Адитивні солі амінів, що містять гідроксильні і/або карбоксильні групи, з похідними амінонікотинової кислоти як інгібітори dhodh
Номер патенту: 105786
Опубліковано: 25.06.2014
Автори: Бош Бернардіні Марія Кармен, Каррера Каррера Франсеск, Гарсія Мартін Дігна Хосе, Перес Гарсія Хуан Баутіста
Формула / Реферат
1. Фармацевтично прийнятна кристалічна адитивна сіль (і) аміну, що містить одну або декілька гідроксильних та/або карбоксильних груп, з (іі) похідним амінонікотинової кислоти формули (І):
, Формула (І)
де Ra, Rb, Rc і Rd незалежно являють собою групи, вибрані із атомів водню, атомів галогену, C1-4-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп, і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп,
і їх фармацевтично прийнятні сольвати.
2. Сіль за п. 1, де у похідному амінонікотинової кислоти формули (І) Ra являє собою групу, вибрану із атомів галогену і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп.
3. Сіль за п. 1 або п. 2, де в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) Rb являє собою групу, вибрану із атомів водню і атомів галогену.
4. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) Rc являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-4-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп.
5. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) Rd являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп.
6. Сіль за п. 1, де в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) Ra являє собою групу, вибрану із атомів галогену і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп; Rb являє собою групу, вибрану із атомів водню і атомів галогену, Rc являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-4-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп; і Rd являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп.
7. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де амін вибраний з групи, що складається з L-аргініну, деанолу, діетаноламіну, діетилетаноламіну, етаноламіну, меглуміну, 2-морфолінетанолу, 1-(2-гідроксіетил)піролідину, триетаноламіну і трометаміну; бажано з групи, що складається з L-аргініну, діетаноламіну, меглуміну, триетаноламіну і трометаміну.
8. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де амін містить дві або більше гідроксильних та/або одну чи кілька карбоксильних груп.
9. Сіль за п. 1, де амін містить тільки одну або декілька гідроксильних груп, бажано містить тільки дві або більше гідроксильних груп.
10. Сіль за п. 9, де амін вибраний з групи, що складається з деанолу, діетаноламіну, діетилетаноламіну, етаноламіну, меглуміну, 2-морфолінетанолу, 1-(2-гідроксіетил)піролідину, триетаноламіну і трометаміну; бажано амін вибраний з групи, що складається з діетаноламіну, меглуміну, триетаноламіну і трометаміну; більш бажано з групи, що складається з меглуміну і трометаміну.
11. Сіль за п. 1, де амін містить тільки одну або декілька карбоксильних груп.
12. Сіль за п. 11, де амін являє собою L-аргінін.
13. Сіль за п. 1, де амін вибраний з групи, що складається з меглуміну і трометаміну, і в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) Ra являє собою групу, вибрану з атомів галогену і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 атомами галогену; Rb являє собою групу, вибрану з атомів водню і атомів галогену, Rc являє собою групу, вибрану з атомів водню і C1-2-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп; і Rd являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп.
14. Сіль за п. 1, де амін являє собою L-аргінін, і в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) Ra являє собою групу, вибрану із атомів галогену і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 атомами галогену; Rb являє собою групу, вибрану із атомів водню і атомів галогену, Rc являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-2-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп; і Rd являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп.
15. Сіль за п. 1, вибрана із групи, що складається з наступних сполук:
2-{[3'-етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4-іл]аміно}нікотинова кислота, меглумінова сіль,
2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, меглумінова сіль,
2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, трометамінова сіль,
2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, меглумінова сіль,
2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, трометамінова сіль,
2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, L-аргінінова сіль,
і їх фармацевтично прийнятних сольватів.
16. Фармацевтична композиція, яка містить сіль за будь-яким з попередніх пунктів в терапевтично ефективній кількості і фармацевтично прийнятний носій.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, де композиція додатково містить один або декілька інших терапевтичних агентів в терапевтично ефективній кількості.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, де інший терапевтичний агент вибраний з наступних агентів:
a) aнти-TNF-альфа моноклональні антитіла, такі як інфліксимаб, цертолізумабу пегол, голімумаб, адалімумаб і АМЕ-527 від Applied Molecular Evolution,
b) антагоністи TNF-альфа, такі як етанерцепт, ленерцепт, онерцепт і пегсунерцепт,
c) інгібітори кальциневрину (РР-2В)/інгібітори експресії INS, такі як циклоспорин А, такролімус і ISA-247 від Isotechnika,
d) антагоністи рецептора IL-1, такі як анакінра і AMG-719 від Amgen,
e) анти-СD20 моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб, офатумумаб, окрелізумаб і TRU-015 від Trubion Pharmaceuticals,
f) інгібітори р38, такі як AMG-548 (від Amgen), ARRY-797 (від Array Biopharma), хлорметіазолу едисилат, дорамапімод, PS-540446 (від BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (всі від GlaxoSmithKline), KC-706 (від Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (всі від Leo), SC-80036, SD-06 (всі від Pfizer), RWJ-67657 (від R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (всі від Roche), AVE-9940 (від Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (всі від Scios), TA-5493 (від Tanabe Seiyaku) і VX-745, VX-702 (всі від Vertex),
g) інгібітори активації NF-капаВ (NFKB), такі як сульфазалазин і ігуратимод,
h) інгібітори дигідрофолатредуктази (DHFR), такі як метотрексат, аміноптерин і СН-1504 від Chelsea,
n) інгібітори JAK3, такі як СР690550 (тазоцитиніб) від Pfizer,
р) інгібітори МЕК, такі як ARRY-142886, ARRY-438162 (всі від Array Biopharma), AZD-6244 (від AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (всі від Pfizer),
r) агоністи S1P1, такі як фінголімод, CS-0777 від Sankyo і R-3477 від Actelion,
hh) інтерферони, включаючи інтерферон бета-1а, такий як авонекс від Biogen Idee, циновекс від CinnaGen і ребіф від EMD Serono, та інтерферон бета-1b, такий як бетаферон від Schering і бетазерон від Berlex,
(іі) імуномодулятори, такі як BG-12 (похідні фумарової кислоти) від Biogen Idec/Fumapharm AG; лаквінімод (Teva і Active Biotech) або глатирамеру ацетат (Teva), і
(jj) інгібітори аденозинаміногідролази, такі як кладрибін від Merck Serono.
19. Комбінація, яка містить сіль за будь-яким з пп. 1-15 і один або декілька інших терапевтичних агентів, визначених у п. 18.
20. Сіль за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16-18, або комбінація за п. 19 для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази.
21. Сіль або фармацевтична композиція, або комбінація за п. 20, де патологічний стан або захворювання вибрано з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, гранулематозу Вегенера, системного червоного вовчака, псоріазу та саркоїдозу.
22. Застосування солі за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 16-18, або комбінації за п. 19 для виготовлення лікарського засобу, який призначений для лікування патологічного стану або захворювання, визначеного в п. 20 або п. 21.
23. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає патологічним станом або захворюванням, визначеним у п. 20 або п. 21, який включає введення вказаному суб'єкту солі за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 16-18, або комбінації за п. 19 у ефективній кількості.
Текст
Реферат: Даний винахід належить до нових водорозчинних фармацевтично прийнятних кристалічних адитивних солей (і) аміну, що містить одну або декілька гідроксильних та/або карбоксильних a b c d груп, з (іі) похідними амінонікотинової кислоти формули (І), де R , R , R і R незалежно являють собою групи, вибрані з атомів водню, атомів галогену, C1-4-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп, і C1-4алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп, і їх фармацевтично прийнятних сольватів. HO O Ra H N N Rd Rb Rc (I) UA 105786 C2 (12) UA 105786 C2 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки Даний винахід належить до нових водорозчинних фармацевтично прийнятним кристалічним адитивним солям (i) амінів, що містять одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп, з (ii) похідними амінонікотінової кислоти, і їх сольватам. Даний винахід також належить до фармацевтичних композицій, що містять такі солі, до способів їх застосування для лікування, профілактики або пригнічення захворювань і порушень, чутливих до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази, і до способів і проміжних сполук, корисних для отримання таких солей. Рівень техніки, до якої належить винахід Інгібітори дигідрооротатдегідрогенази (DHODH) являють собою сполуки, корисні для лікування, профілактики або пригнічення захворювань і порушень, які, як відомо, чутливі до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази, таких як аутоімунні захворювання, імунні і запальні захворювання, деструктивні кісткові порушення, злоякісні неопластичні захворювання, ангіогенні порушення, вірусні захворювання та інфекційні захворювання. Зважаючи на фізіологічні дії, що опосередковані інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази, недавно було відкрито кілька інгібіторів DHODH для лікування або профілактики захворювань або порушень, зазначених вище. Наприклад, можна відзначити міжнародні заявки на патент WO2006/044741, WO2006/022442, WO2006/001961, WO2004/056747, WO2004/056746, WO2003/006425, WO2002/080897 і WO99/45926. Одним з найважливіших завдань для препаратів у фармацевтичній промисловості є включення погано водорозчинних лікарських речовин в ефективні фармацевтичні композиції, призначені для парентерального, наприклад внутрішньовенного, або перорального введення. Додатково, водна розчинність погано водорозчинних лікарських речовин є важливим фактором, що впливає на їх біодоступність. Поліпшення розчинності цих погано водорозчинних лікарських речовин може досягатися за допомогою ряду різних систем (емульсії, мікроемульсії, самоемульгуємість або мікронізація). Проте всім цим системам може знадобитися присутність поверхнево-активних речовин для розчинення або емульгування лікарських речовин. Розчинність погано водорозчинних лікарських речовин також могла б покращуватися шляхом отримання їх адитивних солей. Проте в деяких випадках через гігроскопічності (спосіб, яким речовина абсорбує вологість з атмосфери за допомогою абсорбції або адсорбція) або розпливчастості (спосіб, яким речовина поглинає вологість з атмосфери, поки вона не розчиниться в абсорбованій воді і утворює розчин) утворюються нестабільні солі. У WO2008/077639 описані нові похідні амінонікотінової кислоти та ізонікотинової кислоти в якості потужних інгібіторів DHODH. Хоча ці сполуки показали відповідну фармакологічну активність, вони погано розчиняються у воді. Відповідно, існує потреба у водорозчинних інгібіторах DHODH, які також розчиняються у шлунково-кишковому діапазоні значень pH, і знаходяться у фізично і хімічно стабільній, формі, яка не розпливається, з прийнятними рівнями гігроскопічності і відносно високою температурою плавлення. Це дозволило б здійснити подальшу обробку матеріалу, наприклад мікронізація без істотного руйнування, втрати кристалічності або прояву будь-якої зміни поліморфізму, для отримання фармацевтичних композицій і препаратів. Сутність винаходу Було виявлено, що водорозчинні адитивні солі амінів, що містять одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп, з похідними амінонікотінової кислоти, є водорозчинними, і можуть бути отримані в кристалічній формі, яка не є ні гігроскопічною, ні такою, що розпливається, і яка має відносно високу температуру плавлення. Таким чином, даний винахід належить до кристалічної адитивної солі (i) аміну, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп, (ii) похідного амінонікотінової кислоти формули (I): HO O Ra H N N Rb 50 Rd Rc (I) a b c d де R , R , R і R незалежно являють собою групи, обрані з атомів водню, атомів галогену, C1-4-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з 1 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомів галогену і гідроксигруп, і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і гідроксигруп, і її фармацевтично прийнятним сольватам. Даний винахід також належить до фармацевтичної композиції, яка включає сіль за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також належить до комбінацій, що включають сіль за даним винаходом і один або більше інших терапевтичних агентів, і до фармацевтичних композицій, що включають такі комбінації. Даний винахід також належить до способу лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази, зокрема, де патологічний стан або захворювання вибрано з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної волчанки, псоріазу та саркоїдозу, що включає введення солі за даним винаходом у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід надалі належить до способу лікування, що включає введення комбінації солі за даним винаходом у терапевтично ефективній кількості разом з одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або введення фармацевтичної композиції, яка включає таку комбінацію у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід надалі належить до способів синтезу і описаних тут проміжних сполук, які є корисними для одержання солей за цим винаходом. Даний винахід також належить до солі за винаходом, як тут описано, комбінації солі за даним винаходом разом з одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або фармацевтичної композиції, яка включає таку комбінацію, для лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази, зокрема, де патологічний стан або захворювання вибрано з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної волчанки, псоріазу та саркоїдозу. Даний винахід надалі належить до застосування солі за винаходом, комбінації солі за даним винаходом разом з одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або фармацевтичної композиції, яка включає таку комбінацію, для виготовлення препарату або лікарського засобу для лікування цих захворювань. Короткий опис фігур На фіг. 1 показана термограма DSC 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фіг. 2 показаний зразок DVS 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фіг. 3 показаний ІЧ-спектр 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фіг. 4 показана термограма DSC 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти, трометамінової солі. На фіг. 5 показаний зразок DVS 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти, трометамінової солі. На фіг. 6 показаний ІЧ-спектр 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти, трометамінової солі. На фіг. 7 показана термограма DSC 2-{[3'-етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4іл]аміно}нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фіг. 8 показаний зразок DVS 2-{[3'-етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4іл]аміно}нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фіг. 9 показаний ІЧ-спектр 2-{[3'-етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4іл]аміно}нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фіг. 10 показана термограма DSC моногідрату 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фіг. 11 показаний зразок DVS моногідрату 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фігурі 12 показаний ІЧ-спектр моногідрату 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти, меглумінової солі. На фіг. 13 показана термограма DSC 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти, трометамінової солі. На фіг. 14 показаний зразок DVS 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти, трометамінової солі. На фіг. 15 показаний ІЧ-спектр 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти, трометамінової солі. 2 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На фіг. 16 показана термограма DSC 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти, L-аргінінової солі. На фіг. 17 показаний зразок DVS 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти, L-аргінінової солі. На фіг. 18 показаний ІЧ-спектр 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти, L-аргінінової солі. Детальний опис винаходу При описі солей, композицій та способів цього винаходу наступні терміни мають наступні значення, якщо не вказано інше. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для здійснення лікування при введенні пацієнту, який потребує такого лікування. Термін "лікування", як тут використовується, означає лікування захворювання або медичного стану у пацієнта, який включає: (a) профілактику захворювання або медичного стану від виникнення, тобто профілактичне лікування пацієнта; (б) полегшення захворювання або медичного стану, тобто регресію захворювання або медичного стану у пацієнта; (в) пригнічення захворювання або медичного стану, тобто розвитку захворювання чи медичного стану у пацієнта; або (г) полегшення симптомів захворювання або медичного стану у пацієнта. Термін "сольват" означає комплекс або агрегат, утвореної однією або кількома молекулами розчинника, тобто сполука за даним винаходом або його фармацевтично прийнятна сіль і одна або декілька молекул розчинника. Такі сольвати зазвичай являють собою кристалічні тверді речовини, що містять по суті фіксоване молярне співвідношення розчиненої речовини і розчинника. Конкретні розчинники включають, наприклад, воду, метанол, етанолу, ізопропанол, оцтову кислоту і їм подібні. Коли розчинником є вода, отриманий сольват являє собою гідрат. Аутоімунні захворювання, яким можна запобігти, або які можуть виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системну червону волчанку, розсіяний склероз, псоріаз, анкілозуючий спондиліт, грануломатоз Вегенера, ювенільний ідіопатичний поліартрит, запальне захворювання кишечнику, таке як виразковий коліт і захворювання Крона, синдром Рейтера, фіброміалгію і діабет 1 типу. Імунні і запальні захворювання, яким можна запобігти, або які можуть виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, астму, хронічне обструктивне захворювання легенів, респіраторний дистрес-синдром, гострий або хронічний панкреатит, захворювання трансплантат проти господаря, хронічний саркоїдоз, відторгнення трансплантата, контактний дерматит, атопічний дерматит, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, синдромом Бехета, запальні стани зору, такі як кон'юнктивіт та увеїт. Деструктивні кісткові порушення, яким можна запобігти, або які можуть виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, остеопороз, остеоартрит і множинне зв'язане з мієломою захворювання кісток. Злоякісні неопластичні захворювання, яким можна запобігти, або які можуть виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, раком простати, яєчників і головного мозку. Пов'язані з ангіогенезом порушення, яким можна запобігти, або які можуть виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, гемангіоми, очну неоваскуляризацію, дегенерацію жовтої плями або діабетичну ретинопатію. Вірусні захворювання, яким можна запобігти, або які можуть виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, ВІЛ-інфекцію, гепатит та цитомегаловірусну інфекцію. Інфекційні захворювання, яким можна запобігти, або які можуть виліковуватися, включають, але не обмежуються ними, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грам-негативний сепсис, синдром токсичного шоку, шігелліоз та інші протозойні інвазії, такі як малярія. Як тут використовується, термін алкіл включає необов'язково заміщені лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, переважно 1 або 2 атома вуглецю. Бажаними замісниками алкільних груп є атоми галогену і гідроксигрупи, більш бажано атоми галогену. Алкільні групи являються бажано незаміщеними, заміщеними 1 або 2 гідроксигрупами, або є пергалогеналкільними групами. Більш бажано, алкільна група є незаміщеною алкільною групою або пергалогеналкільною групою. Пергалогеналкільна група є алкільною групою, у якій кожен атом водню заміщений атомом галогену. Бажаними пергалогеналкільними групами є –CF3 і –CCl3. Найбільш бажано, алкільна група є незаміщеною. 3 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклади відповідних алкільних груп включають метильний, етильний, н-пропільний, ізопропільний, н-бутильний, втор-бутильний і трет-бутильний радикали. Метил є бажаним. Незаміщений метил є найбільш бажаним. Як тут використовується, термін алкоксигрупа включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені оксивміщуючі радикали, кожен містить від 1 до 4 атомів вуглецю, бажано 1 або 2 атома вуглецю. Бажаний замісниками у алкоксигрупах є атоми галогену і гідроксигрупи, більш бажано атоми галогену. Алкоксигрупи бажано є незаміщеними, заміщені 1 або 2 гідроксигрупами або пергалогеналкоксигрупами. Більш бажано, алкоксигрупа є незаміщеною алкоксигрупою або пергалогеналкоксигрупою. Пергалогеналкоксигрупа являє собою алкоксигрупу, в якій кожен атом водню заміщений атомом галогену. Бажаними пергалогеналкоксигрупами є –OCF3 і –OCCl3. Найбільш бажано, алкоксигрупа являє собою зазначену пергалогеналкоксигрупу. Приклади підходящих алкоксигруп включають метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізо-пропоксигрупу, н-бутоксигрупу, втор-бутоксигрупу і трет-бутоксигрупу. Метоксигрупа є бажаною. Тригалогенметоксигрупа є більш бажаною. Трифторметоксигрупа є найбільш бажаною. Як тут використовується, алкільні групи або алкоксигрупи, присутні в загальних структурах за даним винаходом, є "необов'язково заміщеними". Це означає, що ці алкільні або алкоксигрупи можуть бути незаміщеними або заміщені в будь-якому положенні одним або декількома, наприклад, 1, 2 або 3 описаними замісниками. Коли присутні один або декілька замісників, кожен замісник може бути однаковим або різним. Як тут використовується, термін атом галогену позначає атоми хлору, фтору, брому або йоду, зазвичай атом фтору, хлору чи брому, найбільш бажано бром або фтор. Термін галоген при використанні як приставки має те ж значення. В одному варіанті здійснення цього винаходу, в похідному амінонікотинової кислоти a формули (I) R представляє собою групу, вибрану з атомів галогену і C 1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і a гідроксигруп. Бажано, R представляє собою групу, вибрану із атомів галогену і C 1-4алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 атомами галогену. Більш a бажано, R представляє собою групу, вибрану із атомів галогену і C 1-2-алкоксигруп, які заміщені a 1, 2 або 3 атомами галогену. Найбільш бажано, R являє собою групу, обрану з атомів галогену і тригалогенметоксигруп. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, в похідному амінонікотинової кислоти b формули (I) R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і атомів галогену. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, в похідному амінонікотинової кислоти c формули (I) R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і C 1-4-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і c гідроксигруп. Бажано, R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і C 1-4-алкільних c груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 атомами галогену. Більш бажано, R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і C 1-2-алкільних груп, які необов'язково c можуть бути заміщені 1, 2 або 3 атомами галогену. Найбільш бажано, R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і незаміщених C1-2 алкільних груп. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, в похідному амінонікотинової кислоти d формули (I) R представляє собою групу, вибрану з атомів водню і C 1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і d гідроксигруп. Бажано, R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і C 1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену. d Більш бажано, R являє собою групу, вибрану з атомів водню і C1-2-алкоксигруп, які d необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 заступниками галогену. Найбільш бажано, R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і незаміщених C 1-2-алкоксигруп. Для усунення сумнівів, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", являє собою групу NR 1R2R3, де R1-R3 являють собою атоми водню або органічні радикали. Так, амін, який використовується для утворення солі сполуки формули (I), не має чистого заряду до стадії солеутворення. Так, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", не є іоном амінію, таким як, наприклад, холін. Фахівець у цій галузі техніки легко підбере фармацевтичні прийнятні аміни, які підходять для утворення кристалічних адитивних солей із сполуками формули (I). Кристалічність може бути поліпшена, наприклад, підвищуючи полярність таких амінів. Це зазвичай досягається додаванням інших гідроксильних груп. 4 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як тут використовується, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", зазвичай є лінійним або розгалуженим C 1-C10-алканом, який заміщений однією або кількома гідроксильними групами та / або карбоксильними групами, і однією або кількома групами -NRaRb, де Ra і Rb незалежно вибрані з атомів водню, лінійних або розгалужених C1-C4-алкільних груп і груп -(C=NH)-NH2, де алкільні групи є незаміщеними або заміщені однією або кількома гідроксильними групами, або Ra і Rb і атом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 4-8-членне N-яке містить гетероциклічне кільце. Як тут використовується, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", переважно є лінійним або розгалуженим C 1-C10-алканом, який заміщений однією або кількома гідроксильними групами та / або карбоксильними групами і однією або кількома групами-NRaRb, де Ra і Rb незалежно вибрані з атомів водню і лінійних або розгалужених C1-C4-алкільних груп, де алкільні групи є незаміщеними або заміщені однією чи кількома гідроксильними групами, або Ra і Rb і атом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 4-8-членне N-вміщуюче гетероциклічне кільце. Зазначене 4-8-членне N-вміщуюче гетероциклічне кільце зазвичай є неароматичним насиченим або ненасиченим кільцем, що містить атом N, з яким пов'язані Ra і Rb, і 0, 1 або 2 інших гетероатома, вибраних з N, O і S. Бажано, воно являє собою 5-6-членне насичене кільце, що містить 0 або 1 вказаний інший гетероатом. Зазвичай, зазначений інший гетероатом являє собою атом O. Бажано, N-вміщуюче гетероциклічне кільце являє собою морфолінове або піролідинове кільце. Зазвичай, C1-C10-алкан являє собою C1-C8-алкан, бажано C2-C8-алкан, більш бажано C2-C6алкан, найбільш бажано C4-C6-алкан. Зазвичай, C1-C10-алкан заміщений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 гідроксильними групами, бажано 1, 2, 3, 4, 5 або 6 гідроксильними групами, більш бажано 1, 2, 3, 4 або 5 гідроксильними групами, найбільш бажано 3, 4 або 5 гідроксильними групами. Зазвичай, C1-C10-алкан заміщений 1 або 2 карбоксильними групами, переважно однією карбоксильною групою. Зазвичай, C1-C10-алкан заміщений 1, 2, 3 або 4 групами-NRaRb, переважно 1 або 2 групамиNRaRb, більш бажано однією групою-NRaRb. Зазвичай, C1-C4- алкільні групи, присутні в якості Ra або Rb, є незаміщеними або заміщені 1 гідроксильною групою. Бажано, C1-C4 алкільні групи, присутні в якості Ra або Rb, є незаміщеними. Зазвичай, C1-C4- алкільні групи, присутні в якості Ra або Rb, являють собою C 1-C2- алкільні групи, бажано метильні групи. Зазвичай, не більше однієї групи Ra і Rb представляє групу - (C=NH)-NH2. Коли Rb являє собою групу - (C=NH)-NH2, Ra бажано представляє собою атом водню. Бажано, Ra являє собою атом водню, і Rb вибраний з атомів водню, незаміщеного метилу і груп -(C=NH)-NH2. Більш бажано, Ra являє собою атом водню, і Rb вибраний з атомів водню і незаміщеного метилу. У бажаному варіанті здійснення, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", являє собою лінійний або розгалужений C 2-C6-алкан, який заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 гідроксильними групами або 1 групою карбонової кислоти, і 1 або 2 групами-NRaRb, де Ra і Rb незалежно вибрані з атомів водню, C 1-C2-алкільних груп і груп (C=NH)-NH2, де алкільні групи є незаміщеними або заміщені 1 гідроксильною групою, або Ra і Rb і атом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 5-6-членне N-вміщуюче гетероциклічне кільце. В іншому бажаному варіанті здійснення, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", являє собою лінійний або розгалужений C 2-C6-алкан, який заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 гідроксильними групами і 1 групою-NRaRb, де Ra і Rb незалежно вибрані з атомів водню і C1-C2-алкільних груп, де алкільні групи є незаміщеними або заміщені 1 гідроксильною групою, або Ra і Rb і атом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 5-6-членне Nвміщуюче гетероциклічне кільце. У більш бажаному варіанті здійснення, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", являє собою лінійний або розгалужений C 2-C6-алкан, який заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 гідроксильними групами або 1 групою карбонової кислоти, і 5 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 однією або двома групами NRaRb, де Ra і Rb незалежно вибрані з атомів водню, C 1-C2алкільних групи і груп -(C=NH)-NH2, і де алкільні групи є незаміщеними або заміщені 1 гідроксильною групою. В іншому більш бажаному варіанті здійснення, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", являє собою лінійний або розгалужений C2-C6-алкан, який заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 гідроксильними групами і однією групою-NRaRb, де Ra і Rb незалежно вибрані з атомів водню і C 1-C2- алкільних груп, де алкільні групи є незаміщеними або заміщені 1 гідроксильною групою. У найбільш бажаному варіанті здійснення, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", являє собою лінійний або розгалужений C 4-C6-алкан, який заміщений 3, 4 або 5 гідроксильними групами або 1 групою карбонової кислоти, і однією або двома групами NRaRb, де Ra є водень і Rb вибраний з атома водню, незаміщеної метильної групи і групи -(C=NH)-NH2. В іншому найбільш бажаному варіанті здійснення, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", являє собою лінійний або розгалужений C4-C6- алкан, який заміщений 3, 4 або 5 гідроксильними групами і однією групоюNRaRb, де Ra є водень, і Rb вибраний з атома водню і незаміщеної метильної групи. В іншому варіанті здійснення, "амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп", особливо "амін, що містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп", являє собою лінійний або розгалужений C 4-C6- алкан, який заміщений 1 або 2 карбоксильними групами, і 3 або 4 групами NRaRb, де Ra є водень і Rb вибраний з атома водню і незаміщеної метильної групи. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, амін вибраний з групи, що складається з Lаргініну, деанолу (2 - (диметиламіно) етанолу), діетаноламіну (2,2 '-імінобіс (етанолу)), діетилетаноламіну (2 - (діетіламіно) етанолу), етаноламіну (2-аміноетанол), меглуміну (Nметилглюкамін), 2-морфолінетанолу (4 - (2-гідроксиетил) морфолін), 1 - (2-гідроксиетил) піролідин, триетаноламіну (2,2 ', 2''-нітрілотріс (етанолу)) і трометаміну (2-аміно-2(гідроксиметил) пропан-1,3-діол). Бажано, амін вибраний з групи, що складається з L-аргініну, діетаноламіну (2,2 '-імінобіс (етанолу)), меглуміну (N-метилглюкамін), триетаноламіну (2,2', 2''нітрілотріс (етанолу)) і трометаміну (2-аміно-2-(гідроксиметил) пропан-1,3-діол). У бажаному варіанті здійснення цього винаходу амін, що містить одну або декілька гідроксильних та / або карбоксильних груп, містить дві або більше гідроксильних та / або одну або декілька карбоксильних груп. У бажаному варіанті здійснення цього винаходу амін містить тільки одну або декілька гідроксильних груп, бажано містить тільки дві або більше гідроксильних груп, тобто не містить карбоксильних груп. Зазначений амін, що містить одну або декілька гідроксильних груп, бажано дві або більше гідроксильних групи, бажано вибраний з групи, що складається з деанолу (2 (диметиламіно) етанолу), діетаноламіну (2,2 '-імінобіс (етанолу)), діетилетаноламіну (2 (діетіламіно) етанолу), етаноламіну (2-аміноетанол), меглуміну (N-метилглюкамін), 2морфолінетанолу (4 - (2-гідроксиетил)-морфолін), 1 - (2-гідроксиетил) піролідин, триетаноламіну (2,2 ', 2''-нітрілотріс (етанолу)) і трометаміну (2-аміно-2-(гідроксиметил) пропан-1,3-діол). У бажаному варіанті здійснення цього винаходу амін містить тільки одну або декілька гідроксильних груп, бажано містить тільки дві або більше гідроксильних груп, вибраний з групи, що складається з діетаноламіну, меглуміну, триетаноламіну і трометаміну, бажано вибраний з групи, що складається з меглуміну і трометаміну. У бажаному варіанті здійснення цього винаходу амін містить тільки одну або декілька карбоксильних груп, тобто не містить гідроксильних груп. Бажано, зазначений амін, що містить одну або декілька карбоксильних груп, бажано одну карбоксильну групу, є L-аргінін. У бажаному варіанті здійснення цього винаходу в похідному амінонікотинової кислоти a формули (I) R представляє собою групу, вибрану з атомів галогену і C1-4-алкоксигруп, бажано групу, вибрану із атомів галогену і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 b або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і гідроксигруп; R являє собою групу, вибрану з c атомів водню і атомів галогену, R представляє собою групу, вибрану з атомів водню і C 1-4алкільних груп, бажано групу, вибрану із атомів галогену і C 1-2-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і гідроксигруп; і Rd являє собою групу, вибрану з атомів водню і C 1-4-алкоксигруп, бажано групу, вибрану із атомів 6 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 галогену і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і гідроксигруп. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу похідне амінонікотинової кислоти формули (I) вибрано з групи, що складається з кислоти формули (I) вибрано із групи, що складається з 2{[3'-етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4-іл]аміно}нікотинової кислоти (2-(3'-етокси-3(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота), 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти (2-(3,5-дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота) і 2[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти (2-(3'-етокси-3,5дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота). У бажаному варіанті здійснення даного винаходу амін вибраний з групи, що складається з a меглуміну і трометаміну, і в похідному амінонікотинової кислоти формули (I) R являє собою групу, вибрану з атомів галогену і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 b c або 3 атомами галогену; R являє собою групу, вибрану з атомів водню і атомами галогену, R являє собою групу, вибрану з атомів водню і C 1-2-алкільних груп, які необов'язково можуть бути d заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і гідроксигруп; і R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і гідроксигруп. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу амін є L-аргінін, і в похідному a амінонікотинової кислоти формули (I) R являє собою групу, вибрану з атомів галогену і C 1-2b алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 атомами галогену; R являє c собою групу, вибрану з атомів водню і атомів галогену, R представляє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-2-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 d замісниками, вибраними з атомів галогену і гідроксигруп; і R являє собою групу, вибрану з атомів водню і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з атомів галогену і гідроксигруп. Особливо бажаними є солі: 2-{[3'-етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4-іл]аміно}нікотинова кислота, меглумінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, меглумінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, трометамінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, меглумінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, трометамінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, L-аргінінова сіль, і їх фармацевтично прийнятні сольвати. Зазвичай, кристалічна сіль за зображенням меглуміну і 2-{[3'-етокси-3-(трифторметокси)1,1'-біфеніл-4-іл]аміно}нікотинової кислоти відповідає формулі (II): F HO OH Ho O N-CH3 HO OH 40 H OH F F O H N O N (II) Зазвичай, кристалічна сіль за винаходом меглуміну і 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4іл)аміно]нікотинової кислоти за винаходом відповідає формулі (III): H OH HO Ho O N-CH3 HO OH OH H N N F F (III) Зазвичай, кристалічна сіль за винаходом трометаміну і 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл4-іл)аміно]нікотинової кислоти за винаходом відповідає формулі (IV): 7 UA 105786 C2 Ho HO O H N NH2 HO OH N F F (IV) Зазвичай, кристалічна сіль за винаходом меглуміну і 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл4-іл)аміно]нікотинової кислоти за винаходом відповідає формулі (V): H HO Ho OH O HO OH F H N N-CH3 N OH O F CH3 5 (V) Зазвичай, кристалічна сіль за винаходом трометаміну і 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'біфеніл-4-іл)аміно]нікотинової кислоти за винаходом відповідає формулі (VI): HO Ho O F NH2 H N HO OH N 10 O F CH3 (VI) Зазвичай, кристалічна сіль за винаходом L-аргініну і 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл4-іл)аміно]нікотинової кислоти за винаходом відповідає формулі (VII): HO O COOH H2N F H N NH NH N O F CH3 NH2 15 20 25 30 (VII) Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сіль, як визначено вище, в терапевтично ефективній кількості і фармацевтично прийнятний носій. У варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція також включає терапевтично ефективну кількість одного або кількох інших терапевтичних агентів. Даний винахід також відноситься до комбінацій, що включають сіль за даним винаходом і один або декілька інших терапевтичних агентів, і фармацевтичним композиціям, що включають такі комбінації. Даний винахід також належить до солі за винаходом, як тут описано, комбінації солі за даним винаходом разом з одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або фармацевтичної композиції, що включає такі комбінації, для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази, зокрема, де патологічний стан або захворювання вибрано з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної волчанки, псоріазу та саркоїдозу. Даний винахід далі належить до застосування солі за винаходом, комбінації солі за даним винаходом разом з одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або фармацевтичної композиції, що включає таку комбінацію, для виготовлення препарату або лікарського засобу для лікування цих захворювань. Даний винахід також належить до способу лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази, зокрема, де 8 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 патологічний стан або захворювання вибрано з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної волчанки, псоріазу та саркоїдозу, що включає введення солі за даним винаходом в терапевтично ефективній кількості. Даний винахід також належить до способу лікування, що включає введення комбінації солі за винаходом в терапевтично ефективній кількості разом з одним або декількома іншими терапевтичними агентами, або введення фармацевтичної композиції, що включає таку комбінацію в терапевтично ефективній кількості. Загальні методики синтезу Солі за даним винаходом можуть бути отримані описаними тут способами і методиками, або використовуючи аналогічні засоби і методики. Ясно, що коли вказані звичайні або бажані умови способу (тобто температури реакції, час, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск і т.д.), інші умови способу також можуть використовуватися, якщо не вказано інше. Оптимальні умови реакції можуть змінюватись в залежності від використовуваних реагентів або розчинника, але такі умови можуть визначатися фахівцем в даній області техніки шляхом рутинного здійснення методик. Способи отримання солей за даним винаходом складають інші варіанти здійснення за винаходом, і описані далі в методиках. Солі за даним винаходом можуть бути отримані з відповідного похідного азабіфеніламінобензойної кислоти формули (I) і з трометаміну, який є комерційно доступним, наприклад від Aldrich. Відповідні інертні розріджувачі для цієї реакції включають, але не обмежуються ними, ацетон, ацетонітрил, етилацетат, хлороформ, N, N-диметилформамід, етанол, ізопропанол, нітрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, діізопропіловий ефір, циклогексан, бутанол, вода, 3-пентанон, толуол, хлорбензол та ізобутилацетат і їм подібні, і їх суміші, що не обов'язково містять воду. Після закінчення кожної з вищевикладених реакцій, сіль може бути виділена з реакційної суміші будь-якими звичайними методами, такими як осадження, концентрування, центрифугування і їм подібні. Ясно, що хоча вказані конкретні умови способу (тобто температури реакції, час, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск і т.д.), інші умови способу також можуть використовуватися, якщо не вказано інше. Водорозчинна сіль за даним винаходом зазвичай містить від близько 0,60 до 1,20 молярних еквівалента похідного амінонікотинової кислоти формули (I) на молярний еквівалент вільної основи, зазвичай близько від 0,85 до 1,15 молярних еквівалента похідного амінонікотинової кислоти формули (I) на молярний еквівалент вільної основи, зазвичай близько 1 молярного еквівалента похідного амінонікотинової кислоти формули (I) на молярний еквівалент вільної основи. Молярні співвідношення, описані в способах за винаходом, можуть легко визначатися різними способами, відомими фахівцю в даній галузі техніки. Наприклад, такі молярні 1 співвідношення можуть легко визначатися за допомогою H ЯМР. Альтернативно, методи елементного аналізу та ВЕРХ можуть використовуватися для визначення молярного співвідношення. Приклади Загальне. Реагенти, вихідні матеріали та розчинники отримували з комерційних джерел, і використовували в початковому вигляді. Були проведені тести на кристалізацію солей деяких похідних амінонікотинової кислоти формули (I) з широким рядом фармацевтично прийнятних основ (що включають серед інших аміак, L-аргінін, холін, лізин, метоксид магнію, меглумін, метоксид калію і трометамін) в діапазоні різних фармацевтично прийнятних розчинників (що включають серед інших ацетон, ацетонітрил, етилацетат, хлороформ, N, N-диметилформамід, етанол, ізопропанол, нітрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, діізопропіловий ефір, циклогексан, бутанол, воду, 3-пентанон, толуол, хлорбензол та ізобутилацетат). Солі з аміаком і гідроксидом магнію представляли собою масло або аморфні тверді речовини. Солі калію гідроксиду і гідроксиду натрію були гігроскопічними. З іншого боку, солі з хлористоводневою кислотою, метансульфоновою кислотою та сірчаною кислотою мали схожу або ще більш низьку розчинність в порівнянні з формою вільної кислоти. На додаток до цієї низькою розчинності, солі цих кислот показували дуже погані гігроскопічні властивості у воді. Тільки солі за даним винаходом не були ні гігроскопічними, ні такими, що розпливаються, і мали відносно високу температуру плавлення, дозволяючи здійснити їх мікронізацію, і мали тривалий термін зберігання (стабільність). 9 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Особливо добрі способи отримання адитивних солей за даним винаходом показані в наступних прикладах. Аналізи термограм диференціальної скануючої калориметрії (DSC) отримували за допомогою обладнання DSC-821 Mettler-Toledo, серійний номер 5117423874. Зразки зважували в алюмінієвій плашці, алюмінієву кришку поміщали зверху зразка та стискали за допомогою латунного дроту. Зразки врівноважували при 30 º C і нагрівали зі швидкістю 10 º C / хв до 350 º C. Інструмент калібрувати, використовуючи індій і цинкові стандарти. Спектри інфрачервоної спектроскопії (ІЧ) отримували, використовуючи інструмент Perkin Elmer Spectrum One FT-IR, реєстраційний номер 70749, обладнаний універсальним доступом ATR. Тверді зразки вводили безпосередньо в ATR. Діапазон запису становив від 650 до 4000 -1 см . Профілі динамічної сорбції парів (DVS) отримували, використовуючи інструмент Igasorp Hiden Isochema (реєстраційний номер IGA-SA-066). Після початкового періоду стабілізації принаймні дві ізотерми (при 25 º C) були отримані для кожного зразка: сорбція вологості від 0 до 95 % відносної вологості та десорбція вологості від 95 % відносної вологості до сухого стану. Обидві ізотерми виконували з кроками вологості 10 %, з мінімальним часом 10 хвилин і максимальним часом 30 хвилин для кожної стадії. Приклад 1: Одержання 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]-нікотинової кислоти, меглумінової солі 275 мг (1,4 ммоля) меглуміну розчиняли в 30 мл метанолу, і зазначений розчин додавали до суміші 500 мг (1,4 ммоль) 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти, розчиненої в мінімальній кількості тетрагідрофурану (7 мл). Через 30 хв перемішування при кімнатній температурі, розчин упарювали у вакуумі. Отриманий осад суспендували в 20 мл етилацетату при 77 º C протягом 30 хв, отриману суспензію потім відфільтровували, і отриманий осад сушили у вакуумі протягом 4 годин при 40 º C. Потім отримували 675 мг (вихід: 87 %) білої твердої речовини з чистотою 99,9 % за даними ВЕРХ. На фігурі 1 показана термограма DSC меглумінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Зразок показав характеристичну високу ендотерму з початком 136 º C, що відповідає плавленню або руйнуванню солі. Це показує, що зразок не перетворюється в жодні інші поліморфи, і не зазнає руйнування, підтверджуючи таким чином його високу стабільність. На фігурі 2 показаний зразок DVS меглумінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Підвищення маси було виміряно при відносній вологості (RH) 80 % (підвищення на 0,15 %) і 90 % (підвищення на 0,4 %). Відповідно до отриманих результатів, зазначена сіль не є гігроскопічною і не проявляє гістерезису. На фігурі 3 показаний ІЧ-спектр меглумінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Характерні сигнали з'являються при 3207, 1595, 1524, 1491, -1 1384, 1260, 1144, 1062, 1046, 1016, 842, 776 і 701 см . Приклад 2: Одержання 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл-4-іл) аміно]-нікотинової кислоти, трометамінової солі 170 мг (1,4 ммоль) трометаміну розчиняли в 20 мл метанолу, і отриманий розчин додавали до суміші 500 мг (1,4 ммоль) 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл -4-іл) аміно] нікотинової кислоти, розчиненої в мінімальній кількості тетрагідрофурану (6 мл). Через 30 хв перемішування при кімнатній температурі, розчин упарювали у вакуумі. Отримане масло розчиняли в 0,9 мл хлороформу при 61 º C,і суміш повільно охолоджували до кімнатної температури. Через 3 дні суспензію декантувалі, і отриманий осад сушили у вакуумі протягом 4 годин при 40 º C. 665 мг (вихід: 99 %) білої твердого речовини потім отримували з чистотою 99,9 % за даними ВЕРХ. На фігурі 4 показана термограма DSC трометамінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Зразок показав характеристичну високу ендотерму з початком 173 º C, що відповідає плавленню або руйнуванню солі. Це показує, що зразок не перетворюється в жодні інші поліморфи, і не зазнає руйнування, підтверджуючи таким чином його високу стабільність. На фігурі 5 показаний зразок DVS трометамінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Підвищення маси було виміряно при відносній вологості (RH) 80 % (підвищення на 0,1 %) і 95 % (підвищення на 2,0 %). Відповідно до отриманих результатів, зазначена сіль не є гігроскопічною і не проявляє гістерезису. На фігурі 6 показаний ІЧ-спектр трометамінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Характерні сигнали з'являються при 2971, 1609, 1574, 1551, 1526, 1491, 1455, 1411, 1387, 1324, 1282, 1259, 1242, 1169, 1148, 1064, 1025, 858 і 776 см 1 . 10 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 3: Одержання 2-(3'-етокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)-нікотинової кислоти, меглумінової солі 26 мг (0,133 ммоля) меглуміну додавали до суміші 90 мг (0,215 ммоля) 2-(3'-етокси-3(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинової кислоти, розчиненої в мінімальній кількості тетрагідрофурану (9 мл). Через 30 хв перемішування при кімнатній температурі розчин упарювали у вакуумі. Отриманий осад суспендували в 18 мл етилацетату при 77 º C протягом 30 хв. Отриману суспензію потім охолоджували до 20 º C мінімум протягом 1 години, охолоджували до 0-5 º C протягом 1 години, відфільтровували, і отриманий осад сушили у вакуумі протягом 4 годин при 50 º C. 70 мг (вихід: 53 %) білої твердого речовини потім отримували з чистотою 100 % за даними ВЕРХ. На фігурі 7 показана термограма DSC меглумінової солі 2-(3'-етокси-3(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинової кислоти. Зразок показав характеристичну високу ендотерму з початком 116 º C, що відповідає плавленню або руйнуванню солі. Це показує, що зразок не перетворюється в жодні інші поліморфи, і не зазнає руйнування, підтверджуючи таким чином його високу стабільність. На фігурі 8 показаний зразок DVS меглумінової солі 2-(3'-етокси-3-(трифторметокси)біфеніл4-іламіно)нікотинової кислоти. Підвищення маси було виміряно при відносній вологості (RH) 80 % (підвищення на 2,7 %) і 90 % (підвищення на 6,2 %). Відповідно до отриманих результатів, зазначена сіль не є гігроскопічною і не проявляє гістерезису. На фігурі 9 показаний ІЧ-спектр меглумінової солі 2-(3'-етокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4іламіно)нікотинової кислоти. Характерні сигнали з'являються при 3663, 2987, 1593, 1522, 1492, -1 1457, 1391, 1317, 1236, 1216, 1171, 1088, 1062, 1047, 1009, 858, 777 і 694 см . Приклад 4: Одержання 2 - (3,5-дифтор-2-метілбіфеніл-4-іламіно)-нікотинової кислоти, меглумінової солі 32 мг (0,164 ммоля) меглуміну додавали до суміші 90 мг (0,265 ммоля) 2 - (3,5-дифтор-2метилбіфеніл-4-іламіно) нікотинової кислоти, розчиненої в мінімальній кількості тетрагідрофурану (9 мл). Через 30 хв перемішування при кімнатній температурі розчин упарювали у вакуумі. Отриманий осад суспендували в 4 мл трет-бутилметилового ефіру і 2 мл метиленхлориду, і перемішували при 20 º C до повного розчинення. Розчинник частково видаляли при 20 º C у вакуумі до осадження твердої речовини. Отриману суспензію потім охолоджували до 0-5 º C мінімум протягом 1 години, відфільтровували, і отриманий осад сушили у вакуумі протягом 4 годин при 50 º C. 58 мг (вихід: 41 %) білуватої твердої речовини потім отримували з чистотою 100 % за даними ВЕРХ. На фігурі 10 показана термограма DSC моногідрату меглумінової солі 2 - (3,5-дифтор-2метилбіфеніл-4-іламіно) нікотинової кислоти. Зразок показав дві невеликі ендотерми з початком 79 º C та 121 º C. Перша ймовірно відповідає втраті води, і друга відповідає плавленню або руйнуванню безводної форми. Ніяких інших перетворень не спостерігали. На фігурі 11 показаний зразок DVS моногідрату меглумінової солі 2 - (3,5-дифтор-2метилбіфеніл-4-іламіно) нікотинової кислоти. Це профіль DVS показав чотири ізотерми (замість звичайних двох), відповідаючи профілям абсорбції-десорбції моногідрату і безводної форми. Відповідно до результатів, форма гідрату і безводна форма не є гігроскопічними. Безводна може бути отримана сушінням моногідрату. На фігурі 12 показаний ІЧ-спектр моногідрату меглумінової солі 2 - (3,5-дифтор-2метилбіфеніл-4-іламіно) нікотинової кислоти. Характерні сигнали з'являються при 3675, 2987, -1 2901, 1596, 1579, 1517, 1493, 1454, 1419, 1380, 1317, 1259, 1146, 1075, 973, 859, 766 і 697 см . Приклад 5: Одержання 2 - (3,5-дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)-нікотинової кислоти, трометамінової солі 31,5 мг (0,260 ммоля) трометаміну розчиняли в 25 мл метанолу, і зазначений розчин додавали до суміші 55 мг (0,161 ммоля) 2 - (3,5-дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно) нікотинової кислоти, розчиненої в мінімальній кількості тетрагідрофурану (6,6 мл). Через 30 хв перемішування при кімнатній температурі розчин упарювали у вакуумі. Отримане масло розчиняли в 4,4 мл хлороформу при 61 º C, і суміш повільно охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Суспензію охолоджували до 0-5 º C протягом 1 години, відфільтровували, і отриманий осад сушили у вакуумі протягом 4 годин при 50 º C. 77 мг (вихід: 99 %) білуватої твердої речовини потім отримували з чистотою 100 % за даними ВЕРХ. На фігурі 13 показана термограма DSC трометамінової солі 2 - (3,5-дифтор-2-метилбіфеніл4-іламіно) нікотинової кислоти. Зразок показав дві ендотерми з початком 81 і 98º C. Остання відповідає плавленню або руйнуванню солі. На фігурі 14 показаний зразок DVS трометамінової солі 2 - (3,5-дифтор-2-метилбіфеніл-4іламіно) нікотинової кислоти. Підвищення маси було виміряно при відносній вологості (RH) 80 % 11 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 (підвищення на 5,7 %) і 90 % (підвищення на 14,9 %). Відповідно до отриманих результатів, зазначена сіль є трохи гігроскопічною, але без гістерезису: не спостерігали стабільної гідратації. На фігурі 15 показаний ІЧ спектр трометамінової солі 2 - (3,5-дифтор-2-метилбіфеніл-4іламіно) нікотинової кислоти. Характерні сигнали з'являються при 3663, 3185, 2988, 1599, 1576, -1 1515, 1492, 1461, 1422, 1381, 1349, 1311, 1288, 1259, 1221, 1152, 1042, 974, 858 і 769 см . Приклад 6: Одержання 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл-4-іл) аміно]-нікотинової кислоти, L-аргінінової солі 245 мг (1,4 ммоль) L-аргініну розчиняли в 6 мл води, і отриманий розчин додавали до суміші 500 мг (1,4 ммоль) 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1' -біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти, розчиненої в мінімальній кількості тетрагідрофурану (7 мл). Через 30 хв перемішування при кімнатній температурі розчин упарювали у вакуумі. Отриманий осад суспендували в 20 мл метанолу при 65 º C протягом 30 хв, отриману суспензію відфільтровували, і отриману тверду речовину сушили у вакуумі протягом 4 годин при 40 º C. 680 мг (вихід 91 %) білої твердої речовини потім отримували з чистотою 99,9 % за даними ВЕРХ. На фігурі 16 показана термограма DSC L-аргінінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Зразок показав характеристичну високу ендотерму з початком 253 º C, що відповідає плавленню або руйнуванню солі. Це показує, що зразок не перетворюється в жодні інші поліморфи, і не зазнає руйнування, підтверджуючи таким чином його високу стабільність. На фігурі 17 показаний зразок DVS L-аргінінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Підвищення маси було виміряно при відносній вологості (RH) 80 % (підвищення на 0,1 %) і 90 % (підвищення на 0,30 %). Відповідно до отриманих результатів, зазначена сіль не є гігроскопічною і не проявляє гістерезису. На фігурі 18 показаний ІЧ спектр L-аргінінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл4-іл) аміно] нікотинової кислоти. Характерні сигнали з'являються при 3439, 3315, 2988, 1684, 1601, 1575, 1528, 1489, 1472, 1453, 1405, 1390, 1348, 1318, 1263, 1236, 1162, 1143, 1044, 1022, -1 936, 899, 870, 852, 829, 804, 772, 727, 691, і 658 см . Порівняльний приклад 1: Отримання адитивного продукту сполуки формули (I) і холіну Додавання холіну, фармацевтично прийнятного іона амінію, до сполуки формули (I) призводить до утворення масел або аморфних твердих речовин. Тест на водорозчинність Розчинність сполук прикладів 1-5 в воді при кімнатній температурі визначали разом з розчинністю відповідних вільних кислот. Результати показані нижче в таблиці 1. Пр. C1 Пр. 1 Пр. 2 C2 Пр. 3 C3 Пр. 4 Пр. 5 Пр. 6 Водорозчинність @ 25ºC. (мг/мл у вигляді кислоти) Продукт 2-[(3,5-Дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота 2-[(3,5-Дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, меглумінова сіль 2-[(3,5-Дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, трометамінова сіль 2-{[3'-Етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4іл]аміно}нікотинова кислота 2-{[3'-Етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4іл]аміно}нікотинова кислота, меглумінова сіль 2-[(3,5-Дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота 2-[(3,5-Дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, меглумінова сіль 2-[(3,5-Дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, трометамінова сіль 2-[(3,5-Дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, L-аргінінова сіль 0,004 2,810 0,870 0,008 0,478 0,002 0,210 0,490 0,690 35 Як видно з таблиці, солі за цим винаходом проявляють більш високу розчинність в порівнянні з відповідними вільними кислотами. Особливо добрі результати отримані для меглумінової солі, трометамінової солі і L-аргінінової солі 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1' 12 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти (Пр. 1, Пр. 2 і Пр. 6), особливо для меглумінової солі 2 [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл-4-іл) аміно]-нікотинової кислоти (Пр. 1). Фармацевтичні композиції Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають сіль за винаходом або її фармацевтично прийнятний сольват і фармацевтично прийнятний носій. Солі за даним винаходом корисні для лікування або профілактики захворювань, які, як відомо, чутливі до поліпшення при лікуванні інгібітором дигідрооротатдегідрогенази. Такі захворювання включають, але не обмежуються ними, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, грануломатоз Вегенера, системну червону волчанку, псоріаз та саркоїдоз. Солі за даним винаходом також можуть об'єднуватися з іншими активними сполуками для лікування захворювань, які, як відомо, чутливі до поліпшення при лікуванні інгібітором дигідрооротатдегідрогенази. Комбінації за даним винаходом необов'язково можуть включати одну або кілька додаткових активних речовин, які, як відомо, корисні для лікування аутоімунних захворювань, імунних і запальних захворювань, деструктивних кісткових порушень, злоякісних неопластичних захворювань, ангіогенних порушень, вірусних захворювань та інфекційних захворювань, такі як (a) анти-TNF-альфа моноклональні антитіла, такі як інфліксімаб, цертолізумаб пегол, голімумаб, адалімумаб і AME-527 від Applied Molecular Evolution, (b) антиметаболітичні сполуки, такі як мізорібін, циклофосфамід і азатіопірин, (c) інгібітори кальциневрину (PP-2B) / інгібітори експресії INS, такі як циклоспорин A, такролімус і ISA-247 від Isotechnika, (d) інгібітори циклооксигенази, такі як ацеклофенак, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, еторікоксіб, вальдекоксиб, люміракоксіб, цімікоксіб і LAS-34475 від Laboratorios Almirall, SA, (e) антагоністи TNF-альфа, такі як етанерцепт, ленерцепт, онерцепт і пегсунерцепт, (f) інгібітори активації NF-капаB (NFKB), такі як сульфазалазін і ігуратімод, (g) антагоністи рецептора IL-1, такі як анакінри і AMG-719 від Amgen, (h) інгібітори дигідрофолатредуктази (DHFR), такі як метотрексат, аміноптерін і CH-1504 від Chelsea, (i) інгібітори інозин 5'-монофосфатдегідрогенази (IMPDH), такі як мізорибін, рибавірин, тіазофурін, амітівір, мікофенолят мофетилу, рибамідін і мерімеподіб, (j) глюкокортикоїди, такі як преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, кортизол, гідрокортизон, триамцинолон ацетонід, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, клокортолона півалат, гідрокортизону ацепонат, метилпреднізолону сулептанат, бетаметазон бетіратпропіонат, дельтакортізон, дельтадегідрокортізон, преднізон, дексаметазону натрійфосфат, триамцинолон, бетаметазону валерат, бетаметазон, гідрокортизону натрійсукцінат, преднізолону натрійфосфат, гідрокортизону пробутат і діфлупреднат, (k) антиCD20 моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб, офатумумаб, окрелізумаб і TRU-015 від Trubion Pharmaceuticals, (l) націлені на B-клітини терапії, такі як BLYSS, BAFF, TACI-Ig і APRIL, (m) інгібітори p38, такі як AMG-548 (від Amgen), ARRY-797 (від Array Biopharma), хлорметіазолу едісилат, дорамапімод, PS-540446 (від BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (всі від GlaxoSmithKline), KC-706 (від Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (всі від Leo), SC-80036, SD-06 (всі від Pfizer), RWJ-67657 (від R.W. Johnson), RO-3201195, RO4402257 (всі від Roche), AVE-9940 (від Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (всі від Scios), TA-5493 (від Tanabe Seiyaku) і VX-745, VX-702 (всі від Vertex) і сполуки, заявлені або описані в іспанських заявках на винаходи ES2303758 і ES2301380, (n) інгібітори Jak3, такі як CP690550 (тазоцитиніб) від Pfizer, (o) інгібітори Syk, такі як R-112, R-406 і R-788 всі від Rigel, (p) інгібітори MEK, такі як ARRY-142886, ARRY-438162 (всі від Array Biopharma), AZD-6244 (від AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (всі від Pfizer), (q) антагоністи рецептору P2 × 7, такі як AZD-9056 від AstraZeneca, (r) агоністи S1P1, такі як фінголімод, CS-0777 від Sankyo і R-3477 від Actelion, (s) анти-CD49 моноклональні антитіла, такі як наталізумаб, (t) інгібітори інтегрину, такі як циленгітид, фіратеграст, валатеграста гідрохлорид, SB-273005, SB-683698 (всі від Glaxo), HMR-1031 від Sanofi-Aventis, R-1295 от Roche, BMS-587101 від BMS і CDP-323 від UCB Celltech, (u) анти-CD88 моноклональні антитіла, такі як екулізумаб і пекселізумаб, (v) антагоніст рецептору IL-6, такий як CBP-1011 від InKine і C-326 від Amgen, (w) анти IL-6 моноклональні антитіла, такі як ельсилімомаб, CNTO-328 від Centocor і VX-30 від Vaccinex, (x) анти-CD152 моноклональні антитіла, такі як іпілімумаб і тицилімумаб, (y) злиті білки, що включають позаклітинний домен цитотоксичного T-лімфоцит-зв'язаного антигену 4 людини (CTLA-4), пов'язаний з частинами імуноглобуліну G1 людини, такий як абатацепт, (z) агенти, корисні для лікування кісткових порушень, такі як бісфосфонати, такі як тілудронат динатрію, клодронат динатрію, динатрію памідронат, епідронат динатрію, ксідіфон (K, N сіль), алендронат натрію, нерідронат, диметилAPD, натрієва сіль ольпадронової кислоти, мінодронова кислота, апомін, гідрат ібандроната натрію і ризедронат натрію, (aa) інгібітори VEGF Try кінази, такі як пегаптаніб октанатрія, 13 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ваталаніба сукцинат, сорафеніб, вандетаніб, сунітініба малат, цетіраніб, пазопаніба гідрохлорид та AE-941 від AEterna Zentaris, (bb) інші сполуки, ефективні щодо аутоімунних захворювань, такі як солі золота, гідроксіхлорхінін, пеніциламін, K-832, SMP114 і AD452, (cc) інгібітори пуриннуклеозидної фосфорилази, такі як фородезину гідрохлорид, R-3421 від Albert Einstein College of Medicine, CI-972 і CI-1000 обидва від Pfizer, (dd) анти-RANKL моноклональні антитіла, такі як деносумаб, (ee) анти-CD25 моноклональні антитіла, такі як інолімомаб, дакліксімаб, базіліксімаб і LMB-2 від US National Cancer Institute, (ff) інгібітори гістондеацетілази (HDAC), такі як дівалпроекс натрію, ацетілдіналін, депсіпептид, натрію бутират, натрію фенілбутират, воріностат, MS-27-275 від Mitsui, вальпроєва кислота, піроксамід, трибутірін, PX-105684 від TopoTarget, MG-0103 від MethylGene, G2M-777 від TopoTarget і CG-781 від Celera, (gg) моноклональні антитіла анти колонієстимулюючого фактора (GM-CSF), такі як KB-002 від KaloBios, (hh) інтерферони, включаючи інтерферон бета 1a, такий як авонекс від Biogen Idec, цінновекс від CinnaGen і ребіф від EMD Serono, і інтерферон бета 1b, такий як бетаферон від Schering і бетазерон від Berlex, (ii) імуномодулятори, такі як BG-12 (похідні фумарової кислоти) від Biogen Idec / Fumapharm AG; лаквінімод (Teva і Active Biotech) або глатирамеру ацетат (Teva), і (jj) інгібітори аденозінаміногідролази, такі як кладрибін від Merck Serono. Коли сіль за даним винаходом використовується для лікування ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної волчанки, псоріазу та саркоїдозу, вона може бажано використовуватися в комбінації з іншими активними сполуками, які, як відомо, корисні для лікування захворювань, таких як ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, грануломатоз Вегенера, системна червона волчанка, псоріаз та саркоїдоз. Особливо бажаними активними речовинами для об'єднання з сіллю за винаходом для лікування або профілактики ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної волчанки, псоріазу та саркоїдозу є (a) анти-TNF-альфа моноклональні антитіла, такі як інфліксімаб, цертолізумаба пегол, голімумаб, адалімумаб і AME-527 від Applied Molecular Evolution, (b) антагоністи TNF-альфа, такі як етанерцепт, ленерцепт, онерцепт і пегсунерцепт, (c) інгібітори кальциневрину (PP-2B) / інгібітори експресії INS, такі як циклоспорин A, такролімус і ISA-247 від Isotechnika, (d) антагоністи рецептора IL-1, такі як анакінра і AMG-719 від Amgen, (e) анти-CD20 моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб, офатумумаб, окрелізумаб і TRU-015 від Trubion Pharmaceuticals, (f) інгібітори p38, такі як AMG-548 (від Amgen), ARRY-797 (від Array Biopharma), хлорметіазола едісілат, дорамапімод, PS-540446 (від BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (всі від GlaxoSmithKline), KC-706 (від Kemia), LEO-1606, LEO15520 (всі від Leo), SC-80036, SD-06 (всі від Pfizer), RWJ-67657 (від RW Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (всі від Roche), AVE-9940 (від Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (всі від Scios), TA-5493 (від Tanabe Seiyaku) і VX-745, VX-702 (всі від Vertex) і сполуки, заявлені або описані в іспанських заявках на винаходи ES2303758 і ES2301380, (g) інгібітори активації NF-капаB (NFKB), такі як сульфазалазін і ігуратімод, (h) інгібітори дигідрофолатредуктази (DHFR), такі як метотрексат, аміноптерін і CH-1504 від Chelsea, (n) інгібітори JAK3, такі як CP690550 (тазоцітініб) від Pfizer, (p) інгібітори MEK, такі як ARRY-142886, ARRY-438162 (всі від Array Biopharma), AZD-6244 (від AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (всі від Pfizer), (r) агоністи S1P1, такі як фінголімод, CS0777 від Sankyo і R-3477 від Actelion, (hh) інтерферони, включаючи інтерферон бета 1a, такий як авонекс від Biogen Idec, цінновекс від CinnaGen і ребіф від EMD Serono, і інтерферон бета 1b, такий як бетаферон від Schering і бетазерон від Berlex, (ii) імуномодулятори, такі як BG-12 (похідні фумарової кислоти) від Biogen Idec / Fumapharm AG і (jj) інгібітори аденозінаміногідролази, такі як кладрибін від Merck Serono. Комбінації за даним винаходом можуть використовуватися для лікування порушень, які чутливі до полегшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази. Так, даний винахід належить до способів лікування цих порушень, а також до застосування комбінацій за даним винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування цих порушень. Бажаними прикладами таких порушень є ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, грануломатоз Вегенера, системна червона волчанка, псоріаз та саркоїдоз, більш бажано ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит і псоріаз, і найбільш бажано ревматоїдний артрит. Активні сполуки в комбінаціях за даним винаходом можуть вводитися будь-яким підходящим способом, залежно від природи виліковуваного порушення, наприклад перорально (у вигляді сиропів, таблеток, капсул, коржів, складів контрольованого вивільнення, швидкорозчинних складів і т.д.); місцево (у вигляді кремів, мазей, лосьйонів, назальних спреїв або аерозолів і 14 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 т.д.); ін'єкцією (підшкірно, інтрадермального, внутрішньом'язово, внутрішньовенно і т.д.) або інгаляцією (у вигляді сухого порошку, розчину, дисперсії і т.д.). Активні сполуки в комбінації, тобто солі за даним винаходом, і інші необов'язкові активні сполуки можуть вводитися разом в одній фармацевтичній композиції або в різних композиціях, призначених для роздільного, одночасного, супутнього або послідовного введення одним або різними способами. В одному варіанті даний винахід належить до набору частин, що включає сіль за даним винаходом разом з інструкціями для роздільного, одночасного, супутнього або послідовного застосування в комбінації з іншою активною сполукою, корисною для лікування ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної волчанки, псоріазу та саркоїдозу. В одному варіанті даний винахід належить до упаковки, що включає сіль за даним винаходом та іншу активну сполуку, корисну для лікування ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, грануломатозу Вегенера, системної червоної волчанки, псоріазу та саркоїдозу. Фармацевтичні склади зазвичай можуть бути присутніми в єдиній дозованої формі, і можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими в області фармацевтики. Склади за даним винаходом, які підходять для перорального введення, можуть бути у формі капсул, саше, або таблеток, кожен містить попередньо певну кількість активного інгредієнта; в формі порошків або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі. Активний інгредієнт також може бути присутнім у вигляді болюсних ін'єкцій, електуарно або у вигляді пасти. Склад сиропу зазвичай є суспензією або розчин сполуки або солі в рідкому носії, наприклад етанолу, арахісовій олії, оливковій олії, гліцерині або воді з ароматом або агентом, що забарвлює. Коли композиція є у формі таблетки, будь-який фармацевтичний носій, зазвичай використовуваний для виготовлення твердих складів, може використовуватися. Приклади таких носіїв включають стеарат магнію, тальк, желатин, акацію, стеаринову кислоту, крохмаль, лактозу і сахарозу. Пігулка може бути отримана пресуванням або відливанням, необов'язково з одним або кількома додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути отримані пресуванням в підходящому пристрої активного інгредієнта у формі вільної потоку, такого як порошок або гранули, необов'язково змішуванням зі сполучним, лубрикантом, інертним розчинником, змащувальним, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Відлиті таблетки можуть бути отримані відливанням у відповідному пристрої суміші порошкової сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем. Таблетки необов'язково можуть бути покриті оболонкою або на них можуть бути зроблені позначки, і вони можуть бути складені так, що підходять для уповільненого або контрольованого вивільнення активного інгредієнта. Коли композиція є у формі капсули, підходить будь-який звичайний спосіб інкапсулювання, наприклад, використовуючи описані вище носії у твердій желатиновій капсулі. Коли композиція існує у формі м'якої желатинової капсули, може використовуватися будь-який фармацевтичний носій, зазвичай використовуваний для отримання дисперсій або суспензій, наприклад водні розчини камеді, целюлоз, силікатів або масел, і суміш вводять в м'яку желатинову капсулу. Сухі порошкові композиції для місцевої доставки в легені інгаляцією, наприклад, можуть існувати у формі капсул і картриджів, наприклад з желатину, або блістерів, наприклад з алюмінієвої фольги, для застосування в інгаляторі або повітряному інжекторі. Склади зазвичай містять порошкову суміш для інгаляції із сполуки за винаходом і підходящу порошкову основу (речовина носія), таку як лактозу або крохмаль. Застосування лактози є бажаним. Кожна капсула або картридж зазвичай може містити від 2 мкг і 150 мкг кожного терапевтично активного інгредієнта. Альтернативно, активний інгредієнт (інгредієнти) можуть не містити ексціпіентів. Типові композиції для назального введення включають композиції, зазначені вище для інгаляції, а також включають композиції, що не знаходяться під тиском, у формі розчину або суспензії в інертному носії, наприклад, вода, необов'язково в комбінації зі звичайними ексціпіентамі, такими як буфери, антимікробні засоби, агенти, що модифікують тонічність, і агенти, що модифікують в'язкість, які можуть вводитися через назальну помпу. Типові дермальні і трансдермальні склади включають зазвичай водний або неводний засіб доставки, наприклад крем, мазь, лосьйон або пасту, або існують у формі пластиру, пов'язки або мембрани з лікарським препаратом. Бажано композиція являє собою єдину дозовану форму, наприклад таблетку, капсулу або відмірену аерозольну дозу, таким чином, що пацієнт може вводити одну дозу. 15 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 Кількість кожного активного інгредієнта, потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, звичайно, буде змінюватись в залежності від індивідуальної активності, способу введення, виліковуваного пацієнта і конкретного виліковуваного порушення або захворювання. Ефективні дозування зазвичай знаходяться в діапазоні 2-2000 мг активного інгредієнта в день. Добова доза може вводитися одним або кількома прийомами, бажано від 1 до 4 прийомами в день. Бажано, активні інгредієнти вводять один або два рази на добу. Коли використовуються комбінації активних речовин, мається на увазі, що всі активні агенти вводять одночасно або в дуже короткий проміжок часу. Альтернативно, одна або дві активні речовини можуть бути введені вранці, а інша (інші) пізніше днем. Або в іншому варіанті, одна або дві активні речовини можуть бути введені двічі на день, а інша (інші) один раз на день, в той же час як одна з двох доз в день, або окремо. Бажано принаймні дві, і більш бажано всі активні речовини беруть разом одночасно. Бажано, принаймні дві, і більш бажано всі активні речовини вводять у вигляді суміші. Наступні форми препаратів наведено для прикладів композиції (склад): Приклад композиції 1 50,000 капсул, кожна містить 100 мг 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти, трометамінової солі (активний інгредієнт), отримували у відповідності з наступною рецептурою: Активний інгредієнт 5 кг Моногідрат лактози 10 кг Колоїдний діоксид кремнію 0,1 кг Кукурудзяний крохмаль 1 кг Стеарат магнію 0,2 кг Методика Зазначені інгредієнти просівали через сито 60 меш, і поміщали у відповідний міксер, і наповнювали 50,000 желатинових капсул. Приклад композиції 2 50,000 таблеток, кожна містить 50 мг 2 - [(3,5-дифтор-3 '-метокси-1, 1'-біфеніл-4-іл) аміно] нікотинової кислоти, трометамінової солі (активний інгредієнт), отримували у відповідності з наступною рецептурою: Активний інгредієнт Мікрокристалічна целюлоза Висушена спреєм лактоза Карбоксиметилкрохмаль Натрійстеарилфумарат Колоїдний діоксид кремнію 30 2,5 кг 1,95 кг 9,95 кг 0,4 кг 0,1 кг 0,1 кг Методика Всі порошки пропускали через сито з розміром отворів 0,6 мм, потім змішували в підходящому міксері протягом 20 хвилин, і спресовували в таблетки масою 300 мг, використовуючи диск 9 мм і плоский ударник з фаскою. Час розпаду таблетки становить близько 3 хвилин. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 1. Фармацевтично прийнятна кристалічна адитивна сіль (і) аміну, що містить одну або декілька гідроксильних та/або карбоксильних груп, з (іі) похідним амінонікотинової кислоти формули (І): HO O Ra H N N Rd Rb Rc 40 , формула (І) a b c d де R , R , R і R незалежно являють собою групи, вибрані із атомів водню, атомів галогену, C1-4алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із 16 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомів галогену і гідроксигруп, і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп, і їх фармацевтично прийнятні сольвати. a 2. Сіль за п. 1, де у похідному амінонікотинової кислоти формули (І) R являє собою групу, вибрану із атомів галогену і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп. b 3. Сіль за п. 1 або п. 2, де в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) R являє собою групу, вибрану із атомів водню і атомів галогену. 4. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) c R являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-4-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп. 5. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) d R являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп. a 6. Сіль за п. 1, де в похідному амінонікотинової кислоти формули (І) R являє собою групу, вибрану із атомів галогену і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 b замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп; R являє собою групу, вибрану із c атомів водню і атомів галогену, R являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-4-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів d галогену і гідроксигруп; і R являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-4-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп. 7. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де амін вибраний з групи, що складається з L-аргініну, деанолу, діетаноламіну, діетилетаноламіну, етаноламіну, меглуміну, 2-морфолінетанолу, 1-(2гідроксіетил)піролідину, триетаноламіну і трометаміну; бажано з групи, що складається з Lаргініну, діетаноламіну, меглуміну, триетаноламіну і трометаміну. 8. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де амін містить дві або більше гідроксильних та/або одну чи кілька карбоксильних груп. 9. Сіль за п. 1, де амін містить тільки одну або декілька гідроксильних груп, бажано містить тільки дві або більше гідроксильних груп. 10. Сіль за п. 9, де амін вибраний з групи, що складається з деанолу, діетаноламіну, діетилетаноламіну, етаноламіну, меглуміну, 2-морфолінетанолу, 1-(2-гідроксіетил)піролідину, триетаноламіну і трометаміну; бажано амін вибраний з групи, що складається з діетаноламіну, меглуміну, триетаноламіну і трометаміну; більш бажано з групи, що складається з меглуміну і трометаміну. 11. Сіль за п. 1, де амін містить тільки одну або декілька карбоксильних груп. 12. Сіль за п. 11, де амін являє собою L-аргінін. 13. Сіль за п. 1, де амін вибраний з групи, що складається з меглуміну і трометаміну, і в a похідному амінонікотинової кислоти формули (І) R являє собою групу, вибрану з атомів галогену і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 атомами галогену; b c R являє собою групу, вибрану з атомів водню і атомів галогену, R являє собою групу, вибрану з атомів водню і C1-2-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 d замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп; і R являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп. 14. Сіль за п. 1, де амін являє собою L-аргінін, і в похідному амінонікотинової кислоти формули a (І) R являє собою групу, вибрану із атомів галогену і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть b бути заміщені 1, 2 або 3 атомами галогену; R являє собою групу, вибрану із атомів водню і c атомів галогену, R являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-2-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і d гідроксигруп; і R являє собою групу, вибрану із атомів водню і C1-2-алкоксигруп, які необов'язково можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із атомів галогену і гідроксигруп. 15. Сіль за п. 1, вибрана із групи, що складається з наступних сполук: 2-{[3'-етокси-3-(трифторметокси)-1,1'-біфеніл-4-іл]аміно}нікотинова кислота, меглумінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, меглумінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, трометамінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, меглумінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, трометамінова сіль, 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)аміно]нікотинова кислота, L-аргінінова сіль, 17 UA 105786 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 і їх фармацевтично прийнятних сольватів. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сіль за будь-яким з попередніх пунктів в терапевтично ефективній кількості і фармацевтично прийнятний носій. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, де композиція додатково містить один або декілька інших терапевтичних агентів в терапевтично ефективній кількості. 18. Фармацевтична композиціяза п. 17, де інший терапевтичний агент вибраний з наступних агентів: a) aнти-TNF-альфа моноклональні антитіла, такі як інфліксимаб, цертолізумабу пегол, голімумаб, адалімумаб і АМЕ-527 від Applied Molecular Evolution, b) антагоністи TNF-альфа, такі як етанерцепт, ленерцепт, онерцепт і пегсунерцепт, c) інгібітори кальциневрину (РР-2В)/інгібітори експресії INS, такі як циклоспорин А, такролімус і ISA-247 від Isotechnika, d) антагоністи рецептора IL-1, такі як анакінра і AMG-719 від Amgen, e) анти-СD20 моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб, офатумумаб, окрелізумаб і TRU-015 від Trubion Pharmaceuticals, f) інгібітори р38, такі як AMG-548 (від Amgen), ARRY-797 (від Array Biopharma), хлорметіазолу едисилат, дорамапімод, PS-540446 (від BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (всі від GlaxoSmithKline), KC-706 (від Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (всі від Leo), SC-80036, SD-06 (всі від Pfizer), RWJ-67657 (від R.W. Johnson), RO-3201195, RO4402257 (всі від Roche), AVE-9940 (від Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (всі від Scios), TA-5493 (від Tanabe Seiyaku) і VX-745, VX-702 (всі від Vertex), g) інгібітори активації NF-капаВ (NFKB), такі як сульфазалазин і ігуратимод, h) інгібітори дигідрофолатредуктази (DHFR), такі як метотрексат, аміноптерин і СН-1504 від Chelsea, n) інгібітори JAK3, такі як СР690550 (тазоцитиніб) від Pfizer, р) інгібітори МЕК, такі як ARRY-142886, ARRY-438162 (всі від Array Biopharma), AZD-6244 (від AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (всі від Pfizer), r) агоністи S1P1, такі як фінголімод, CS-0777 від Sankyo і R-3477 від Actelion, hh) інтерферони, включаючи інтерферон бета-1а, такий як авонекс від Biogen Idee, циновекс від CinnaGen і ребіф від EMD Serono, та інтерферон бета-1b, такий як бетаферон від Schering і бетазерон від Berlex, (іі) імуномодулятори, такі як BG-12 (похідні фумарової кислоти) від Biogen Idec/Fumapharm AG; лаквінімод (Teva і Active Biotech) або глатирамеру ацетат (Teva), і (jj) інгібітори аденозинаміногідролази, такі як кладрибін від Merck Serono. 19. Комбінація, яка містить сіль за будь-яким з пп. 1-15 і один або декілька інших терапевтичних агентів, визначених у п. 18. 20. Сіль за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16-18, або комбінація за п. 19 для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, сприйнятливого до поліпшення інгібуванням дигідрооротатдегідрогенази. 21. Сіль або фармацевтична композиція, або комбінація за п. 20, де патологічний стан або захворювання вибрано з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, гранулематозу Вегенера, системного червоного вовчака, псоріазу та саркоїдозу. 22. Застосування солі за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 16-18, або комбінації за п. 19 для виготовлення лікарського засобу, який призначений для лікування патологічного стану або захворювання, визначеного в п. 20 або п. 21. 23. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає патологічним станом або захворюванням, визначеним у п. 20 або п. 21, який включає введення вказаному суб'єкту солі за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 16-18, або комбінації за п. 19 у ефективній кількості. 18 UA 105786 C2 19 UA 105786 C2 20 UA 105786 C2 21 UA 105786 C2 22 UA 105786 C2 23 UA 105786 C2 24 UA 105786 C2 25 UA 105786 C2 26 UA 105786 C2 27 UA 105786 C2 28
ДивитисяДодаткова інформація
Автори російськоюPerez Garcia, Juan, Bautista, Carrera Carrera, Francesc, Garcia Martin, Digna, Jose, Boix Bernardini, Maria, Carmen
МПК / Мітки
МПК: C07D 213/80, A61K 31/455, A61P 37/00
Мітки: кислоти, похідними, містять, амінів, інгібітори, dhodh, амінонікотинової, адитивні, солі, гідроксильні, карбоксильні, групи
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/32-105786-aditivni-soli-aminiv-shho-mistyat-gidroksilni-i-abo-karboksilni-grupi-z-pokhidnimi-aminonikotinovo-kisloti-yak-ingibitori-dhodh.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Адитивні солі амінів, що містять гідроксильні і/або карбоксильні групи, з похідними амінонікотинової кислоти як інгібітори dhodh</a>
Попередній патент: Спосіб очищення ліпопептидів
Наступний патент: Ступеневий перемикач із напівпровідниковими перемикальними елементами
Випадковий патент: Капсула для розміщення у фільтрі сигарети, сигарета з капсулою, спосіб виготовлення капсули