кожен з R31 і R32 являє собою –H X1 вибирають з –O-C1-6алкіл і -NR3-C1-6алкіл-; X2 являє собою -NR2-C1-6алкіл-; B вибирають з -(C=O)-NR5-, і -NR6-; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 являє собою C Зокрема, X1 і X2, як тут використовується, представляють собою бірадикали, які, взяті разом з радикалами, з якими вони з'єднуються, утворюють макроциклічну піразолопіримідинову сполуку. Вказані бірадикали можуть бути представлені в будь-якому з обох напрямків макроциклічної піразолопіримідинової сполуки, однак вони переважно присутні у напрямку, що описується нижче: Стосовно формули I: 13 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 X1 вибирають з переліку, що містить *–C1-6алкіл-, *–O-C1-6алкіл-, *–S-C1-6алкіл-, *-(C=O)-, *NR3-(C=O)-, *-NR3-(C=O)-C1-6алкіл, *-(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, *-NR3-C1-6алкіл-, *-C1-6алкіл-NR3-C16алкіл-, -SO2-NR3-*, де вказані бірадикалі є переважно прикріплені до арильної або гетероарильної функціональної групи через *; X2 вибирають з *–C1-6алкіл-, *–O-C1-6алкіл-, *–S-C1-6алкіл-, *-(C=O)-, -(C=O)-NR2-*, *-NR2-C1*-NR2-, -SO2-NR2-*; де вказані бірадикали переважно прикріплюються до 6алкіл-, піразолопіримідинової функціональної групи через *; У кращому варіанті здійснення, цей винахід розкриває сполуки формули I або її стереоізомери, таутомери, рацемати, метаболіти, про- або передліки, солі, гідрати, N-оксидні форми або сольвати, де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен з R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл, (C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл-(C=O)NR31R32, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкіл, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають з –NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, O-(C=O)-NR34R35; кожен з R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C16алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; де, якщо X1 являє собою –O-CH2-, то R5 не є –H; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен з Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 – це незалежно один від одного 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково і незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з – NR19R20, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен з Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, і Het6 – це незалежно один від одного 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен 14 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково 6алкілу, заміщується від 1 до 3 –гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибирають з C і N. У конкретному варіанті здійснення цей винахід розкриває сполуки формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидну форму або сольват, де A1 є N, а A2 є C; R1 вибирають з –H, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -SO2R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен з R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкілNR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, (C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -OC1-6алкілу, -SC16алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають з -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35; кожен з R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C16алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен з Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 – це незалежно 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково і незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з – NR19R20, -C16алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен з Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, і Het6 є незалежно один від одного 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково 6алкілу, заміщується від 1 до 3 –гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 являє собою C. У конкретному варіанті здійснення цей винахід розкриває сполуки формули I або її стереоізомери, таутомери, рацемати, метаболіти, про- або передліки, солі, гідрати, N-оксидні форми або сольвати, де A1 є N і A2 є C; R1 вибирають з –H, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -SO2 15 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен з R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -(C=S)-O-C16алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=S)-C1-6алкіл, -(C=S)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкілNR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, NR25R26; R8 вибирають з -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35; Кожен з R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-C16алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 незалежно являє собою 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково і незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з – NR19R20, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл; Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 і Het6 являє собою незалежно 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-6алкілу, -OC16алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 – гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 являє собою C. У іншому конкретному варіанті здійснення цей винахід забезпечує сполуку формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, солі, гідрати, N-оксидні форми або сольвати, де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 –є N; і де, якщо A2 являє C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -(C=O)-R4, і -CN; де кожен вказаний C16алкіл необов'язково і незалежно заміщений від 1 до 3-OH; R2 вибирають з –H і -C1-6алкілу; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -O-C1-6алкілу, -NR13R14; R3 вибирають з –H і -C1-6алкілу; R4 являє собою -NR17R18; кожен R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -C1-6алкілу; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, і -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -C1-6алкіл 16 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (C=O)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=O)Ar6; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 є –NR34-(C=O)-R35; кожен з R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31, R32, R34, і R35 незалежно вибраний з –H, -C16алкілу, і -C3-6циклоалкілу; X1 вибирають з –O-C1-6алкіл-, -NR3-(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-NR3-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-, -C1-6алкіл-NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщується від 1 до 3 групами -C1-6алкіл; X2 вибирають з–O-C1-6алкіл-, -S-C1-6алкіл-, -NR2-C1-6алкіл-; B вибирають з -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -CHR8-; Ar6 являє собою 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N та S; Het5 являє собою 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується від 1 до 3 –C1-6алкіл; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибраний з C і N. У іншому конкретному варіанті здійснення цей винахід розкриває сполуки формули I її або стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидну форму або сольват, де A1 є N і A2 є C; кожен з R1, R2, R3 і R5 являє собою –H; R6 вибирають з -(C=O)-C1-6алкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, і -(C=O)-NR31R32, де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщений від 1 до 3-NR25R26; кожен R25 і R26 незалежно вибраний з –H, і -C1-6алкілу; кожен R31 і R32 є –H X1 вибирають з –O-C1-6алкілу і -NR3-C1-6алкілу-; X2 являє собою -NR2-C1-6алкіл-; B вибирають з -(C=O)-NR5-, і -NR6-; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 являє собою C. У конкретному варіанті здійснення цей винахід розкриває сполуку формули II або її стереоізомери, таутомери, рацемати, метаболіти, про- або передліки, солі, гідрати, N-оксидні форми або сольвати, де II Де B вибирають з -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -CHR8-; кожен R5 і R7 являє собою незалежно вибраний з –H, та -C1-6алкілу; де кожен вказаний C16алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало та, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2-C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C2-6алкеніл, -C16алкіл-(C=O)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-Het5; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 являє собою –NR34-(C=O)-R35; кожен з R23, R24, R25, R26, R31, і R32, незалежно вибирають з –H і -C1-6алкілу R35 являє собою -C3-6циклоалкіл; Het5 являє собою 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 групами –C1-6алкіл; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; В іншому конкретному варіанті здійснення цей винахід розкриває сполуку формули III або її 17 UA 113186 C2 стереоізомери, таутомери, рацемати, метаболіти, про- або передліки, солі,гідрати, N-оксидні форми або сольвати, де 5 10 15 20 III Де R3 вибирають з –H, і -C1-6алкілу; R5 являє собою –H; R6 вибирають з -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=O)-C3-5циклоалкіл і -OC1-6алкіл; де кожен вказаний C1алкіл необов'язково і незалежно заміщений від 1 до 3-OC1-6алкілами 6 B вибирають з -(C=O)-NR5- і -NR6 -; В іншому конкретному варіанті здійснення цей винахід розкриває сполуку формули IV або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидну форму або сольват, де IV Де R3 вибирають з –H, і -C1-6алкіл; R5 являє собою –H; R6 вибирають з -(C=O)-C1-6алкілу, -(C=O)-C3-5циклоалкілу; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з -OC1-6алкілу і -NR25R26 кожен R25 і R26, є -C1-6алкіл; B вибирають з -(C=O)-NR5-, і -NR6 -; У ще одному конкретному варіанті здійснення, цей винахід забезпечує сполуку або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидну форму або сольват, вибрані з переліку, що містить: 25 18 UA 113186 C2 5 19 UA 113186 C2 5 20 UA 113186 C2 5 21 UA 113186 C2 5 Зокрема, цей винахід розкриває сполуку, вибрану з переліку, який включає 22 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Зокрема, у сполуках за винаходом, піразолопіримідинова функціональна група зв'язується з арильною або гетероарильною функціональною групою у положенні Z 1 або Z2, відповідно до нумерації, наведеної в Формулі I. Крім того, R1 сполуки, згідно з винаходом, переважно зв'язується з арильною або гетероарильною групою у положенні Z3, Z4 або Z5, відповідно до нумерації, наведеної у Формулі I. Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані за схемами реакцій, наведених у прикладах вище, однак фахівці з досвідом роботи у цій галузі збагнуть, що вони є лише ілюстративними для винаходу і що сполуки за цим винаходом можуть бути одержані шляхом застосування будь-яких стандартних процесів синтезу, які зазвичай використовуються фахівцями у галузі органічної хімії. У кращому варіанті здійснення, сполуки за цим винаходом є корисними для застосування при лікуванні людини або у вефіринарній медицині, зокрема, для застосування в якості інгібіторів кіназ, конакретніше, для інгібування LRRK2 кінази. Цей винахід далі розкриває застосування сполуки, як визначено вище, або використання сполуки, яка містить вказану сполуку, як ліки для людини або для застосування у вефіринарії, зокрема, для попередження та/або для лікування неврологічних розладів, таких як, але не обмежуючись ними, хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера. У кращому варіанті здійснення, винахід розкриває застосування сполуки, як визначено вище, або застосування сполуки, яка містить вказану сполуку, з метою попередження та/або лікування неврологічних розладів таких як, але не обмежуючись ними, хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера. Цей винахід далі розкриває сполуку, як визначено вище, або композицію, що містить вказану сполуку, для застосування з метою попередження та/або лікування неврологічних розладів, таких як, але не обмежуючись ними, хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера. Подальші варіанти здійснення даного винаходу детально викладені тут нижче у вигляді пронумерованих формулювань: 1. Сполука Формули I або її стереоізомер, таутомер, рацемат, метаболіт, про- або передліки, сіль, гідрат, N-оксидна форма або сольват, I де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 є C, то A2 є N; і де, якщо A2 є C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; 23 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен з R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл (C=O)-C1-6алкіл,-(C=S)-C1-6алкіл, -C1-6алкіл-(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкілNR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають з –NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, O-(C=O)-NR34R35; кожен з R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 є незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, O-C1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен з Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 незалежно 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково та незалежно заміщуються 1-3 замісниками, вибраними з –NR19R20, -C16алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен з Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, і Het6 являє собою незалежно 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C16алкіл, -OC1-6алкіл, -SC1-6алкіл, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибраний з C і N 2. Сполука, як її визначено у пункті 1 даного опису, де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 являє собою C, то A2 є N; і де, якщо A2 являє собою C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщені 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен з R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; 24 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R6 вибирають з -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл (C=O)-C1-6алкіл, -(C=S)-C1-6алкіл, -C1-6алкіл-(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкілNR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)-NR31R32, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають з –NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, O-(C=O)-NR34R35; кожен з R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-C1-6алкіл-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; де, якщо X1 є –O-CH3-, то R5 не є –H; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен з Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 незалежно є 5- або 6-членним ароматичним гетероциклом, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, і Ar5 необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з – NR19R20, -C16алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен з Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, і Het6 незалежно є 5- або 6-членним моноциклічним гетероциклом, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N та S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщуються 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-6алкілу, OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибирають з C і N. 3. Сполука, як її визначено у пункті 1 даного опису, де A1 є N і A2 є C; R1 вибирають з –H, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR9R10, -SO2R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; R2 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 вибирають з –H, -гало, -OH, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -(C=O)C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 вибирають з –гало, –OH, -C1-6алкіл, -O-C1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -NR17R18, -Het4; кожен з R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -гало, -C1-6алкіл, -OC1-6алкіл, -S-C1-6алкіл, -Het5, Ar1, -C3-6циклоалкіл, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-C1-6алкіл, -(C=O), -(C=O)-C1-6алкіл, -O-(C=O)-C1-6алкіл, (C=O)-O-C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR23R24; R6 вибирають з -SO2, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=S)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -(C=S)-C1-6алкіл, -C1-6алкіл-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкіл-NR33(C=S)NR31R32, –(C=S)-C3-5циклоалкіл, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –OH, -OC1-6алкілу, -SC1-6алкілу, -Het5, -NR25R26; R8 вибирають з -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35; кожен з R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 і R40 незалежно вибраний з –H, -гало, -O, -OH, -OC1-6алкіл, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл або -Het1; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, 25 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Het6, -Ar5; X1 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -SO2-NR3-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR37R38; X2 вибирають з –C1-6алкіл-, –O-C1-6алкіл-, –S-C1-6алкіл-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкіл-, -NR2-, -SO2-NR2-; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, -OH, -C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NR39R40; B вибирають з –(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-; кожен з Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, і Ar6 незалежно є 5- або 6-членним ароматичним гетероциклом, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S; кожен вказаний Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 і Ar5 необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з – NR19R20, -C16алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу; кожен з Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, і Het6 незалежно є 5- або 6-членним моноциклічним гетероциклом, який має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних серед O, N та S, де кожен гетероцикл необов'язково та незалежно заміщується 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –C1-6алкілу, -OC16алкілу, -SC1-6алкілу, -NR21R22; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 – гало; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 являє собою C. 4. Сполука, як її визначено у пункті 1 даного опису, де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 є C, то A2 є N; і де, якщо A2 є C, то A1 є N; R1 вибирають з –H, –гало, -(C=O)-R4; R2 вибирають з –H, -C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщений від 1 до 3-O-C1-6алкілами; R3 вибирають з –H, -C1-6алкілу; R4 являє собою -NR17R18; кожен R5 і R7 незалежно вибраний з –H, -C1-6алкіл; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково і незалежно заміщений від 1 до 3 –гало; R6 вибирають з -SO2-C1-6алкіл, -(C=O)-O-C1-6алкіл, -(C=O)-C1-6алкіл, -C1-6алкіл-(C=O)-NR31R32, –(C=O)-C3-5циклоалкіл, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=O)-Ar6; де кожен вказаний C1-6алкіл необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з –гало, –OH, -OC1-6алкілу R8 являє собою –NR34-(C=O)-R35; кожен з R17, R18, R31, R32, R34, R35 незалежно вибраний з –H, -C1-6алкіл, -C3-6циклоалкіл; X1 вибирають з –O-C1-6алкіл-, -NR3-C1-6алкіл-; X2 вибирають з –S-C1-6алкіл-, -NR2-C1-6алкіл-; B вибирають з -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -CHR8Het5 є 5- або 6-членним моноциклічним гетероциклом, що має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з O, N і S, де кожен гетероцикл необов'язково заміщується від 1 до 3 -C1-6алкілами; кожен вказаний –C1-6алкіл необов'язково заміщується від 1 до 3 –гало; Ar6 являє собою 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N та S; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 незалежно вибирають з C і N. 5. Сполука, як її визначено у пункті 1 даного опису, де A1 і A2 вибирають з C і N; де, якщо A1 є C, то A2 є N; і де, якщо A2 є C, то A1 є N; R1 і R2 є –H; кожен з R5 і R7 незалежно вибирають з –H і -C1-6алкілу; R6 вибирають з –(C=O)-C3-5циклоалкіл, –(C=O)-(CH2)2-OH; X1 являє собою –O-C1-3алкіл-; де, якщо X1 є –O-CH3-, то R5 не є –H; X2 являє собою -NR2-C1-6алкіл-; B вибирають з -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7, -SO2-NR5, -NR6-; кожен з Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 являє собою C. 6. Сполука, як її визначено у будь-якому з пунктів 1-5 даного опису, де піразолопіримідинова функціональна група зв'язується з арильною або гетероарильною функціональною групою у положенні Z1 або Z2, відповідно до нумерації, наведеної у Формулі I. 7. Сполука, як її визначено у будь-якому з пунктів 1-6 даного опису, де R1 зв'язується з арильною або гетероарильною функціональною групою у положенні Z3, Z4 або Z5, відповідно до нумерації, наведеної у Формулі I. 8. Сполука, як її визначено у будь-якому з пунктів 1-7 даного опису, для застосування в якості лікарських засобів для людини та для застосування у вефіринарії. 9. Застосування сполуки, як її визначено у будь-якому з пунктів 1-7 даного опису, у 26 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виробництві медикаментів для попередження, лікування та/або діагностики неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона або хвороба Альцгеймера. 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, як її визначено у будь-якому з пунктів 17 даного опису, прийнятну для застосування в якості ліків для людини та для застосування у вефіринарії. 11. Застосування сполуки, як її визначено у будь-якому з пунктів 1-7 даного опису, або композиції, визначеної у пункті 10 опису, прийнятної для інгібування активності кінази; зокрема, LRRK2 кінази. 12. Застосування сполуки, як її визначено у будь-якому з пунктів 1-7 даного опису, або композиції, визначеної у пункті 10 опису, для лікування та/або для діагностики неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона або хвороба Альцгеймера. 13. Спосіб для попередження та/або лікування неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона або хвороба Альцгеймера; де вказаний спосіб включає введення суб'єкту, що цього потребує, сполуки, як її визначено у будь-якому з пунктів 1-7 даного опису, або композиції, як визначеної у пункті 10 опису. СПОСІБ ЛІКУВАННЯ Сполуки формули (I), їх стереоізомери, таутомери, рацемати, метаболіти, про- або передліки, солі, гідрати, N-оксидні форми або сольвати є інгібіторами LRRK2-кіназної активності, таким чином, слід очікувати, що вони можуть знайти застосування у лікуванні неврологічних розладів, включаючи хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, деменцію (включаючи деменцію з тільцями Леві та васкулярну деменцію), порушення пам'яті, пов'язані з віком, легкі когнітивні порушення, аргірофілію ядра, хворобу Піка, кортикобазальну дегенерацію, прогресуючий супрануклеарний параліч, спадкову фронтотемпоральну деменцію та паркінсонізм, пов'язаний з 17 хромосомою (FTDP-17), симптоми відміни/рецидиву, пов'язані з наркоманією, L-Допа індуковану дискінезію і рак нирок, молочної залози, легень, простати, а також гостру мієлогенну лейкемію (ГМЛ). У контексті даного винаходу, лікування хвороби Паркінсона стосується лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона та сімейної хвороби Паркінсона. В одному варіанті здійснення, сімейна хвороба Паркінсона включає пацієнтів, які експресують LRRK2-кіназу, що несе G2019S мутацію або R1441G мутацію. Лікування хвороби Паркінсона може бути симптоматичним або таким, що змінює перебіг захворювання. В одному варіанті здійснення, лікування хвороби Паркінсона стосується симптоматичного лікування. Сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані для лікування пацієнтів, ідентифікованих як таких, що є сприйнятливими до прогресування важкої форми паркінсонізму, за допомогою однієї або більше ледь легких особливостей, асоційованих з прогресуванням захворювання, таких як родинний анамнез, порушення нюху, закріп, когнітивні порушення, пересування або біологічні показники прогресування захворювання, одержані завдяки застосуванню молекулярних, біохімічних, імунологічних технологій або технологій цифрової візуалізації. У цьому контексті, лікування може бути симптоматичним або таким, що змінює перебіг захворювання (модифікуюча терапія). У контексті даного винаходу, лікування хвороби Альцгеймера стосується лікування ідіопатичної хвороби Альцгеймера та родинної хвороби Альцгеймера. Лікування хвороби Альцгеймера може бути симптоматичним або може бути таким, що змінює перебіг захворювання. В одному варіанті здійснення, лікування хвороби Альцгеймера передбачає симптоматичне лікування. Аналогічно, лікування деменції (включаючи деменцію з тільцями Леві і васкулярну деменцію), порушення пам'яті, пов'язані з віком, легкі когнітивні розлади, аргірофілію ядра, хворобу Піка, кортикобазальну дегенерацію, прогресуючий супрануклеарний параліч, спадкову фронтотемпоральну деменцію та паркінсонізм, паркінсонізм, пов'язаний з хромосомою 17 (FTDP-7) і рак нирки, молочної залози, легенів, простати, а також гострої мієлогенної лейкемії (ГМЛ) може бути симптоматичним або таким, що змінює перебіг захворювання. В одному варіанті здійснення, лікування деменції (включаючи деменцію з тільцями Леві та васкулярну деменцію), порушення пам'яті, пов'язані з віком, легкі когнітивні розлади, аргірофілію ядра, хворобу Піка, кортикобазальну дегенерацію, прогресуючий супрануклеарний параліч, спадкову фронтотемпоральну деменцію та паркінсонізм, пов'язаний з хромосомою 17 (FTDP-17), рак нирки, молочної залози, легенів, простати, а також гострої мієлогенної лейкемії (A L) стосується симптоматичного лікування. У контексті даного винаходу, лікування симптомів відміни/рецидиву, пов'язані з наркоманією та L-Допа індукованою дискинезією, стосується симптоматичного лікування. Таким чином, цей винахід також розкриває спосіб для попередження та/або лікування неврологічних розладів, таких як, але не обмежуючись ними, хвороба Паркінсона та хвороба 27 UA 113186 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Альцгеймера, вказаний спосіб включає застосування щодо суб'єкта, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки або композиції, як тут визначено. Способи за цим винаходом можуть бути використані у цілій низці випадків, включаючи, наприклад, при доборі оптимального курсу лікування для пацієнта, у передбаченні ефективності лікування окремого пацієнта з використанням конкретного лікувального режиму, при оцінюванні ступеня прогресування захворювання, у моніторингу ефективності лікування, у визначенні прогнозу для окремих пацієнтів і в оцінюванні сприйнятливості особини до певного типу терапії. У винаході окреме посилання зроблено на сполуки Формули I або будь-яку їх підгрупу, що в тесті інгібування LRRK2, описаному нижче, інгібують кіназну активність з величиною IC50, меншою, ніж 10 мкМ, переважно меншою, ніж 1 мкМ, найкраще меншою, ніж 100 нM. Вказане інгібування може бути показано in vitro та/або in vivo, і при здійсненні in vivo, переважно відбувається у селективний спосіб, як визначено вище. Термін "стан, опосередкований LRRK2-кіназою" або "захворювання", як тут використовується, означає будь-яке захворювання або інший небезпечний стан, при якому LRKK2-кіназа відіграє ключову роль. Термін "стан, опосередкований LRRK2-кіназою" або "захворювання" також означає ті захворювання та стани, симптоми яких полегшуються шляхом лікування за допомогою інгібітора LRRK2-кінази. Відповідно, інший варіант здійснення цього винаходу стосується лікування або зменшення серйозності одного або більше захворювань, у розвитку яких LRRK2-кіназа відіграє ключову роль. Для застосування у фармацевтиці, сполуки за винаходом можуть бути використані як вільні кислоти або основи, та/або у формі фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних та/або основно-адитивних (напр., одержаних від нетоксичних органічних або неогранічних кислот або основ), у вигляді гідрату, сольвату та/або комплексних солей, та/або у вигляді проліків або передліків, таких як естер. Як тут використовується, якщо не стверджується інше, термін "сольват" включає будь-яку комбінацію, яка може бути утворена сполукою за винаходом з прийнятним неорганічним розчинником (напр., гідрати) або органічним розчинником, таким як, але не обмежуючись ними, спирти, кетони, естери тощо. Такі солі, гідрати, сольвати тощо, та їх приготування є зрозумілими кваліфікованому фахівцеві; посилання зроблено, наприклад, на солі, гідрати, сольвати, тощо, описані в US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 і US-A6,372,733. Фармацевтично прийнятні солі сполук за винаходом, тобто у формі водо-, жиророзчинних або дисперсних продуктів, включають традиційні нетоксичні солі або четвертинні солі амонію, які утворюються, напр., від неорганічних або органічних кислот або основ. Прикладами таких кислотно-адитивних солей є ацетати, адипати, альгінати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептонати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, 2-гідроксиетансульфонат, лактати, малеати, метансульфонати, 2-нафтален-сульфонат, нікотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тосілат і ундеканоат. Основні солі включають солі амонію, солі лужних металів, таких як солі натрію та калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію, солі з органічними кислотами, такі як солі дициклогексиламіну, N-метил-D-глюкамін, і солі з аміноксилотами, такими як аргінін, лізин, тощо. Крім того, основні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як нижчі алкілгаліди, таких як метил, етил, пропіл, бутил хлорид, броміди, йодиди; диалкіл сульфати типу диметилу, діетилу, дибутилу; і діамілсульфати, довголанцюгові галіди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарил хлориди, броміди і йодиди, аралкілгаліди типу бензилу і фенетил–броміди та інші. Інші фармацевтично принятні солі включають сульфатну сіль етанолату і сульфатні солі. Загалом, для фармацевтичного застосування, сполуки за винаходом можуть бути розроблені як фармацевтичні препарати або фармацевтичні композиції, що включають, щонайменше, одну сполуку за винаходом і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт (допоміжну речовину) та/або ад'ювант, і одну або більше фармацевтично активних сполук. За допомогою необмежуючих прикладів, такі композиції можуть бути створені у формі, прийнятній для перорального застосування, для парентерального застосування (такі як внутрішньовенні, внутрішньом'язові або підшкірні ін'єкції або внутрішньовенні інфузії), для використання шляхом інгаляції, шкірного пластира, імпланта, супозиторіїв тощо. Такі прийнятні лікарські форми – які можуть бути твердими, напівтвердими або рідкими, залежно від способу застосування – а також способи та носії, розріджувачі та допоміжні речовини для використання 28