Інгібітори кінази

Реферат: Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: O R Y 2 N H W R 1 A , (I) 2 1 де R , W, A, Y та R визначено в описі винаходу, є інгібітором р38 МАРК, корисними як протизапальні засоби для лікування, зокрема, хвороб дихального тракту. O R Y 2 N H W A R 1 UA 113187 C2 (12) UA 113187 C2 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід стосується сполук та композицій, які є інгібіторами p38 MAPK, корисними як протизапальні засоби для лікування, зокрема, хвороб дихального тракту. Кінази активованого мітоеном білку (MAPK) складають сімейство пролін- спрямованих серин/треонін-кіназ, які активують їх субстрати подвійним фосфорилуванням. Існують чотири відомі ізоформи кінази людини p38 MAP, p38α, p38β, p38γ та p38δ. Кінази p38, які також відомі як цитокін-супресивні протизапальні ліки, які зв'язують білки (CSBP), активовані навантаженням кінази білку (SAPK) та RK, є відповідальними за фосфорилування (Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) та активацію транскрипційного фактору (як-то АТФ-2, MAX, CHOP та C/ERPb), а також інші кінази (як-то MAPKAP-K2/3 або MK2/3), та самі є активованими фізичним та хімічним навантаженням (наприклад, УФ, осмотичним навантаженням), прозапальні цитокіни та бактеріальний ліпополісахарид (LPS) (Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). Показано, що продукти фосфорилування p38 опосередковують продукування запальних цитокінів, охоплюючи фактор альфа некрозу пухлини (TNF α) та інтерлейкін- (IL-)-1, та циклооксигеназу-2 (COX-2). Також відомо, що IL-1 та TNFα стимулюють продукування інших прозапальних цитокінів, як-то IL-6 та IL-8. IL-1 та TNFα − біологічні речовини, продуковані різновидами клітин, як-то моноцити або макрофаги. Показано, що IL-1 опосередковують різновиди біологічних активностей, що вважають важливими в імунорегуляції та інших фізіологічних станах, як-то запалення (наприклад, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). Залучено надмірне або нерегульоване продукування TNF (зокрема, TNFα) в опосередкуванні або загостренні ряду хвороб, та вважають, що TNF, взагалі, може спричиняти або сприяти здійсненню запалення. IL8 є хемотаксичним фактором, продукованим деякими типами клітин, охоплюючи мононуклеарні клітини, фібробласти, ендотеліальні клітини та кератоцити. Їх продукування з ендотелиальних клітин індуковано IL-1, TNF або ліпополісахаридом (LPS). IL-8 стимулює ряд функцій in vitro. Показано, що це має хемоатрактантні властивості для нейтрофілів, T-лімфоцитів та базофілів. Зростання в продукуванні IL-8 також є відповідальним за хемотаксис нейтрофілів у місце запалення in vivo. Уважають, що інгібування сигнальної трансдукції через p38, яке, крім описаних вище IL-1, TNF та IL-8, також є потрібним для синтезу та/або дії деяких додаткових прозапальних білків (наприклад, IL-6, GM-CSF, COX-2, колагенази та стромелізину), є високоефективним механізмом регулювання надмірної та деструктивної активації імунної системи. Це очікування підтримано сильними та різними протизапальними активностями, описаними для p38-інгібіторів кінази (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453 -1461; Griswold et al, Pharmacol. Comm.,1996, 7, 323-229). Зокрема, p38-інгібітори кінази описано як потенційні засоби для лікування ревматоїдного артриту. Додатково до зв'язків між активацією p38 та хронічним запаленням і артритом, також є дані, які залучають роль p38 у патогенезі хвороби дихальних шляхів, зокрема, COPD та астми. Стресовий подразник (охоплюючи тютюновий дим, інфекції або окиснювальні продукти) можуть спричиняти запалення в легеневому середовищі. Показано, що інгібітори p38 інгібують LPS та індуковані овальбуміном TNF-α IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 та IL-13 дихальних шляхів (Haddad et al, Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). Крім того, вони значно інгібують нейтрофілію та вивільнюють MMP-9 у LPS, озон або цигарковий дим на експериментальних моделях на тваринах. Також є значна маса передклінічних даних, які висувають на перший план потенційні переваги інгібування кінази p38, що могло бути доречним у легенях (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185200). Отже, терапевтичне інгібування активації p38 може бути важливим у регулюванні запалення дихального шляху. Залучення шляху p38MAPK у різні хвороби розглянуто P. Chopra et al. (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Уважають, що сполуки заявленого винаходу можна застосовувати для лікування опосередкованих p38 хвороб, як-то: хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), астма, хронічна або гостра бронхоконстрикція, бронхіт, гостра травма легенів та бронхоектаз, легенева артеріальна гіпертензія, туберкульоз, рак легенів, запалення в цілому (наприклад, запальна хвороба кишечнику), артрит, нейрозапалення, біль, лихоманка, фіброзні хвороби, легеневі розлади та хвороби (наприклад, гіпероксичні альвеолярні травми), серцево-судинні хвороби, прост-ішемічне реперфузійне ушкодження та застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, інсульт, ішемія, реперфузійне враження, ниркове реперфузійне враження, набряк головного мозку, нейротравма та травма головного мозку, нейродегенеративні розлади, розлади центральної нервової системи, хвороба печінки та нефрит, шлунково-кишкові стани, виразкові хвороби, хвороба Крона, очні хвороби, 1 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 офтальмологічні стани, глаукома, гостре враження тканини ока та травми ока, діабет, діабетична нефропатія, стани, пов'язані зі шкірою, міалгія, обумовлена інфекцією міалгії, грип, ендотоксичний шок, синдром токсичного шоку, автоімунна хвороба, відторгнення трансплантату, хвороби резорбції кістки, розсіяний склероз, псоріаз, екзема, розлади жіночої репродуктивної системи, патологічні стани (але не злоякісні), як-то гемангіоми, ангіофіброма носоглотки, та аваскулярний некроз кістки, доброякісні та злоякісні пухлини/неоплазія, охоплюючи наступне: рак, лейкемія, лімфома, системний червоний вовчак (SLE), ангіогенез, охоплюючи наступне: неоплазія, крововилив, коагуляція, радіаційне враження та/або метастазування. Хронічне вивільнення активної TNF може спричиняти кахексію та анорексію, та TNF може бути летальною. Також TNF залучено в інфекційні хвороби. Вони охоплюють, наприклад, наступне: малярія, мікобактеріальну інфекцію та менінгіт. Вони також охоплюють серед інших вірусні інфекції, як-то ВІЧ, вірус грипу, та вірус герпесу, охоплюючи вірус звичайного герпесу типу-1 (HSV-1), вірус звичайного герпесу типу-2 (HSV-2), цитомегаловірус (CMV), вірус вітряної віспи (VZV), вірус Епштейна - Барра, вірус-6 герпесу людини (HHV-6), вірус-7 герпесу людини (HHV7), вірус-8 герпесу людини (HHV-8), інфекційний бульбарний параліч та ринотрахеіт. Відомі інгібітори кінази P38 розглянуто в G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) та L. H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467). Інгібітори кінази P38, які містять ідею триазолопіридину, відомі в рівні техніки, наприклад, WO 07/091152, WO 04/072072, WO 06/018727. У WO 2010/094956 розкрито похідні триазолопіридину формули (I), які є інгібіторами кінази p38 MAP: У таких сполуках A − необов'язково заміщений двовалентний радикал арилену, радикал гетероарилену, радикал (C3-C6)-двовалентного циклоалкілену, які мають 5 або 6 атомів кільця або радикал піперидинілену. Сполуки названо корисними як протизапальні засоби для лікування хвороб дихального тракту. Мета заявленого винаходу − ідентифікувати нові та сильні інгібітори кінази p38 активованого мітогеном білку, які є корисними в лікуванні запальних та обструктивних хвороб дихального тракту. Друга мета заявленого винаходу − ідентифікувати нові сильні інгібітори кінази p38 активованого мітогеном білку, які демонструють придатний профіль розвитку при застосуванні інгаляцією для ефективного лікування респіраторних обструктивних або запальних хвороб. Зрозуміло, що такого профілю можна досягати рядом різних шляхів модуляції конкретних властивостей; наприклад, цього можна досягати застосуванням малими ефективними дозами ліків, отже, обмежуючи побічні ефекти, або через довготривалу дію в легенях, яка може зменшувати частоту застосування. Сполуки заявленого винаходу є інгібіторами кінази p38 активованого мітогеном білку ("p38 MAPK", "p38 кіназа" або "p38"), охоплюючи кіназу p38α, та є інгібіторами продукування цитокіну та хемокіну, охоплюючи продукування TNFα та IL-8. Вони мають ряд терапевтичних застосувань для лікування запальних хвороб, зокрема, алергічних та неалергічних хвороб дихальних шляхів, зокрема, ще, обструктивних або запальних хвороб дихальних шляхів, як-то хронічна обструктивна легенева хвороба ("COPD") та астма. Отже, зокрема, вони є придатними для постачання до легенів інгаляцією через ніс або рот. Згідно з винаходом запропоновано сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль: O 1 2 R 50 Y R N H W A (I) де; W − гетероатом, вибраний з N або O, де N заміщено наступним: гідроген, C1-C6 алкіл або C3 2 UA 113187 C2 5 10 C5-циклоалкіл; Y вибрано із групи, яка складається з наступного: група -S(O)p-, де p дорівнює 0, 1 або 2; 3 4 5 6 7 група -O(CR R )n-; група -(CR R )n-; група -NR -; група -OC(O)-; група -OC(O)NH-; та група OC(O)O-; 3 4 5 6 3 4 R , R , R та R кожне незалежно − гідроген, флуор або C1-C6 алкіл; або, відповідно, R та R , 5 6 або R та R може створювати з атомом карбону, до якого вони приєднані, 3-60-членне насичене карбоциклічне моно циклічне кільце, необов'язково заміщене наступною групою: C 1-C6 алкіл, гідроксил або галоген; n − 0, 1, 2 або 3; 7 R − гідроген, C1-C6 алкіл, або C3-C7 циклоалкіл, де такий C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C3 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, гідроксил, ціано або галоген; 1 R − група, вибрана із (IIa) − (IIc); 11 * * N O (IIa) 20 25 30 35 40 45 50 X R 8 R R 1 26 N 15 10 9 R X N N N 12 R (IIb) R 2 13 R * N N N (IIc) де 8 A B A B A B C R є -(C1-C6алкілен)-NR R , -(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -NR R , -N(R )-(C2-C6алкілен)A B C A B C NR R , -N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , або -R ; A B R та R у кожному випадку незалежно − гідроген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1C6 алкіл та C3-C7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C3 алкіл, C3-C7 D D E F A B циклоалкіл, -OR , -SR , -NR R , -CN або галоген; альтернативно, R та R можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5−11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними D групами: -OR , -CN, галоген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1-C6 алкіл та C3-C7 D циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C3 алкіл, C3-C7циклоалкіл, -OR , -CN або галоген; та де необов'язково назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, де будь-який такий C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, D C3-C7 циклоалкіл, -OR , -CN, або галоген; C R у кожному випадку незалежно − гідроген, C 1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, такий C1-C6 D алкіл та C3-C6 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C3 алкіл, OR , CN або галоген; D R у кожному випадку незалежно − гідроген, -CH3 або -C2H5; E F R та R у кожному випадку незалежно − гідроген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1C6 алкіл та C3-C7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C3 алкіл, C3D D E F C7циклоалкіл, -OR , -SR , -CN або галоген; та/або R та R можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше D наступними групами: -OR , -CN, галоген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1-C6 алкіл та D C3-C7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C3 алкіл, C3-C7циклоалкіл, -OR , -CN або галоген; та де, необов'язково назване 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, де будь-який такий C1-C6 алкіл або C3-C6 D циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, -OR , -CN, або галоген; 26 R − гідроген, -CH3 або -C2H5; X1 та X2 − група -(CH)- або атом нітрогену; 9 10 R та R незалежно − C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, 5або 6-членний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено, або радикал формули (IIIa) або (IIIb) 3 UA 113187 C2 q O 24 * 5 10 (IIIa) 25 NR R ; 24 25 24 25 де q дорівнює 1 або 2; та R та R незалежно − гідроген або C1-C6 алкіл, або R та R разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, необов'язково створюють 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить подальший гетероатом, вибраний з N та O; 11 12 13 R , R та R незалежно − гідроген, C1-C6 алкіл, або галоген; A − двовалентний радикал циклоалкілену, який має 5, 6 або 7 атомів кільця; назване кільце циклоалкілену приєднано до W та Y, та конденсовано до кільця фенілу або до моноциклічного кільця гетероарилу, які мають 5 або 6 атомів кільця, так феніл або кільце гетероарилу 27 необов'язково заміщено одною або двома групами R ; 27 R у кожному випадку незалежно вибрано із групи, яка складається з наступного: C 1-C6 алкіл, галоген та ціано; 2 R − радикал формули (IVa), (IVb) або (IVc): 14 O 15 S O N H R 17 R 19 z 3 z O * 2 z z T 4 * R 16 R 1 18 22 * R R (IVa) 20 (IIIb) 24 OR * R 15 q S (IVb) (IVc) ; де 14 R вибрано із групи, яка складається з наступного: -F, -CH2OMe, та -CF2CF3; 15 16 R та R незалежно є -CH3 або -C2H5; 17 R вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, -CF3, E1 F1 NR R , -(C3-C7циклоалкіл), -(C3-C7гетероциклоалкіл), арил або гетероарил, де будь-який такий -(C3-C7циклоалкіл), -(C3-C7гетероциклоалкіл), арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, або галоген; або 17 R − група загальної формули (V) 21 20 R R * 25 30 35 де 20 R вибрано із групи, яка складається з наступного: -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 та -SC2H5; 21 R є -CH3 або -C2H5; або 20 21 R та R , які визначено вище, можуть утворювати разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, 3-7-членне моноциклічне кільце; E1 F1 R та R кожне незалежно − C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений наступною групою: C1-C3 G E1 F1 алкіл, -OR , -CN або галоген; альтернативно, R та R також можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними G групами: -OR , -CN, галоген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1-C6 алкіл та C3-C7 G циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C3 алкіл, C3-C7циклоалкіл, -OR , -CN або галоген; та де, необов'язково, назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл; 4 UA 113187 C2 G 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R − група, де незалежно при кожній присутні гідроген, -CH3 або -C2H5; 18 R вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, арил, гетероарил, -(C1-C6алкіл), -(C3-C7циклоалкіл), -(C3-C7гетероциклоалкіл), (C5C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6алкіл) та (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C3-C6 циклоалкіл); де будь-яке з наступного: арил, гетероарил, -(C1-C6алкіл), -(C3-C7циклоалкіл), -(C3-C7гетероциклоалкіл), (C5C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6алкіл) або (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C3-C6 циклоалкіл) необов'язково M заміщено наступною групою: -CN, -OH, галоген, -COOR , C1-C6алкіл, C3-C6циклоалкіл, -O-(C1H J L C6алкіл), -O-(C3-C6циклоалкіл), -S-(C1-C6алкіл), -S-(C3-C6циклоалкіл), -NR R , -N(R )(C2H J L H J H J C6алкілен)-NR R , -N(R )(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -(C1-C6алкілен)-NR R , -(C3H J H J H J C7циклоалкілен)-NR R , -O-(C2-C6алкілен)-NR R , -O-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -S-(C2H J H J L H J L C6алкілен)-NR R , -S-(C3-C7цикло алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C1-C6алкілен)-NR R , -N(R )C(O)H J L H J L (C3-C7циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2-C6алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C3-C7циклоалкілен)H J L M L M L H NR R , -C (O)N(R )-(C2-C6алкілен)-OR , -C(O)N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-OR , -N(R )C(O)N(R J H J L L H J L L R ), -C(O)N(R R ), -N(R )C(O)N(R )-(C2-C6алкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R )-(C3-C7циклоалкілен)H J M M M NR R , -O-(C2-C6алкілен)-OR , -O-(C3-C7циклоалкілен)-OR , -S-(C2-C6алкілен)-OR , -S-(C3M L H J L C7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O)2-(C1-C6алкілен)-NR R , -N (R )S(O)2-(C3-C7циклоалкілен)H J L H J L H J L NR R , -S(O)2N(R )-(C2-C6алкілен)-NR R , -S(O)2N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -S(O)2N(R )M L M L M (C2-C6алкілен)-OR , -S(O)2N(R )-(C3-C7 циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O)2-(C2-C6алкілен)-OR , L M H J L L L L L L N(R )S(O)2-(C3-C7цикло алкі лен)-OR , -S(O)2N(R R ), -N(R )S(O)2R , -N(R )C(O)R , OR , SR , (C3-C7гетеро циклоалкіл), (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкіл) та (C5-C7 гетероциклоалкіл)-(C3C6 циклоалкіл); де будь-яка така частина наступного: C1-C6алкіл, C3-C6циклоалкіл, -(C2C6алкілен)-, -(C3-C7циклоалкілен)-, -(C3-C7гетероциклоалкіл), (C5-C7гетеро циклоалкіл)-(C1-C6 алкіл), (C5-C7 гетероциклоалкіл)-(C3-C6 циклоалкіл) та (C5-C7гетероциклоалкіл)карбоніл у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, M -OR або галоген; H J R та R у кожному випадку незалежно − гідроген, C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, такий C1M C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C3 алкіл, -OR , -CN H J або галоген; альтернативно, R та R також можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5−11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне M гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -OR , CN, галоген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1-C6 алкіл та C3-C7 циклоалкіл M необов'язково заміщено наступною групою: C1-C3 алкіл, C3-C7циклоалкіл, -OR , -CN або галоген; та де, необов'язково, назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, де будь-який такий C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, M H J C3-C7 циклоалкіл, -OR , -CN, або галоген; та/або R та R можуть бути приєднаними до одного атому карбону -(C2-C6алкілен)- або -(C3-C7циклоалкілен)-частини групи, зв'язаної з нітрогеном, до якого вони приєднані, для створення насиченого циклу до 6 атомів у кільці; L R у кожному випадку незалежно − гідроген, C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, такий C1-C6 M алкіл або C3-C6 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C3 алкіл, -OR , -CN або галоген. M R у кожному випадку незалежно − гідроген, C1-C4 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, такий C1-C4 алкіл або C3-C6 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: гідроксил, -CN або галоген; 19 E F R вибрано із групи, яка складається з наступного: гідроген, -CF3, -NR R , -(C3C7циклоалкіл), -(C3-C7гетероциклоалкіл), арил та гетероарил, де будь-який такий -(C3C7циклоалкіл), -(C3-C7гетероциклоалкіл), арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, або галоген; або 19 R − група загальної формули (V) 21 20 R R * 20 55 21 E F де R , R , R та R визначено вище; 1 2 3 4 z , z , z , та z незалежно вибрано із групи, яка складається з наступного: C, N, S, O, група CH-, та група -NH-, у такій комбінації, що отримане кільце є ароматичною системою; 5 UA 113187 C2 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 T є -N= або -CR =; 28 R − H, галоген, -CH3, або -CN; 22 R − H, галоген, -CH3, або -CN; За умови, що 1 2 3 4 18 17 коли z = -CH-, z = -C-, z = -O-, z = -N-, R − єдина електронна пара, R − група загальної 21 20 формули (V), та R є -CH3 або -C2H5; тоді R є -F, -CH2OMe або -CF2CF3; 1 2 3 4 17 21 коли z = -CH-, z = -C-, z = -N-, z = -N-, R − група загальної формули (V), R є -CH3 або 20 C2H5 та R є -CH3, -C2H5; -CH2OH, -CH2SCH3, -SCH3 або -SC2H5, та R18 є фенільним кільцем; M тоді таке кільце фенілу заміщено групою, яку вибрано з наступної групи: -CN, -COOR , C3C6циклоалкіл, -O-(C1-C6алкіл), -O-(C3-C6циклоалкіл), -S-(C1-C6алкіл), -S-(C3-C6циклоалкіл), H J L H J L H J NR R , -N(R )(C2-C6алкілен)-NR R , -N(R )(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -(C3-C7циклоалкілен)H J H J H J H J NR R , -O-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -S-(C2-C6алкілен)-NR R , -S-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , L H J L H J L N(R )C(O)-(C1-C6алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2H J L H J L M C6алкілен)-NR R , -C(O)N (R )-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2-C6алкілен)-OR , L M L H J H J L L C(O)N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-OR , -N(R )C(O)NR R , -C(O)NR R , -N(R )C(O)N(R )-(C2H J L L H J M C6алкілен)-NR R -N(R )C(O)N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -O-(C2-C6алкілен)-OR , -O-(C3M M M L C7циклоалкілен)-OR , -S-(C2-C6алкілен)-OR , -S-(C3-C7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O)2-(C1H J L H J L H J C6алкілен)-NR R , -N(R )S(O)2-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -S (O)2N(R )-(C2-C6алкілен)-NR R , L H J L M L S(O)2N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -S(O)2N(R )-(C2-C6алкілен)-OR , -S(O)2N(R )-(C3M L M L M C7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O)2-(C2-C6алкі лен)-OR , -N(R )S(O)2-(C3-C7циклоалкілен)-OR , H J L L L) L L S(O)2N(R R ), -N(R )S(O)2R , -N(R C(O)R , SR , -(C3-C7гетероциклоалкіл), (C5C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкіл) та (C5-C7 гетероциклоалкіл)-(C3-C6 циклоалкіл);, де будь-яка частина наступної групи: C1-C6алкіл, C3-C6циклоалкіл, -(C2-C6алкілен)-, -(C3-C7циклоалкілен)-, (C3-C7гетеро циклоалкіл), (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкіл), (C5-C7 гетероциклоалкіл)-(C3-C6 циклоалкіл) та (C5-C7гетероциклоалкіл)карбоніл у вказаних вище групах необов'язково заміщено M наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, -OR або галоген; H J або таке кільце фенілу заміщено групою, яка є -(C1-C6алкілен)-NR R або -O-(C2-C6алкілен)H J H J NR R , де R та R , які обидва не є гідрогеном, у кожному випадку незалежно − гідроген, C 1-C6 M алкіл або C3-C6 циклоалкіл, такий C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл заміщено групою -OR , -CN H J або галогену; альтернативно, R та R можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, систему 5-11-членного насиченого гетероциклічного моноциклічного або біциклічного кільця, в якій назване 5-11-членне насичене гетероциклічне моноциклічне або M біциклічне кільце заміщено одною або більше наступними групами: -OR , -CN, галоген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1-C6 алкіл та C3-C7 циклоалкіл необов'язково заміщено M наступною групою: C1-C3 алкіл, C3-C7циклоалкіл, -OR , -CN або галоген; та де, необов'язково, назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, де будь-який такий C1-C6 алкіл або C3-C6 M циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, -OR , -CN, або галоген; або таке кільце фенілу заміщено групою (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкіл), яку заміщено M наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, -OR або галоген; L L або таке кільце фенілу заміщено групою -OR , де R − C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, такий M C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C1-C3 алкіл, -OR , CN або галоген; або таке кільце фенілу заміщено групою C1-C6 алкілу, яку заміщено наступною групою: C3-C7 M циклоалкіл, OR або галоген; та 19 28 22 коли R − кільце морфоліну та T є -CR = або -N=; тоді R , якщо присутня на позиції орто до групи Т ароматичного кільця, є -CH3 або -CN. Згідно із ще одним підходом у винаході охоплено фармацевтичні композиції, які містять сполуку винаходу, разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або наповнювачами. Зокрема, кращими є композиції, пристосовані для інгаляції для легеневого застосування. Згідно із ще одним підходом у винаході охоплено застосування сполуки винаходу для лікування хвороб або станів, яка надає перевагу від інгібування активності кінази p38 MAP. Лікування обструктивних або запальних хвороб дихальних шляхів є переважним застосуванням. Усі форми обструктивних або запальних хвороб дихальних шляхів можна лікувати сполуками заявленого винаходу, зокрема, обструктивну або запальну хворобу дихальних шляхів, яку вибрано з наступної групи: хронічна еозинофільна пневмонія, астма, COPD, COPD, який 6 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 охоплює хронічний бронхіт, легеневу емфізему або диспноз, пов'язаний або не пов'язаний з COPD, COPD, який охарактеризовано незворотною, поступовою обструкцією дихальних шляхів, синдром респіраторного дистресу дорослого (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок лікування іншими ліками та хвороба дихальних шляхів, яка пов'язана з легеневою гіпертензією, хронічні запальні хвороби, охоплюючи кістозний фіброз, бронхоектаз та легеневий фіброз (ідіопатичний). Ефективність передбачено, коли p38-інгібітори кінази застосовують локально до легенів (наприклад, інгаляцією та інтраназальним постачанням) або через системні шляхи (наприклад, пероральним, внутрішньовенним та підшкірним постачанням). Як тут застосовано, терміни "гало" або "галоген" охоплюють наступні атоми флуор, хлор, бром та йод. Як тут застосовано, термін "C x-Cyалкіл", де x та y − цілі числа, стосуються радикалу алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має x − y атомів карбону. Отже, коли x дорівнює 1 та y дорівнює 6, термін, наприклад, охоплює метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, сек-бутил, т-бутил, н-пентил та н-гексил. Як тут застосовано, термін "Cx-Cyалкілен", де x та y − цілі числа, стосується радикалу C xCyалкілу, який має загалом дві ненасичені валентності, як-то двовалентний радикал метилену або етилену. Як тут застосовано, термін "карбоциклічне" кільце стосується моно-, бі- або трициклічного радикалу, який має до 16 атомів кільця, усі з яких − карбон, та охоплює арил та циклоалкіл. Як тут застосовано, термін "Cz-Ckциклоалкіл", де z та k − цілі числа, стосується моноциклічного насиченого карбоциклічного радикалу, який має z − k атомів карбону та охоплює, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Охоплене в межах терміну "C z-Ckциклоалкіл" є тими радикалами, які мають дві ненасичені валентності на тому ж атомі карбону, який приєднано до будь-якого з наступного: CxCyалкіл, Cx-Cyалкілен, Cz-Ckциклоалкіл, Cz-Ckциклоалкілен, Cz-Ckгетероциклоалкіл, CzCkгетероциклоалкілCx-Cyалкіл, Cz-CkгетероциклоалкілCz-Ckциклоалкіл або (CzCk)гетероциклоалкілкарбоніл заміщенням двох атомів гідрогену, розміщених на тому ж карбоні. При таких умовах цей радикал утворює гем-двозаміщену або спіро- систему разом із наступною зв'язаною групою: Cx-Cyалкіл, Cx-Cyалкілен Cz-Ckциклоалкіл Cz-Ckциклоалкілен, CzCkгетероциклоалкіл, Cz-CkгетероциклоалкілCx-Cyалкіл, Cz-CkгетероциклоалкілCz-Ckциклоалкіл або (Cz-Ck)гетероциклоалкіл карбоніл, . Термін "Cz-Ckциклоалкілен радикал" стосується радикалу C z-Ckциклоалкілу, який має дві ненасичені валентності на різних атомах карбону в циклі, як-то наступні 1,3-циклопентилен, 1,4циклогексилeн та 1,4-циклогептилeн: Як тут застосовано, необмежений термін "арил" стосується моно- або бі-циклічного карбоциклічного ароматичного радикалу, та охоплює радикали, які мають два моноциклічні карбоциклічні ароматичні кільця, які безпосередньо зв'язані ковалентним зв'язком. Прикладами для ілюстрації таких радикалів є феніл, біфеніл та нафтил. Як тут застосовано, необмежений термін "гетероарил" стосується моно- або біциклічного ароматичного радикалу, який містить один або більше гетероатоми, вибрані з S, N та O, та охоплює радикали, які мають два такі моноциклічні кільця, або одне таке моноциклічне кільце та одне моноциклічне кільце арилу, яке конденсоване через спільний зв'язок. Приклади для ілюстрації 5,6-членного гетероарилу − наступні: тіеніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл. Прикладами для ілюстрації 8,10членного гетероарилу є: бензотіеніл, бензофурил, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізооксазоліл, бензотриазоліл, індоліл та індазоліл. Як тут застосовано, необмежений термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосується насиченого моно-, бі- або три-циклічного неароматичного радикалу, який містить один або більше гетероатомів, вибраних з S, N та O. Зокрема, термін "C z-Ckгетероциклоалкіл" стосується моноциклічних груп (Cz-Ck)циклоалкілу, у яких, принаймні, одне кільце атому карбону заміщено гетероатомом (наприклад, N, NH, S або O). Приклади (C z-Ck)гетероциклоалкілу охоплюють піролідиніл, тіазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл. За аналогією, термін "Cz-Ckгетероциклоалкілен" стосується двовалентного C z- радикалу 7 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ckгетероциклоалкілу, де Cz-Ckгетероциклоалкіл визначено вище. Термін "Cz-CkгетероциклоалкілCx-Cyалкіл" стосується визначеної вище групи "C x-Cyалкілу", де один або більше атомів гідрогену заміщено одним або більше "C z-Ckгетероциклоалкілом". Охоплене в межах терміну "Cz-CkгетероциклоалкілCx-Cyалкіл" є системами, де два атоми гідрогену, зв'язані з тим же атомом карбону в групі "C x-Cyалкілу", заміщено одною групою "CzCkгетероциклоалкілу". Отже, такий радикал утворює гем-двозаміщену систему "CzCkгетероциклоалкілCx-Cyалкілу", як-то радикал 1,2-диметил-піролідин-2-іл. Термін "Cz-CkгетероциклоалкілCz-Ckциклоалкіл" стосується вищезгаданої групи "C z-Ck циклоалкілу", де один або більше атомів гідрогену заміщено одною або більше групами "C zCkгетероциклоалкілу". Вираз “(Cz-Ck)циклоалкілкарбоніл" стосується груп (Cz-Ck)циклоалкіл-CO-, де група “(CzCk)циклоалкілу" має визначене вище значення. Вираз “(Cz-Ck)гетероциклоалкілкарбоніл" стосується груп (C z-Ck)гетероциклоалкіл-CO-, де група “(Cz-Ck)гетероциклоалкілу" має визначене вище значення. Якщо не визначено інакше в розумінні, що це трапляється, термін "заміщений", який тут застосовано до будь-якої частки арилу або гетероарилу, означає заміщений, принаймні, одним замісником, вибраним, наприклад, із наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6) флуороалкіл, (C1C6)алкоксил (охоплюючи заміщення метилендіоксилу та етилендіоксилу на суміжних атомах карбону ароматичного кільця), (C1-C6)флуороалкоксил, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкіл, бензилокси(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкоксил, бензилокси-(C1-C6)алкоксил, гідроксил, гідрокси(C1-C6)алкіл, гідрокси(C1-C6)алкоксил, гідрокси(C1-C6)алкілтіо, меркапто, меркапто(C1C6)алкіл, (C1-C6)алкілтіо, циклопропіл, галоген (охоплюючи флуоро та хлоро), O-бензил, нітро, a b a a нітрил (ціано), -COOH, тетразоліл, -COOR , -COR , -SO2R , -CONH2, -SO2NH2, -CONHR , a a b a b a a b a a b SO2NHR , -CONR R , -SO2NR R , -NH2, -NHR , -NR R , -OCONH2, -OCONHR , -OCONR R , a a b a a b a a NHCOR , -NHCOOR , -NR COOR , -NHSO2OR , -NR SO2OR , -NHCONH2, -NR CONH2, b a b a b a a b a b NHCONHR , -NR CONHR , -NHCONR R , або –NR CONR R , де R та R незалежно − (C1a b C4)алкіл, або R та R , коли приєднані до того ж нітрогену, можуть утворювати разом з цим нітрогеном циклічну аміногрупу, як-то морфолініл, піперидиніл або піперазиніл. "Необов'язковим замісником" може бути одним із груп замісників, описаних вище. Сполуки винаходу можуть існувати в одній або більше геометричних, оптичних, енантіометричних, діастереометричних та таутомерних форм, охоплюючи, але без обмеження щодо цис- та транс-форм, E- та Z- форм, R-, S- та мезо- форм, кето-, та енол- форм. Якщо не встановлено інакше, посилання на конкретну сполуку охоплює всі такі ізомерні форми, охоплюючи рацемічні та інші їх суміші. Якщо вони є придатними, такі ізомери можна відокремлювати з їхніх сумішей застосуванням або адаптацією відомих способів (наприклад, хроматографічних способів та способів рекристалізації). Якщо вони є придатними, такі ізомери можна отримувати застосуванням адаптації відомих способів (наприклад, асиметричного синтезу). Застосування при описі структурної формули позначки “*” вказує точку приєднання групи радикалу до залишку молекули. Як тут застосовано, термін "сіль" охоплює основно-адитивні, кислотно-адитивні солі та солі амонію. Коротко згадані вище сполуки винаходу, які є кислотними, можуть утворювати солі, охоплюючи фармацевтично прийнятні солі, з основами, як-то гідроксиди лужного металу, наприклад, натрій та калій гідроксиди; гідроксиди лужно-земельного металу, наприклад, кальцій, барій та магній гідроксиди; з органічними основами, наприклад, наступним: N-метил-Dглюкамін, холін трис(гідроксиметил)аміно-метан, L-аргінін, L-лізин, N-етил піперидин, дибензиламін та подібне. Сполуки винаходу, які є лужними, можуть утворювати солі, охоплюючи фармацевтично прийнятні солі з неорганічними кислотами, наприклад, з гідрогенгалоїдними кислотами як-то хлоридна або бромідна кислоти, сульфатна кислота, нітратна кислота або фосфатна кислота та подібне, та з органічними кислотами, наприклад, з наступними: мурашина, оцтова, трифлуорооцтова, виннокам'яна, бурштинова, фумарова, малеінова, яблучна, саліцилова, лимонна, метансульфонова, п-толуолсульфонова, бензойна, бензолсульфонова, глутамінова, молочна та мигдалева кислоти та подібне. Сполуки (I), які мають лужний нітроген, також можуть утворювати четвертинні солі амонію з фармацевтично прийнятним протийоном, як-то амоній, хлорид, бромід, ацетат, форміат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемі-сукцинат, нафталін-біс-сульфонат, метансульфонат, трифлуороацетат, ксинафоат, та подібне. Для огляду солей, дивись Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, та Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Очікують, що ці сполуки винаходу можна отримувати у формі гідратів та сольватів. Будь-які посилання тут, охоплюючи формулу винаходу, на "сполуки, яких стосується винахід" або 8 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 "сполуки винаходу" або "заявлені сполуки", та подібне, охоплює посилання на солі гідратів та сольватів таких сполук. Термін "сольват" застосовано тут для опису молекулярного комплексу, який містить сполуку винаходу та стехіометричну кількість одного або більше фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" застосовано, коли названий розчинник − вода. Окремі сполуки винаходу можуть існувати в кількох поліморфних формах, та їх можна отримувати в різних формах кристалізації або співкристалізації, та їх призначено для охоплення терміном "сполуки винаходу". Сполуки також можна застосовувати у формі їх проліків. Отже, певні похідні сполук, які можуть бути активними як такі, або самі можуть мати малу, або не мати фармакологічної активності, вони можуть після застосування всередину або на тіло перетворюватися, наприклад, гідролізом у сполуки винаходу, які мають бажану активність. Такі похідні віднесено до "проліків". Подальшу інформацію щодо застосування проліків можна знайти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V.J. Stella) та Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. Østergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug rd Design and Discovery, 3 Edition, 2002, Taylor та Francis). Проліки згідно з винаходом, наприклад, можна отримувати заміщенням придатних функціональних можливостей, присутніх у сполуках формули (I) певними часточками, які відомі спеціалісту в рівні техніки як "про-часточки", які описано, наприклад, у Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Прикладами цього можуть бути проліки групи карбоксилу (як-то –COO-CH2-O-CO-tBu, що застосовано в півампіцилін-проліках ампіциліну), аміду (-CO-NH-CH2-NAlk2) або амідину (–C(=N-O-CH3)-NH2). Зрозуміло, що всі кращі групи або втілення, описані тут нижче для сполук формули (I), можна комбінувати між собою та застосовувати також до сполук формули (IA), (IB), (Ia), (Ib) або (Ic), які нижче визначено відповідно зі змінами. В одному втіленні запропоновано сполуки формули (Ia), які є сполуками формули (I), які визначено вище, де карбоновий стереогенний центр на циклоалкілені кільця A, яке зв'язано із групою W та позначено тут нижче номером (1), мають абсолютну конфігурацію, зображену тут нижче: O R 35 2 Y R (1) N H W A (Ia) У ще одному втіленні запропоновано сполуки формули (Ib), які є сполуками формули (I), які визначено вище, де стереогенний центр карбону на циклоалкілені кільця A, яке зв'язано із групою W та Y та позначено тут нижче відповідно номерами (1) та (2), мають абсолютну конфігурацію, зображену тут нижче: O R 40 2 (2) (1) N H W Y R 1 A (Ib) У подальшому втіленні запропоновано сполуку формули (Ic), яка є сполукою формули (I), яку визначено вище, де стереогенний центр карбону на циклоалкілені кільця A, яке зв'язано із групою W та Y і позначено тут нижче відповідно номерами (1) та (2), має абсолютну конфігурацію, зображену тут нижче: O R 45 1 2 (2) (1) N H W Y R 1 A (Ic) В одному втіленні W є NH або O. У подальшому втіленні W є NH. 3 4 5 6 В одному втіленні Y є наступними групами: група -S(O)p-, група -O(CR R )n-, група -(CR R )n-, 7 або група -NR -; p дорівнює нулю та n дорівнює 0, 1 або 2. У ще одному втіленні Y − -S(O)p- або 3 4 група -O(CR R )n-, p дорівнює нулю та n дорівнює 0 або 1. У подальшому втіленні Y − група 3 4 O(CR R )n- та n дорівнює 0. 9 UA 113187 C2 3 5 4 5 6 В одному втіленні R , R , R та R кожне незалежно − гідроген, флуор або C1-C6 алкіл. У ще 3 4 5 6 одному втіленні R , R , R та R − гідроген. 7 В одному втіленні R − гідроген, C1-C6 алкіл, або C3-C7 циклоалкіл. 7 В одному втіленні R − гідроген. В одному втіленні A − двовалентний радикал циклоалкілену, який має 5 або 6 атомів кільця; назване кільце циклоалкілену приєднано до W та Y, та конденсовано до кільця фенілу або до моноциклічного кільця гетероарилу, яке має 5 або 6 атомів кільця, та таке кільце фенілу або 24 гетероарилу необов'язково заміщено одною або двома групами R . У подальшому втіленні A − група, вибрана з наступного: * * * * N * 27 * * 10 * * * N 27 27 27 R R 27 R * N R N R * N * 27 R * * N 27 R * * N 27 R * * * 27 R N 27 R Ще в наступному втіленні A − група: * * or * * 27 27 R R У додатковому втіленні A − група: * * 27 R 15 27 В одному втіленні R відсутнє або, якщо присутнє, у кожному випадку незалежно вибрано з 27 наступного: C1-C2 алкіл, -F, -Cl та ціано; у подальшому втіленні R відсутнє або, якщо присутнє, 27 у кожному випадку незалежно − метил або -F. У подальшому втіленні R − відсутнє. 1 В одному втіленні R − група формули (IIa): 11 R N * 26 N 20 25 11 O (IIa) R 8 R В одному втіленні R − гідроген. 26 26В одному втіленні R − гідроген, -CH3 або -C2H5; у ще одному втіленні R − гідроген, або 26 CH3; у подальшому втіленні R − гідроген. 8 A B A B C A B C В одному втіленні R є -(C1-C6алкілен)-NR R , -N(R R ), -N(R )-(C2-C6алкілен)-NR R , -N(R )A B C 8 C (C3-C7циклоалкілен)-NR R або -R ; у ще одному втіленні R є -R . 8 В одному втіленні R є –CH2-OMe. 1 У ще одному втіленні R − група формули (IIb): 10 UA 113187 C2 9 * R 1 X N N 12 R (IIb) 1 5 10 N 1 В одному втіленні X − атом нітрогену або група -CH-; у ще одному втіленні X − атом 1 нітрогену; у ще одному втіленні X − група -CH-. 12 В одному втіленні R − гідроген. 9 В одному втіленні R − C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, 5або 6-членний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено. У подальшому втіленні 9 9 R − C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл. Ще в наступному втіленні R − C1-C6 алкіл, наприклад, 9 ізопропіл. У ще одному втіленні R − феніл, який необов'язково заміщено одним або двома атомами галогену, наприклад, хлору. 9− У ще одному втіленні R радикал формули (IIIa) або (IIIb) q O 24 (IIIa) 25 NR R * S q (IIIb) 24 OR * 1 У ще одному втіленні R − група формули (IIc): 10 R 2 X 13 R N N N * (IIc) 2 15 q O 24 (IIIa) 25 NR R * 20 2 В одному втіленні X − атом нітрогену або група -CH-; у ще одному втіленні X − група -CH-. 13 В одному втіленні R − гідроген. 10 В одному втіленні R − C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено. У подальшому 10 10 втіленні R − C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл. Ще в наступному втіленні R − C1-C6 алкіл. 10 У ще одному втіленні R − радикал формули (IIIa) або (IIIb) S 24 OR * (IIIb) 2 В одному втіленні R − радикал формули (IVa): 14 15 R O S O N H R * O 16 R (IVa) . В одному втіленні R вибрано із групи, яка складається з -F, -CH2OMe та -CF2CF3. 15 16 15 16 В одному втіленні R та R незалежно є -CH3 або -C2H5; у ще одному втіленні R та R є CH3. 14 25 q 11 UA 113187 C2 2 У ще одному втіленні R − радикал формули (IVb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IVb) ; В одному втіленні R вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна E1 F1 пара, гідроген, -CF3, –NR R , -(C3-C6циклоалкіл), -(C4-C6гетероциклоалкіл), арил або гетероарил, де будь-який такий -(C3-C7циклоалкіл), -(C4-C6гетероциклоалкіл), арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: метил, ізопропіл або галоген. У ще 17 одному втіленні R вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, -CF3, морфолін, циклогексил, феніл або піридил. 17 У ще одному втіленні R − група загальної формули (IV) 17 5 21 20 R R 10 15 20 25 30 35 40 45 * 20 (IV) В одному втіленні R вибрано із групи, яка складається з наступного: -F, –CH3; -CH2OH, 20 CH2OMe та -CH2SCH3; у ще одному втіленні R вибрано із групи, яка складається з наступного: 20 -CH3, -CH2OH та -CH2OMe. У подальшому втіленні R є -CH3, 21 В одному втіленні R є -CH3. 20 21 У ще одному втіленні R та R , які визначено вище, можуть утворювати разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, кільце циклогексану або циклопропілу; у подальшому втіленні 20 21 R та R , які визначено вище, можуть утворювати разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, кільце циклопропілу. E1 F1 В одному втіленні R та R кожне незалежно − C1-C3 алкіл, необов'язково заміщений G E1 F1 наступною групою: C1-C2 алкіл, -OR , CN або галоген. У подальшому втіленні R та R кожне незалежно − C1-C3 алкіл. E1 F1 У ще одному втіленні R та R утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, систему 5-6-членного насиченого моноциклічного або біциклічного кільця, яке необов'язково містить подальший гетероатом, як-то оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: C1-C2 алкіл або C3-C7циклоалкіл. У подальшому E1 F1 втіленні R та R утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолін, піран, фуран, піперидин, піролідин або піперазин, у якому, якщо можливо, атом нітрогену необов'язково заміщено метилом. 18 В одному втіленні R − феніл, який необов'язково заміщено наступною групою: -CN, OH, M галоген, COOR , C1-C6алкіл, C3-C6циклоалкіл, -O-(C1-C6алкіл), -O-(C3-C6циклоалкіл), -S-(C1H J L H J L C6алкіл), -S-(C3-C6циклоалкіл), -NR R , -N(R )(C2-C6алкілен)-NR R , -N(R )(C3-C7циклоалкілен)H J H J H J H J NR R , -(C1-C6алкілен)-NR R , -(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -O-(C2-C6алкілен)-NR R , -O-(C3H J H J H J L C7циклоалкілен)-NR R , -S-(C2-C6алкілен)-NR R , -S-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C1H J L H J L H J C6алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2-C6алкілен)-NR R , L H J L M L C(O)N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2-C6алкілен)-OR , -C(O)N(R )-(C3M L H J H J L L H J C7циклоалкілен)-OR , -N(R )C(O)N(R R ), -C(O)N(R R ), -N(R )C(O)N(R )-(C2-C6алкілен)-NR R , L L H J M M N(R )C(O)N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -O-(C2-C6алкілен)-OR , -O-(C3-C7циклоалкілен)-OR , M M L H J -S-(C2-C6алкілен)-OR , -S-(C3-C7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O)2-(C1-C6алкілен)-NR R , L H J L H J L N(R )S(O)2-(C3-C7циклоалкілен)-NR R , -S(O)2N(R )-(C2-C6алкілен)-NR R , -S(O)2N(R )-(C3H J L M L M C7циклоалкілен)-NR R , -S(O)2N(R )-(C2-C6алкілен)-OR , -S(O)2N(R )-(C3-C7циклоалкілен)-OR , LM L M H J N(R )S(O)2-(C2-C6алкілен)-OR , -N(R )S(O)2-(C3-C7циклоалкілен)-OR , -S(O)2N(R R ), L L L L L L N(R )S(O)2R , -N(R )C(O)R , OR , SR , -(C3-C7гетероциклоалкіл), (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкіл) та (C5-C7 гетероциклоалкіл)-(C3-C6 циклоалкіл), де будь-який такий C1-C6алкіл, C3C6циклоалкіл, -(C2-C6алкілен)-, -(C3-C7циклоалкілен)-, -(C3-C7гетероциклоалкіл), (C5C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкіл), (C5-C7 гетероциклоалкіл)-(C3-C6 циклоалкіл) та (C5 12 UA 113187 C2 5 C7гетероциклоалкіл)карбоніл у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною M групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, -OR або галоген. 18 У ще одному втіленні R − -(C1-C6алкіл) або -(C3-C7циклоалкіл). 1 2 3 4 1 2 3 4 В одному втіленні z = -CH-, z =C, z та z є N; у ще одному втіленні z =O, z =C, z та z є N; у 1 2 3 4 1 2 3 подальшому втіленні z = -CH-, z та z є N та z є -CH-; у додатковому втіленні z =N, z − C, z є 4 1 2 3 4 N та z є O; ще в наступному втіленні z =N, z − C, z є O та z є N. 2 У додатковому втіленні R − радикал формули (IVb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IVb) ; 1 2 3 4 18 17 Де z =O, z =C, z є N, z є N, R − електронна пара, та R − група загальної формули (V) 21 20 R R 10 (V) * 20 21 Де R є -CH3 або -CH2OH, та R є -CH3. 2 У ще одному втіленні R − радикал формули (IVb): ; 1 2 3 4 18 17 Де z =N, z =C, z є N, z є O, R − електронна пара, та R − група загальної формули (V) 21 20 R R 15 * 20 (V) 21 Де R є -CH3 або -CH2OH, та R є -CH3. 2 У додатковому втіленні R − радикал формули (IVb): ; 1 2 3 4 18 17 Де z = -CH-, z =N, z є N, z є –C-, R − гідроген, та R − група загальної формули (V) 13 UA 113187 C2 21 20 R R (V) * 20 21 Де R є -CH3 або -CH2OH, та R є -CH3. 2 У додатковому втіленні R − радикал формули (IVb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IVb) 5 ; 17 Де z = -CH-, z =N, z є N, z є –C-, R − гідроген, та R − арил, який необов'язково заміщено наступною групою: (C1-C6) алкіл. 2 У додатковому втіленні R − радикал формули (IVb): 1 2 3 4 18 ; 1 2 3 4 17 Де z = -CH-, z =C, z та z є N та R − група загальної формули (V) 21 20 R R 10 (V) * 20 21 Де R є -CH3 або -CH2OH, та R є -CH3. 2 У ще одному втіленні R − радикал формули (IVb): ; 1 2 3 4 17 Де z = -CH-, z =C, z та z є N та R − група загальної формули (V) 21 20 R R 15 * 20 21 (V) Де R є -CH3 або -CH2OH, R є -CH3 та, де 18 H J H J H R − феніл, який заміщено групою -(C1-C6алкілен)-NR R або -O-(C2-C6алкілен)-NR R , де R 14 UA 113187 C2 J 5 10 15 20 та R , які обидва не є гідрогеном, у кожному випадку незалежно − гідроген, C 1-C6 алкіл або C3-C6 M циклоалкіл, де такий C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл заміщено наступною групою: OR , CN або H J галоген; альтернативно, R та R можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5−11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце заміщено одною або M більше наступними групами: OR , CN, галоген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1-C6 алкіл та C3-C7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C3 алкіл, C3M C7циклоалкіл, OR , CN або галоген; та, де необов'язково, назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: C 1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, де будь-який алкіл або циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C6 M алкіл, C3-C7 циклоалкіл, OR , CN, або галоген; 18 або де R − феніл, який заміщено групою (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкілу), яку M заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, OR або галоген; 18 або де R − феніл, який заміщено групою C1-C6 алкілу, який заміщено наступною групою: C3M C7 циклоалкіл, -OR або галоген; 18 H J або де R − феніл, який заміщено наступною групою: -CN, -O-(C1-C6алкіл), -NR R , -O-(C2M M C6алкілен)-OR , -S-(C2-C6алкілен)-OR , -(C3-C7гетероциклоалкіл), де будь-який такий C1C6алкіл, -(C2-C6алкілен)-, -(C3-C7гетероциклоалкіл) у вказаних вище групах необов'язково M заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, OR або галоген. 2 У подальшому втіленні R − радикал формули (IVb): ; 1 2 3 4 17 Де z = -CH-, z =C, z та z є N та R − група загальної формули (V) 21 20 R R (V) * 25 30 20 21 18 Де R є -CH3 або -CH2OH, та R є -CH3. та R − кільце гетероарилу, необов'язково заміщене групою: (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкіл), необов'язково заміщений наступною M 18 групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, OR або галоген; або R − кільце гетероарилу, H J H J необов'язково заміщене наступною групою: -(C1-C6алкілен)-NR R або -O-(C2-C6алкілен)-NR R . 2 У додатковому втіленні R − радикал формули (IVb): ; 1 2 3 4 17 Де z = -CH-, z =C, z та z є N та R − група загальної формули (V) 21 20 R R (V) * Де R 20 є -CH3 або -CH2OH, та R 21 є -CH3. та R 15 18 − -(C1-C6алкіл), необов'язково заміщений UA 113187 C2 H J наступною групою: –OH, галоген або -NR R ; або (C5-C7гетероциклоалкіл) або (C5C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6алкіл), який необов'язково заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, галоген або –OH. 2 У подальшому втіленні R − радикал формули (IVc): 19 R T 22 * R (IVc) 5 10 ; 19 E F В одному втіленні R вибрано із групи, яка складається з наступного: гідроген, -CF3, -NR R , -(C3-C6циклоалкіл), -(C3-C6гетероциклоалкіл), арил та гетероарил, де будь-який такий -(C3C6циклоалкіл), -(C3-C6гетероциклоалкіл), арил або гетероарил необов'язково заміщено 19 наступною групою: C1-C2 алкіл, C3-C5 циклоалкіл, або галоген. У ще одному втіленні R вибрано із групи, яка складається з наступного: гідроген, -CF3, морфолін, циклогексил, феніл або піридин, де будь-яке з наступного: морфолін, циклогексил, феніл або піридил необов'язково заміщено наступною групою: метил, -F або -Cl. 19 У ще одному втіленні R − група загальної формули (V) 21 20 R R (V) * 15 . 28 В одному втіленні T є -N=. У ще одному втіленні T є -CR =. 22 22 В одному втіленні R − H, F, -Cl, -CH3, або -CN; у ще одному втіленні R є H або F. 23 23 В одному втіленні R − H, F, -Cl, -CH3, або -CN; у ще одному втіленні R є -Cl. 3 4 В одному втіленні запропоновано сполуки формули (IA), де W є NH, Y − група -O(CR R )н- та n дорівнює 0, A − група: * * or * * 27 20 27 R R 1 R − група формули (IIb): 9 * R 1 X N 12 R 1 25 12 9 N N (IIb) де X − група -CH-; R гідроген; R − C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, або 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено; 2 R − радикал формули (IVb): 16 UA 113187 C2 ; 1 2 3 4 17 Де z = -CH-, z =C, z та z є N та R − група загальної формули (V) 21 20 R R (V) * 20 5 21 18 Де R є -CH3 або -CH2OH, та R є -CH3. та R − група -(C1-C6алкіл), необов'язково H J заміщений наступною групою: –OH, галоген або -NR R ; або група (C5-C7гетероциклоалкіл) або (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6алкіл), який необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C6 алкіл, галоген або –OH. 3 4 В одному втіленні запропоновано сполуки формули (IB), де W є NH, Y − група -O(CR R )н- та n дорівнює 0, A − група: * * or * * 27 10 27 R R 1 R − група формули (IIb): 9 * R 1 X N 12 R 1 15 12 N N (IIb) 9 де X − група -CH-; R − гідроген; R − C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, або 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено; 2 R − радикал формули (IVb): ; 1 2 3 4 17 Де z = -CH-, z =C, z та z є N та R − група загальної формули (V) 21 20 R R * 20 20 Де R є -CH3 або -CH2OH, та R 21 є -CH3; та, де 17 (V) UA 113187 C2 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H J H J H R − феніл, який заміщено групою -(C1-C6алкілен)-NR R або -O-(C2-C6алкілен)-NR R , де R J та R , які обидва не є гідрогеном, у кожному випадку незалежно − гідроген, C 1-C6 алкіл або C3-C6 M циклоалкіл, де такий C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл заміщено наступною групою: OR , CN або H J галоген; альтернативно, R та R можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце заміщено одною або більше M наступними групами: OR , CN, галоген, C1-C6 алкіл або C3-C7 циклоалкіл, такий C1-C6 алкіл та M C3-C7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C3 алкіл, C3-C7циклоалкіл, OR , CN або галоген; та, де необов'язково, назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, де будь-який алкіл або M циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: C 1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, OR , CN, або галоген; 18 або де R − феніл, який заміщено групою (C5-C7гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкілу), яку M заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, OR або галоген; 18 або де R − феніл, який заміщено групою C1-C6 алкілу, який заміщено наступною групою: C3M C7 циклоалкіл, -OR або галоген; 18 H J або де R − феніл, який заміщено наступною групою: -CN, -O-(C1-C6алкіл), -NR R , -O-(C2M M C6алкілен)-OR , -S-(C2-C6алкілен)-OR , -(C3-C7гетероциклоалкіл), де будь-який такий C1C6алкіл, -(C2-C6алкілен)-, -(C3-C7гетероциклоалкіл) у вказаних вище групах необов'язково M заміщено наступною групою: C1-C6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, OR або галоген. В одному втіленні сполуку формули (I) вибрано з наступного: 1-(5-трет-Бутил-2-(4-метокси-феніл)-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-метил-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гідроксиетилсульфаніл)-феніл]-2H-піразол-3-іл}-3-[(1S, 4R)-4-(3ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гідрокси-етокси)-феніл]-2H-піразол-3-іл}-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[(1S, 4S)-4-(3-Ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін1-іл]-3-(1-п-толіл-1H-піразол-4-іл)-сечовина; 1-(4-Хлоро-3-трифлуорометил-феніл)-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(3-трет-Бутил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(1-трет-Бутил-1H-піразол-4-іл)-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гідроксиметил-феніл)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(4,4-дифлуоро-піперидин-1-ілметил)-феніл]-2H-піразол-3-іл}-3-[(1S, 4R)4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина та 1-(5-трет-Бутил-2-{4-[2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етокси]-феніл}-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-4(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; або її фармацевтично прийнятну сіль. У ще одному втіленні сполуку формули (I) вибрано з наступного: 1-(5-трет-Бутил-2-(4-метокси-феніл)-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-метил-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гідроксиетилсульфаніл)-феніл]-2H-піразол-3-іл}-3-[(1S, 4R)-4-(3ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гідрокси-етокси)-феніл]-2H-піразол-3-іл}-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3 18 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін1-іл]-3-(1-п-толіл-1H-піразол-4-іл)-сечовина; 1-(4-Хлоро-3-трифлуорометил-феніл)-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(3-трет-Бутил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(1-трет-Бутил-1H-піразол-4-іл)-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гідроксиметил-феніл)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(4,4-дифлуоро-піперидин-1-ілметил)-феніл]-2H-піразол-3-іл}-3-[(1S, 4R)4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина та 1-(5-трет-Бутил-2-{4-[2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етокси]-феніл}-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-4(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(4-ціано-феніл)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гідроксиметил-феніл)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4S)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-піперидин-4-іл-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(1-метил-піперидин-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4R)-4-(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-метил-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-7-флуоро-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[(1S, 4R)-4-(3-Ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін1-іл]-3-(2-п-толіл-2H-піразол-3-іл)-сечовина; 1-(1-трет-Бутил-1H-піразол-4-іл)-3-[(1S, 4R)-7-флуоро-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-{3-[2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-етокси]-феніл}-2H-піразол-3-іл)-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(3-морфолін-4-іл-феніл)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4R)-4-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[1-(2-морфолін-4-іл-етил)-1H-індазол-6-іл]-2H-піразол-3-іл}-3-[(1S, 4R)-4-(3ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2H-індазол-6-іл]-2H-піразол-3-іл}-3-[(1S, 4R)-4-(3ізопропіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2,6-дихлоро-феніл)[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл}-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2,6-дихлорофеніл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл}-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-диметиламіно-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2,6-дихлорофеніл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл}-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-піперидин-1-іл-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2,6-дихлорофеніл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл}-сечовина; 1-{5-трет-Бутил-2-[2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етил]-2H-піразол-3-іл}-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2,6дихлоро-феніл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл}сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2-хлоро-феніл)[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл}-сечовина; 1-[5-трет-Бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2-хлоро-феніл)[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл}-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-метил-2H-піразол-3-іл)-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2,6-дихлорофеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл]-сечовина; 19 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-[5-трет-Бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2H-піразол-3-іл]-3-[(1S, 4R)-4-(3-циклогексил[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл]-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-(3-гідрокси-пропіл)-2H-піразол-3-іл)-3-{(1S, 4R)-4-[3-(2,6-дихлорофеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-6-ілокси]-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл]-сечовина; або її фармацевтично прийнятну сіль. Як згадано вище, сполуки винаходу − інгібітори p38MAPK, та, отже, можуть бути корисними для лікування хвороб або станів як перевага від інгібування ферменту p38. Такі хвороби та стани відомі з літератури та кілька їх згадано вище. Однак, сполуки звичайно застосовують як протизапальні засоби, зокрема, для лікування респіраторної хвороби. Зокрема, сполуки можна застосовувати для лікування наступного: хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD), хронічний бронхіт, фіброз легенів, пневмонія, синдром гострого респіраторного дистресу (ARDS), легенева емфізема, або індукована курінням емфізема, інфекційно-алергічна (неалергічна астма та зовнішня (алергічна) астма, м'яка астма, помірна астма, тяжка астма, стероїдна резистентна астма, нейтрофільна астма, бронхітна астма, індукована фізичним навантаженням астма, професійна астма та астма індукована наступною бактеріальною інфекцією: кістозний фіброз, легеневий фіброз та бронхоектаз. Згідно із заявленим винаходом запропоновано застосування сполук винаходу для попередження та/або лікування будь-якої хвороби або стану як результат інгібування ферменту p38. Згідно з подальшим підходом заявленого винаходу запропоновано застосування сполук винаходу для виготовлення медикаменту для попередження та/або лікування будь-якої хвороби або стану як результат інгібування ферменту p38. Крім того, згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб попередження та/або лікування будь-якої хвороби як результат інгібування ферменту p38, названий спосіб полягає в застосуванні до пацієнта, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. Як згадано вище, сполуки винаходу є інгібіторами кінази p38, та є корисними для лікування кількох хвороб, наприклад, запальних хвороб дихального тракту. Приклади таких хвороб стосуються згаданого вище, та охоплюють наступне: астма, риніт, синдром алергії дихального шляху, бронхіт та хронічна обструктивна легенева хвороба. Слід розуміти, що конкретному рівню дози для будь-якого конкретного пацієнта слід залежати від різних факторів, охоплюючи наступне: активність конкретної застосованої сполуки, вік, маса тіла, загальне здоров'я, стать, дієта, час застосування, шлях застосування, швидкість екскреції, комбінація ліків та тяжкість конкретної хвороби, яку лікують. Оптимальні рівні дози та частоту дозування слід визначати клінічним дослідженням, потрібним у рівні у фармацевтичної техніки. Взагалі, діапазону добової дози для перорального застосування слід бути в межах, приблизно, 0,001 мг − 100 мг на кг маси тіла людини, часто, приблизно, 0,01 мг − 50 мг на кг, наприклад, 0,1 − 10 мг на кг, в одиничній або розподілених дозах. Взагалі, діапазону добової дози для застосування вдиханням слід бути в діапазоні, приблизно 0,1 мкг − 1 мг на кг маси тіла людини, краще 0,1 мкг − 50 мкг на кг, в одиничній або розподілених дозах. З іншої сторони, у деяких випадках може бути потрібним застосування дозувань поза цими межами. Згідно з метою винаходу кращим є застосування вдиханням. Сполуки згідно з винаходом можна отримувати для застосування будь-яким шляхом згідно з їх фармакокінетичними властивостями. Композиції для перорального застосування можуть бути у формі наступного: таблетки, капсули, порошки, гранули, коржі, рідкі або гелеві препарати, якто пероральні, місцеві, або стерильні парентеральні розчини або суспензії. Таблетки та капсули для перорального застосування можуть бути у формі одиничної дози постачання, та можуть містити відповідні наповнювачі, як-то засоби зв'язування, наприклад, строп, гуміарабік, желатин, сорбітол, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, лактоза, цукор, кукурудзяний крохмаль, кальцій фосфат, сорбітол або гліцин; таблетований змащувач, наприклад, магній стеарат, тальк, поліетиленгліколь або діоксид силіцію; дезінтегранти, наприклад, картопляний крохмаль або прийнятний засіб зволоження, як-то натрій лаурилсульфат. Таблетки можна вкривати згідно зі способами, добре відомими в звичайній фармацевтичній практиці. Пероральні рідинні препарати можуть бути, наприклад, у формі водних або олійних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути сухим продуктом для відновлення водою або іншим придатним наповнювачем перед застосуванням. Такі рідинні препарати можуть містити відповідні добавки, як-то засоби суспендування, наприклад, сорбітол, сироп, метилцелюлоза, сироп глюкози, желатинові гідрогенізовані їстівні жири; емульсувальні засоби, наприклад, лецитин, сорбітмоноолеат або гуміарабік; неводні наповнювачі (які можуть охоплювати їстівні олії), наприклад, мигдалева олія, фракціонована 20 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кокосова олія, олійні естери, як-то гліцерин, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоат або сорбінова кислота, та, якщо бажано, відповідні ароматизатори або барвники. Для місцевого застосування до шкіри ліки можна робити у вигляді крему, лосьйону або мазі. Композиції крему або мазі, які можна застосовувати для ліків, є відповідними композиціями, які добре відомі в рівні техніки, наприклад, які описано в звичайних фармацевтичних посібниках, як-то British Pharmacopoeia. Також паралельно можна застосовувати активний інгредієнт у стерильному середовищі. Залежно від наповнювача та застосованої концентрації ліки можуть бути суспендованими або розчиненими в наповнювачі. Переважно, ад'юванти, як-то місцевий анестетик, консервант та буферувальні засоби можна розчиняти в наповнювачі. Однак, для лікування запальної хвороби дихального тракту, сполуки винаходу також можна формувати для інгаляції, наприклад, як назальний спрей, або сухий порошок, або аерозольні інгалятори. Для постачання інгаляцією активну сполуку краще застосовувати у формі мікрочасточок. Їх можна отримувати різними способами, охоплюючи висушування розпилюванням, ліофілізацією та мікронізацією. Генерування аерозолю можна робити, застосовуючи, наприклад, розпилювачі із соплом для розподілу під тиском або ультразвукові розпилювачі, краще, застосовуючи виміряні аерозолі, які приводить у дію газ-витискувач, або застосування без газу-витискувачу тонкомелених активних сполук, наприклад, з інгаляційної капсули або інших систем постачання "сухого порошку". Наприклад, композицію винаходу можна отримувати як суспензію для постачання з розпилювача або як аерозоль у рідкому газі-витискувачі, наприклад, для застосування в інгаляторі виміряної дози з підвищеним тиском (PMDI). Гази-витискувачі, придатні для застосування в PMDI, відомі спеціалісту, та охоплюють CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) та HFA-152 (CH4F2 та ізобутан) У кращому втіленні винаходу композиція винаходу є у вигляді сухого порошку для постачання із застосуванням інгалятору із сухим порошком (DPI). Відомо багато типів DPI. Мікрочасточки для застосування можна компонувати з наповнювачами, що сприяє постачанню та вивільненню. Наприклад, у композиції із сухого порошку мікрочасточки можна компонувати з великими часточками носія, який сприяє потоку з DPI у легені. Придатні часточки носія відомі, вони охоплюють часточки лактози; вони можуть мати середню масу аеродинамічного діаметру більшу 90 мкм. У композиції, базованій на аерозолі, наприклад, є: сполука винаходу 24 мг / аерозолевий балон лецитин, NF Рідин. Конц. 1,2 мг / аерозолевий балон трихлорофлуорометан, NF 4,025 г / аерозолевий балон дихлородифлуорометан, NF 12,15 г / аерозолевий балон. Активні сполуки можна дозувати як описано залежно від застосованої системи інгалятору. Додатково до активних сполук форми застосування можуть додатково містити наповнювачі, якто, наприклад, гази-витиснювачі (наприклад, Frigen у випадку виміряних аерозолів), поверхнево-активні речовини, емульгатори, стабілізатори, консерванти, ароматизатори, наповнювачі (наприклад, лактоза в порошкових інгаляторах) або, якщо є придатним, подальші активні сполуки. Для інгаляції доступною є велика кількість систем з аерозолями оптимального розміру часточки, які можна генерувати та застосовувати способом інгаляції, який придатний для пацієнта. Додатково до застосування адаптерів (прокладок, експандерів) та грушоподібних контейнерів (наприклад, Nebulator®, Volumatic®), та автоматичних пристроїв, які виділяють розпилений аерозоль (Autohaler®) для виміряних аерозолів, зокрема, у порошкових інгаляторах, є доступним ряд спеціальних розчинів (наприклад, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® або інгалятори, наприклад, які описано EP-A-0505321). Додатково сполуки винаходу можна постачати з багатокамерних приладів, отже, дозволяючи постачання комбінації засобів. Інші сполуки можна комбінувати зі сполуками винаходу для попередження та лікування запальних хвороб, зокрема, респіраторних хвороб. Отже, заявлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу та один або більше інших терапевтичних засобів. Придатні терапевтичні засоби для комбінованого лікування зі сполуками винаходу охоплюють, але без обмеження, наступне: (1) кортикостероїди, як-то флутиказон пропіонат, флутиказон фуроат, мометазон фуроат, беклометазон дипропіонат, циклезонід, будезонід, GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) агоністи 2-адренорецептору, як-то салбутамол, албутерол, тербуталін, фенотерол, та агоністи 2-адренорецептори, які діють довго, як-то салметерол, індакатерол, формотерол (охоплюючи 21 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формотерол фумарат), арформотерол, кармотерол, GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199; (3) продукт комбінації кортикостероиду/агоністу 2, який діє довго, як-то салметерол/ флутиказон пропіонат (Advair/Seretide), формотерол/будезонід (Symbicort), формотерол/флутиказон пропіонат (Flutiform), формотерол/циклезонід, формотерол/мометазон фуроат, формотерол/ беклометазон дипропіонат, індакатерол/мометазон фуроат, індакатерол/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, арформотерол/циклезонід; (4) антихолінергічні засоби, наприклад, антагоністи мускаринового-3 (M3) рецептору, як-то іпратропіум бромід, тіотропіум бромід, Акридиніум (LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, Даротропіум, GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028, EP-101; (5) подвійні фармакологічні агоністи M3-антихолінергічного/2адренорецептору, як-то GSK961081, AZD2115 та LAS190792; (6) модулятори лейкотриєну, наприклад, антагоністи лейкотриєну, як-то монтелукаст, зафіруласт або пранлукаст, або інгібітори біосинтезу лейкотриєну, як-то Зилеутон або BAY-1005, або антагоністи LTB4, як-то Амелубант, або інгібітори FLAP, як-то GSK 2190914, AM-103; (7) інгібітори фосфодіестерази-IV (PDE-IV) (пероральні або вдихальні), як-то рофлуміласт, циломіласт, Оглеміласт, ONO-6126, Тетоміласт, Тофіміласт, UK 500,001, GSK 256066; (8) антигістаміни, наприклад, антагоністи рецептору селективного гістаміну-1 (H1), як-то фексофенадин, цитиризин, лоратидин або астемізол, або антагоністи рецептору подвійного H1/H3, як-то GSK 835726, GSK 1004723, або селективні антагоністи рецептору гістаміну-4 (H4), як-то ZPL3893787; (9) засоби проти кашлю, як-то кодеїн або декстраморфан; (10), муколітичні засоби, наприклад, N-ацетилцистеін або фудостеін; (11) модулятор відхаркувального засобу/мукокінетичного засобу, наприклад, амброксол, гіпертонічні розчини (наприклад, фізіологічний розчин або манітол) або поверхневоактивна речовина; (12) пептид муколітик, наприклад, рекомбинант; дезоксирибонуклеаза I людини (домаза-альфа та rhDNase) або геліцидин; (13) антибіотики, наприклад, азитроміцин, тобраміцин та азтреонам; (14) неселективні інгібітори COX-1 / COX-2, як-то ібупрофен або кетопрофен; (15) інгібітори COX-2, як-то селекоксиб та рофекоксиб; (16) антагоністи VLA-4, якто описані в WO97/03094 та WO97/02289; (17) інгібітори TACE та інгібітори TNF-, наприклад, моноклональні монотіла анти-TNF, як-то Ремікад та CDP-870, та молекули рецептору імуноглобуліну TNF, як-то Енбрел; (18) інгібітори металопротеази матриксу, наприклад, MMP12; (19) інгібітори еластази нейтрофілу людини, як-то ONO-6818 або описані в WO2005/026124, WO2003/053930 та WO06/082412; (20) антагоністи A2b, як-то описані в WO2002/42298; (21) модулятори функції рецептору хемокіну, наприклад, антагоністи CCR3 та CCR8; (22) сполуки, які модулюють дію інших рецепторів простаноіду, наприклад, антагоніст тромбоксану A2; антагоністи DP1, як-то MK-0524, антагоністи CRTH2, як-то ODC9101 та OC000459, та AZD1981, та змішані антагоністи DP1/CRTH2, як-то AMG 009 та AMG853; (23) агоністи PPAR, охоплюючи PPAR-альфа-агоністи (як-то фенофібрат), PPAR-дельта-агоністи, PPARгама-агоністи, як-то Піоглітазон, Рсиглітазон та Балаглітазон; (24) метилксантини, як-то теофілін або амінофілін, та комбінації метилксантину/кортикостероїду, як-то теофілін/будезонід, теофілін/флутиказон пропіонат, теофілін/циклезонід, теофілін/мометазон фуроат та теофілін/ беклометазон дипропіонат; (25) агоністи A2a, як-то описані в EP1052264 та EP1241176; (26) антагоністи CXCR2 або IL-8, як-то SCH 527123 або GSK 656933; (27) модулятори сигналізації IL-R, як-то кінерет та ACZ 885; (28) антагоністи MCP-1, як-то ABN-912. Винахід також спрямовано на комплект, який містить фармацевтичні композиції сполук винаходу як таких або в комбінації з або з домішкою одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв та/або наповнювачів, та прилад, який може бути інгалятором з одно- або багато-дозовим сухим порошком, інгалятором із виміряною дозою або розпилювачем. Згідно з одним підходом заявленого винаходу запропоновано спосіб отримання сполук винаходу, згідно із загальними способами синтезу, описаними в цьому розділі. У наступних реакційних схемах, якщо не вказано інакше, згадані групи мають ті ж самі значення, які повідомлено для сполук формули (I). Спеціаліст може рекомендувати відповідні придатні варіанти до умов, конкретно описаних в експериментах, щоб адаптувати шляхи синтезу для забезпечення подальших сполук винаходу. Такі варіанти можуть охоплювати, але без обмеження, застосування придатних вихідних матеріалів для отримання різних сполук, зміни в розчиннику та температурі реакцій, заміни реактивів аналогічної хімічної ролі, введення або видалення етапів захисту/зняття захисту функціональних груп, чутливих до умов реакції та реагентів, а також уведення або видалення конкретних етапів синтезу, орієнтованих на подальшу функціоналізацію хімічного каркасу. Способи, які можна застосовувати, та які описано та повідомлено в прикладах та схемах, не слід розглядати як обмеження способів синтезу, доступних для отримання сполук винаходу. 22 UA 113187 C2 5 10 15 20 25 Описаний спосіб, зокрема, є сприятливим до належного модулювання щодо будь-якого придатного варіанту, відомого спеціалісту, для того щоб отримати будь-які бажані сполуки винаходу. Такі варіанти охоплено в межах заявленого винаходу. З усього наданого вище спеціалісту зрозуміло, що будь-яка з описаних груп може бути присутньою як така або в будь-якій належним чином захищеній формі. Зокрема, функціональні групи, присутні в інтермедіаті та сполуках, та які можуть спричиняти небажану побічну реакцію та побічні продукти, потребують належного захисту перед алкілуванням, ацилуванням, сполученням або сульфонілуванням. Також, наступне зняття захисту цих захисних груп може відбуватися після завершення названих реакцій. У заявленому винаході, якщо не вказано інакше, термін "група, яка захищає" означає захисну групу, адаптовану до збереження функції групи, з якою вона зв'язана. Типово, захисні групи застосовано для збереження функцій аміно, гідроксилу або карбоксилу. Отже, придатні групи, які захищають, можуть охоплювати, наприклад, бензил, бензилоксикарбоніл, тбутоксикарбоніл, естери алкілу або бензилу, або подібне, які є хорошими [дивись, поширене посилання, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)]. Також, селективний захист та зняття захисту з будь-яких названих груп, наприклад, охоплюючи карбоніл, гідроксил або аміногрупи, можна завершувати згідно з дуже добре відомими способами, звичайно застосованими в органічній синтетичній хімії. Необов'язкове утворення солей сполук формули (I) або N-оксилів на їх піридиновому кільці можна робити належним перетворенням будь-яких вільної кислотної або аміногрупи до відповідних фармацевтично прийнятних солей. У цьому випадку також діючі умови, застосовані для необов'язкового утворення солей сполук винаходу, усі є в межах звичайного знання спеціаліста. З наведеного вище зрозуміло, що згаданий вище спосіб, вичерпним щодо будь-якого варіанту отримання придатних сполук винаходу, можна легко модифікувати, щоб адаптувати умови реакції до конкретних потреб, наприклад, вибором придатних засобів конденсації, розчинників та захисних груп, залежно від обставин. Наприклад, сполуки винаходу формули (I) можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 1: O 2 R (1c1) 2 R O N H Cl Cl Cl Y + NH2 H A W 1 R Y O A 2 R N H 1 R W (1d) O 2 R 30 35 40 45 (1b) N (I) (1c2) Схема 1 Сполуки загальної формули (I) можна отримувати зі сполук загальної формули (1b) реакцією зі сполукою загальної формули (1c1) або (1c2) у придатному розчиннику, як-то диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, ДМФ або ацетонітрил, у присутності основи, як-то діізопропілетиламін або натрій гідроксид, у діапазоні температур, краще між кімнатною температурою та 100 °C. Сполуки загальної формули (1c1) та (1c2) відомі в літературі або їх можна отримувати з амінів загальної формули (1d) згідно із процедурами, які відомі з літератури (наприклад, WO2006009741, EP1609789, WO2008033999). Альтернативно, сполуки загальної формули (1d) відомі в літературі або їх може синтезувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних способів із літератури (наприклад, WO2010077836, WO2006009741, WO2008125014, J. Med Chem., 2007, 50, 4016, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1987, 96, 675-709, Organic & Biomolecular Chemistry, 2006, 4, 41584164). 2 Сполуки загальної формули (1da), тобто сполуки формули (1d), де R − група формули (IVb) 17 18 1 2 3 4 та R , R , z , z , z та z визначено вище, можна отримувати зі сполук формули (1e), 23 UA 113187 C2 17 R z 3 z 2 z z 1 4 NO2 18 R 5 10 (1e) застосовуючи придатний відновлювальний засіб, як-то станум (II) хлорид, ферум або газ водню, із придатним каталізатором, як-то паладій на вугіллі, у придатному розчиннику, як-то метанол, етанол або оцтова кислота, у діапазоні температур, краще між кімнатною температурою та 100 °C. Сполуки загальної формули (1e) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи способи з літератури (наприклад, WO 2008034008, WO 20110189167, WO 2010068258). Альтернативно, сполуки загальної формули (1da), які визначено вище, можна отримувати зі 17 18 1 2 3 4 сполук формули (1f), де R , R , z , z , z та z визначено вище, та, де PG − придатна сумісна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як-то бензил, бензилкарбамат або трет-бутил карбамат, 17 R z 3 z 2 z z 1 4 N PG H 18 R 15 (1f) застосовуючи придатні умови зняття захисту, як-то хлоридна кислота, трифлуорооцтова кислота, або водень, каталізовані, наприклад, паладієм на вугіллі, у придатному розчиннику, якто дихлорометан, метанол, етанол або оцтова кислота, у діапазоні температур, краще між 0 °C та 100 °C. Сполуки загальної формули (1f) можна отримувати реакцією наведених нижче сполук 17 18 1 2 3 4 формули (1g), де R , R , z , z , z та z визначено вище 17 R z 3 z 2 z z 1 4 Br H2 N PG 18 20 25 30 R (1 g) (1h) зі сполуками формули (1h), яку повідомлено вище, де PG − придатна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як-то бензил, бензилкарбамат або трет-бутил карбамат, застосовуючи придатні умови, як-то у присутності основи, як-то калій карбонат або діізопропілетиламін, або в умовах Buchwald (з каталізатором, як-то Pd(OAc)2, лігандом, як-то 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, та основою, як-то натрій трет-бутоксид), у придатному розчиннику, як-то толуол або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще між кімнатною температурою та 150 °C. Сполуки загальної формули (1g) та (1h) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних літературних способів (наприклад, WO2011042389, Chemistry-A European Journal, 2011, 17, 6606-6609, S6606/1-S6606/38). Сполуки загальної формули (1b), можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 2. 24 UA 113187 C2 11 R N G (2b) NH 8 R O or 9 Y H A H + X G W R 1 N Y (2c) N N 12 R H A 1 R W (1b) (2a) or 10 R 2 13 R G 5 10 15 20 25 X N N (2d) N Схема 2 Сполуки загальної формули (1b) можна отримувати зі сполук загальної формули (2a) реакцією зі сполукою загальної формули (2b), (2c) або (2d), де G − придатна хімічна група, відома спеціалісту в рівні техніки, яку вибрано, щоб полегшувати придатну реакцію сполучення, як-то нуклеофільне заміщення або каталізоване металом перехресне сполучення: Наприклад, 7 коли Y є -O-, -S- або -NR -, приклади G можуть охоплювати галоген або придатну відщеплювану 3 4 групу, як-то мезилат або трифлат, зв'язані безпосередньо або приєднані через групу -(CR R )н-. Приклади застосованих умов сполучення можуть охоплювати застосування основи, як-то натрій гідрид або калій трет-бутоксид та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1H)-піримідинон у придатному розчиннику, як-то N, N-диметилформамід, толуол, 1,4-діоксан або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 150 °C. Наприклад, коли Y є -Oта G є –OH або –SH, спосіб перетворення цього сполучення може охоплювати умови Mitsunobu (діетилазодикарбоксилат/трифенілфосфін) у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, у діапазоні температур − краще між -10 °C та 100 °C. Наприклад, коли Y є -O-, 7 S- або -NR - та G − група, як-то галоген, трифлат або боронова кислота/естер, спосіб здійснення цього сполучення може бути в умовах каталізованого металом (наприклад, як-то паладій або купрум) сполучення у присутності придатного ліганда, як-то Xantphos або 1,10фенантролін, у присутності основи, як-то цезій карбонат у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або N, N-диметилформамід, у діапазоні температур − краще між 10 °C та 150 °C. Наприклад, коли Y є -O-, та G − група, як-то -COOMe, -COOH, ізоціанат, -OCOCl або –NHCOOCH2CCl3, приклади умов для здійснення цього сполучення можуть охоплювати застосування основи, як-то натрій гідрид або триетиламін, або реагенту сполучення, як-то HATU, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або N, Nдиметилформамід, у діапазоні температур − краще між -10 °C та 150 °C. Сполуки формули (2b) відомі в літературі, або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних літературних способів (наприклад, WO 2006133006). Сполуки формули (2c) можна отримувати згідно зі шляхом у схемі 3: 25 UA 113187 C2 O 9 R HO O or X N R (3a) N H 25 30 X G N 9 R N N H (3e) 12 R R N N R 9 1 X G (3c) 20 9 R 1 12 H 15 NH NH2 O 10 9 R O N H (3d) 12 R 12 5 N 9 1 X 1 (3b2) G R Cl G (3b1) (2c) N Схема 3 Сполуки загальної формули (2c) можна отримувати зі сполук загальної формули (3e), про які повідомлено вище, застосовуючи придатний окислювач, як-то хлорамін T, плюмбум тетрацетат або феніл іод(III) діаацетат, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або етанол, у діапазоні температур, краще між кімнатною температурою та 100 °C. Сполуки загальної формули (3e) можна отримувати зі сполук загальної формули (3a) реакцією з альдегідом загальної формули (3c) у придатному розчиннику, як-то етанол або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 80 °C. Сполуки формули (3a) та (3c) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки літературними способами. Альтернативно, сполуки формули (2c) можна отримувати зі сполук формули (3d), застосовуючи придатний засіб дегідратування, як-то реагент Burgess", трифенілфосфін та гексахлороетан, фосфор оксихлорид, оцтова кислота, або умови Mitsunobu (діетилазодикарбоксилат/трифенілфосфін/триметилсилілазид), у відсутності або присутності придатного розчинника, як-то тетрагідрофуран, толуол або NMP, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 120 °C. Сполуки формули (3d) можна отримувати зі сполук формули (3a) реакцією зі сполукою загальної формули (3b1), застосовуючи придатний засіб ацилування/дегідратування, як-то трифенілфосфін/трихлороацетонітрил/HOBt/2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраaметилуроніум гексафлуорофосфат або 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід у присутності основи, як-то діізопропілетиламін, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 150 °C. Альтернативно, сполуки формули (3d) можна отримувати зі сполук формули (3a) реакцією зі сполукою загальної формули (3b2) у присутності основи, як-то діізопропілетиламін, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ТГФ, у діапазоні температур, краще − між 10 °C та точкою кипіння розчинника. Сполуки формул (3b1) та (3b2) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних літературних способів. Сполуки формули (2d) можна отримувати згідно зі шляхом у схемі 4: 26 UA 113187 C2 O 13 O or (4b2) R R G (4a) N H 25 30 10 X G R X N N N 10 (2d) R N N H (4e) N Схема 4 Сполуки загальної формули (2d) можна отримувати зі сполук загальної формули (4e), застосовуючи придатний окислювач, як-то хлорамін T, плюмбум тетрацетат або феніл іод(III) діаацетат, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або етанол, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 100 °C. Сполуки загальної формули (4e) можна отримувати зі сполук загальної формули (4a) реакцією з альдегідом загальної формули (4c) у придатному розчиннику, як-то етанол або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 80 °C. Сполуки формул (4a) та (4c) відомі в літературі, або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки літературними способами. Альтернативно, сполуки формули (2d) можна отримувати зі сполук формули (4d), застосовуючи придатний засіб дегідратування, як-то реагент Burgess", трифенілфосфін та гексахлороетан, фосфор оксихлорид, оцтова кислота, або умови Mitsunobu (діетилазодикарбоксилат/трифенілфосфін/триметилсилілазид), у відсутності або присутності придатного розчинника, як-то тетрагідрофуран, толуол або NMP, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 120 °C. Сполуки формули (4d) можна отримувати зі сполук формули (4a) реакцією зі сполукою загальної формули (4b1), застосовуючи придатний засіб ацилування/дегідратування, як-то трифенілфосфін/трихлороацетонітрил/HOBt/2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраaметилуроніум гексафлуорофосфат або 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід у присутності основи, як-то діізопропілетиламін, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 150 °C. Альтернативно, сполуки формули (4d) можна отримувати зі сполук формули (4a) реакцією зі сполукою загальної формули (4b2) у присутності основи, як-то діізопропілетиламін, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ТГФ, у діапазоні температур, краще між -10 °C та точкою кипіння розчинника. Сполуки формул (4b1) та (4b2) відомі в літературі, або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних літературних способів. Альтернативно, сполуки формули (2c) можна отримувати згідно зі шляхом у схемі 5: X G 2 H 1 (3a) R X N N G 1 G N 12 N R (5b) 3 9 G R (5c) 9 R 1 X G N N 12 (5a) 35 R 2 R 2 (4c) 20 10 13 G 13 R H 15 NH NH2 O 10 10 R O N H (4d) N G 5 N 10 2 X 2 X R Cl 13 (4b1) 10 R HO N N N 12 R (2c) Схема 5 Сполуки загальної формули (2c) можна отримувати реакцією сполук загальної формули (5b) 2 3 де, G − група, як-то галоген, зі сполуками загальної формули (5c), де G − група, як-то галоген, боронова кислота, естер боронової кислоти або органостаннан, застосовуючи спосіб перехресного сполучення, як-то придатний каталізатор, як-то тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) або паладій (II) ацетат, у присутності основи, як-то цезій карбонат або натрій трет-бутоксид, у придатному розчиннику, як-то толуол або ДМФ, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 150 °C. 27 UA 113187 C2 5 10 Сполуки формули (5b) можна отримувати зі сполук загальної формули (5a), застосовуючи, наприклад, придатний засіб галогенування, як-то N-бромосукцинімід або N-йодосукцинімід, у розчиннику, як-то ДМФ або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та 100 °C. Сполуки формули (5a) можна отримувати зі сполук загальної формули (3a), застосовуючи реагент, як-то триетилортоформіат, у відсутності або присутності розчиннику, як-то, етанол, у нейтральних, лужних або кислих умовах, у діапазоні температур, краще − кімнатна температура − 100 °C. Сполуки формули (3a) можна отримувати як описано вище. Слід брати до уваги, що способи, описані в схемі 5, може адаптувати спеціаліст у рівні техніки для постачання сполуки формули (2d), застосовуючи сполуки формули (4a). Сполуки загальної формули (2aa), тобто сполуки формули (2a), де Y=O та W=NH, можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 6: O H A PG N O PG (6a1) Y A H N (6b) O PG 15 20 25 30 40 H W (2aa) H N (6a2) Схема 6 Наприклад, сполуки загальної формули (2aa) можна отримувати як описано в WO2008/043019. Сполуки загальної формули (2aa) можна отримувати зі сполук загальної формули (6a1) або (6a2), де PG − придатна захисна група (як-то трифлуороацетат або третбутилкарбамат), відома спеціалісту в рівні техніки, застосовуючи придатні умови зняття захисту, як-то натрій гідроксид, у метанолі та воді або трифлуорооцтова кислота у дихлорометані. Сполуки загальних формул (6a1) та (6a2) можна отримувати зі сполук загальної формули (6b). Сполуки загальної формули (6a1), де PG − амід, краще − трифлуороацетамід, можна отримувати зі сполук загальної формули (6b), які описано в WO2008/043019, застосовуючи RuCl[S, S-Tsdpen(п-цимен)]. Сполуки загальної формули (6a2), де PG − амід, краще трифлуороацетамід, можна отримувати зі сполук загальної формули (6b), які описано в WO2008/043019, застосовуючи RuCl[R, R-Tsdpen(п-цимен)]. Слід розуміти, що сполуки формули (6b) можуть бути гомохіральними, як ілюстровано, або бути протилежним енантіомером або рацемічними. Спеціалісту в рівні техніки слід розуміти, що будь-яку комбінацію стереоцентрів у (2a) можна отримувати, застосовуючи обидва енантіомери (6b) та застосовуючи RuCl[R, R-Tsdpen(пцимен)] або RuCl[S, S-Tsdpen(п-цимен)]. Сполуку (2aa) зображено без визначення стереоцентрів, але будь-яку її комбінацію можна отримувати як ілюстровано в схемі 2. Сполуки формули (6b) можна отримувати зі сполук формули (6c) PG 35 A A A N (6c) застосовуючи придатний окиснювач, як-то калій перманганат та магній сульфат, у придатному розчиннику метанолі/воді в діапазоні температур, краще − між кімнатною температурою та точкою кипіння розчинника. Слід розуміти, що сполуки формули (6c) можуть бути гомохіральними, як ілюстровано, або бути протилежним енантіомером або рацемічними. Сполуки формули (6c) можна отримувати зі сполук формули (6d), де PG − придатна захисна група, як-то трифлуороацетат або трет-бутилкарбонат: A H2N (6d) 28