Спосіб одержання беtа-d-фенілтіоксилозидів

Способ получения /f-D-фенилтиоксилозидов общей формулы І X-АГ YO OY где X - сера или кислород; Аг - феьильная группа, незамещенную или монозамещенную митро, циано, трлфторметилыюй, Сг Cs-алканоильной, тр> фторметилкарбоиильной, ацетамидо, ами,, или 4-цианофенильной группой, дизамо щенную циано или трифторметильным» группами, тризамещенную циано или меток сигруппами, /3-нафтильную группу, моноз мещеннуюцианогруппой в положение 1 иг , 6, Y - водород или Сг-С'з-алканоильт^ группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чт і фенольное или тиофенольное соединение общей формулы II НХ-Аг где X и Аг имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным тиоксилозы общей формулы III OY где Z-Вг, OY или OC(-NH)CCl3. У-С2'С5-алканольную группу в среде инертного растворителя, при молярном соотношении соединения II к соединению IN, равном 1 0,6-1,2, в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с выделением соединения общей формулы I, где У-С2-С5-алканоильная группа, и при необходимости, осуществляют реакцию дез ацилирования полученного соединения в метаноле в присутствии метилата натрия при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с выделением соединения общей формулы I, где Y - водород Приоритет по признакам 1 21 06 89, значения радикалов Ri обозначает 4-CN. X =- 0 и Y = R2 =- R3 = Н, Ri = 4-СНзСО, X = 0 и Y = R2 = R3 = Н, Ri = 3-CN. X = 0 и Y = R2 = R3 = Н, Ri = 2-і Ю2, X = 0 и Y = R2= R3=H Rі = 4-CN, X = 0, Y = СНзСО и R2 = Rs - Н, Ri = 2-CN, X = 0 H Y = R = R I = H 18 10 89 значения радикалов Ri 4-CN, Х - с е р а H Y = R2~R3=H, RI 4-CN, R2=2-CN, X = сера и Y-R3=H, Ri=3-CN,X~cepa Y - СНзСО и R2=R3=H Ri-4-СИзСО. X = сера, Y=R2=R3=H 2 С ел ю ю 15921 Изобретение относится к химии производных Сахаров, конкретно, к способу получения новых /МЭ-фепилтиоксилозидов общей формулы I Х-Лг где X - атом серы или кислорода; 10 Ar-фенильиая группа, незамещенную или монозамещсммую нптро, циано, трифторметплыюй, С2-С5~алканоильной, трифторметилкарбоиильной, трмфторметилкарбонильной, ацетамидо, амино или 4-цианофенилыюй 15 Группой, дизамещенную циано или трифторметильными группами, тризамещенную циапо или трмфторметильными группами, тризамещенную циано или метоксигруппами;р-нафтильмую группу, монозамсщенную 20 цизногруппой в положении 1 или 6; Y - водород или Сг-Сб-алканоильпую группу, которые могут быть использованы в качестве аи гитромботических агентов в медицине. 25 Известны производные бензоилфенило- * зидоп иа-оксибензилфенилозидов в качестве противоязвенных, антиагрегирующих тромбоцитных, антитромботичсских агентов и церебральных оксигенераторов [2]. 30 Известны также бензилфенилозиды, пригодные в качестве шпохолестеринемических и гиполипидемических агентов, причем некоторые из этих соединений, в особенности продукт примера 1, обладают, 35 кроме того, аптитромботическими эффектами [3]. Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых /J-D-фенилтиоксилозидов об- 40 щей формулы [1], которые пригодны дпп лечения и профилактики заболеваний, связанных с циркуляторными расстройствами, особенно в качестве венозных антитромботических агентов и обладают более высоки- 4£ ми аптитромботическими свойствами, чем известные продукты. Поставленная цель достигается тем, что фенольноэ или тиофеиольное соединение общей формулы II 50 НХ-Аг іде X и Аг иілсют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным тиоксилозы общей формулы Ш _S 55 Y( 0Y где X-Br, OY или OCH'NI'lCCh, каноильную группу. В среде инертного растворителя при мольном соотношении соединения II к соединению III, равном 1:(0,б-1,2), в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с выделением соединения общей формулы I, где У-С2-С5-алканоильная группа, и при необходимости осуществляют реакцию дезацилирования полученного соединения о метаноле в присутствии метилата натрия при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с выделением соединения общей формулы I, где Y - водород. Предложенный способ иллюстрируется следующими примерами. Получение 1. Получение 4-цианафенил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-дитио- -D-ксилопиранозида (пример 1,а). В инертной атмосфере смесь 70 мл безводного бензола, 70 мл нитрометана и 14 г молекулярного сита 0,4 им (выпускаемое о продажу фирмой Е.МЕРСК) перемешивают при комнатной температуре(15-25°С) в течение 0,25 ч, затем добавляют 12 г (47 • 10"3 моль) Hg(CN)2. После перемешивания образующейся смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 16,9 г (47•10"3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тии-/?-О-ксилопиранозил-бромида, затем 6 г (43 • 10"3 моль) 4-меркаптобензонитрила маленькими порциями. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при 40-50°С в течение 8 ч, затем фильтруют через Целит R (т.е. диатомизированный диоксид кремния для фильтрации). Остаток промывают несколько раз этилацетатом. Собранную органическую фазу промывают последовательно водным 1н. раствором соляной кислоты, водным 1н. раствором гидроокиси натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, затем водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растооритель выпаривают. Сырой полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата с петролейпым эфиром. Получают 8,65 н (выход 49%) продукта конфигурации р. Т. пл. 155°С. [аЪЖ с = 37°С (С = 0,5, хлороформ). Получение II. Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-дитио-/3 - D - к с и л о п и р а н о з и д а (пример 1,а). Суспензию 625 мг (1,76 • 10~3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-О-ксилопиранозил -бро-мида, 200 мг (1,48 • 10"3 моль) 4-меркаптобензонитрила и молекулярного сита 400 р т в 10 мл ацотонитрила выдерживают при перемешивании в присутствии 605 мг (4,4 • 10' моль) хлорида цинка и 310 мг (1,8 15921 • 10~3 моль) имидазолята серебра в инертной атмосфере в отсутствии света. После нагревания при 50°С в течение 3-х ч реакционную смесь отфильтровывают через Целит в этилацетате. Фильтрат промывают с 5 помощью 1н.раствора соляной кислоты, водой, 1н.раствором гидроокиси натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После очистки 10 путем хроматографии ня силикагеле, элюируя с помощью смеси іексана с эгилацетэтом 3/1 (по объему), и осаждения эфиром получают 100МГ(ВЫУЗОД 17%) целевого продукта. Т. пл. 155°С. 15 Получение III. Получение 4-циаиофемил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-дитмо-/3 - D - к с и л о п и р а п о з и д а (пример 1,а). Суспензию 192 мг (0,44 • 10 3 моль) 20 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио~« -D-ксилопирайовилтрихлорцетомидэ, 71 мг (0,52 10*3 моль) 4-меркаптобензонитрила, 20 мг (0,15 • 10 моль) хлорида цинка, сита 400 р т в 2 мл ацетонитрила выдерживают при перемеши - 25 вании в течение 4-х часов в инертной атмосфере. Реакционную смесь затем отфильтровывают через Целитр в этилацетате, затем промывают с помощью 1 и. раствора гидроксида натрия, водой и насыщенным 30 раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После охлаждения в эфире, получают 42 мг (выход 23%) целевого продукта. Т.пл. 155°С. 35 Получение IV. Получение 4-циапофенил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-дитио-/? - D - к с и л о п и р а н о з и д а (пример 1,а). Суспензию 16,9 г (47 • 10"3моль)2,3,4-три0-ацетил-5-тио- а. -Р-ксилопиранозил-Оромида,6г(43 10 моль)4-меркапгобензонитрила, 3 3,5 г (43 10~3 моль) оксида цинка (2пО) в 120 ~ мл безводного толуола и 120 мл ацетонитри- ^5 л а выдерживают при перемешивании в инертной атмосфере в присутствии молекулярного сита (1 мм) в течение 18 ч при 50°С. После Фильтрации реакционной среды на Целите в этилацетате полученную органи- ^ ческую фазу промывают два раза 1 н. раствором НСІ, раствором 1 п. гидроксида натрия и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После осаждения в эфире получают 11,30 г (выход 55 64%) целевого продукта. Т.пл 155°С. Получение V. Получение 4-цизнофенил-1.5-дитио- /3D-ксилопиранозида(пример 1) В атмосфере азота 8,5 г (21 • 10 ' моль) 4-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио -D-ксилопирзнОЗила (пример 1,я) суспендируют в 100 мл метанола, затем добавляют 2 млметилата натрия (8% Na по весу/на обьем метанола). Реакционную среду перемешыпают при комнатной температуре вплоть до полного растворения исходною продукта )2 ч), после чего нейтрализуют добавлением смолы Амберлитп 1R 120Н + . Метанол выпаривают при пониженном давлении, полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этанола с водой 65/25 (по объему). Получают 5,3 г (выход 89,7%) целевого продукта. Т.пл. 175°С. [а] о 20°с = 54° (С = 0,64 метанол). Получение VI. Получение 2-нафталинил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-дитио- /З-О-ксилолирэнозида (пример 3,а). Согласно способу работы, описанному в 3 получении I, но исходя из 6,8 г (42,4 • 10 3 моль) 2-нафталинтиола, 10,8 г (42,4 • 10" моль) цианида ртути-(М) Hg(CN)2 и 12 г (33,2 • 10"3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-а-Оксилопиранозилбромида, получают 5,84 г (выход 40%) целевого продукта. Т.пл. « 151°С. [ а З о 2 0 ° с - - 4 1 , 5 ° ( С - 1,6; хлороформ). Получение VII. Получение 2-нафталинил-1,5-дитио-/3-Оксилопиранозида (пример 3). Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 5,8 г (13 10~ моль) 2-нафталинил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дтитио-а:D-ксилопиранозида (пример 3,а) получают после перекристаллизации из смеси этанола с водой (4:1 по объему, 3,45 (выход 86%) целевого продукта. Т.пл. 163-164°С [а] о 2 0 ° с = + 31,1° (С = 0,9 метанол). Получение VIII. Получение 4-трифторметил-2,3,4-три-0~ ацетил-1,5-дитио-/ї - D - к с и л о п и р а н о з и д а (пример 4,а). Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 5,58 г (32 • 10"3 моль) 4-трифторметил-бензолтиола, 8,87 г (35 • 10' 3 моль) цианида ртути-(II) [Hg(CN)2] и 12,3 г (35 10-3 моль) 2,3,4-три-0-эцетил-5тио-ГЕ-О-ксилопиранозилбромида, получают 6,2 г (выход 40%) целевого продукта. Т пл 160°С. [ a] D 2 0 ° С - + 16°(С = 0,5, хлороформ). Получение IX. 15921 Получение 4-трифтормеіил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-дчтио /3 D-ксилопираіюзида (пример -1,8). Согласно способу роботы, описанному в получении IV, но исходя из 5,6 г (32 • 10~3 5 моль) 4-трифторметилбензолтиола, 12,3 г (35 • 10~3 моль) 2,3,4-три-0 ацетил-5-тио- a-Dксилопирапозилбромидэ и 2,55 г (32 * 1О'Х моль) оксида цинка (ZnO), после осаждения а эфире, получают 7,4 [(выход 48%) целево- Ю го продукта. Т.пл. 160°С. Получение X. Получение 4-трифторметил-1,5-дитио-ДD-ксилоппранозида (пример 4). 15 Согласно способу работы, описанному в получении V, по исходи из 6,2 г (14 • 10"3 мо'и.) 4-трифтормотип-2,3,4-три-0-ацетил1,5-дм-тію-/ї -D-ксилопирэпозида (пример 4,а) после очистки с помощью импульсной 20 хроматографии, элюируя смесью хлороформа с метанолом (4:1 /по объему) получают 2,05 г (выход 45%) целевого продукта. 8 (выход 54,3%) целевого продукта. Т.пл. 194195°С, [а] о 2 0 ° с = 5,4° (С = 0,48. метанол). Получение XIV. Получение 2-цианофемил-2,3,4-три-0ацєтил-1.5'Дитио-/ї-О-ксилопиранозида (пример 6,а). Согласно способу работы, описанному а получении I, но исходя из 9,7 г (72 • 10"3 моль) 2-меркаптобепзонитрила, 19,45 г (77 • 10"3 моль) цианида ртути -(II) [Hg(CN)2] и 27,4 г (77 • 10'3 моль)2,3,4-три-0-ацетил-5тио-ст D-ксилопиранозил-бромида получают 14,7 г (выход 50%) целевого продукта. Т.пл. - 100°С, [а ] о 2 0 ° с = -45,5° (С - 0,4; хлороформ). Получение XV. Получение 2-цианофенил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-дитио- /З-О-ксилопиранозида (пример 6,а). Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 10,7 г(79,2 • 10"3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-сс-О-ксилопи3 2 0 C Т.пл. 128-130°С, [ a ] D ° = + 10° (С- 25 ранозилбромида и 6,3 г (77 • 10" моль) ок» сида цинка (ZnO) после кристаллизации из =0,5;меганол). эфира получают 19,3 г (выход 60%) целевого Получение XI. продукта. Т.пл. 1С0°С. Получение 3-цианофенил-2,3,4-три-0Получение XVI. ацетил-1,5-дпгио~/3 - D - к с и л о п и р а п о з и д а Получение 2-циаиофенил-1,5-дитио- /?• (пример 5,д). 30 D-ксилопиранозида (пример 6). Согласно способу работы, описанному в Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 9,3 r(G7 • 10" моль) получении V, но исходя из 14,5 г (35 • 10"3 3-меркаптобензонитрила, 18г(73 ' 10" моль) моль) 2-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5цианида ртути-(IlXHgCN);] и 26,14 г (73 • 10"3 моль)2,3,4-три-0-ацетил-5-тис- «-D-ксплопи- 35 дитио- /?-О-ксилопиранозида (пример 6,а), рамозил-бромида, получают 8,55 г целевого после перекристаллизации из метанола полпродукта, учают 8,39 г (выход 84,6%) целевого продукта, Т.пл. 18S-119°С, [ а] о 2 0 ° с = + 12,5° (С Т.пл. 133°С, [a ] D 2 O ° C = + 0,9° ( 0 0 , 4 4 , =0,52, метанол). хлороформ). ^0 Получение XVII. Получение XII. Получение 2-нитрофснил-2,3,4-три-0Получение 3-цпанофепил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-дитио-/? - D - к с и л о п и р а п о э и д а ацетил-1,5-дитио- /?-О-ксилопиранозида (пример 5,в). (пример 7,а). Согласно способу работы, описанному в 45 Согласно способу работы, описанному в получении IV, ио исходя из 10,3 г (74 * 10~3 получении I, но исходя из 6 г (38,7 • 10"3 »^ь)>меркаггго0ензонитрила,28.94г(31|5 * 10"3 моль) 2-нитро-бензолтиола, 10,75 г (42,5 моль)2,3,4-ацетпл-5-тио-/3 -D-ксилопирано• 10"J моль) цианида ртути !I[Hg(CN)2] и 3 зилбромилаи6.05г(74,3 • 10" моль)оксліда 15.12 г (42 10"3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5цинка (ZnO) получают 9,6 г (оыход 31 %)целе- 50 тио-сг-О-ксилопиранозил % бромида, полоого продукта, Т.пл. 133°С. учают 8 г (выход 48%) целевого продукта. Получение XIII. Получение 3-циапофенил-1,5-дитио-/?-Окенлопиранозпда (пример 5). 55 Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 8,5 г (20 • 10' 3 моль) 3-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5дитпо- /З-О-ксилопиранозидз, после перекристаллизации из метанола получают 3,1 г Т.пл. 176°С, [ а 3 D 2 0 ° С = + 15° (С = 0,5; СН2СІ2/СН3ОИ; 1/1 по объему). Получение XVIII, Получение 2-питрофенил 2,3,4-три-0ацетил-1,5-дитио- fl - D-ксилопиранозида (пример 7,э). Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 6,1 г (39,3 • 10~3 10 15921 моль)2-нитробензолтпола, 15,4 г (43,3 * 10 моль)2,3,4-три 0-ацетил (Иио а -D-ксилоииранозил-бромидэ и З G8 г '15,2 • 10'" моль) оксида цинка (ZnO) полу іают 9,07 (аыход 58%) целевого продукта. Получение XIX. Получение 2-нитрофенил-1,5-диіио-/3-Оксилопиранозида (пример 7). Согласно способу работы, описанному в 10 получении V, но исходя из 8 г (18,6 • 10 моль) 2-нитрофенил-2,3 4-три-0-ацетил-1,5дитио~/ї-0-ксилопиранозида (пример 7,а) получают после перекристаллизации из метанола 4,68 г (выход ИЗ,2%) целевого продук- 15 та. Т.пл. 1S5°C, [a ] D 2 0 ° С = ' 12,4° (С - 0,5СН2СІ2/СИ2ОН; 1/1 по объему). Получение XX. Получение 2~(6-цмзнонафталинил}-2,314трм-0-ацетил-1,5-дитио-/9 D-ксилопирамози- 20 да (пример 8,а). Соїласно способу работы, описанному в получении I, по исходя из 5 г (27 • 10" моль) б-меркапто-2-нафталинкарбонитрила, 7,5 г (29 • 10~3моль)цианидартуги-(11)[Нд(СН}2] и 12 г (32 • 10"3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5Two-or-D-ксилопираноэилбромида получают 1,6 г (выход 12,9%) целепого продукта Т пл. зо 0-ацетил~5-тио- а-ксилопиранозипбромидэ и 10 г (30 • 10" моль) цианида ртути II [Hg(CN)2] после кристаллизации из эфира получают 7,3 г целевого продукта. Т пл 130°С, [ a ] D 2 0 ° c - + 14,6° (С = 0,5- хпоро форм). Получение XXIV. Получение фенил-2,3,4-три-0-эцетил1,5-дитио-/3-0-ксилопираноз да (пример 9,а). Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 4 г (36,3 - 1 0 моль) бенэолтиола. 15 г (42,3 * 1 0 3 моль)2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-/3 -D-ксилопирамозида и 3 г [36,8 * 10 моль) оксида цинка (ZnO) после кристаллизации и эфира получают 4,5 г (выход 32,29%) целевого продукта. Т.пл. 130°С. Получение XXV. Получение фенил-1,5-дитио-/?-О-ксилопираиозила (пример 9) Согласно способу работы, описанному в получении V, по исходя из 6,9 г (18 * 1U"3 моль) фенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио-/ї -D-ксилопиранозида (пример 9,а) после перекристаллизации из смеси этанола с водой 50/10 (по объему), получают 3,7 г (выход 80%) целевого продукта. Т.пл. = 150-151°С, О [ «]D = -6° (С = 0 ,5; метанол). Получение XXI. Получение XXVI. Получение 2-(6-цианонафталинил)-2,3,4Получение 3,4,5-триметоксифенилтри-0-ацетил-1,5-дитио-/?-О-ксилопиранози2,3,4-три-0-ацетил~1,5-дитио- ft -D-ксилопида (пример 8,а). ранозида (пример 10,а). Согласно способу работы, описанному а 35 Согласно способу работы, описанному в 3 получении IV, но исходя из 5 г (27 • 10" получении I, но исходя из 11,35 г (57 • 10~3 моль) 6-меркапто-2-нафталинкарбонитрила, моль) 3,4,5-триметоксибензолтиола, 14,32 г 12 г (32,4 • 10"3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5(57 10"3 моль) цианида ртути - II [Hg(CN)2] и тио-оО-ксилопиринозил-бромида и 2,2 г 22,15 г (62 • 10~3 моль)2,3,4-три-0-ацетил3 (27 • 10~ моль) оксида цинка (ZnO) после 40 тио-а-О-ксилопираноэилбромида получают осаждения в эфире получают 1,5 г целевого 7,52 г(выход28%) целевого продукта Т.пл.= продукта. Т.пл. ?28-230°С 25 С Получение XXII • 10°С, Е D ° = ~ 43° (С = 0,2; СНзОН). = Получение 2-(6-цианонпфталинил-1,5Получение XXVII. дитио-/3-0-ксилопиранозида (пример 8), 45 Получение 3,4,5-триметоксифеиил~1,5Согласно способу работы, описанному в дитио-/^О-ксилопиранозида (пример 10). получении V, но исходя из 1,27 г (2,76 • 10"J Согласно способу работы, описанному в моль) 2-(6-цианонафталинил)-2,3,4~три-0-ацеполучении V, но исходя из 4,65 г (9,8 • 10 моль) тил-1,5-дитио- /3-D ксилопиранозида (пример 3,4,5-триметоксифенил-2,3,4-три-0-ацетил-1, 8,а), после перекристаллизации из смеси мета- 50 5-дитио'/^0-ксилопиранозида (пример 10,а) нола с хлороформом (1/1 по объему) получают после перекристаллизации из смеси метанола 0,340 г (ЕЫХОД 37%) целевого продукта Т пл с водой 1/1 (по объему), получают 2,4 г (выход 70%) целевого продукта. Т.ПЛ. 166°С, 226-228°СД a ] D 2А°С - 45,9° (С 0,3, ДМСО). Получение XXIII. Г5 [а] о 2 0 ° С =-12°С (С-=0,2, СНзОН). Получение фенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5Получение XXVIII. дитио-/?-О-ксилопиранозида (пример 9,а) Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0Согласно способу работы, описанному о 3 ацетил -1,5-дитио-/5-О-ксилопиранозида получении I, но исходя из 4 г(36,3 • 10* моль) (пример 11,а). бензолтиолэ, 14 г (39,4 • 103 мать) 2,3,4-три 11 15921 12 Согласно способу работы, описанному о Получение ХХХИ1. получении I, но исходя из 1,03 г (6,7 • 10~3 Получение 2-трифторметилфенил-2,3.4моль)4-меркаптоацетофенопа, 1,72 г{6,8 • 10 три-0-ацетил-1,5-дитио-/?-О-ксилопиранозимоль) цианида ртути - 00[Hg(CN)2] и 2,65 г да (пример 13,а). 3 Согласно способу работы, описанному в "3 (7,5 • 10"J моль) 2,3, -а- 5 получении I, но исходя из 1,8 г (10 10' моль) D-ксиопирлнозилбромида получают 0,36 г 2-трифторметилбензолтиола,2,55г(10 • 10 (выход 12,5%) целевого продукта, Т.пл. 122°, моль) цианида ртути - II [Нд(СІМг)] и 3,95 г [ а] о 2 2 ° с - » 46,5° (С = 0,29, СНСІз). (11 • 10"3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- а Получение XXIX. Ю -D-ксилолиранозилбромида получают 1,53 г Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0(выход 34%) целевого продукта. Т.пл. 152°С, ацстил-1,5-дитио- ft -D-ксилопиранозидз (пример 11,а). [ а ] о 2 0 ° С = + 64° ( С - 0 , 5 ; СНзОН). Согласно способу работы, описанному в Получение XXXIV. получении IX,но исходя из 1,27 г (8,43 • 10 15 Получение 2-трифторметилфенил-1,5моль)4-меркаптоацетофенона,3,27г(9,2 * 10"3 дитио-/3-0-ксилопиранозида (пример 13). моль) 2,3,4-три 0-ацстпл-5-тио- а D-ксилопираСогласно способу работы, описанному в мозилбромидаіі0,66г(8,35 • 10'3моль)оксидз получении V, но исходя из 1,38 г (3 • 10~3 цинга (ZnO) получают 0,42 г (выход 11%) цемоль) 2-трифторметилфенип-2,3,4-трилевого продукта, Т.пл. 122°С. 20 0-ацетил-1,5-дитио-/? -D-ксилопираноэида (пример 13, а) после перекристаллизации из Получение XXX. смеси метанола с водой 1 /1 (по обьему) полПолучение 4-ацетилфспил-1,5-дитио- ftучают 0,75 г (выход 75%) целевого продукта. D-ксплопиранозида (пример 11). Согласно способу работы, описанному в 20 С ^ 34° (С - 0,5; получении V, но исходя из 0,34 г (0,8 10"3 25 Т.пл. 114-115°С. [ а ] о ° СНзОН). моль) 4-ацеіилфепил-2,3,4-три-0-оцетил-1,5-" Получение XXXV. дитио- /rD-ксплопирапозида (пример 11,а) Получение 4-(4-цианофенил)-фенилпосле перекристаллизации в смеси метано2,3,4-три-0-ацєтил-1,5-дитио-/ї -D-ксилопила с содой 1/1 (по обьему) получают 0,12 г (выход 50%) целевого продукта. Т.пл. 175°С, 30 ранозида (пример 14,а). Согласно способу работы описанному в [a]D2*°c =+34°(С = 0,2, метанол). получении I, но исходя из 2,3 г (10,9 • 10" Получение XXXI. моль) 4-(4-меркаптофенип)-бензонитрила, Получение 3-питрофепил-2,3,4-три-04,26г(11,9 • 10*3 соль) 2,3,4-три-0-ацетил-5ацетил-1,5-дитио- /J-D-ксилопиренозида 35 тио-а-О-ксилопиранозилбромида и 2,75 г (пример 12,а). (10,9 10~3 моль) цианида ртути - (ll)[Hg(CH)2j Согласно способу работы, описанному в после очистки с помощью импульсной хрополучении I, но исходя из 10 г{64,5 • 1 (Г1 моль) матографии, элюируя метиленхлоридом, 3-нитробензолтиола, 16,29 г(64,5 • 10"3 моль) получают 0,540 г (выход 10%) целевого процианидартуги-(М)[На(СМ)2],2512г(70,9 \10" 3 40 2 0 С дукта. Т.пл. 150°С, [ а ] о ° = +10,2° ( С моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-а-О-ксмлопи0.5; СНСІз). рапазил бромида после очистки с помощью Получение XXXVI. импульсной хроматографии, элюируя Получение 4-(4-циаиофенил)-фенил-1,5смесью толуола с этилацетатом 9/1 (по обьдитио-/?-О-ксилопиранозида (пример 14). ему), затем кристаллизации из эфира пол- Л5 Согласно способу работы, описанному в умают 7,44 г (выход = 27 %) целевого получении V, исходя из 0,340 г (70,1 • 10"3 20 С продукта. Т.пл. 121°С,[ а] D ° - + 1,8° моль) 4-(4-цианофенил)-фенил-2,3,4-три-0( С - 0 , 5 , СНзОП). ацетил-1,5-дитио- ^S-D-ксилопираиозида Получение XXXII. сп (пример 14,а) и 17 мл метилата натрия (8%Получение 3-нитрофенил-1,5-дитио-/?-Оный раствор по весу / на объем в метаноле), ксилопиранозида (пример 12). после очистки путем перекристаллизации на Согласно способу работы, описанному в метаноле получают 0,200 г (выход 80%) цеполучении V, но исходя из 6,10 г (16,7 • 10"3 левого продукта. Т.пл. 168°С, [ a ] D 2 0 С » моль) 3-нитрофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5- grj +5,4° (С = 0,5, СНзОН/СНзСІ: по обьему 1/1). дитио-/^0-і(Силопиренозида (пример 12,а)% Получение XXXVII. получают 3,9 г (выход 77%) целевого продукПолучение 3,5-бис(трифторметил)фе20 с та. Т.пл. 152-154°С,[а] о ° --3.6 (С-0,5,, нил-2,3,4-три-0~ацетил-1,5-дитио-/?-О-ксилометанол). пиранозида (пример 15,а). 13 Согласно способу pa бот-J, r •>'• .иному и получении l v но исходи из 1,6 г (6,5 • :0 і моль) 3,5-бис(гпиф 1 [орметил)-бе!іл;лтііоги 1 1,64 г (6,5 • 10 моль) циан идо р і у ш (MXHg(CN)2] и 2,54 (7,5 • 10"3 моль) 2,3,4-три- 5 0-ацетил-5-тио- tc-D-ксилопираноэилброми да получают 1,2 г (выход 35.7%) целевого fno обьему), получают 0,71 г (выход 67%) целевого продукта, Т.пл. 180-i81oC,[aJD ж с И2,7°(С-0,48;СНзО!Н). Получение XLII. Получение 2,4,6-триациамофенил-2,314три-0-ацетил-1,5-дитио-/ї-0-ксилопиранозида (пример 17,а). Согласно способу работы, описанному в продукта. Т.пл. 201°С, [a] D 2 0 ° с »м 6 ( С получении I, но исходя из 4,Б г (250 • 10'" 0,5,СНСІз). 10 моль) 3,5-дициано-2 -мерка птобен зо нитрила, 9,71(258 • 10"3моль)2,3,4-три-0-ацетилПолучение XXXVIII. 5-тио- a-D-ксилопиранозилбромида и 6,57 г Получение 3,5-бис(трифторметил)фе(8,6 • 10~3 моль) цианида ртути- II [Ну(СГф], нил~1,5-дитио- /З-О-ксилопиранозида (пример 15). 15 после кристаллизации из эфира, получают 2 г (пыход = 17%) целевого продукта. Т.гтч. • Согласно способу роботи, описанному в получении V, исходя из 1,1 г (2,1 • 10 J моль) 2 2 Г С , [ а ] о 2 о ° С - + 84,6°(С = 0,325, CHCh). 3,5-бис-{т|ліфтормгіил) 1 е мил-2,3,4-гри 0> Получение XLIII. ацетил-1,5-дитио- /? ГЗ-ксилонирзпозида поПолучение 2,4,6-трицианофепил-1,5-дисле перекристаллизации из смеси мєіанолп 20 тио-/?-0-ксилопиранозида (пример 17) с водой 1/1 (по объему), получают 0,600 г Согласно методу, описанному в получе(выход 72%) целевого пролуюз. Т и л . 157нии V, но исходя из 0,600 г (1,30 10~3 моль) 20 с 2,4,5-трицианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5,5; СНгОН). 150°С,[а]о ° = Получение XXXIX. 25 дитио- ^-D-ксилопиранозида получают целевой продукт в форме пены. Речь идет о гидраПолучение 2,4-дицианофепил-2,3,4-тритированмом продукте, содержащем 1,3 НгО 0-ацетил-1,5-дитио-/? -D-ксилопиранозида (пример 16,а). на молекулу. Т. пл. 86-96°С, [а] о 2 0 ° С = 0° (ССогласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 1,5 г (9 -10" 3 моль) 30 ' 0,165, метанол). Получение XLIV. З-циано-4-меркапто-бензонитрила, 2,73 г 3 Получение 4-аминофенил-1,5-дитио- /?(11 • 10" моль) цианида ртути [Hg(CN>i] и 3 D-ксилопиранозида (пример 18). 3,66 г (11 • 10' моль) 2,3,4-три-0-ацегил-51. Согласно методу, описанному в полтио-^-О-ксилопиранозилбромида получают 1,65 г (выход 40,5%) целевого продукта. Т.пл. 35 учении IV, но исходя из 2,3,4-три~0-ацетил-5тио- а -D-ксилопирапозилбромида и 4-меркаптофениламина, получают с выхо228°С, [a] D 2 0 ° С = -14° (С - 0,39; СНСІз). дом 0,8% 4-аминофенил-2,3,4-три-0-ацетилПолучение XL. 1,5-дитио-/?-0-ксилопирэнозид. Получение 2,4-дицианофенмл-2,3,4-три 2. Согласно методу, описанному в пол0-ацетил-1,5-дитип-/? -D-ксилопираііозида - п учении V, но исходя из 4-аминофепил-2,3,4(пример 16,а). ацетил-1,5-дитио- /? -D-ксилопиранозидз, Согласно способу работы, описанному в получают целевой продукт, Т.пл. - 163= получении IV, но исходя из 1,6 г (9.73 10 3 моль) З-циаио-4-меркаптобензонитрилл, G 166 C, [a ] D ° =-74° (С = 0,104 ДМСО). 4,07 г (11,45 • 10' 3 моль) 2,3,4-три 0 ацетилі Для посышения выхода стадии 1), а за5-тио-а-О-ксилопираноэилбромидэ и 0,8 ! г 3 тем стадии 2) предварительно защищают (10 * 10~ моль) оксида цинка (ZnO), получагруппу NH2 4-меркаптофениламина защитют 2,08 г (выход 47%) целевого продукта. ной группой, известной дли защиты эминоТ.пл. 228°С. функции в пептидном синтеза, например 50 трет, амилоксикарбонильной или грет.три* Получение XLI. тилоксикарбонилыюй группой. Получение 2,4-дицианофенил-1,5-диПолучение XLV. тио-/3-О-ксилопиранозида (пример 16). Со Получение 4-ацетомидофепид-2,3,4-тригласно способу работы, описанному в 0-ацетил-1,5-дитио- -D-ксилопиранозидэ получении V, но работая при 0°С и исходя из Г с (пример 19,а). 1,5 г (34 • 10 моль) 2,4 дициамо'І енилСогласно способу работы, описанном/ в 2,3,4-три-0-ацегил-1,5 дигио-^' -Р-киилоии получении IV, но исходя из 4,5 г (27 10'° ранозидо (прииор 1о.а) поело r моль) К1-(4-мерхаптофенил)-ацетами/ ) а, хроматографии на , n ' w i i , ; j кремнеп і/м )и1 r L 11,43 г (32 • 10"" руя с помощью гм*"*)* (Г А С / ! ОН 8/1 2 0 C 15 15921 5-тио-О-ксилопиренозилбромида и 2,16 г (27 • 10~3 моль) оксида цинка (ZnO), после перекристаллизации из смеси толуола с диизопропиловым эфиром получают 3 г (выход 25%~ целевого продукта. Т.пл. 168-174°С, 5 [а ] D 2 3 ° С = +8°(С = 0,5; СНСІз). Получение XLVI. Получение 4-ацетамидофенил-1,5-ди- ю тио-/Н>ксилопиранозида (пример 19). Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 1,05 г (2,38 • 10 моль)4-ацетамидофенил-2,3,4-три-0-ацетил- 15 1,5-дитио-/? -D-ксилопиранозида (пример 19,а), после перекристаллизации из 70 мл воды получают 0,61 г (выход 81%) целевого 16 Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-0ацетил-5-тио-/?-О-ксилопираиозида (пример 22,а). Суспензию 6,45 г(12,3 • 10'° моль) 2,3,4три-0-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиранозилбромида, 6 г (50,4 • 10" моль) 4-оксибензонитрила, 6,9 г (50,5 • 10" моль) хлорида цинка и 4,4 г (25,1 • 10"3 моль) имидазолята серебра в 200 мл безводного дихлорметана выдерживают при 40°С п р и перемешивании в инертной атмосфере в отсутствии света и в присутствии молекулярного сита (400 р т ) . После выдерживания в течение 7 ч при этой температуре добавляют 6,9 г (50,5 • 10"3 моль) хлорида цинка, 4,4 г (25,1 • 10"3 моль) имидазолята серебра и 6,5 г (18,3 • 10"3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- a-D-ксилопираноэилбромида. В этих условиях оставляют на ночь и тогда добавляют 6,5 г (12,3 1043 моль) 2,3,4-три-Оацетил-5-тио- a-D-ксилопиранозилбромида. Спустя 24 с оеакционную смесь фильтруют через Целит , промывают с помощью водного 1 н. раствора соляной кислоты, затем водой и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 3/1 (по объему). Путем кристаллизации из этанола получают 8,1 г (выход 41%) целевого продукта. Т.пл. 145 продукта.Т.пл.226-253°С[а]о 2 3 с --25,25 20 (С = 0,59;ДМСО). Получение XLVH. Получение 4-трифторацетилфенил?,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио- /J-D-ксилопиранозида (пример 20,а). «5 Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 9,03 г (43,8 10"3 моль) 2,2,2-трифтор-1-(4-меркаптофенил)-этанола, 11,5 г (45,5 • 10 моль)цианида ртути и 17,1 г (48,2 • 10' 3 моль)2,3,4-три-0-ацетил-1- 3 0 бром-5-тио-О-усилопиранозида после очистки с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью толуола с 148°С, [ а ] о 2 1 ° С = 29° (С - 0,47; СНСІз). эфиром 8/2 (по объему), и перекристаллизаПолучение LI. ции из эфира получают 4,79 г (выход 22%) це- 35 Получение 2,3,4-три-0-ацетиил-5-тио- ДD-ксилопиранозил бромида. левого продукта, Т.пл. 143 - 148°С, [ « ] D 2А С Краствору2,10г(6,3 • 10"3моль) 1,2,3,4= + 59,3° (С = 0,28, СНСІз). тетра-0-ацетил-5-тио-О-ксилопиранозы в 10 Получение XLVIH. см дихлорэтана при 10°С добавляют 3,50 мл Получение 4-трифторацилфенил-1,5-ди30%-го раствора бромводородной кислоты в тио-Д-О-ксилопиранозида (пример 20). ледяной уксусной кислоте. Спустя 2-3 ч реСогласно способу работы, описанному в 3 акционную смесь гидролизуют, промывают получении V, но исходя из 3,65 г (7,6 * 10" раствором бикарбоната натрия, сушат над моль) 4-трифторацетилфенил-2,3,4-три-0ацетил-1,5-диіио-/ї - D - к с и л о п и р е н о з и д а .^ сульфатом натрия (Na2SO*i) и растворитель выпаривают досуха при пониженном давле(пример 20,а), после очистки путем перекринии. После осаждения D эфире получают 0,87 сталлизации из смеси толуола с 4-пропилог (выход 39%) целевого продукта, Т.пл. вым спиртом и гексаном получают 1,4 г (выход 52%) целевого продукта. Т.пл. 13321 с 175°С, [ a ] D ° - -67° (С = 0,56, СНСІз). 22 с Получение LI1. 134°С, [ а] о ° = + 15° (С - 0,31; метанол). 50 Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-0Получение XL1X. ацетил-5-тио-^-D-ксилопиранозида (пример Получение 3-аминофенил-1,5-дитио-/£22,а). D-ксилопиранозида (пример 21). Суспензию 0,5 г (1,4 • 10"J моль) 2,3,4Согласно способу работы, описанному в получении XIII, но заменяя 4-меркаптофени- 55 три-0-ацетил-5-тио-Р-ксилопиранозилбромида, 0,25 г (2,1 • 10" моль)4-окси-безонитламина на 3-меркаптофениламин, получают рила, 170 мг (2,1 • 10' 3 моль) оксида цинка с выходом 0,5% целевой продукт Т.пл. 128(ZnO) в 40 мл безводного толуола и 4 мл ацетонитрила выдерживают при 50°С при 132dC, [ a] D 2 5 ° с - + 3,5 (С - 0,31; СНзОН). перемешивании в инертной атмосфере в Получение L. 17 18 15921 присутствии молекулярного сит.э (1 им) D течение 43 ч. Реакционную среду затем фильтруют через Целит в этилацэтате, затем промывают водным h i . раствором соляной кислоты, водой, 1н. раствором іидроксида натрия, затем насыщенным раствором NaCI. Полученный раствор сушаг над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элгоируя смесью гексана с этилацетатом 2/1 (по обьему). Получают 194 мг (выход 35%) целевого продукта. Т.пл. 145-148°С. Получение L1II. Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-0ацетил-5-тио/?-О-ксилопиранозида (пример 22,а). К суспензии 250 мг (0,57 10 моль) 2,3,4три-0-ацетил-5-тио- а D-ксилопиранозилтрихлорацетимидсэта, 57 мл (0,48 -10" 3 моль) 4-оксибензонитрила, молекулярного сита (1 им) в 10 мл дихлормегапа добавляют в атмосфере инертного газа при -15°С, 1мл 0,1 М раствора эфирата трифтормдп бора в дихлорметане, оставляют для повшиеиия температуры медленно до 0°С и нейтрализуют после протекания реакции в течение 3 ч бикарбонатом натрия. Реакционную смесь затем промывают водой, сушат над сульфатом магния MgSCM и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 2/1 (по объему), получают 150 мг (выход 80% целевого продукта, Т.пл. 145~148°С. Получение LIV. Получение 4-цианофенил-5-тио- /J-Dксилопиранозидэ (пример 22). К суспензии 10 г (25,4 • 10 3 моль) 4-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-/ї-О-ксилопиранозида в 200 мл метанола в инертной атмосфере добавляют 1,5 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес./объем Na). Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин, нейтрализуют добавлением смолы Амберлит п 1R 1201 Ґ и отфильтровывают. После выпаривания досуха остаток кристаллизуют из метанола. Получают 0,8 г (выход 73%) целевого продукта. Т.пл. 179 (21,7 * 10" моль) имидазолята серебра в 80 мл безводного дихлорметана выдерживают при 50°С при перемешивании в инертной атмосфере в отсутствии света и в присутствии молекулярного сита (400 рт). Спустя 48 ч при этой температуре реакционную смесь отфильтровывают через Целмтп, промывают с помощью водного 1н. раствора соляной кислоты, затем 1и, раствора гидроксида на10 трия и водой и сушат над сульфатом маг ния (MgSOi). После выпаривания досуха остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси гексана с этилацетатом 3/1 (по объему). Путем осаж15 дения в эфире получают 1,5 г (выход 25%) 21°Г целевого продукта, Т.пл. 212 С, [ а ] о =-78° (С = 0,5; хлороформ). Получение LVI. 20 Получение 4-нитрафенил-5-тио-/?-О-ксилап'лранозида (пример 23). К суспензии 1,1 г(2,6 * 10 моль)4-нитрофенил-2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- /3 -D-ксилопиранозида в 300 мл метанола добавляют 25 в инертной атмосфере 90,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес/объем Na). Реакционную смесь нейтрализуют после полного растворения (2 ч) путем добавления смолы Амберлит к 1R120 Н + , затем 30 отфильтровывают. После выпаривания досуха и лиофилиэации получают 620 мг (выход 79%) целевого продукта. Т.пл. 130-132°С, о. [ « 3 D 2 ГС 50 = -77,3° (С = 0,49; метанол). Получение LVI!. Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0ацетил-5-тио-/?-О-ксилопиранозида (пример 24,а). Согласно способу работы, описанному в получении LV, исходя и 2 г (14,7 • 10' моль) 1~{4-оксифенил)-этанолэ, 2,8 г (16 • 10 моль) имидззолята серебра, 5,74 г (16,1 * 10-з моль)2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-«-О-ксилопиранозилбромида и 4 г (29,3 • 10" моль) хлорида цинка в 100 мл дихлорметана, после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетатом 6/1 (по объему), получают 0,86 г (выход 18%) целевого продукта Т.пл. 156°С, E « ] D C = - 7 7 ° (хлороформ). 1 В 6 ° С . [ а ] о 2 1 С =-108,6°(00,48,СНзОИ). Получение LV, Получение 4-нитрофенил-2,3,4-три-0ацетил-5-тио-/ї-О-ксилопиранозида (пример 55 23.а). Суспензию 5,6 г (15,3 • 10"J моль) 2,3,4три-0-ацетил-5-тио-а -D-ксплопиразонилбромида.2 г{14 3 • 10 Змоль)4-нитрофенола, 4 г (29,3 • 10 моль) хлорида цинка и 3,8 г Получение LVIII. Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0ацетил-5-тио-/?-0-ксилопиранозида (пример 24,а). Согласно способу работы, описанному в получении LII!, но исходя из 380 мг (0,882 • і0~3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- a-Dксилопиранозилтрихлорацетимидата, 100 мл (75,5 • 10"3 моль) 1-(4-оксифенил)этанола 35 40 45 2 1 19 15921 и 1,47 мл 0,1 М раствора эфирата трифторида бора в дихлорметане получают после кристаллизации из эфира 140 мг(выход 47%) целевого продукта, Т.пл. = 156°С. Получение LIX. 5 Получение 4-ацетилфенил-5-тио- Д -Dксилопиразозида {пример 24). Согласно способу работы, описанному в получении .VI, но исходя из 0,9 г (2,210 моль) 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0-ацетил-5- 10 тио-/?~0~ксилопиранозида и 0,8 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес./объем Na) в 50 мл метанола в течение 1 ч, получают после лиофилизации 0,55 г (выход 88%) целевого продукта. Т.пл. 195-198°С, [ с с ] о 2 1 С — 84,5 ° (С = 0,49; метанол). Получение LX. Получение 3-ацетилфенил-2,3,4-три-0ацетил-5-тио-/3-0-ксилолиранозида (пример 20 25,а). Согласно способу работы, описанному в получении LV, но исходя из 3,45 г (25,3 • 10' 3 моль) 1-{3-оксифенил)-этанола, 6 г(16,9 * 10~3 моль)2,3(4-три-0-ацетил-5-тио-0-ксилопира- 25 нозилбромида, 3 г (17 • 10 моль) имидазолята серебра и 4,6 г (33,7 • 10"3 моль) хлорида цинка в 30 мл дихлорметана и 30 мл ацетонитрила после очистки путем хроматографии изсиликагеля, элюируя смесью то- 30 луола с диэтиловым эфиром 6/1 (по объему) и кристаллизации из эфира получают 0,86 г (выход 14%) целевого продукта. Т.пл". 150C хлорида цинка в 80 мл дихлорметана, получают после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетатом 6/1 (по объему) и осаждения эфиром, 1,32 г (выход 20%) целевого продукта. Т.пл. 1 7 6 0 C , [ a ] D 2 1 ° c (С = 0,45. СНСІз). Получение LXIII. Получение 2-цианофенил-5-тио- /3-Dксилопиранозида (пример 26). Согласно способу работы, описанному в получении XVI, но исходя из 1,26 г(3,2 * 10~3 моль) 2-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-5тио-/3-0-ксилопиранозида в 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (6% вес/объем Ыа) в 70 мл метанола в течение 50 мин, после осаждения в эфире и лиофилизации получают 0,75 г (выход 88%) целевого продукта. Т.пл. 130-132°С. [ Д ] о 2 1 ° с - - 68,8° (С =0,485, СНзОН). Получение LXIV. Получают 3-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил5-тио-/ї-О-ксилопиранозида (пример 27,а). Согласно способу работы, описанному в получении LV, но исходя из 2 г (16,8 • 10"3 моль)3-оксибензонитрила, 2,9 мг(16,5 * 10" моль) имидазолята серебра, 6.5 г(18,3 * 10 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-а-О-ксилопиранозилбромидаи4,6г(33,6 • 10"3моль)хлорида цинка в 80 мл дихлорметана после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексзна с этилацетатом 3/1 (по объему), и осаждения в эфире, пол0,5, хлоро- ос учают 2,2 г {выход 33%) целевого продукта. 166°С, E « ] D ° =-81,5° (С форм). Получение LXI. Получение З-ацетилфенил-5-тио- /3-Dксилопиранозида (пример 25). Согласно способу работы, описанному в ^п получении LVI, но исходя из 1,36 г(3,3 • 10~3 моль) 3-ацетилфенил-2.2,4-три-0-ацётил-5тио-/7-О-ксилопирэмозида и 0,2 мл раствора метилата натрия D метаноле (8% вес/объем Ыа) в 50 мл метанола в течение 30 мин, пол- 45 учают после кристаллизации из смеси этанола с эфиром 0,8 г (выход 95%) целевого 2 1 20 Т.пл. 148-151°С, [ a ] о 2 1 ° С - -82° (С - 0,31, СНСІз). Получение LXV. Получение 3-цианофенил-2,3,4-три-0ацетил-5-тио-^3-О-ксилопиранозида (пример 27,а). Согласно способу работы, описанному в получении LII, но исходя из 0,5 г (1,4 * 10 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-О-ксилопиранозилбромида,0,25г(2,1 • 10"3моль)3-оксибензилбромида, 170 мг (2,1 • 10 моль) оксида цинка (ZnO) и 4 мл безводного толуопродукта. Т.пл. - 166-174°С, [ a ] D ° ла и 4 мл ацетонитрила после очистки путем = 109° (С = 0,42, метанол). _ п хроматографии на силикагеле, элюируя с ь и Получение LXII. помощью смеси гексана с этилацетатом 2/1 Получение 2-цианофенил-2,3,4-три-0(по объему), и осаждения в эфире получают зцетил45-тио- /И)-ксилопиранозида (при138 мг (выход 25%) целевого продукта. Т.пл. мер 26,а). 148-151° С. Согласно способу работы, описанному в __ Получение LXVI. получении LV, но исходя из 2 г (16,8 • 10"3 Получение З-цианофенил-5-тио- /J-Dмоль) 2-оксибензонитрила, 4,4 г (25,1 • W 3 ксилопиранозида (пример 27). 3 моль) имидаэолята серебра, 6,5 г (18,03 * 10" Согласно способу работы, описанному в моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-G-D-ксилоциполучении LVI, но исходя из 2,12 г (5,4 * 10 ранозилбромида и 4,6 г (33,6 • 10"3 моль) моль) 3-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-52 1 C 21 15921 22 Согласно способу работы, описанному в получении LVI, исходя из 0,88 і (2,1 • Ш" 3 поль) 2-ацетилфенил-2,3.4-три-0-ацетил-5тио-До-ксилопиранозида и 0,1 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес/обьем Na) и 50 мл метанола в течение 30 мин после очистки путем хроматографии на силикатеСНзОН). ле, элюируя смесью хлороформа с метаноПолучение LXVII. лом 12/1 (по обьему), и лиофилизэции Получение 2-нитрофенип-2,3,4-три-0получают 0,51 г (выход 84%) целевого проацетил-5-тио-/ї-0~ксилопиранозида (пример дукта. Т.пл. 102-105°С, [a]D 2 1 ° c = -90° (С = 28,з) -0,44, СНзОН). Согласно способу работы, описанному о получении LV, по исходя из 1 г (14,4 • 10'3 Получение LXXI. моль) 2-нитрофенола, 2,5 і {\4 2 • 10"3 моль) 15 Получение 2-(6-цианонафталинил)-2,3,4имидтзолята серебра, 6 г (1G,/ 10" моль) тио-0-ацетил-5-тио- /J-D-ксилопиранозида 2,3,4 три О-ацегил-5-тио- а D-ксипопирамо(пример 30,а). зилбромида и 4 г (29,3 • 10 J їлопь) хлорида Согласно способу работы, описанному о цинка в 80 мл дихлорметана после очистки получении LV, исходя из 1,69(10 • 10"3моль) путем хроматографии из силикагеля, олюи- 20 б-окси-2-пафталин-карбонитрила, 1,75 г руя смесью гексана с этилацетатом 2/1 (но (Ю • 10"3 моль) имидазолята серебра, 3,87 объему), и осаждения в эфире получают 0,91 3 (11,1 • 10" моль) 2,3,4 іри-О-ацєтил-5-тиог (выход 15%) целевого продукта. Т.пл. a-D-ксилопираноэилбромида и 2J г (19,7 21 С • 10"3 моль) хлорида цинка в 80 мл дихлор148°С, [а]о ° = - 102,3°(С = 0,40; СНСІз). метанз после очистки путем хроматографии Получение LXVIII, на силикагеле, элюируя смесью гексана с Получение 2-нитрофенмл-5-тио-/?-0 ксиэтилацетатом 3/1 (по объему), и осаждения лопиранозида (пример 28). в эфире получают 0,72 г (выход 16%) целевоСогласно способу работы, описанному в го продукта. Т.пл. 194°С, [a]D 2 1 ° с = -57,4° получении LVI, но исходя из 0,85 г(2,05 • 10*3 моль) 2-нитрофенил-2,3,4-іри-0-ацстил-5(С-0,5, СНСІз). тио-До-ксилопиранозида и 0,1 мл раствора Получение LXXII. метилата натрия о метаноле (8% вес./обьем Получение 2-(6-цианонафталинил)-5№ ) в 5 0 мл метанола в чечениоЗО мим после тио-уЗ-О-ксилопиранозида (пример 30). осаждения в офире и лиофилизэции получа- 35 Согласно способу работы, описанному в ют 0,4 г (выход 68%) целевого продукта, Т.пл. получении LVI, исходя из 0,92 г (2,1 • 10"3 моль) 2-( 6-циа нон афта лини л)-2,3,4-т ри-0137-140°С, [а]о2 = -117° (С - 0,35; ацетил-5-тио-/3~О-ксилопиранозида и 0,2 мл СНзОН). раствора метилата нагрия в метаноле (8% Получение LX1X. вес/обьем Ыэ) в 40 мл метанола и с добавлеПолучение 2-ацетилфенил-2,3,'1-три-0нием тетрагпдрофурана вплоть до раствореацетил-5-тио- /З-О-ксилопирапозида (приния после о с а ж д е н и я в эфире и мер, 29,а). кристаллизации из метанола получают 0,59 Согласно способу работы, описанному о г (выход 90%) целевого продукта. Т пл. 209получении LV, исходя из 3,45 г (25,5 • 10~3 45 214°С [ а ] о 2 1 С = -83°(С = 0 , ) моль) 1-{2-оксифенил)-зіамола,6 г (16,9 • 10~3 моль)2,3,4-три 0-ацетил-5-тио-О-ксилопираПолучение LXXIII. нозилбромида, 3 г (17 • 10"3 молі,) имидазоПолучение 2-(1-цианонафталинил)-2,3,4лята серебра и 4,6 г (33,7 - 1 0 3 моль) три-0-ацетил-5-тио- fi -D-ксилопираиозида хлорида цинка в 90 мл дихлормегзиа и 30 мл (пример 31,а). ацетонитрила получают поело очистки хромаСогласно способу работы, описанному в тографией на силикзгеле, элюируя смосыочополучении LV, исходя из 5 г (29,5 • 10~J пуола с этилацетзтом G/1 (по оРіему),и моль) 2'Окси-і-нафтатіпкарСонитрила, 4,8 іристзллизации из?фираО 92 г (оьічод 13 5%) г (3?,7 • 10"3 моль) имидазолята серебра, 10.5 г{29.5 • Ю'3 моль) 2,3,4 три-0-ацетил-5Г С Х целевого продукта. Т.пл. 112 С[ а \ D тио- Д-О-ксилопирзнозилбромида и 12 г -100° (С = =0,42; СНСІз). [38 • 10' моль) хлорида цинка в 200 мл дихПолучение LXV. лор(-птана после очистки хроматографии на Получение 2-зцотилфенил-'о-гио- f)-D~ котенке с диоксидом кремния, элюируя ксилопиранозида (пример 29) смесью гексана с етилацетатом 7/3 (по объTno^-D-ксилоппронозида и 0,2 мл расгпора мстилпта натрия о метаноле (0% вес/объем Ыэ) а 60 мл метанола в течение 30 мин, получают после осаждения о эфире и лиофплизации 1,22 г {выход 85%) целевою продукта. 23 15921 24 ему), затем промывки эфиром получают 3,85 элюируя смесью метиленхлорида 93/7 (по г (выход 29,4%) целевого продукта. Т.пл. 192 объему), получают 0,7 г (выход 83%) целеао°С (разложение) [ a]D24oC - -141,6° (С - 0,3, 25°С - 48,3' го продукта. Т.пл. 233°С, [а] о СНСІз). (С = 0,145,ДМСО). Получение LXXIV. Получение 2-( 1-циа но нафталин ил)-5Антитромботическая активность протио- /J-D-ксилопиранозида (пример 31). дуктов согласно изобретению продеСогласно способу работы, описанному в монстрирована согласно следующему получении VI, исходя из 3 г{6,76 • 10' 3 моль) 10 рабочему протоколу на венозлом тромбозе. 2-(1-Циэионафталинил)-2Д4-три-0-ацетилСоздают венозный стаз путем гиперко5-тио-/ї-О-ксилопиранозида и 1,2 мл раствоагуляции согласно методу, описанному ра метилата натрия в метаноле (8% вес/объWESSLER и др. (J.Applled. Physiol, 1959, ем Na) в 70 мл метанола в течение 3,5 ч с.943-946). Используемым гиперкоагуляциполучают после перекристаллизации из смеси метанола с водой 5/1 (по объему), 1,3 г 15 рующим агентом в способе, описанном J.HAVPMAN и др. (Thrombosis and Haemos (выход 59%) целевого продукта, Т.пл. 163tasls 43 32 (1980, c.118), является раствор 24 с активированного фактора Х(Ха), поставляе164°С, [ а] о ° - + 13° (С - 0,29, СНзОН). мый фирмой F10W Laboratories (71 Knat на Получение, LXXV, Получение 4-ацетамидофенил-2,3,4-три- 20 12,5 мл физиологической сыворотки). Изучение проводят на самцах крыс 0-ацетил-5-тио-/3-О-ксилопираиозида (приWistar не натощак, весом по 250-280 г, размер 32,а). деленных на партии по 10 животных каждая. Работают согласно методу, описанному Исследуемые продукты вводят орально в вио получении XLIII, но исходя из 2,3,4-три-0ацетил-5-тио-/3-О-ксилопиранозилбромида 25 де суспензии в ПЭГ 400. Тромбоз возникает спустя 4 ч после этой обработки и тромб, и -ацетил-4-меркаптофениламина получают который образовался, извлекают и взвешит целевой продукт, Т.пл. - 166°С, [а] о вают. =-34° (С = 0,25, СНСІз). Результаты, полученные при дозах 3 или Получение LXXVI. 12,5 мг/кг орально, представлены в таблице. 30 Получение 4-ацетамидофенил-5-тио- рВ этой таблице также представлены резульD-ксилопиранозида (пример 32). таты, полученные с известными продуктами Согласно способу работы, описанному в вышеуказанного уровня техники. получении LVI, исходя из 1,2 г (2,8 * 10"3 моль)4-ацетамидофенил-2,3,4-три-0-ацетил- 35 Таким образом, предложенный способ 5-тио-/?-О-ксилопиранозида и 70 мкл раствопозволяет получать продукты, которые облара метилата натрия в метаноле (8% дают отчетливо более высокой антитромбовес/объем Na) в 100 см 3 метаноле после тической венозной активностью, чем очистки путем импульсной хроматографии, активность известных продуктов. 40 Пример 10 Ингибирование при 12,5 мг/кг, % 1а 1 2 3 4 15 5 6 7 8 9 10а Ингибирование при 3 мг/кг, % 90 90 30 53 ™ 38 66 79,5 88,6 96,7 94,7 11 (1) 62 35 28 35 33 31 25 26 15921 Продолжение таблицы Ингибирование при 12,5 мг/кг, % Пример 20 Ингибированме при 3 мг/кг, % . 36,5 98,3 47 10 11 12 13 14 69 : 23 72,8 99,5 16 17 18 19а 19 20 • 30 93 ; •. 93 . • • • • • ' 23 * * ' • 94 - . • ™0 24 25а 15 42,5 40 21 22а 22 23а 10 27 06 16а 25 • • •' :• 25 26 :,'•'.' . 96 27а . . 27 20 • 98 28 29 30 31а 31 25 А . В 94 • ' . • • • • • . • . • • ' . * • • . . . . ' • • . . •• " • 8 •:•" : '• 30 66 . 61 ... 49 31 66 57 44 37,5 55 52 44,5 63.5 57 66 51 26 ' 51 44,5 28 . 14(2) , "у 5,5 Примечание: А - сравнительный продукт, описанный в примере 1 европейского патента А-0133103 В - сравнительный продукт, описанный в примере 97 европейского патента В-0051023 (1) 82-50 мг/кг перорально. (2) 77-50 мг/кг перорально. Упоцядник Замовлення 4207 Техред М.Моргентал Коректор і Л.Лукач Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 0 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.ГагарІна, 101 '