Натрієва сіль 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти як інгібітори dhodh

Реферат: Даний винахід стосується натрієвої солі 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5іл]аміно}бензойної кислоти та її фармацевтично прийнятних сольватів. UA 105788 C2 (12) UA 105788 C2 UA 105788 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь технікиДаний винахід відноситься до водорозчинної кристалічної натрієвої солі 5циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти та її сольватів. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять цю сіль, способів її застосування для лікування, профілактики або придушення захворювань і порупіень, чутливих до поліпшення шляхом інгібування дигідрооротатдегідрогенази, і до способів і проміжних сполук, корисних для одержання такої солі.Рівень техніки, до якої відноситься винахідІнгібітори дигідрооротатдегідрогенази (DHODH) являють собою сполуки, корисні для лікування, профілактики або придушення захворювань і порушень, які, як відомо, чуїливі до поліпшення шляхом інгібування дигідрооротатдегідрогенази, таких як аутоімунні захворювання, імунні й запальні захворювання, деструктивні кістковіпорушення, злоякісні неопластичні захворювання, ангіогенні порушення, вірусні захворювання та інфекційні захворювання.Через фізіологічні дії, які опосередковані інгібуваннямдигідрооротатдегідрогенази, недавно були відкриті декілька інгібіторів DHODH для лікування або профілактики захворювань або порушень, позначених вище. Наприклад, можна відзначити міжнародні заявки на патент WO2006/044741; WO2006/022442; WO2006/001961, WO2004/056747, WO2004/056746, WO2003/006425, WO2002/080897 і WO99/45926.Одним із найважливіших завдань для препаратів у фармацевтичній промисловості є включення погано водорозчинних лікарських речовин в ефективні фармацевтичні композиції, призначені для парентерального, наприклад внутрішньовенного, або перорального введення.Додатково, водна розчинність погано водорозчинних лікарських речовин є важливим чинником, що впливає на їх біодоступність. Поліпшення розчинності цих погано водорозчинних лікарських речовин може досягатися за допомогою ряду різних систем (емульсії, мікроемульсії, самоемульгованість або мікронізація). Однак всім цим системам може знадобитися присутність поверхнево-активних речовин для розчинення або емульгування лікарських речовин.Розчинність погано водорозчинних лікарських речовин також могла бути поліпшена шляхом одержання їх адитивних солей. Однак у деяких випадках через гігроскопічність утворюються нестабільні солі (спосіб, яким речовина абсорбує вологість з атмосфери за допомогою абсорбції або адсорбція) або розпливчастості (спосіб, яким речовина поглинає вологість з атмосфери, поки вона не розчиниться в абсорбованій воді й утворить розчин).У WO2009/021696 описані нові похідні азабіфеніламінобензойної кислоти як потужні інгібітори DHODH. Хоча ці сполуки показали відповідну фармакологічну активність, вони погано розчинні у воді.Відповідно, існує потреба у водорозчинних інгібіторах DHODH, які також розчинні у шлунково-кишковому діапазоні значень рН, і у фізично й хімічно стабільній формі, що не розпливається, з прийнятними рівнями гігроскопічності й відносно високою температурою плавлення. Це дозволило б здійснити подальшу обробку матеріалу, наприклад мікронізацією, без істотного руйнування, втрати кристалічності або прояву будь-якої зміни поліморфізму, для одержання фармацевтичних композицій і препаратів.Сутність винаходуБуло виявлено, що натрієва сіль 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл) піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти є водорозчинною й може бути отримана у кристалічній формі, що не є ні гігроскопічною, яка не розпливається, і яка має відносно високу температуру плавлення.Таким чином, даний винахід відноситься до кристалічної натрієвої солі 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5іл]аміно}бензойної кислоти та її фармацевтично прийнятних сольватів.Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сіль за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також відноситься до комбінацій, що включають сіль за даним винаходом й один або більше інших терапевтичних агентів, і до фармацевтичних композицій, що включають такі комбінації.Даний винахід також відноситься до способу лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення шляхом інгібування дигідрооротатдегідрогенази, зокрема, де патологічний стан або захворювання вибране з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної вовчанки, псоріазу й саркоїдозу, що включає введення солі за даним винаходом у терапевтично ефективній кількості Даний винахід далі відноситься до способу лікування, що включає введення комбінації солі за даним винаходом у терапевтично ефективній кількості разом із одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або введення фармацевтичної композиції, що включає таку комбінацію у терапевтично ефективній кількості.Даний винахід далі відноситься до способів синтезу й описаних тут проміжних сполук, які є корисними для одержання солі за даним винаходом.Даний винахід також відноситься до солі згідно з даним винаходом як тут описано, комбінації солі згідно з даним винаходом разом із одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або фармацевтичної композиції, що включає таку комбінацію, для лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення шляхом інгібування дигідрооротатдегідрогенази, зокрема, де патологічний стан або 1 UA 105788 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 захворювання вибране з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної вовчанки, псоріазу й саркоїдозу. Даний винахід далі відноситься до застосування солі згідно з даним винаходом, комбінації солі згідно з даним винаходом разом із одним або декількома іншими терапевтичними агентами або фармацевтичної композиції, що включає таку комбінацію, для виготовлення препарату або лікарського засобу, призначеного для лікування цих захворювань.Короткий опис фігурНа Фіг. 1 показана термограма DSC натрієвої солі 5циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти.На Фіг. 2 показаний зразок DVS натрієвої солі 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти.На Фіг. З показаний ІЧ-спектр натрієвої солі 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6дифторфеніл)піримідин-5 -іл]аміно } бензойної кислоти.Докладний опис винаходуПри описі солей, композицій і способів винаходу наступні терміни мають наступні значення, якщо не зазначене інше.Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для здійснення лікування при введенні пацієнтові, що потребує такого лікування.Термін "лікування", як тут використовується, означає лікування захворювання або медичного стану у пацієнта, що включає:(а) профілактику захворювання або медичного стану від виникнення, тобто профілактичне лікування пацієнта;(б) полегшення захворювання або медичного стану, тобто регресію захворювання або медичного стану у пацієнта;(в) придушення захворювання або медичного стану, тобто розвитку захворювання або медичного стану у пацієнта; або(г) полегшення симптомів захворювання або медичного стану у пацієнта. Термін "сольват" означає комплекс або агрегат, утвореною однієї або декількома молекулами розчинника, тобто сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і одну або декілька молекул розчинника. Такі сольвати звичайно являють собою кристалічні тверді речовини, що містять по суті фіксоване молярне співвідношення розчиненої речовини й розчинника. Конкретні розчинники включають, наприклад, воду, метанол, етанол, ізопропанол, оцтову кислоту та їм подібні. Коли розчинником є вода, отриманий сольват являє собою гідрат.Аутоімунні захворювання, які можуть запобігатися або виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системну червону вовчанку, розсіяний склероз, псоріаз, анкілозуючий спондиліт, грануломатоз Вегенера, ювенільний ідіопатичний поліартрит, запальне захворювання кишечника, таке як виразковий коліт і захворювання Крона, синдром Рейтера, фіброміалгію й діабет 1 типу.Імунні й запальні захворювання, які можуть запобігатися або виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, астму, хронічне обструктивне захворювання легенів, респіраторний дистрес-синдром, гострий або хронічний панкреатит, захворювання трансплантат проти хазяїна, хронічний саркоїдоз, відторгнення трансплантата, контактний дерматит, атопічний дерматит, алергійний риніт, алергійний кон'юнктивіт, синдромом Бехета, запальні стани зору, такі як кон'юнктивіт і увеїт.Деструктивні кісткові порушення, які можуть запобігатися або виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, остеопороз, остеоартрит і множинне пов'язане з мієломою захворювання кісток.Злоякісні неопластичні захворювання, які можуть запобігатися або виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, рак простати, яєчників і головного мозку.Пов'язані з ангіогенезом порушення, які можуть запобігатися або виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, гемангіоми, очну неоваскуляризацію, дегенерацію жовтої плями або діабетичну ретинопатію.Вірусні захворювання, які можуть запобігатися або виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, ВІЛ-інфекцію, гепатит і цитомегаловірусну інфекцію.Інфекційні захворювання, які можуть запобігатися або виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грам-негативний сепсис, синдром токсичного шоку, шигеліоз та інші протозойні інвазії, такі як малярія.Звичайно, кристалічна натрієва сіль 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл) піримідин-5-іл]аміно}бензойноі кислоти відповідає формулі (І): Даний винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять сіль, як визначено вище, у терапевтично ефективній кількості, і фармацевтично прийнятний носій.У варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція додатково включає терапевтично ефективну 2 UA 105788 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількість одного або декількох інших терапевтичних агентів.Даний винахід також відноситься до комбінацій, що включають сіль за даним винаходом і один або декілька інших терапевтичних агентів, і фармацевтичних композицій, що включають такі комбінації.Даний винахід також відноситься до солі за даним винаходом, як тут описано, комбінації солі за даним винаходом разом із одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або фармацевтичної композиції, що включає такі комбінації, для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення шляхом інгібування дигідрооротатдегідрогенази, зокрема, де патологічний стан або захворювання вибране з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної вовчанки, псоріазу й саркоїдозу. Даний винахід далі відноситься до застосування солі за даним винаходом, комбінації солі за даним винаходом разом із одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або фармацевтичної композиції, що включає таку комбінацію, для виготовлення препарату або лікарського засобу, призначеного для лікування цих захворювань.Даний винахід також відноситься до способу лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази, зокрема, де патологічний стан або захворювання вибране з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної вовчанки, псоріазу й саркоїдозу, що включає введення солі за даним винаходом у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід також відноситься до способу лікування, що включає введення комбінації солі за даним винаходом у терапевтично ефективній кількості разом із одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або введення фармацевтичної композиції, що включає таку комбінацію у терапевтично ефективній кількості.Загальні методики синтезуСіль за винаходом може бути отримана описаними тут способами й методиками, або використовуючи аналогічні способи й методики. Ясно, що колизазначені звичайні або кращі умови способу (тобто температури реакції, час, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск тощо), інші умови способу також можуть використовуватися, якщо не зазначене інше. Оптимальні умови реакції можуть варіюватися залежно від використовуваних реагентів або розчинника, але такі умови можуть визначатися фахівцем у даній галузі техніки шляхом рутинного здійснення методик.Способи одержання солі за даним винаходом становлять інші варіанти здійснення винаходу, і описані далі у методиках.Сіль за даним винаходом може бути отримана з 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6дифторфеніл)піримідин-5-іл]аміно} бензойної кислоти й гідроксиду натрію або метоксиду натрію, переважно з гідроксиду натрію, які є комерційно доступними, наприклад від Scharlau.Придатні інертні розріджувачі для цієї реакції включають, але не обмежуються ними, ацетон, ацетонітрил, етилацетат, хлороформ, ДІУ-диметилформамід, етанол, ізопропанол, нітрометан, диметилкарбонат, метанол, метил /ирет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, діізопропіловий ефір, циклогексан, бутанол, вода, 3-пентанон, толуол, хлорбензол та ізобутилацетат та їм подібні, та їхні суміші, що необов'язково містять воду.Після закінчення кожної з вищевикладених реакцій, сіль може бути виділена з реакційної суміші будь-якими звичайними методами, такими як осадження, концентрування, центрифугування та їм подібні.Ясно, що хоча зазначені конкретні умови способу (тобто температури реакції, час, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск тощо), інші умови способу також можуть використовуватися, якщо не зазначене інше.Водорозчинна сіль за даним винаходом звичайно містить від близько 0,85 до 1,15 молярних еквівалентів 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6дифторфеніл)піримідин-5-іл] аміно} бензойної кислоти на молярний еквівалент вільної основи, звичайно близько 1 молярного еквівалента 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5іл]аміно} бензойної кислоти на молярний еквівалент вільної основи.Молярні співвідношення, описані у способах за даним винаходом, можуть легко визначатися різними способами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. Наприклад, такі молярні співвідношення можуть легко визначатися за допомогою H ЯМР.Альтернативно, методи елементного аналізу й ВЕРХ можуть використовуватися для визначення молярного співвідношення.ПрикладиЗагальне. Реагенти, вихідні матеріали й розчинники одержували з комерційних джерел, і використовували у вихідному вигляді.Були проведені тести на кристалізацію солей 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6дифторфеніл)піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти з широким рядом фармацевтично прийнятних основ (що включають серед інших аміак, Z-аргінін, холін, лізин, метоксид магнію, меглумін, метоксид калію й трометамін) у діапазоні різних фармацевтично прийнятних розчинників (що включають серед інших ацетон, ацетонітрил, етилацетат, хлороформ, іЧІУдиметилформамід, етанол, ізопропанол, нітрометан, диметилкарбонат, метанол, метил третбутиловий ефір, тетрагідрофуран, діізопропіловий ефір, циклогексан, бутанол, воду, 3пентанон, толуол, хлорбензол та ізобутилацетат).Солі з Z-аргініном, холіном, метоксидом 3 UA 105788 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 магнію й метоксидом калію є кристалічними, але гігроскопічними. Додатково, деякі такі солі мають різні поліморфні фази. З іншого боку, солі з лізином і меглуміном утворюють масла або аморфні тверді речовини. Нарешті, всі тверді речовини, отримані з аміаком, відповідають кислоті, припускаючи руйнування солі у процесі кристалізації.Тільки сіль за даним винаходом не була ні гігроскопічною, яка не розпливається, і мала відносно високу температуру плавлення, дозволяючи здійснити її мікронізацію, і мала довгий строк зберігання (стабільність) і не мала поліморфних фаз.Особливо гарні способи одержання солі за даним винаходом показані у наступних прикладах.Аналізи термограм диференціальної скануючої калориметрії (DSC) одержували за допомогою встаткування DSC-821 Mettler-Toledo, серійний номер 5117423874. Зразки зважували в алюмінієвій плашці, алюмінієву кришку поміщали зверху зразка й стискали 0 за допомогою латунного дроту. Зразки врівноважували при 3O C і нагрівали зі швидкістю 0 10 °C/хв до 35O C. Інструмент калібрували, використовуючи індій і цинкові стандарти.Спектри інфрачервоної спектроскопії (14) одержували, використовуючи інструмент Perkin Elmer Spectrum One FT-IR, реєстраційний номер 70749, обладнаний універсальним доступом ATR. Тверді зразки вводили безпосередньо в ATR. Діапазон запису становив від 650 до 4000 см.Профілі динамічної сорбції пари (DVS) одержували, використовуючи інструмент Igasorp Hiden Isochema (реєстраційний номер IGA-SА-066). Після початкового періоду стабілізації принаймні дві ізотерми (при 25 C) були отримані для кожного зразка: сорбція вологості від 0 до 95 % відносної вологості й десорбція вологості від 95 % відносної вологості до сухого стану. Обидві ізотерми виконували з кроками вологості 10 %, з мінімальним часом 10 хвилин і максимальним часом 30 хвилин для кожної стадії.Приклад 1: Одержання 5-циклопропіл-2-{[2(2,6-дифторфеніл)піримідин-5-іл1 аміно І бензойної кислоти, натрієвої соліРозчин гідроксиду натрію (11,1 мг, 0,27 ммоля) у метанолі (0,2 мл) додавали до суспензії 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6дифторфеніл)піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти (100 мг, 0,27 ммоля) у 5 мл ізопропанолу. 0 Отриманий розчин нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником (82 C) 0 протягом години, охолоджували до кімнатної температури й перемішували при O C протягом 8 годин. Тверду речовину відфільтровували, промивали холодним ізопропанолом і сушили у вакуумі (5-7 мбар) при 100 C протягом 4 год. з одержанням 0,092 г солі (вихід 83 %) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Залишковий вміст розчинника: 1,6 % ізопропанолу.На фігурі 1 показана термограма DSC натрієвої солі 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-50 іл]аміно}бензойної кислоти. Зразок показав широку ендотерму з початком 24O C, що ймовірно 0 відповідає кристалічному переходу, і вузьку ендотерму з початком 337 C, що ймовірно відповідає плавленню солі. Це показує, що зразок не перетерплює руйнування при низькихсередніх температурах, підтверджуючи у такий спосіб його високу стабільність.На фігурі 2 показаний зразок DVS натрієвої солі 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5іл]аміно}бензойної кислоти. Підвищення маси було виміряне при відносній вологості (RH) 80 % (підвищення на 0,7 %) і 90 % (підвищення на 4,2 %). Відповідно до отриманих результатів, зазначена сіль не є гігроскопічною і не проявляє гістерезису.На фігурі 3 показаний 14 спектр натрієвої солі 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти. Характерні сигнали з'являються при 3232, 1627, 1575, 1466, 1439, 1393, 1291, 1269, 1227, 1168, 1 1052, 1021, 1001, 932, 888, 859, 833, 809, 801, 757, 718 і 675 см" .Тест на водорозчинністьРозчинність сполуки прикладу 1 у воді при кімнатній температурі визначали разом із розчинністю відповідних вільних кислот. Результати показані нижче у таблиці Продукт В одо розчинність @ 25 °C (мг/мл у вигляді кислоти) Cl 5 -Циклопропіл-2- {[2-(2,6-дифторфеніл) піримідин- 5 -іл] аміно} бензойна кис лота 0,03 Пр. 1 5-Циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл) піримідин-5іл]аміно}бензойна кислота, натрієва сіль 1,87 Пр. 45 50 Як видно з таблиці, сіль за даним винаходом проявляє більше високу розчинність у порівнянні з відповідною вільною кислотою.Фармацевтичні композиціїФармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають сіль за винаходом або її фармацевтично прийнятний сольват і фармацевтично прийнятний носій.Сіль за даним винаходом корисна для лікування або профілактики захворювань, які, як відомо, чутливі до поліпшення при лікуванні інгібітором дигідрооротатдегідрогенази. Такі захворювання включають, але не обмежуються ними, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, 4 UA 105788 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 грануломатоз Вегенера, системну червону вовчанку, псоріаз і саркоїдоз.Сіль за даним винаходом також може поєднуватися з іншими активними сполуками для лікування захворювань, які, як відомо, чутливі до поліпшення при лікуванні інгібітором дигідрооротатдегідрогенази.Комбінації за даним винаходом необов'язково можуть включати одну або декілька додаткових активних речовин, які, як відомо, корисні для лікування аутоімунних захворювань, імунних і запальних захворювань, деструктивних кісткових порушень, злоякісних неопластичних захворювань, ангіогенних порушень, вірусних захворювань та інфекційних захворювань, такі як (а) анти-ТОТ-альфа моноклональні антитіла, такі як інфліксимаб, цертолізумаб пегол, голімумаб, адалімумаб і АМЕ-527 від Applied Molecular Evolution, (b) антиметаболітичні сполуки, такі як мізорибін, циклофосфамід і азатіопірин, (с) інгібітори кальциневрину (РР-2В) / інгібітори експресії INS, такі як циклоспорин А, такролімус і ISA-247 від Isotechnika, (d) інгібітори циклооксигенази, такі як ацеклофенак, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб, вальдекоксиб, люміракоксиб, цимікоксиб і LAS-34475 від Laboratorios Almirall, S.А., (є) антагоністи TNF-альфа, такі як етанерцепт, ленерцепт, онерцепт і пегсунерцепт, (f) інгібітори активації NF-каппаВ (NFKB), такі як сульфазалазин і ігуратимод, (g) антагоністи рецептора IL-I, такі як анакінра й AMG-719 від Amgen, (h) інгібітори дигідрофолатредуктази (DHFR), такі як метотрексат, аміноптерин і CH-15 04 від Chelsea, (і) інгібітори інозин 5'-монофосфатдегідрогенази (IMPDH), такі як мізорибін, рибавірин, тіазофурин, амітивір, мікофенолят мофетил, рибамідин і меримеподиб, (і) глюкокортикоїди, такі як преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, кортизол, гідрокортизон, триамцинолон ацетонід, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, клокортолону півалат, гідрокортизону ацепонат, метилпреднізолону сулептанат, бетаметазон бетиратпропіонат, дельтакортизон, дельтадегідрокортизон, преднізон, дексаметазону натрійфосфат, триамцинолон, бетаметазону валерат, бетаметазон, гідрокортизону натрійсукцинат, преднізолону натрійфосфат, гідрокортизону пробутат і дифлупреднат, (к) анти-СО20 моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб, офатумумаб, окрелізумаб і TRU-015 від Trubion Pharmaceuticals, (I) націлені на Вклітини терапії, такі як BLYSS, BAFF, TACI-Ig і APRIL, (m) інгібітори р38, такі як AMG-548 (від Amgen), ARRY-797 (від Array Biopharma), хлорметіазолу едисилат, дорамапімод, PS-540446 (від BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (все від GlaxoSmithKline), КС-706 (від Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все від Leo), SC-80036, SD-06 (все від Pfizer), RWJ-67657 (від R.W. Johnson). RO-3201195, RO-4402257 (все від Roche), AVE-9940 (від Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (все від Scios), ТА-5493 (від Tanabe Seiyaku) і VX-745, VX-702 (все від Vertex) і сполуки, заявлені або описані в іспанських заявках на винаходи ES2303758 і ES2301380, (п) інгібітори Jak3, такі як СР690550 (тазоцитиніб) від Pfizer, (о) інгібітори Syk, такі як R-112, R-406 і R-788 все від Rigel, (р) інгібітори MEK, такі як ARRY-142886, ARRY-438162 (все від Array Biopharma), AZD-6244 (від AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (все від Pfizer), (q) антагоністи рецептора Р2 × 7, такі як AZD-9056 від AstraZeneca, (r) агоністи SlPl, такі як фінголімод, CS-0777 від Sankyo і R-3477 від Actelion, (s) анти-СО49 моноклональні антитіла, такі як наталізумаб, (t) інгібітори інтегрину, такі як циленгітид, фіратеграст, валатеграсту гідрохлорид, SB-273005, SB-683698 (все від Glaxo), HMR-1031 від Sanofi-Aventis, R-1295 від Roche, BMS-587101 від BMS і CDP-323 від UCB Celltech, (u) анти-СБ88 моноклональні антитіла, такі як екулізумаб і пекселізумаб, (ν) антагоніст рецептора IL-6, такий як СВР-1011 від ІпКіпе і С326 від Amgen, (w) анти IL-6 моноклональні антитіла, такі як ельсилімомаб, CNTO-328 від Centocor і VX-30 від Vaccinex, (x) анти-CD 152 моноклональні антитіла, такі як іпілімумаб і тицилімумаб, (у) злиті білки, що включають позаклітинний домен цитотоксичного Т-лімфоцитзв'язаного антигену 4 людини (CTLA-4), пов'язаний з частинами імуноглобуліну Gl людини, такий як абатацепт, (ζ) агенти, корисні для лікування кісткових порушень, такі як бісфосфонати, такі як тилудронат динатрію, клодронат динатрію, динатрію памідронат, епідронат динатрію, ксидифон (K, N сіль), алендронат натрію, неридронат, диметил-APD, натрієва сіль ольпадронової кислоти, мінодронова кислота, апомін, гідрат ібандронату натрію й ризедронат натрію, (аа) інгібітори VEGF Try кінази, такі як пегаптаніб октанатрію, ваталанібу сукцинат, сорафешб, вандетаніб, сунітинібу малат, цетираніб, пазопанібу гідрохлорид і АЕ-941 від AEterna Zentaris, (bb) інші сполуки, ефективні у відношенні аутоімунних захворювань, такі як солі золота, гідроксихлорхінін, пеніциламін, К-832, SMPl 14 і AD452, (сс) інгібітори пуриннуклеозидної фосфорилази, такі як фородезину гідрохлорид, R-3421 від Albert Einstein College of Medicine, CI-972 і CI-1000 обидва від Pfizer, (dd) анти-RANKL моноклональні антитіла, такі як деносумаб, (ее) анти-СБ25 моноклональні антитіла, такі як інолімомаб, дакліксимаб, базиліксимаб і LMB-2 від US National Cancer Institute, (ff) інгібітори гістондеацетилази (HDAC), такі як дивалпроекс натрію, ацетилдиналін, депсипептид, натрію бутират, натрію фенілбутират, воріностат, MS-27-275 від Mitsui, вальпроєва кислота, піроксамід, трибутирин, PX-105684 від 5 UA 105788 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TopoTarget, MG-0103 від MethylGene, G2M-777 від TopoTarget і CG-781 від Celera, (gg) моноклональні антитіла анти колонієстимулуючого фактора (GM-CSF), такі як КВ-002 від KaloBios, (hh) інтерферони, включаючи інтерферон бета Ia, такий як авонекс від Biogen Idee, цинновекс від CinnaGen і ребіф від EMD Serono, та інтерферон бета Ib, такий як бетаферон від Schering і бетазерон від Berlex, (іі) імуномодулятори, такі як BG-12 (похідні фумарової кислоти) від Biogen Idec/Fumapharm AG; лаквінімод (Teva і Active Biotech) або глатирамеру ацетат (Teva), та (jj) інгібітори аденозинаміногідролази, такі як кладрибін від Merck Serono.Коли сіль за даним винаходом використовується для лікування ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної вовчанки, псоріазу й саркоїдозу, вона може переважно використовуватися у комбінації з іншими активними сполуками, які,як відомо, корисні для лікування захворювань, таких як ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, грануломатоз Вегенера, системна червона вовчанка, псоріаз і саркоїдоз.Особливо кращими активними речовинами для об'єднання з сіллю за винаходом для лікування або профілактики ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної вовчанки, псоріазу й саркоїдозу є (а) анти-ТОТальфа моноклональні антитіла, такі як інфліксимаб, цертолізумабу пегол, голімумаб, адалімумаб і АМЕ-527 від Applied Molecular Evolution, (b) антагоністи TNF-альфа, такі як етанерцепт, ленерцепт, онерцепт і пегсунерцепт, (с) інгібітори кальциневрину (РР-2В) / інгібітори експресії ESTS, такі як циклоспорин А, такролімус і ISA-247 від Isotechnika, (d) антагоністи рецептора IL-I, такі як анакінра й AMG-719 від Amgen, (є) анти-СО20 моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб, офатумумаб, окрелізумаб і TRU-Ol 5 від Trubion Pharmaceuticals, (f) інгібітори р38, такі як AMG-548 (від Amgen), ARRY-797 (від Array Biopharma), хлорметіазолу едисилат, дорамапімод, PS-540446 (від BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (все від GlaxoSmithKline), КС-706 (від Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все від Leo), SC-80036, SD-06 (все від Pfizer), RWJ-67657 (від R.W. Johnson), RO-3201195, RO4402257 (все від Roche), AVE-9940 (від Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (все від Scios), ТА-5493 (від Tanabe Seiyaku) і VX-745, VX-702 (все від Vertex) і сполуки, заявлені або описані в іспанських заявках на винаходи ES2303758 і ES2301380, (g) інгібітори активації NF-каппаВ (NFKB), такі як сульфазалазин та ігуратимод, (h) інгібітори дигідрофолатредуктази (DHFR), такі як метотрексат, аміноптерин і CH-15 04 від Chelsea, (η) інгібітори JAK3, такі як СР690550 (тазоцитиніб) від Pfizer, (ρ) інгібітори MEK, такі як ARRY-142886, ARRY-438162 (все від Array Biopharma), AZD-6244 (від AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (все від Pfizer), (r) агоністи SlPl, такі як фінголімод, CS-0777 від Sankyo і R-3477 від Actelion, (hh) інтерферони, включаючи інтерферон бета Ia, такий як авонекс від Biogen Idee, цинновекс від CinnaGen і ребіф від EMD Serono, та інтерферон бета Ib, такий як бетаферон від Schering і бетазерон від Berlex, (іі) імуномодулятори, такі як BG-12 (похідні фумарової кислоти) від Biogen Idec/Fumapharm AG та (Jj) інгібітори аденозинаміногідролази, такі як кладрибін від Merck Serono.Комбінації за даним винаходом можуть використовуватися для лікування порушень, які чутливі до полегшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази. Так, даний винахід відноситься до способів лікування цих порушень, а також дозастосування комбінацій за винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування цих порушень.Кращими прикладами таких порушень є ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, грануломатоз Вегенера, системна червона вовчанка, псоріаз і саркоїдоз, більше переважно ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит і псоріаз, і найбільше переважно ревматоїдний артрит.Активні сполуки у комбінаціях за даним винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом, залежно від природи порушення, що виліковується, наприклад, перорально (у вигляді сиропів, таблеток, капсул, коржів, складів контрольованого вивільнення, швидкорозчинних складів тощо); місцево (у вигляді кремів, мазей, лосьйонів, назальних спреїв або аерозолів тощо); ін'єкцією (підшкірно, інтрадермально, внутрішньом'язово, внутрішньовенно тощо) або інгаляцією (у вигляді сухого порошку, розчину, дисперсії тощо).Активні сполуки у комбінації, тобто сіль за даним винаходом, та інші додаткові активні сполуки можуть вводитися разом в одній фармацевтичній композиції або у різних композиціях, призначених для роздільного, одночасного, супутнього або послідовного введення одним або різними способами.В одному варіанті даний винахід відноситься до набору частин, що включає сіль за даним винаходом разом із інструкціями для роздільного, одночасного, супутнього або послідовного застосування у комбінації з іншою активною сполукою, корисною для лікування ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної вовчанки, псоріазу й саркоїдозу.В одному варіанті даний винахід відноситься до впакування, що включає сіль за даним винаходом та інша активна сполука, 6 UA 105788 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 корисна для лікування ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної вовчанки, псоріазу й саркоїдозу.Фармацевтичні склади звичайно присутні у вигляді єдиної дозованої форми, і можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими у галузі фармацевтики.Склади за даним винаходом, що підходять для перорального введення, можуть перебувати у формі капсул, саше, або таблеток, кожний містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта; у формі порошків або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії масло-у-воді абовода-у-маслі. Активний інгредієнт також може бути присутнім у вигляді болюсних ін'єкцій, електуарно або у вигляді пасти.Склад сиропу звичайно являє собою суспензію або розчин сполуки або солі у рідкому носії, наприклад, етанолі, арахісовому маслі, маслиновому маслі, гліцерині або воді з ароматизатором або агентом, що офарбовує.Коли композиція присутня у формі таблетки, будь-який фармацевтичний носій, який звичайно використовують для виготовлення твердих складів, може використовуватися. Приклади таких носіїв включають стеарат магнію, тальк, желатин, акацію, стеаринову кислоту, крохмаль, лактозу й сахарозу.Таблетка може бути отримана пресуванням або виливанням, необов'язково з одним або декількома додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути отримані пресуванням у придатному пристрої активного інгредієнта у формі вільного потоку, такого як порошок або гранули, необов'язково змішуванням зі сполучним, лубрикантом, інертним розріджувачем, мастильним, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Відлиті таблетки можуть бути отримані виливанням у придатному пристрої суміші порошкової сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем. Таблетки необов'язково можуть бути покриті оболонкою або на них можуть бути зроблені мітки, і можуть бути складені для повільного або контрольованого вивільнення активного інгредієнта.Коли композиція присутня у формі капсули, підходить будь-який звичайний спосіб інкапсулювання, наприклад використовуючи описані вище носії у твердій желатиновій капсулі. Коли композиція існує у формі м'якої желатинової капсули, може використовуватися будь-який фармацевтичний носій, який звичайно використовують для одержання дисперсій або суспензій, наприклад водні розчини камедей, целюлоз, силікатів або масел, і суміш вводять у м'яку желатинову капсулу.Сухі порошкові композиції для місцевої доставки у легені інгаляцією, наприклад, можуть існувати у формі капсул і картриджів, наприклад з желатину, або блістерів, наприклад з ламінованої алюмінієвої фольги, для застосування в інгаляторі або повітряному інжекторі. Склади звичайно містять порошкову суміш для інгаляції зі сполуки за винаходом і придатну порошкову основу (речовину носія), таку як лактозу або крохмаль. Застосування лактози є кращим. Кожна капсула або картридж звичайно може містити від 2 мкг і 150 мкг кожного терапевтично активного інгредієнта Альтернативно, активний інгредієнт (інгредієнти) можуть не містити ексципієнтів.Типові композиції для назального введення включають композиції, зазначені вище для інгаляції, а також включають композиції, що не перебувають під тиском, у формі розчину або суспензії в інертному носії, такому як вода, необов'язково у комбінації зі звичайними ексципієнтами, такими як буфери, антимікробні засоби, агенти, що модифікують тонічність, і агенти, що модифікують в'язкість, які можуть вводитися через назальну помпу.Типові дермальні й трансдермальні склади включають звичайний водний або неводний засіб доставки, наприклад крем, мазь, лосьйон або пасту, або існують у формі пластиру, пов'язки або мембрани з лікарським препаратом.Переважно, композиція являє собою єдину дозовану форму, наприклад таблетку, капсулу або відміряну аерозольну дозу, таким чином, що пацієнт може вводити одну дозу.Кількість кожного активного інгредієнта, яка потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, звичайно, буде варіюватися залежно від індивідуальної активності, способу введення, пацієнта, що виліковується, і конкретного порушення або захворювання, що виліковується.Ефективні дозування звичайно перебувають у діапазоні 2-2000 мг активного інгредієнта на день. Добове дозування може вводитися одним або декількома прийомами, переважно від 1 до 4 прийомів на день. Переважно, активні інгредієнти вводять один або два рази на добу.Коли використовуються комбінації активних речовин, мається на увазі, що всі активні агенти вводять одночасно або у дуже короткий проміжок часу. Альтернативно, одна або дві активних речовини можуть бути введені ранком, а інша (інші) пізніше вдень. Або в іншому варіанті, одна або дві активних речовини можуть бути введені двічі на день, а інша (інші) один раз на день, у той же час як одна з двох доз на день, або окремо. Переважно принаймні два, і більше переважно всі активні речовини приймають разом одночасно. Переважно, принаймні два, і більше переважно всі активні речовини вводять у вигляді суміші.Наступні форми препаратів наведені як приклади композиції (склад):Приклад композиції 150,000 капсул, кожна містить 100 мг 5-циклопропіл-2-{[2(2,6-дифторфеніл) піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти, натрієвої солі (активний інгредієнт), одержували у відповідності з наступною рецептурою: 7 UA 105788 C2 Активний інгредієнт Моногідрат лактози Колоїдний діоксид кремнію Кукурудзяний крохмаль Стеарат магнію 5 МетодикаЗазначені інгредієнти просіювали через сито 60 мені, і поміщали у придатний міксер, і наповнювали 50,000 желатинових капсул.Приклад композиції 250,000 таблеток, кожна містить 50 мг 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл) піримідин-5-іл]аміно}бензойної кислоти, натрієвої солі (активний інгредієнт), одержували у відповідності з наступною рецептурою: Активний інгредієнт Мікрокристалічна целюлоза Висушена спреєм лактоза Карбоксиметилкрохмаль Натрійстеарилфумарат Колоїдний діоксид кремнію 10 5 кг 10 кг 0,1кг 1 кг 0,2 кг 2,5 кг 1,95 кг 9,95 кг 0,4 кг 0,1 кг 0,1 кг МетодикаВсі порошки пропускали через сито з розміром отворів 0,6 мм, потім змішували у придатному міксері протягом 20 хвилин, і спресовували у таблетки масою 300 мг, використовуючи диск 9 мм і плоский ударник з фаскою. Час розпаду таблетки становить близько 3 хвилин. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 1. Кристалічна натрієва сіль 5-циклопропіл-2-{[2-(2,6-дифторфеніл)піримідин-5іл]аміно}бензойної кислоти або її фармацевтично прийнятні сольвати. 2. Фармацевтична композиція, що містить сіль за п. 1 у терапевтично ефективній кількості та фармацевтично прийнятний носій. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, де композиція додатково містить один або декілька інших терапевтичних агентів у терапевтично ефективній кількості. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, де інший терапевтичний агент вибраний з наступних агентів: a) анти-ТNF-альфа моноклональні антитіла, такі як інфліксимаб, цертолізумабу пегол, голімумаб, адалімумаб і АМЕ-527 від Applied Molecular Evolution, b) антагоністи TNF-альфа, такі як етанерцепт, ленерцепт, онерцепт і пегсунерцепт, c) інгібітори кальциневрину (РР-2В)/інгібітори експресії INS, такі як циклоспорин А, такролімус і ISA-247 від Isotechnika, d) антагоністи рецептора IL-1, такі як анакінра й AMG-719 від Amgen, e) анти-СD20 моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб, офатумумаб, окрелізумаб і TRU-015 від Trubion Pharmaceuticals, f) інгібітори р38, такі як AMG-548 (від Amgen), ARRY-797 (від Array Biopharma), хлорметіазолу едисилат, дорамапімод, PS-540446 (від BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (всі від GlaxoSmithKline), KС-706 (від Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (всі від Leo), SC-80036, SD-06 (всі від Pfizer), RWJ-67657 (від R.W. Johnson), RO-3201195, RO4402257 (всі від Roche), AVE-9940 (від Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (всі від Scios), TA-5493 (від Tanabe Seiyaku) і VX-745, VX-702 (всі від Vertex), g) інгібітори активації NF-каппаВ (NFKB), такі як сульфазалазин та ігуратимод, h) інгібітори дигідрофолатредуктази (DHFR), такі як метотрексат, аміноптерин і СН-1504 від Chelsea, n) інгібітори JAK3, такі як СР690550 (тазоцитиніб) від Pfizer, р) інгібітори МЕК, такі як ARRY-142886, ARRY-438162 (всі від Array Biopharma), AZD-6244 (від AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (всі від Pfizer), r) агоністи S1P1, такі як фінголімод, CS-0777 від Sankyo і R-3477 від Actelion, hh) інтерферони, включаючи інтерферон бета-1а, такий як авонекс від Biogen Idec, циновекс від CinnaGen і ребіф від EMD Serono, та інтерферон бета-1b, такий як бетаферон від Schering і бетазерон від Berlex, (іі) імуномодулятори, такі як BG-12 (похідні фумарової кислоти) від Biogen Idec/Fumapharm AG; лаквінімод (Teva і Active Biotech) або глатирамеру ацетат (Teva), і 8 UA 105788 C2 5 10 15 (jj) інгібітори аденозинаміногідролази, такі як кладрибін від Merck Serono. 5. Комбінація, що включає сіль за п. 1 і один або декілька інших терапевтичних агентів, визначених у п. 4. 6. Сіль за п. 1 або фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, або комбінація за п. 5 для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення шляхом інгібування дигідрооротатдегідрогенази. 7. Сіль або фармацевтична композиція, або комбінація за п. 6, де патологічний стан або захворювання вибрано з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, гранулематозу Вегенера, системного червоного вовчака, псоріазу й саркоїдозу. 8. Застосування солі за п. 1 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 2-4, або комбінації за п. 5 для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування патологічного стану або захворювання, визначеного у п. 6 або п. 7. 9. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від патологічного стану або захворювання, визначеного у п. 6 або п. 7, при якому вводять зазначеному суб'єктові сіль за п. 1, фармацевтичну композицію за будь-яким із пп. 2-4 або комбінацію за п. 5 в ефективній кількості. 9 UA 105788 C2 10 UA 105788 C2 11 UA 105788 C2 Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12