Спосіб лікування некротизуючого ентероколіту

1. Спосіб лікування, запобігання або зниження ризику розвитку некротизуючого ентероколіту у пацієнта, що включає ідентифікацію пацієнта, який страждає або має ризик розвитку некротизуючого ентероколіту, і введення пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить кількість окису вуглецю, ефективну для лікування некротизуючого ентероколіту. 2. Спосіб за п. 1, в якому пацієнтом є немовля або недоношене немовля; або пацієнт має низьку масу при народженні, гіпоксію, гіпотермію, гіпотензію, має високу в'язкість крові або ацидоз; або пацієнту провели обмінну трансфузію, щонайменше одне харчування гіперосмолярним розчином, провели трансфузію глобулярної маси або пацієнт одержав передозування антагоністів кальцію; або пацієнт страждає на ішемію брижі або бактеріальну інфекцію стінки кишечнику; або пацієнту провели операцію, пацієнт має пройти операцію або пацієнту проводять операцію. 3. Спосіб за п. 1, що додатково включає проведення пацієнту лікування, вибраного з групи, що складається з: внутрішньовенного харчування; внутрішньовенної гідратації; антимікробної терапії; проведення назогастральної декомпресії у пацієнта, проведення операції у пацієнта; і дренування черевної порожнини у пацієнта. 2 (19) 1 3 86570 4 13. Застосування за п. 12, де пацієнтом є дитина або недоношена дитина; або пацієнт має низьку масу при народженні, гіпоксію, гіпотермію, гіпотензію, має високу в'язкість крові або ацидоз; або пацієнту провели обмінну трансфузію, щонайменше одне харчування гіперосмолярним розчином, провели трансфузію глобулярної маси або пацієнт одержав передозування антагоністів кальцію; або пацієнт страждає на ішемію брижі або бактеріаль ну інфекцію стінки кишечнику; або пацієнту провели операцію, пацієнт має пройти операцію або пацієнту проводять операцію. 14. Застосування за п. 12, де фармацевтична композиція перебуває в газоподібній формі. 15. Застосування за п. 12, де фармацевтична композиція перебуває в рідкій формі. 16. Застосування за п. 12, де пацієнтом є людина. Даний винахід був виконаний за фінансової підтримки уряду по грантах №HL55330, HL60234 і АІ42365 Національних інститутів охорони здоров'я. Уряд має визначені права на даний винахід. Даний винахід відноситься до лікування шлунково-кишкових порушень. Визнається роль газоподібного окису вуглецю (CO) як важливої сигнальної молекули (Verma et al., Science 259:381-384, 1993). Також було висловлене припущення, що CO функціонує як нейромедіатор у мозку (Id.) і як нейроендокринний модулятор у гіпоталамусі (Pozzoli et al., Endocrinology 735:2314-2317, 1994). Подібно до окису азоту (NO) CO є релаксантом для гладкої мускулатури (Utz et al., Biochem Pharmacol. 47:195-201, 1991; Christodoulides et al., Circulation 97:2306-9, 1995) та інгібує агрегацію тромбоцитів (Mansouri et al., Thromb Haemost. 48:286-8, 1982). Було показано, що інгаляційний вплив СО у низьких концентраціях здійснює протизапальну дію на деяких моделях. Некротизуючий ентероколіт (NEC) являє собою захворювання новонароджених, яке характеризується відсутністю бар'єра кишечнику, некрозом кишечнику, сепсисом і недостатністю органів багатьох систем (дивись, наприклад, Oxford Textbook of Surgery, Morris and Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). Даний винахід частково базується на встановленні того факту, що введення CO може придушувати розвиток NEC. Отже, винахід описує спосіб лікування, попередження або зниження ризику розвитку некротизуючого ентероколіту у пацієнта. Спосіб включає ідентифікацію пацієнта, який страждає або має ризик розвитку некротизуючого ентероколіту і введення пацієнту фармацевтичної композиції, що містить кількість CO, ефективну для лікування некротизуючого ентероколіту у пацієнта. Спосіб може включати додаткову стадію моніторингу стану пацієнта при NEC і/або визначення поліпшення стану пацієнта або зниження ризику розвитку NEC. Фармацевтичну композицію можна вводити пацієнту будь-яким способом, відомим у даній галузі для введення газів, рідин і/або твердих сполук пацієнтам, наприклад, інгаляцією, інсуфляцією, інфузією, ін'єкцією і/або введенням у шлунок. В одному варіанті даного винаходу фармацевтичну композицію вводять пацієнту інгаляційно. В іншому втіленні фармацевтичну композицію вводять пацієнту перорально. У ще одному варіанті фармацевтичну композицію вводять безпосередньо у черев ну порожнину пацієнта. У ще одному варіанті фармацевтичну композицію вводять за допомогою екстракорпорального пристрою з мембраною для газообміну або штучної легені. Пацієнт може бути немовлям, наприклад, доношеним немовлям, недоношеним немовлям і/або немовлям з низькою масою при народженні. Немовля може бути новонародженим або може бути, наприклад, дитиною у віці до одного року (наприклад, у віці до шести місяців, чотирьох місяців, трьох місяців або двох місяців). Вік немовляти може бути менше шести тижнів, наприклад, менше чотирьох тижнів. Причиною NEC може бути будьякий з ряду факторів, наприклад, гіпоксія, гіпотермія, гіпотензія, висока в'язкість крові і/або ацидоз, і/або обмінна трансфузія, щонайменше, одне гіперосмолярнегодування, трансфузія глобулярної маси і/або передозування антагоністів кальцію. Крім того, NEC може бути результатом ситуації, коли пацієнт страждає ішемією брижі і/або бактеріальною інфекцією стінки травного тракту (дивись, наприклад, Oxford Textbook of Surgery, Morris and Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). Альтернативно NEC може виникнути внаслідок операції, наприклад, коли пацієнт вже піддавався їй, або буде піддаватися їй, або піддається їй. Фармацевтична композиція може бути у будь-якій формі, наприклад, газоподібній або рідкій формі. Винахід також описує спосіб лікування або попередження некротизуючого ентероколіту у пацієнта, що включає ідентифікацію пацієнта, який страждає або має ризик розвитку некротизуючого ентероколіту, забезпечення резервуара, що містить газ, який знаходиться під тиском, що включає газоподібний CO, вивільнення газу, що знаходиться під тиском, з резервуара з утворенням атмосфери, яка містить газоподібний окис вуглецю і вплив на пацієнта атмосфери, де кількість СО в атмосфері є достатньою для лікування некротизуючого ентероколіту у пацієнта. В іншому аспекті винахід описує спосіб проведення операції на органах черевної порожнини у пацієнта (наприклад, немовляти), що включає ідентифікацію пацієнта, для якого необхідна операція на органах черевної порожнини, де некротизуючий ентероколіт являє собою значний ризик при операції на органах черевної порожнини; проведення операції на органах черевної порожнини у пацієнта і до, під час або після неї проведення стадії інгаляційного впливу кількістю газоподібного СО, до 5 статньою для зниження ризику розвитку некротизуючого ентероколіту у пацієнта. Також винахід включає спосіб лікування некротизуючого ентероколіту у пацієнта, що включає: (а) ідентифікацію пацієнта, який страждає некротизуючим ентероколітом; (b) проведення операції у пацієнта з приводу резекції ураженої ділянки кишечнику пацієнта і (с) введення пацієнту фармацевтичної композиції, що містить кількість окису вуглецю, ефективну для лікування некротизуючого ентероколіту у пацієнта після стадії (а) і перед, під час або після стадії (b). В іншому аспекті винахід забезпечує резервуар, що містить стиснутий газоподібний СО для медичних цілей. Резервуар має мітку, яка вказує, що газ можна використовувати для лікування NEC у пацієнта, наприклад, немовляти. Газоподібний CO може знаходитися у суміші з газоподібним азотом, з окисом азоту і газоподібним азотом або з газом, що містить кисень. Газоподібний CO може знаходитися у суміші у концентрації, щонайменше, приблизно 0,025%, наприклад, щонайменше, приблизно 0,05%, 0,10%, 0,50%, 1,0%, 2,0%, 10%, 50% або 90%. У ще одному аспекті винахід забезпечує спосіб лікування NEC у пацієнта, що включає ідентифікацію пацієнта, який страждає або має ризик розвитку NEC, і введення пацієнту, щонайменше, одного препарату у поєднанні з лікуванням CO: такого, що індукує НО-1 або феритин у пацієнта; такого, що експресує рекомбінантний НО-1 або феритин у пацієнта, і введення фармацевтичної композиції, що містить НО-1, білірубін, білівердин, феритин або апоферитин, залізо, десфероксамін або декстран-залізо пацієнту. Також включається застосування CO і одного з перерахованих вище засобів в одержанні лікарського препарату для лікування або попередження ілеусу. Крім того, винахід забезпечує спосіб лікування NEC у пацієнта, що включає ідентифікацію пацієнта, який страждає або має ризик розвитку NEC, і проведення, щонайменше, одного з наступних видів лікування разом з CO: внутрішньовенного живлення, внутрішньовенної гідратації, введення антибактеріальних агентів; назогастральної декомпресії у пацієнта, проведення операції у пацієнта і дренування черевної порожнини пацієнта. Також в обсязі винаходу знаходиться застосування СО у виробництві лікарського препарату для лікування або попередження NEC. Лікарський препарат можна використовувати у способі лікування NEC у пацієнта, який страждає або має ризик розвитку NEC, відповідно до описаних способів. Лікарський препарат може бути у будь-якій формі, розкритій в описі, наприклад, рідкою або газоподібною композицією CO. Якщо не вказано інакше, всі технічні і наукові терміни, використані тут, мають ті ж значення, які звичайно розуміються фахівцями у даній галузі, до якої відноситься даний винахід. Придатні способи і матеріали описані нижче, хоча на практиці або при випробуванні даного винаходу можна використовувати способи і матеріали, аналогічні або рівноцінні описаним тут. Всі публікації, заявки на патент, патенти та інші згадані тут джерела повністю 86570 6 включені в опис для відомості. У випадку виникнення конфліктної ситуації даний опис, включаючи визначення, буде служити контролем. Матеріали, способи і приклади є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження. Деталі одного або більше варіантів винаходу наведені в описі винаходу. Інші ознаки, цілі і переваги винаходу стануть зрозумілими з опису і формули винаходу. Опис фігур Фіг.1 А являє собою картину Вестернблотингу, яка показує, що експресія НО-1 підвищується у пробах кишечнику новонароджених дітей, які страждають NEC (NEC) у порівнянні з пацієнтами без NEC (контроль) (n=3). Фіг.1В являє собою картину Вестерн-блотингу, яка показує, що рівень білка НО-1 у клубовій кишці підвищується на 4 добу у новонароджених щурів, які були піддані гіпоксії з переривами ігодуванню молочною сумішшю (NEC) у порівнянні з контрольними щурами, які знаходяться на грудному вигодовуванні (контроль) (n=4). Фіг.2А являє собою мікрофотографію (збільшення 40Х) забарвленого гематоксиліном і еозином цілісного препарату клубової кишки, яка показує вплив грудного вигодовування на новонароджених щурів. Пробу відбирали на 4 добу. Фіг.2В являє собою мікрофотографію (збільшення 40Х) забарвленого гематоксиліном і еозином цілісного препарату клубової кишки, яка показує вплив грудного вигодовування і впливу СО на новонароджених щурів. Пробу відбирали на 4 добу. Фіг.2С являє собою мікрофотографію (збільшення 40Х) забарвленого гематоксиліном і еозином цілісного препарату клубової кишки, яка показує впливгодування молочною сумішшю плюс гіпоксії на новонароджених щурів. Пробу відбирали на 4 добу. Можна спостерігати зміни структури, включаючи атрофію ворсинок і вакуолізацію клітин. ФІГ.2D являє собою мікрофотографію (збільшення 40Х) забарвленого гематоксілином і еозином цілісного препарату клубової кишки, яка показує впливгодування молочною сумішшю плюс гіпоксії і впливу СО на новонароджених щурів. Є значно менш виражені структурні зміни у порівнянні з препаратом, наведеним на Фіг.2С. Пробу відбирали на 4 добу. Фіг.3А являє собою мікрофотографію (збільшення 60Х) забарвленого TUNEL (кінцева дезоксинуклеотидилтрансферазна, опосередкована dUTPник мітка) цілісного препарату клубової кишки, яка показує вплив грудного вигодовування на новонароджених щурів. Пробу відбирали на 4 добу. Фіг.3В являє собою мікрофотографію (збільшення 60Х) забарвленого TUNEL цілісного препарату клубової кишки, яка показує вплив грудного вигодовування і впливу СО на новонароджених щурів. Пробу відбирали на 4 добу. Фіг.3С являє собою мікрофотографію (збільшення 40Х) забарвленого TUNEL цілісного препарату клубової кишки, яка показує впливгодування 7 молочною сумішшю плюс гіпоксії на новонароджених щурів. Пробу відбирали на 4 добу. Клубова кишка від щурів, які були піддані гіпоксії/годуванню молочною сумішшю відрізнялася підвищеним забарвленням TUNEL у порівнянні з тваринами, які одержували грудне молоко. Фіг.3В являє собою мікрофотографію (збільшення 40Х) забарвленого TUNEL цілісного препарату клубової кишки, яка показує впливгодування молочною сумішшю; плюс гіпоксії і впливу СО на новонароджених щурів. Пробу відбирали на 4 добу. Спостерігали зниження кількості позитивно забарвлених TUNEL клітин. Фіг.4А являє собою графік у вигляді діаграми, який показує, що обробка CO запобігає підвищенню концентрації IL-1b у сироватці крові у новонароджених щурів, які були піддані гіпоксії плюсгодуванню молочною сумішшю, у порівнянні з контрольними тваринами (Р