Похідні піридину як інгібітори pde iv

1. Похідне піридину формули:

, (I)

де

L являє собою водень; С1-6алкіл; С1-6алкіл, заміщений одним або двома замісниками, вибираними з групи, що містить гідрокси, С1-4алкілокси, С1-4алкілоксикарбоніл, моно- та ді(С1-4алкіл)аміно, арил та Het2; С3-6алкеніл; С3-6алкеніл, заміщений арилом; С1-6алкілкарбоніл; С1-6алкілоксикарбоніл; піперидил; піперидил, заміщений С1-4алкілом або арилС1-4алкілом; С1-6алкілсульфоніл або арилсульфоніл;

-А-В- являє собою бівалентний радикал формули:

-CR4=CR5-   (а-1) або

-CHR4-CHR5-   (a-2);

D являє собою О або NR6;

Q являє собою радикал формули:

(b-1);

(b-2);

(b-3);

R1 являє собою водень або С1-4алкіл;

або R1 та R2 взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал формули -(CH2)m-, де m являє собою 1, 2, 3 або 4;

R2 являє собою водень; гало; С1-6алкіл; трифторметил; С3-6циклоалкіл; карбоксил; С1-4алкілоксикарбоніл; С3-6циклоалкіламінокарбоніл; арил; Het1; або С1-6алкіл, заміщений ціано, аміно, гідрокси, С1-4алкілкарбоніламіном, арилом або Het1; або

R2 являє собою радикал формули:

-O-R9   (с-1) або

-NH-R10   (c-2);

R3 являє собою, водень, гало, гідрокси, С1-6алкіл або С1-6алкілокси; або R2 та R3 взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал формули:

-(CH2)n-   (d-1);

-СН2-СН2-O-СН2-СН2-   (d-2);

-СН2-СН2-N(R11)-СН2-СН2-   (d-3) або

-СН2-СН=СН-СН2-   (d-4);

де n являє собою 2, 3, 4 або 5;

R4 та R5 кожний являє собою незалежно вибраний водень або С1-4алкіл;

R6 являє собою водень, С1-4алкіл або ціано;

R7 та R8 кожний, незалежно, являє собою водень; С1-6алкіл; дифторметил; трифторметил; С3-6циклоалкіл; насичений 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, що вміщує один або два гетероатоми, кожний незалежно вибраний з кисню, сірки або азоту; інданіл; 6,7-дигідро-5Н-циклопентапіридил; біцикло[2.2.1]-2-гептеніл; біцикло[2.2.1]гептаніл; С1-6алкілсульфоніл; арилсульфоніл; або С1-10алкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожний незалежно вибраний з арилу, піридилу, тієнілу, фуранілу, інданілу, 6,7-дигідро-5Н-циклопентапіридилу, С3-7циклоалкілу та насиченого 5-, 6- або 7-членного гетероциклу, що вміщує один або два гетероатоми, вибрані з кисню, сірки або азоту;

R9 являє собою водень; С1-6алкіл; С1-6алкіл, заміщений гідрокси, карбоксил, С1-4алкілоксикарбоніл, аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно, Het1 або арилом;

R10 являє собою водень; С1-6алкіл; С1-4алкілкарбоніл; С1-6алкіл, заміщений гідрокси, карбоксилом, С1-4алкілоксикарбонілом, аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно, Het1 або арилом;

R11 являє собою водень; С1-6алкіл; С1-6алкілсульфоніл або р-толуолсульфоніл;

арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з гало, гідрокси, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, С3-6циклоалкілу, трифторметилу, аміно, нітро, карбоксилу, С1-4алкілоксикарбоніл та С1-4алкілкарбоніламіно;

Het1 являє собою піридил; піридил, заміщений С1-4алкілом; фураніл; фураніл, заміщений С1-4алкілом; тієніл; тієніл, заміщений С1-4алкілкарбоніламіно; гідроксипіридил, гідроксипіридил, заміщений С1-4алкілом або С1-4алкоксіС1-4алкілом; імідазоліл; імідазоліл, заміщений С1-4алкілом; тіазоліл; тіазоліл, заміщений С1-4алкілом; оксазоліл; оксазоліл, заміщений С1-4алкілом; ізохінолініл; ізохінолініл, заміщений С1-4алкілом; хіноліноніл; хіноліноніл, заміщений С1-4алкілом; морфолініл; піперидил; піперидил, заміщений С1-4алкілом, С1-4алкілоксикарбонілом або арилС1-4алкілом; піперазиніл; піперазиніл, заміщений С1-4алкілом, С1-4алкілоксикарбонілом або арилС1-4алкілом; та

Het2 являє собою морфолініл; піперидил; піперидил, заміщений С1-4алкілом або арилС1-4алкілом; піперазиніл; піперазиніл, заміщений С1-4алкілом або арилС1-4алкілом; піридил; піридил, заміщений С1-4алкілом; фураніл; фураніл, заміщений С1-4алкілом; тієніл; тієніл, заміщений С1-4алкілом або С1-4алкілкарбоніламіно;

його N-оксидна форма, фармацевтично прийнятна кислотно- або основно-адитивна сіль, та стереохімічно ізомерна форма.

2. Сполука за п. 1, де R7 та R8 кожен незалежно являє собою С1-6-алкіл; С3-6-циклоалкіл; дифторметил; насичений 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми вибрані із кисню, сірки або азоту; інданіл; або С1-10-алкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожний незалежно вибраний з арилу, інданілу, 6,7-дигідро-5Н-циклопентапіридилу або С3-6циклоалкілу.

3. Сполука за будь-яким з пунктів 1 або 2 , де R1 та R2 кожен незалежно являє собою водень, гідрокси або С1-6-алкіл.

4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, де R7 являє собою циклопентил, тетрагідрофураніл, циклопропілметил, 5-фенілпентил або інданіл; R8 являє собою водень, метил або дифторметил; R2 являє собою водень або метил; R являє собою водень, гідрокси або метил та R1, R4, R5 та L являє собою водень.

5. Сполука за п. 1, яка являє собою [1-[2-[6-(циклопентилокси)-5-метокси-2-піридиніл]пропіл]-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-іліден]ціанамід; та [1-[2-[6-(циклопентилокси)-5-метокси-2-піридиніл]пропіл]-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-он або їх N-оксид, стереохімічно ізомерну форму або фармацевтично прийнятну кислотно- або основно-адитивну сіль.

6. Композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-5 як активний інгредієнт.

7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 для використання як лікарського засобу.

8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 для виготовлення медикаментів, корисних для лікування атопічних або астматичних хвороб.

9. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що проводять

а) циклізацію проміжної сполуки формули (II) або її функціонального похідного, де R1-R5, D та Q визначені у п. 1,

(II)

(I-a-1)

у реакційно інертному розчиннику, в присутності придатної кислоти; із утворенням сполук формули (I-а-1); або

б) циклізацію проміжної сполуки формули (II-1) або її функціональної похідної, де R1-R5, D та Q визначені у п. 1 та Р являє собою водень або триметилсилільну захисну групу, або її функціональну похідну,

(II-1)

(I-a-1-1)

у реакційно інертному розчиннику, в присутності придатної кислоти; із утворенням сполук формули (I-а-1-1);

та, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) одна в одну за допомогою загальновідомих реакцій перетворення, та додатково, якщо це потрібно, перетворюють сполуки формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислотно-адитивну сіль обробкою кислотою, або у терапевтично активну нетоксичну основно-адитивну сіль обробкою основою, чи навпаки, перетворюють кислотно-адитивну форму солі у вільну основу обробкою лугом, або перетворюють основно-адитивну сіль у вільну кислоту обробкою кислотою; та якщо потрібно отримують їх стереохімічно ізомерні форми чи N-оксиди.