Похідні ацилпіперазинілпіримідинів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та активний інгредієнт для виготовлення лікарського засобу

1 Похідна ацилпіперазинілпіримідину загальної формули (І) R, X X - атом кисню або сірки, Ri - С1-С4 алкоксильний або трифторметильний радикал, F 2 - С-і-Сб алкіл, Сз-Сє насичений циклоалкіл, ге? тероциклоалкіл, до складу якого входить цикл, що складається з 3-6 атомів, де гетероатом вибраний з-посеред кисню, сірки або азоту, факультативно N-заміщений С-і-Сб алкілом, феніл, факультативно заміщений 1, 2 або 3 однаковими або різними замісниками, вибраними з-посеред фтору, хлору, брому, аміногрупи, ацетамідогрупи, нітрогрупи, метилу, трифторметилу та метоксигрупи, арилалкіл, до складу якого входить С-і-Сз алкільна група, заміщена фенільним радикалом, факультативно заміщеним 1, 2 або 3 однаковими або різними замісниками, вибраними з-посеред фтору, хлору, брому, аміногрупи, ацетамідогрупи, нітрогрупи, метилу, трифторметилу та метоксигрупи, гетероарил, який складається з факультативно заміщеного 5- або 6-членного гетероароматичного циклу або факультативно заміщеної конденсованої 9або 10-членноі гетероароматичної системи, до складу якого/якої входять 1 або 2 гетероатоми, вибрані з-посеред кисню, сірки або азоту, причому ВІДПОВІДНІ замісники вибрані з-посеред фтору, хлору, брому, аміногрупи, ацетамідогрупи, нітрогрупи, метилу, трифторметилу та метоксигрупи, та гетероарилалкіл, до складу якого входить алкільна група з 1-3 атомами вуглецю, заміщена гетероарильним радикалом, що складається з факультативно заміщеного 5- або 6-членного гетероароматичного циклу або конденсованої 9- або 10членної гетероароматичної системи, до складу якого/якої входять 1 або 2 гетероатоми, вибрані зпосеред кисню, сірки та азоту, причому ВІДПОВІДНІ замісники вибрані з-посеред фтору, хлору, брому, аміногрупи, ацетамідогрупи, нітрогрупи, метилу, трифторметилу та метоксигрупи, та їхні фізіологічно прийнятні солі 2 Сполука за п 1, де R-і - метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, emop-бутокси- або mpem-бутоксигрупа 3 Сполука за п 1 , де R2 - метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, emop-бутил, третбутил, пентил, ізопентил, неопентил або гексил 4 Сполука за п 1, де R2 - циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил 5 Сполука за п 1, де R2 - 2-азиридиніл, 2тетрапдрофурил, 3-тетрапдрофурил, 2тетрапдротієніл, 3-тетрапдротієніл, 2-азетидиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл, 2-піперидиніл, 3піперидиніл або 4-піперидиніл 6 Сполука за п 1, де R2 - 2-фторфеніл, 3фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 3бромфеніл, 4-бромфеніл, 2-амшофеніл, 3амінофеніл, 4-амшофеніл, 2-нітрофеніл, 3нітрофеніл, 4-нітрофеніл, 2-ацетамідофеніл, 3ацетамідофеніл, 4-ацетамідофеніл, 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 2(трифторметил)феніл, 3-(трифторметил)феніл, 4(трифторметил)феніл, 2-метоксифеніл, 3метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2,3-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2,3дибромфеніл, 3,4-дибромфеніл, 2,4-дибромфеніл, 2,3-диметилфеніл, 3,4-диметилфеніл, 2,4 О со о о> ю 59403 диметилфеніл, 2,3-диметоксифеніл, 3,4диметоксифеніл, 2,4-диметоксифеніл 7 Сполука за п 1, де F 2 - фенілметил, 1? фенілетил, 2-фенілетил, 3-фенілпропіл, з факультативно заміщеним ароматичним циклом 8 Сполука за п 1, де F 2 - 2-фурил, 3-фурил, 2? ТІЄНІЛ, 3-тієніл, З-метил-2-тієніл, 5-метил-2-тієніл, З-метокси-2-тієніл, З-хлор-2-тієніл, 5-хлор-2-тієніл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-ІНДОЛІЛ, 3-ІНДОЛІЛ, 2-бензо[Ь]тієніл, 3 бензо[Ь]тієніл, 3-хлор-2-бензо[Ь]тієніл, піразоліл, імідазоліл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, бензимідазоліл, ХІНОЛІЛ, оксазоліл аботіазоліл 9 Сполука за п 1, де F 2 - 2-тієнілметил, 2? бензо[Ь]тієніл метил або 3-(4хлоропіразоліл)пропіл 10 Сполука за п 1, вибрана з такої групи 2-[4-(2-фурилкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-фурилкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)-4-метоксипіримідин, 2-{4-[4-(4-хлоропіразоліл)бутаноіл]-1-піперазиніл}4-метоксипіримідин, 2-{4-[4-(4-хлоропіразоліл)бутаноіл]-1-піперазиніл}4-метоксипіримідину хлорпдрат, 2-(4-бензоіл-1-піперазиніл)-4-метоксипіримідин, 2-(4-циклопропілкарбоніл)-1-піперазиніл)-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-фурилкарбоніл)-1-піперазиніл]-4(трифторметил)піримідин, 2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4(трифторметил)піримідин, 4-метокси-2-[4-(3-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-[4-(3-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 2-[4-(5-метил-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(5-метил-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(3-метокси-2-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-[4-(3-метокси-2-тієнілкарбоніл)-1 піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 2-[4-(2-бензо[Ь]тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-бензо[Ь]тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(2-шдолілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(3-хлор-2-бензо[Ь]тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]-4-метоксипіримідин, 2-[4-(3-хлор-2-бензо[Ь]тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]-4-метоксипіримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(2-піролілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-[4-(2-піролілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(2-тієнілацетил)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-[4-(2-тієнілацетил)-1піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 2-[4-(3-метил-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(3-метил-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(3-хлор-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(3-хлор-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(3-шдолілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(3-бензо[Ь]тієнілацетил)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(5-хлор-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(5-хлор-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(4-хлоробензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 4-метокси-2-[4-(4-хлоробензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(4-фторбензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(4-фторбензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(4-хлоробензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(4-хлоробензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(3-метоксибензоіл)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-[4-(3-метоксибензоіл)-1піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 2-[4-(3-фторбензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(3-фторбензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(3-хлоробензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(3-хлоробензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоіл)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоіл)-1піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 2-[4-(2-(фторбензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-(фторбензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(2-(хлоробензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-(хлоробензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(2-тетрапдрофурилкарбоніл)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-(4-тюбензоіл-1-піперазиніл)піримідин, 4-метокси-2-[4-(2-тетрапдрофурилкарбоніл)-1піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-(4-тюбензоіл-1-піперазиніл)піримідину хлорпдрат, 2-(4-бензоіл-1-піперазиніл)-4-метоксипіримідин, 4-метокси-2-{4-[4-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}піримідин, 4-метокси-2-{4-[4-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}піримідину хлорпдрат, 59403 4-метокси-2-{4-[3-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}піримідин, 4-метокси-2-{4-[3-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл} піримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}піримідин, 4-метокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}піримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-(4-нікотиноіл-1-піперазиніл)піримідин, 4-метокси-2-(4-нікотиноіл-1-піперазиніл)піримідину д ихл о р гідрат, 2-(4-ізонікотиноіл-1-піперазиніл)-4метоксипіримідин, 2-(4-ізонікотиноіл-1-піперазиніл)-4метоксипіримідину дихлорпдрат, 2-[4-(1 -імідазолілкарбоніл)-1 -піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(1 -імідазолілкарбоніл)-1 -піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-(4-нікотиноіл-1-піперазиніл)-4(трифторметил)піримідин, 2-(4-нікотиноіл-1-піперазиніл)-4(трифторметил)піримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(2-піридилкарбоніл)-1піперазиніл]піримідин, 4-метокси-2-[4-(2-піридилкарбоніл)-1-піперазиніл] піримідину дихлорпдрат, 4-етокси-2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідин, 4-етокси-2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідину хлорпдрат, 2-[4-(3-хлор-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4етоксипіримідин, 2-[4-(3-хлор-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4етоксипіримідину хлорпдрат, 4-етокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}піримідин, 4-етокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}піримідину хлорпдрат, 2-[4-(2-метилбензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-метилбензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(4-фторбензоіл)-1-піперазиніл]-4ізопропоксипіримідин, 2-[4-(4-фторбензоіл)-1-піперазиніл]-4ізопропоксипіримідину хлорпдрат, 4-ізопропокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}тримідин, 4-ізопропокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоіл]-1піперазиніл}піримідину хлорпдрат, 2-[4-(3-хлор-2-тієнкарбоніл)-1-піперазиніл]-4ізопропоксипіримідин, 2-[4-(3-хлор-2-тієнкарбоніл)-1-піперазиніл]-4ізопропоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(циклогексилкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(циклогексилкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 4-етокси-2[4-(4-фторбензоіл]-1 піперазиніл}піримідин, 4-етокси-2[4-(4-фторбензоіл]-1 піперазиніл}піримідину хлорпдрат, 2-[4-(2-тіазолілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-амшобензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-амшобензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(3-фтор-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(3-фтор-2-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 2-[4-(4-метокси-2-піримідиніл)-1піперазинілкарбоніл]бензойна кислота, 2-[4-(2-ацетоксибензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, 2-[4-(2-пдроксибензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідин, натрій 2-[4-(4-метокси-2-піримідиніл)-1піперазинілкарбоніл]бензоат, 2-[4-(2-пдроксибензоіл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину хлорпдрат, 4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоіл)-1-піперазиніл]4-метоксипіримідин, та 4-етокси-2[4-(2-піридилкарбоніл)-1піперазиніл}піримідин 11 Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п 1, де X - атом кисню, який включає проведення реакції похідної хлоропіримідину формули (III) R, N , (III) де Ri має значення, як визначено у п 1. похідною піперазину загальної формули (IV) ,Х HN, де F?2 має значення, як визначено у п 1, та X - атом кисню 12 Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п 1, де X - атом кисню, який включає проведення реакції аміну формули (V) R, де Ri має значення, як було визначено у п 1, з карбоновою кислотою формули R2COOH (VI) або з сіллю цієї кислоти, де R2 має значення, як було визначено у п 1 13 Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п 1, де X - атом кисню, який включає проведення реакції аміну формули (V) 59403 де Ri має значення, як було визначено у п 1, зі сполукою R2COY (VII), де F 2 має значення, як було ? визначено у п 1, та Y - атом галоїду, азидна група, 1-імідазолільна група, група O-CO-R4, де F 4 ? алкільний радикал з 1-6 атомами вуглецю або арильний радикал, факультативно заміщений одним або кількома атомами галоїду, або група ORs, де Rs - моно- або біциклічна ароматична група, заміщена одним або кількома атомами галоїду або нітрогрупами, або N-сукцинімідом 14 Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п 1, де X - атом сірки, який включає проведення реакції сполуки загальної формули (І), де X атом кисню, з реактивом Лоусона, (2,4-біс(4метоксифеніл)-1,3,2,4-дитюдифосфетано-2,4дисульфідом) або пентасульфідом фосфору 15 Спосіб одержання фізіологічно прийнятних солей сполук загальної формули (І) за п 1 , який включає проведення реакції сполуки загальної формули (І) з мінеральною кислотою або з органічною кислотою у відповідному розчиннику Цей винахід має відношення до нових ацилпіперазиніл-піримідинів загальної формули (І) та їхніх фізіологічно прийнятних солей, до способів їхнього виготовлення та їхнього використовування як лікарських препаратів для лікування людей та/або як ветеринарних лікарських препаратів, та до фармацевтичних композицій, до складу яких входять згадані сполуки Нові сполуки, які становлять предмет цього винаходу, можуть використовуватися у фармацевтичній промисловості як проміжні продукти та для одержання лікарських засобів Передумови створення винаходу У наших патентах ЕР 382637 та ЕР 497659 нами було наведено опис різноманітних похідних алкіл-піперазиніл-піримідинів загальної формули (II) з анксюлітичними та/або транквілізаційними властивостями (CH!)n—R 8 16 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить фармацевтично прийнятний наповнювач і щонайменше одну сполуку загальної формули (І) або одну з и фізіологічно прийнятних солей за пп 1 -10 17 Активний інгредієнт для виготовлення лікарського засобу, що виявляє активність щодо центральної нервової системи ссавців, у тому числі людини, який відрізняється тим, що він являє собою сполуку загальної формули (І) за будь-яким з пп 1 -10 або и фармацевтично прийнятну сіль 18 Активний інгредієнт для виготовлення лікарського засобу, що виявляє седативну, антиконвульсивну, аналгезивну, мюрелаксантну, протикашльову, анксюлітичну, антипсихотичну, тимолептичну (антидепресантну) активність, активність проти місцевого недокрів'я головного мозку, протимігреневу активність, для виготовлення лікарського засобу для лікування розладів сну, нейродегенеративних захворювань, розладів пізнавальної ДІЯЛЬНОСТІ та хвороби Альцгеймера, снодійних засобів або анестезуючих засобів загальної дії (засобів для наркозу) - для ссавців, утому числі людини, який відрізняється тим, що він являє собою сполуку загальної формули (І) за будьяким з пп 1 - 10 або и фармацевтично прийнятну сіль Європатент ЕР 0115713 має відношення до(піперазинніл-1)-2-піримідинів з замісниками у положенні 4 піперазину, до складу яких входять алкілкарбонільна група, алкіл карбоніл, який заміщено аміно- або заміщеною аміногрупою, алкілкарбоксильна або алкілкарбоксилатна група, або заміщена карбонілалкільна група, які мають психотропну активність завдяки допамінерпчному механізму Заявка РСТ WO 94/14779 має відношення до (піперазиніл-1)-4-піримідинів з замісниками у положенні 4 піперазину, до складу яких входять лише нерозгалужені або розгалужені алкільні ланцюги, до складу яких входить до 4 атомів вуглецю, та які, факультативно, закінчуються фенільною групою, яка може бути заміщеною, які мають антагоністичну активність щодо 5-НТ1 рецептору та які можуть застосовуватись з метою лікування розладів, пов'язаних з надмірним розширенням кровоносних судин або запобігання ним Патент США №4547505 має відношення до нових фармакологічно активних сполук, до загального складу яких входить піперазин, де один з атомів азоту заміщено групами, зокрема, піримідину або іншими, та інший атом азоту замінено на заміщену ацильну групу, які мають аналгетичну активність Нами було виявлено, що наслідком додання замісника до положення 4 піримідину та заміщення алкільного радикалу ацильним радикалом є одержання нових сполук загальної формули (І) Згадані сполуки демонструють корисні біологічні 59403 10 трифторметилу та метокси, та гетероалкіл, до складу якого входить алкільна група, яка складається з 1-3 атомів вуглецю, які заміщено гетероарильним радикалом, до складу якого входить 5 6-членне гетероароматичне кільце, яке може бути факультативно заміщеним, або злиті 9 - 10-членні гетероароматичні системи, які можуть бути факультативно заміщеними 1 гетероатомом або 2 гетероатомами, які вибирають з-посеред кисню, сірки та азоту, причому згадані замісники вибирають з-посеред фтору, хлору, брому, аміно, ацетамідо, нітро, метилу, трифторметилу та метокси, та їхні фізіологічне прийнятні солі У цьому винаході згаданий термін С1-С4 "алкокси" означає радикал OR3, де R3 - насичений нерозгалужений або розгалужений ланцюг, який складається з 1 - 4 атомів вуглецю, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, втор-бутокси або трет-бутокси Згаданий термін "алкіл" означає радикал, який було одержано з насиченого нероз гал уже ного або розгалуженого вуглеводню, Згаданий термін С-і-Сє алкіл означає алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, до складу якого входить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобубом у ВІДПОВІДНІЙ дозі тил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил та гексил Сполуки за цим винаходом представлено загальною формулою (І) Згаданий термін Сз-Сє насичений "циклоалкіл" означає насичене кільце, яке складається з 3 - 6 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил Згаданий термін "гетероциклоалкіл" означає кільце з 3 - 6 атомів, до складу яких входить гетероатом, наприклад, атом кисню або атом сірки, наприклад, 2-азиридиніл, 2-тетрапдрофурил, 3тетрапдрофурил, 2-тетрапдротієніл, 3тетрапдротієніл, або атом азоту, який може бути Де або може не бути заміщеним, наприклад, 2X - атом кисню або сірки, азетидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл або 4Ri - С1-С4 алкоксильний або трифторметильпіперидиніл ний радикал, F?2 - С-і-Сб алкільний радикал, Сз-Сє насичений Згаданий термін "арил" означає незаміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл, до складу якого або заміщений фенільний радикал з 1, 2 або З входить кільце, яке складається з 3 - 6 атомів, де ідентичними або різними замісниками, наприклад, згаданий гетероатом вибирають з-посеред атому фтором, хлором, бромом, аміно, ацетамідо, нітро, кисню, сірки або азоту, факультативно, Nметилом, трифторметилом або метокси, напризаміщений С-і-Сб алкілом, феніл, який факультаклад, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2тивно заміщено 1, 2 або 3 ідентичними або різнихлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2ми замісниками, які вибирають з-посеред фтору, бромфеніл, 3-бромфеніл, 4-бромфеніл, 2хлору, брому, аміно, ацетамідо, нітро, метилу, амінофеніл, 3-амінофеніл, 4-амшофеніл, 2трифторметилу та метокси, арилалкіл, який скланітрофеніл, 3-нітрофеніл, 4-нітрофеніл, 2дається з С-і-Сз алкільної групи, яку заміщено феацетамідофеніл, 3-ацетамідофеніл, 4нільним радикалом, який, факультативно, заміщеацетамідофеніл, 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4но 1, 2 або 3 ідентичними або різними метилфеніл, 2-(трифторметил)феніл, 3замісниками, які вибирають з-посеред фтору, хло(трифторметил)феніл, 4-(трифторметил)феніл, 2ру, брому, аміно, ацетамідо, нітро, метилу, триметоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, фторметилу та метокси, гетероарил, до складу 2,3-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4якого входить кільце, яке складається з 5 гетеродифторфеніл, 2,3-дибромфеніл, 3,4-дибромфеніл, атомів або 6 гетероатомів, та яке може бути фа2,4-дибромфеніл, 2,3-диметилфеніл, 3,4культативно заміщеним, або злиті гетероароматидиметилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2,3чні системи, які можуть бути факультативно диметоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 2,4заміщеними, з 9 атомів або 10 атомів, до складу диметоксифеніл яких входить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, які Згаданий термін "арилалкіл" означає нерозгавибирають з-посеред кисню, сірки або азоту, прилужений або розгалужений ланцюг, який складачому згадані замісники вибирають з-посеред фтоється з 1 - 3 атомів вуглецю та який заміщено ариру, хлору, брому, аміно, ацетамідо, нітро, метилу, льним радикалом, ВІДПОВІДНО ДО попередньо властивості, що робить їх особливо придатними до застосування для лікування людей та у ветеринарній терапії Згадані сполуки за цим винаходом є придатні, як засоби, що впливають на центральну нервову систему ссавців, утому числі, людей Нові сполуки, зокрема, є придатними, як седативні засоби, антиконвульсивні засоби, снотворні засоби та анестезуючі засоби загальної дії Короткий опис малюнків На Фігурі 1 наведено результати седативної активності деяких сполук за цим винаходом, як визначено зниженням рухової активності Докладний опис винаходу Цей винахід надає нові сполуки, здатні до індукування свідомого седативного ефекту, до дії як снотворні засоби, атиконвульсивні засоби, аналгетичні засоби, мюрелаксанти, протикашльові засоби, анксюлітичні засоби, антипсихотичні засоби, тимолептичні засоби, засоби проти місцевого недокрів'я головного мозку, протимігреневі засоби, засоби, придатні для регулювання розладів сну, засоби для лікування нейродегенеративних захворювань, засоби для лікування розладів пізнавальної ДІЯЛЬНОСТІ та хвороби Альцгеймеру, а також засоби, здатні до індукування або підтримки загальної анестезії у разі введення ВІДПОВІДНИМ спосо 11 59403 12 наведеного визначення арил , та який включає замісники, наприклад, фенілметил, 1-фенілетил, 2N—V •f H N ft фенілетил, 3-фенілетил, 3-фенілпропіл, а також іншими радикалами, у яких ароматичне кільце є (IV) (І) заміщено такими, наприклад, групами, як фтор, (НІ) хлор, бром, аміно, ацетамідо, нітро, метил, трифторметил або метокси Згадану реакцію здійснюють у органічному Згаданий термін "гетероарил" означає замірозчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні, щене або незаміщене гетероароматичне кільце з 5 наприклад, дихлорметані або хлороформі, нерозчленів або 6 членів, або незаміщені або заміщені галуженому або циклічному ефірі, наприклад, 1,2злиті гетероароматичні системи з 9 членів або 10 диметоксиетані, тетрапдрофурані або діоксані, членів, до складу яких входить 1 гетероатом або 2 апротонному полярному розчиннику, наприклад, гетероатоми, наприклад, азот, кисень або сірка, піридині, диметилсульфоксиді або диметилфорпричому згаданими замінними групами є такі грумаміді, або у розчиннику будь-якого іншого типу, пи, як фтор, хлор, бром, аміно, ацетамідо, нітро, придатному для здійснення реакції заміщення метил, трифторметил або метокси, наприклад, 2ароматичної нуклеофільної сполуки Згадану реафурил, 3-фурил, 2-ТІЄНІЛ, 3-тієніл, З-метил-2-тієніл, кцію можна здійснювати у присутності мінеральної 5-МЄТИЛ-2-ТІЄНІЛ, З-метокси-2-тієніл, З-хлор-2або органічної основи, наприклад, аліфатичного ТІЄНІЛ, 5-хлор-2-тієніл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2аміну, за переважним варіантом, триетиламшу або піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-ІНДОЛІЛ, 3-шдоліл, М-метилморфіну, шляхом перемішування при те2-бензо[Ь]тієніл, 3-бензо[Ь]тієніл, З-хлор-2мпературі у межах від кімнатної температури до бензо[Ь]тієніл, піразоліл, імідазоліл, піримідиніл, температури кипіння згаданого розчиннику впропіридазиніл, піразиніл, бензімідазоліл, ХІНОЛІЛ, окдовж періоду часу, який становить від десяти хвисазоліл та тіазоліл лин до двадцяти чотирьох годин, причому переважною умовою є період часу від тридцяти хвилин Згаданий термін "гетероарилалкіл" означає до п'яти годин алкільну групу з 1 - 3 атомів вуглецю, яку є заміщено гетероарильним радикалом, ВІДПОВІДНО ДО Спосіб В попередньо наведеного визначення "гетероарил", Шляхом реагування аміну формули (V) та який включає такі, наприклад, замісники, як 2ТІЄНІЛ метил, 2-бензо[Ь]тієніл метил та 3-(4хлоропіразоліл)пропіл До складу нових сполук загальної формули (І) може входити асиметричний атом вуглецю, і вони, таким чином, можуть бути одержані, як оптичні ізомери або рацемати Згадані рацемати сполук (І) можуть розділятись на їхні оптичні ізомери за допомогою традиційних способів, наприклад, засоде Ri має попередньо визначене значення, з бами хірального хроматографування або шляхом карбоновою кислотою загальної формули R2COOH фракціонованої кристалізації з їхніх діастереоізо(VI), де R2 має попередньо визначене значення, мерних солей Подібним же чином, їх можна також або з сіллю згаданої кислоти, або також з похідним одержати шляхом асиметричного синтезу з викореактивом R2COY(VII) ристанням хіральних попередників, Цей винахід має також відношення до фізіологічно прийнятних солей сполук загальної формули 4 (І), зокрема, солей, одержаних доданням мінеральних кислот, наприклад, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кисло(І) ти, сірчаної кислоти, азотної кислоти, та солей, одержаних доданням органічних кислот, наприДо прикладів солей належать солі лужних меклад, р-толуолсульфонової кислоти або метансуталів, наприклад, солі натрію та солі калію, солі льфонової кислоти лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію Нові ПОХІДНІ загальної формули (І), де X - атом та солі магнію, солі амонію та солі органічних оскисню та Ri та F 2 мають попередньо визначене ? нов, наприклад, триетиламшу, триметиламіну, значення, можуть бути одержаними за допомогою піридину та піколіну способів А або В, опис яких наведено далі Прикладами похідних реактивів є реактив заСпосіб А гальної формули R2COY (VII), де Y - атом галогеЗгадані сполуки загальної формули (І) можна ну, за переважним варіантом, атом хлору або атом одержати шляхом реагування похідної хлоропіриброму, азидна група (-N3), 1-імідазоліл, O-CO-R4, мідину (III), де Ri має попередньо визначене знаде R4 може бути алкільним або арильним радикачення, з похідною піперазину загальної формули лом, який складається з 1 - 6 атомів вуглецю, пе(IV), де X та F 2 мають попередньо визначене зна? реважно заміщеним одним або декількома атомачення ми галогену, або групою ORs, де Rs представляє ароматичну групу з одним або двома кільцями, які заміщено одним або декількома атомами галогену або нітрорад и калами, причому переважними гру (У N () V 14 13 59403 пами є 4-нітрофеніл, 2,4-динітрофеніл, пентахлотемпературі 80°С впродовж періоду часу у межах рфеніл, пентафторфеніл, 1-бензотриазоліл або Nвід однієї години до шістнадцяти годин сукцинімід Подібним же чином, замість застосуСпосіб D вання попередньо згаданих похідних реактивів, Солі згаданих сполук загальної формули (І) сполуки загальної формули (І) можуть бути одерможна одержати шляхом здійснення реакції з міжані безпосередньо шляхом реагування аміну (V) неральною кислотою, наприклад, хлористоводнез карбоновою кислотою загальної формули (VI) У вою кислотою, бромистоводневою кислотою, фоцьому випадку, перевага надається тому, щоб згасфорною кислотою, сірчаною кислотою, азотною дана реакція проходила у присутності реактивів, кислотою, або з органічною кислотою, наприклад, які активують згадані карбонільні групи, наприр-толуолсульфоновою кислотою або метансульклад, г\І,г\І-дициклогексилкарбодиіміду, дмзопропілфоновою кислотою у відповідному розчиннику, карбодиіміду або 3-(3-диметиламшо)пропіл-1наприклад, метанолі, етанолі, етиловому ефірі, етилкарбодиіміду Згадана реакція може також етилацетаті, ацетонітрилі або ацетоні Згадані солі здійснюватись з застосуванням згаданих карбодиодержують за допомогою звичайних способів осаІМІДІВ у присутності 1 -бензотриазолу або Nдження або шляхом кристалізації гщроксисукциніміду Згадані кислоти загальної Цей винахід надає фармацевтичні композиції, формули (VI) та згаданий амін формули (V) також до складу яких входить, разом з фармацевтично вступають до реакції безпосередньо у присутності прийнятним наповнювачем, як мінімум, одна спог\І,г\І-карбонідциімідазолу або ангідриду пропанфолука загальної формули (І) або одна з и фізіологісфонової кислоти чно прийнятних солей Цей винахід має також відношення до застосування сполуки загальної Згадану реакцію здійснюють у органічному формули (І) та и фізіологічно прийнятних солей розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні, для одержання лікарського засобу з активністю наприклад, дихлорметані або хлороформі, нерозвідносно центральної нервової системи ссавців, у галуженому або циклічному ефірі, наприклад, 1,2тому числі, зокрема, активністю відносно центрадиметоксиетані, тетрапдрофурані або діоксані, льної нервової системи людини, та виготовлення апротонномуполярному розчиннику, наприклад, лікарського засобу з седативною, антиконвульсивпіридині, диметилсульфоксиді або диметилфорною, снодійною та загальною анестезуючою актимаміді, або у розчиннику будь-якого іншого типу, вністю придатному для здійснення реакції заміщення ароматичної нуклеофільної сполуки Згадану реаУ прикладах, які наведено далі, розкривається кцію можна здійснювати у присутності мінеральної одержання нових сполук за цим винаходом Навеабо органічної основи, наприклад, аліфатичного дено також опис деяких типових форм викорисаміну, за переважним варіантом, триетиламшу або тання у різних галузях застосування, а також реМ-метилморфіну, шляхом перемішування при тецептури лікарських форм, до складу яких можуть мпературі у межах від кімнатної температурі до входити сполуки за цим винаходом температури кипіння згаданого розчиннику впроСпосіб А довж періоду часу, який становить від десяти хвиПиклад 1 лин до двадцяти чотирьох годин, причому переваОдержання 2-[4-(2-метоксипіримідину жною умовою є період часу від тридцяти хвилин Розчин 1,0г(6,92ммоль) 2-хлор-4до п'яти годин метоксипіримідину, 1,49г(8,30ммоль) 1-(2фурилкарбоніл)піперазину та 1,39г(13,84ммоль) Спосіб С триетиламшу у 20мл п-бутанолу витримували за Нові ПОХІДНІ загальної формули (І), де X - атом м'яких умов нагрівання у колбі зі зворотним холосірки та Ri та F 2 мають попередньо визначене ? дильником при температурі перегонки впродовж значення, можуть бути одержані за допомогою ночі Згаданий розчинник випарювали під зниженаведеного далі способу ним тиском, неочищений залишок розбавляли Шляхом обробки сполуки загальної формули хлороформом та промивали водою Одержану (І), де Ri та F 2 мають попередньо визначене зна? органічну фазу сушили над Na2SO4Ta випарювали чення та де X - атом кисню, реактивом Лоусодо сухості з одержанням неочищеного продукту, Ha(Lawesson) (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3,2,4який очищали засобами гель-хроматографування дитюдифосфетано-2,4-дисульфід) або пентасуз елююванням сумішшю (70 ЗО) етилацетальфідом фосфору, одержують ВІДПОВІДНІ тюаміди, ту/петролейного ефіру з одержанням масла, яке де X - атом сірки загущувалось при відстоюванні Одержану тверду речовину суспендували у петролейному ефірі з одержанням 1,4г(4,86ммоль) 2-[4-(2 /Ь \ /N ) — Згадану реакцію здійснюють у органічному розчиннику, наприклад, толуолі, бензолі, гептані, піридині або тетрапдрофурані Реакційну суміш безперервно збовтують при температурі у межах від кімнатної до температури кипіння згаданого розчиннику впродовж періоду часу від однієї години до двадцяти чотирьох годин, зі здійсненням згаданої реакції, за переважним варіантом, при фурилкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину Температура розтоплення = 85 -86°С Спосіб В Приклад З Одержання 4-метокси-2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідину Розчин 1,0г(5,15ммоль) 4-метокси-2-(1піперазиніл)піримідину та 1мл(7,18ммоль) триетиламшу у ЗОмл СН2СІ2 охолоджували до температури 0°С і повільно додавали 0,76г(5,18ммоль) 2 16 15 59403 тієнілкарбонілхлориду Одержаний розчин витриочищений залишок кристалізували з суміші етиломували при температурі 0°С впродовж однієї годивого ефіру-петролейного ефіру з одержанням ни, після чого температуру повільно підвищували 160мг(0,5ммоль) 2-(4-тюбензоіл-1-піперазиніл)-4до рівня кімнатної Одержану органічну фазу прометоксипіримідину Температура розтоплення = мивали ЬЬО, сушили над NaSO4 і згаданий роз125-129°С чинник видаляли під зниженим тиском Одержаний Спосіб D неочищений залишок розчиняли у етиловому ефірі Приклад 2 та кристалізували з одержанням 1,0г(3,28ммоль) Одержання 2-[4-(2-фурилкарбоніл)-14-метокси-2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]-4-метоксипіримідину хлорид рату піперазиніл]піримідину Температура розтоплення 1,0г(3,47ммоль) 2-[4-(2-фурилкарбоніл)-1= 71 - 73°С піперазиніл]-4-метоксипіримідину розчиняли у етилацетаті та додавали декілька крапель розчину Приклад 12 етилового ефіру/хлористоводневої кислоти Таким Одержання 4-метокси-2-[4-(3-тієнілкарбоніл)-1чином було одержано осад, який відфільтровувапіперазиніл]піримідину ли та сушили з одержанням 1,07г(3,29ммоль) 2-[4До розчину 1,0г(7,81ммоль) 3-тієнілкарбоновоі (2-фурилкарбоніл)-1-пшеразиніл]-4кислоти та 1мл(7,86ммоль) триетиламшу у ЗОмл метоксипіримідину хлорпдрату Температура розСН2СІ2, який було охолоджено до температури топлення = 162- 164°С 0°С, додавали 0,84г(7,81ммоль) етилхлороформіату Одержану суміш витримували при температуПриклад 4 рі 0°С впродовж 20 хвилин, після чого додавали Одержання 4-метокси-2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-11,5г(7,81 ммоль) 4-мето кс и-2-(1 піперазиніл]піримідину хлорпдрату пшеразинш)піримідину, який було розчинено у 10 1,0г(3,29ммоль) 4-мето кс и-2-[4-(2мл СН2СІ2 Температуру одержаного розчину повітієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]піримідину розчиняли льно підвищували до кімнатної температури, згау ацетоні та додавали декілька крапель розчину даний розчин безперервно перемішували впроетилового ефіру/хлористоводневої кислоти Таким довж 2 годин, одержану органічну фазу промивали чином було одержано осад, який відфільтровуваНгО, сушили над NaSO4, згаданий розчинник вили та сушили з одержанням 1,05г(3,08ммоль) 4парювали під зниженим тиском Масло, яке одерметокси-2-[4-(2-тієнілкарбоніл)-1жали, обробляли етиловим ефіром з одержанням піперазиніл]піримідину хлорпдрату Температура твердої речовини, яку перекристалізовували з сурозтоплення = 143 - 145°С міші етанолу/НгО з одержанням 0,8г(2,63ммоль) 4Приклад 13 метокси-2-[4-(3-тієнілкарбоніл)-1Одержання 4-метокси-2-[4-(3-тієнілкарбоніл)-1піперазиніл]піримідину Температура розтоплення піперазиніл]піримідину хлорпдрату = 90 - 92°С 0,8г(2,63ммоль) 4-метокси-2-[4-(3Приклад 20 тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]піримідину розчиняли Одержання 2-[4-(2-шдолілкарбоніл)-1у етанолі та додавали декілька крапель розчину етанолу/хлористоводневої кислоти Таким чином піперазиніл]-4-метоксипіримідину було одержано осад, який відфільтровували та До розчину 0,83г(5,15ммоль) індол-2сушили з одержанням 0,6г(1,76ммоль) 4-метоксикарбонової кислоти у 15мл сухого тетрапдрофура2-[4-(3-тієнілкарбоніл)-1-піперазиніл]піримідину ну додавали 0,83г(5,15ммоль) N,Nхлорпдрату, Температура розтоплення 154 карбонілдиімідазолу Через ЗО хвилин до згадано156°С го розчину додавали 1,0г(5,15ммоль) 4-метокси-2(і-піперазиніл)піримідину і одержаний розчин витримували впродовж ночі з безперервним перемішуванням Згаданий розчинник видаляли під зниженим тиском і додавали НгО Наслідком цього було утворення осаду, який відфільтровували та сушили з одержанням 1,7г(5,04ммоль) 2-[4-(2шдолілкарбоніл)-1-піперазиніл]-4метоксипіримідину Температура розтоплення = 202 - 203°С Спосіб С Приклад 54 Одержання 4-метокси-2-(4-тюбензоіл-1піперазиніл)піримідину 0,56г(1,9ммоль) 2-(4-бензоіл-1 -піперазиніл)-4метоксипіримідину розчиняли у 25мл сухого толуолу та додавали 0,46г(1,14ммоль) реактиву Лоусона, (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3,2,4дитюдифосфетано-2,4-дисульфурид) Одержану суміш нагрівали до температури 80 - 90°С впродовж 16 годин Додавали етиловий ефір, для промивання одержаного залишку було застосовано воду з основною реакцією, одержаний органічний екстракт сушили над NaSO4 і згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском Одержаний не 17 59403 18 19 59403 20 21 59403 22 ~~ї Дослідження снодійної аісгивності на мишах Вивчали снодійну аісгивність продуїспв за цим винаходом, їхню здатність до подовження тривалості сну, індукованого барбіталом, оцінювали за модифікованим методом, опис якого було наведено Девідом Садженом [David Sudgen (J Pharmacol Exp Ther, 1983, 227, 3] Через п'ятнадцять хвилин після введення барбіталу(150мг/кг, штравенозно) мишей піддавали обробці експериментальним продуктом з початковою дозою 100мг/кг(внутрішньоочеревинно) Для найактивніших продуктів визначали 50% ефективність дози(ОЕбо) Результати, які було одержано для деяких продуктів за цим винаходом, наведено у Таблиці 2, мепробамат було використано, як еталонний продукт Таблиця 2 Здатність до підвищення тривалості сну, індукованого барбіталом Приклад % активності (сон), доза 100мг/кг DE50 (мг/кг) 2 4 8 9 10 11 13 15 17 18 22 24 26 ЗО 93 100 97 67 74 89 77 86 56 82 57 69 60 75 14,4 8,7 9,7 28,1 11,6 10,5 41,3 8,2 84,2 27,3 75 41,5 74,1 37,2 23 59403 24 Продовження таблиці 2 Приклад % активності (сон), доза 100мг/кг DE50 (мг/кг) 32 34 55 57 59 61 63 65 67 69 73 81 83 87 89 91 92 94 96 Мепробамат 73 98 70 100 101 102 103 100 96 97 98 99 100 101 102 81 98 84 97 54 56,5 7 31 1,6 14 4,5 4 7,7 15 10 9,5 8,3 5,3 10 8 10 8 5,2 3 84,5 Загальна анестезуюча активність Загальну анестезуючу активність ли на мишах шляхом впорскування тально продукту до каудальної вени початок настання та тривалість сну досліджуваексперименРеєстрували Результати, які було одержано для деяких продуктів за цим патентом, наведено у Таблиці 3, видно, що вони показують чітко виражену анестезуючу активність, порівняно до еталонної сполуки(пропофол), тварини приходили до тями пізніше Таблиця З Анестезуюча активність на мишах Інтравенозне введення Приклад 2 4 15 ЗО 34 57 59 61 65 63 71 73 77 79 81 85 87 89 91 92 96 101 Пропофол Доза (мг/кг) 80 40 80 40 80 40 80 40 80 40 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 106 120 80 Початок (с) миттєво 12 миттєво 15 20 15 ЗО ЗО миттєво не зареєстровано миттєво 20 10 20 миттєво 60 миттєво миттєво миттєво миттєво миттєво миттєво миттєво миттєво миттєво миттєво миттєво зо 20 не зареєстровано Тривалість (хв) 5,3 0,6 7,4 1,3 1,9 1,4 7,9 1,8 1,5 0 11 3,4 1,6 8,6 14,8 5,6 9 10 19 10 8,4 10 4 7 5 6 2 6,2 3,9 0 25 59403 Седативна активність Вивчали седативний вплив деяких згаданих продуктів на рухову активність мишей у різних дозах Дотримувались методу, опис якого було наведено Т Г Хеффнереном [Г G Heffneren, J Pharm Exp Ther, 1989, 251, 105 - 112] Вимірювання рухової активності здійснювали шляхом розподілу мишей на групи по чотири тварини з автоматизованим визначенням рухів тварин за допомогою відеообладнання та програми SMART (компанія Letica S А ) для аналізу зображення Вимірювання активності розпочинали через 5 хвилин після введення згаданого продукту внутрішньоочеревинно та здійснювали його впродовж двадцяти хвилин Одержані результати (Фігура 1) показують седативний ефект сполук, які було піддано випробуванням Мюрелаксантна активність 26 Мюрелаксантну активність продуктів за цим винаходом вивчали шляхом визначення їхнього впливу на м'язовий тонус черевної стінки мишей за методом, опис якого було наведено С Ірвінгом [S Irwmg (Gordon Res Conf On Medicinal Chem , 1959, с 133] Мишам вводили експериментальні продукти у дозі 80мг/кг внутрішньоочеревинним шляхом та через різні проміжки часу після введення(1/2, 1, 2, 3, 4 та 5 годин) оцінювали тонус м'язів тіла та черевної стінки тварин шляхом порівняння ригідності м'язів цих тварин і тварин контрольної групи Одержані результати, які наведено у Таблиці 4, показують, що багато зі згаданих продуктів мають помітну активність, як мюрелаксанти їхній вплив був тривалішим, аніж у пропофолу або золпідему, які було використано, як еталонні продукти Таблиця 4 Міорелаксанта активність у випробуваннях на мишах за Ірвінгом [Доза = 80мг/кг, внутрішньоочеревинно] Приклад 1/2 години 100 60 100 100 100 100 100 100 100 90 100 100 4 34 57 63 71 73 75 77 79 83 92 пропофол 1 година 90 70 100 100 100 100 100 100 100 90 100 100 % мюрелаксацм у зазначений час 2 години 3 години 10 0 80 85 100 80 90 75 100 40 100 0 100 80 100 60 100 65 90 70 100 0 70 0 Аналгезивна активність Аналгезивну активність продуктів за цим винаходом вивчали шляхом вивчення їхнього впливу у тесті з судомами, які було індуковано за допомогою фенілбензохшону у мишей, за методом, опис якого було наведено Зігмундом Е (Siegmund E) та співробітниками [Proc Soc Exp Biol Med 1957, 95 729-731] Мишам вводили експериментальні продукти у різних дозах, через години по тому їм впорскували 4 години 0 40 55 20 10 0 80 0 0 50 0 0 5 годин 0 40 0 0 0 0 60 0 0 0 0 0 внутрішньоочеревинно 5мг/кг фенілбензохшону Судоми у мишей реєстрували впродовж подальших п'ятнадцяти хвилин та порівнювали з судомами тварин контрольної групи Наведено DEso (50% ефективність дози) сполуки Прикладу 4 Ця сполука демонструвала кращу аналгезивну активність, аніж аспірин, як у разі введення підшкірне, так іперорально Таблиця 5 Аналгезивна активність Захист від судом, індукованих у мишей за допомогою фенілбензохшону Приклад Аспірин 4 DE50 (мг/кг, підшкірно) 84 48 Фармацевтичні лікарські форми 1 Для впорскувань (внутрішньом'язово/штравенозно) Сполука Прикладу 4 5мг Хлорид натрію ХІМІЧНО чистий НСІ 0,1 N або NaOH ХІМІЧНО ЧИСТИЙ Вода для впорскувань ХІМІЧНО чиста 2 Капсули Змл DE50 (мг/кг перорально) 120 72 Сполука Прикладу 4 Колоїдний дюксид кремнію Стеарат магнію Лактоза ХІМІЧНО чиста З Таблетки Сполука Прикладу 4 Колоїдний дюксид кремнію Стеарат магнію Кроскармелоза натрію від 0,5мг до 4,0мг 0,5мг 1,0мг ЮОмг від 0,5мг до 4,0мг 0,5мг 1,0мг 60мг 27 Лактоза ХІМІЧНО чиста 59403 100мг 28 Стеарат магнію Повідон К-30 Натріикарбоксиметильовании крохмаль Мікрокристалічна целюлоза Лікарська форма В (гранулювання вологим способом) Сполука Прикладу 4 від 0,5мг до 4,0мг Колоїдний діоксид кремнію 0,5мг Лактоза ХІМІЧНО чиста 1,0мг 5,0мг 5,0мг 20мг ЮОмг ДОЗА (МГ/КГ, ВНУТРІШНЬООЧЕРЕВИННО) ФІЗІОЛОГІЧНИЙ РОЗЧИН У?т МЕЛАТОН ІН Я^Я ПЕНТОВАГ'ЕІТАЛ IJXTT? ПРИКЛАД 2 ПРИКЛАД 4 ФІГ. 1 Комп'ютерна верстка І Вихованець Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна