Похідні оксадіазолу та їх застосування як потенціювальних засобів рецепторів глутамату

Реферат: Сполуки формули І: O N N Q N O 1 1 R , де R та Q представлені в описі, їх фармацевтично прийнятні солі, способи отримання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування. UA 99129 C2 (12) UA 99129 C2 UA 99129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Цей винахід належить до нових сполук, що функціонують, як потенціювальні засоби рецепторів глутамату, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що містять їх та їх застосування у терапії. Метаботропні рецептори глутамату (mGluR) складають родину спряжених рецепторів GTPзв'язувального білку (G-білку), що активуються глутаматом, та грають важливу роль у синаптичній активності у центральній нервовій системі, що охоплюють невральну пластичність, невральний розвиток та нейродегенерацію. Активація mGluR у непошкоджених нейронах ссавця викликає одну або більше наступних реакцій: активація фосфоліпази С; збільшення гідролізу фосфоінозитиду (РІ); вивільнення внутрішньоклітинного кальцію; активація фосфоліпази D; активація або інгібування аденілциклази; збільшення або зменшення утворення циклічного аденозин-монофосфату (цАМФ); активація гуаніліл-циклази; збільшення утворення циклічного гуанозин-монофосфату (цГМФ); активація фосфоліпази А2; збільшення вивільнення арахідонової кислоти; та збільшення або зменшення активності керованих потенціалом та лігандами іонних каналів (Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55). Вісім підтипів mGluR є ідентифікованими, вони поділяються на три групи на основі первинної подібності послідовностей, сполучення трансдукції сигналу, та фармакологічного профілю. Група-І містить mGluR1 та mGluR5, котрі активують фосфоліпазу С та створення сигнал внутрішньоклітинного кальцію. Група-ІІ (mGluR2 та mGluR3) та Група-III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, та mGluR8) mGluR опосередковують інгібування активності аденіл-циклази та рівнів циклічного AMP. Для огляду дивись Ріn et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294. Активність родини рецептори mGluR причетна до ряду нормальних процесів у центральній нервовій системі ссавця, та є важливою ціллю для сполуки для лікування багатьох неврологічних та психіатричних розладів. Активація mGluR є потрібною для індукції довготермінового потенціювання гіпокампа та довготермінової церебральної депресії (Bashir et al., 1993, Nature, 363:347; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740; Aiba et al., 1994, Cell, 79:365; Aiba et al., 1994, Cell, 79:377). Роль стосовно активації mGluR у ноцицепції та аналгезії також продемонстрована (Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223). На додаток, активація mGluR гра є роль модулятору у багатьох з інших нормальних процесів, що охоплюють синаптичний переніс, розвиток нейронів, апоптичну загибель нейронів, синаптичну пластичність, просторове навчання, нюхову пам'ять, центральний контроль серцевої активності, пробудження, моторний контроль та контроль вестибулоокулярного рефлексу (Nakanishi, 1994, Нейрон, 13:1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, вище; Knopfel et аl., 1995, J. Med. Chem., 38:1417). Сучасне поліпшення пояснення нейрофізіологічної ролі цих рецепторів mGluR як перспективних цілей ліків у терапії гострих та хронічних неврологічних та психіатричних розладів та гострих та хронічних больових розладів. Внаслідок фізіологічного та патофізіологічного значення mGluR існує необхідність у нових ліках та сполуках, що можуть модулювати функцію mGluR. Ми ідентифікували клас сполук, що модулює функцію mGluR. В одному аспекті винахід стосується сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату, оптичного ізомеру або комбінації: Формула І де 1 R - галоген або С1-3галогеналкоксил; Qабо , та 2 R - гідроген або С1-3алкіл, або її фармацевтично прийнятної солі. 1 UA 99129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід також стосується способів отримання сполук формули І. Винахід крім того стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І разом з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем; у ще одному аспекті, винахід стосується способу лікування або попередження неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату у тварини при необхідності такого лікування. Спосіб має етап застосування до тварини терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або фармацевтичної композиції, що містить таку кількість. Винахід також стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у виробництві медикаменту для лікування станів, згаданих тут. Крім того, винахід стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для застосування у терапії. Сполуки, описані тут, виявляють активність, як модулятори метаботропних рецепторів глутамату та більш конкретно виявляють активність, як потенціювальні засоби рецептору mGluR2. Вважають, що сполуки будуть корисними у терапії, як фармацевтичні, зокрема, для лікування неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату. Визначення Якщо не визначено інше, номенклатура, застосовувана у цьому описі загалом відповідає прикладам та правилам, встановленим у Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F та Н, Pergamon Press, Oxford, 1979, що уведено тут як посилання стосовно їх зразкових хімічних назв. Як варіант, назву сполуки можна створювати, застосовуючи програму: ACD/ChemSketch, Version 5,09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada. Термін "С1-3алкіл", як застосовувано тут означає вуглеводневий радикал з циклічним, розгалуженим чи нерозгалуженим ланцюгом, що має один - три атоми карбону, та охоплює метил, етил, пропіл, ізопропіл, та циклопропіл. Термін "С1-3галогеналкоксил", як застосовувано тут означає алкокси-радикал з розгалуженим чи нерозгалуженим ланцюгом, що має один - три атоми карбону та принаймні один галогеновий замісник та охоплює флуорметоксил, трифлуорметоксил, флуоретоксил, трифлуорпропілоксил, флуорізопропілокси тощо. Термін "галоген", як застосовувано тут, означає галоген та охоплює флуор, хлор, бром, йод, в радіоактивній та нерадіоактивній формі. Символ при застосуванні тут означає нагрівання. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку кислотно-адитивну сіль або основно-адитивну сіль, що є сумісною із застосуванням до пацієнтів. "Фармацевтично прийнятною кислотно-адитивною сіллю" є будь-яка нетоксична органічна або неорганічна кислотно-адитивна сіль сполуки формули І. Ілюстративні неорганічні кислоти, що утворюють придатні солі, охоплюють нижченаведені: хлоридна, бромідна, сульфатна та фосфатна кислот та кислі солі металів, як-то натрій моногідрогенортофосфат та калій гідрогенсульфат. Ілюстративні органічні кислоти, що утворюють придатні солі, охоплюють моно, ді- та трикарбонові кислоти. Ілюстративними кислотами є, наприклад, оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, яблучна, глутарова, фумарова, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, п-толуєнсульфонова кислота та інші сульфонові кислоти, як-то метансульфонова кислота та 2-гідроксіетансульфонова кислота. Де хімічно реально, солі моно- або ді-кислот можна створювати, та так солі можуть існувати у будьякій гідратованій, сольватованій або по суті безводній формі. Загалом, кислотно-адитивні солі цих сполуки є більш розчинними у воді та різних гідрофільних органічних розчинниках та загалом демонструють вищі точки плавлення у порівняння з їх вільними основами. Інші фармацевтично не прийнятні солі, наприклад, оксалати, можна застосовувати, наприклад, при виділенні сполук формули І для лабораторного застосування або для наступного перетворення у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. "Сольват" означає сполуку формули І або фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І, де молекули придатного розчиннику є уведеними у кристалічну решітку. Придатний розчинник є фізіологічно задовільним при дозуванні, застосовуваним як сольват. Прикладами придатних розчинників є етанол, вода тощо. Коли вода є розчинником, молекулу позначено, як гідрат. Термін "стереоізомери" є загальним терміном для усіх ізомерів молекули, що відрізняються тільки орієнтацією їх атомів у просторі. Це охоплює дзеркальні ізомери (енантіомери), геометричні (цис/транс) ізомери та ізомери сполук з більше, ніж одним хіральним центром, що не є дзеркальними (діастереомери). 2 UA 99129 C2 5 10 15 20 Термін "лікування" означає полегшення симптомів, усування етіології симптомів тимчасово чи довгочасно або для попередження або уповільнення появи симптомів вказаного розладу або стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що є ефективною у лікуванні вказаного розладу або стану. Термін "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний розчинник, диспергатор, наповнювач, ад'ювант або інший матеріал, що змішують з активною складовою для утворення фармацевтичної композиції, тобто, форми дозування для застосування до пацієнта. Одним прикладом такого носія є фармацевтично прийнятна олія, звичайно застосовувана для парентерального застосування. Сполуки Описані сполуки мають загальну формулу І: Формула І де 1 R - галоген або С1-3галогеналкоксил; Qабо , та 2 R - гідроген або С1-3алкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер або їх комбінації. 1 В особливому втіленні R - хлор або трифлуорметоксил. 1 В іншому втіленні R - трифлуорметоксил. У ще одному втіленні Q У ще одному втіленні Q . 2 , де R - Н. 1 У наступному втіленні R - хлор або трифлуорметоксил, Q 25 1 У ще одному втіленні R - трифлуорметоксил, a Q 1 У ще одному втіленні R - хлор або трифлуорметоксил, a Q 1 30 . . 2 , де R -H. В іншому втіленні R - хлор або трифлуорметоксил, a Q . Фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер, або їх комбінація кожного зі згаданих втілень охоплено винаходом. Спеціалістам слід розуміти, що коли сполуки заявленого винаходу містять один або більше хіральних центрів, сполуки винаходу можуть існувати та бути виділеними, як енантіомерні або діастереомерні форми, або як рацемічна суміш. Цей винахід містить будь-які можливі 3 UA 99129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 енантіомери, діастереомери, рацемати або суміші сполуки формули І. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, розділенням хіральною хроматографією рацемату, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або асиметричним синтезом на основі процедури, описаної далі. Спеціалістам слід також розуміти, що певні сполуки заявленого винаходу можуть існувати у сольватованій, наприклад, гідратованій, а також несольватованій формі. Слід також розуміти, що винахід охоплює усі такі сольватовані форми сполук формули І. Серед винаходу є також солі сполук формули І. Загалом, фармацевтично прийнятні солі сполук заявленого винаходу отримують, застосовуючи стандартні процедури, добре відомі у рівні техніки. В одному втіленні заявленого винаходу, сполуку формули І можна перетворити у фармацевтично прийнятну сіль або сольват, особливо, кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат або п-толуєнсульфонат. Спосіб отримання Сполуки формули І можна отримувати різними способами синтезу, як ілюстровано тут. Вибір конкретної структури та/або замісників може тому залежати від вибору способу. У межах цих загальних керівних принципів, описані способи тут можна застосовувати для отримання зразкових підгруп сполук цього винаходу. Якщо не визначено інше, змінні в описаних схемах та способах, мають такі визначення, як для формули І вище. Спеціаліст таким чином може оцінити, що варіанти та додатки адаптування одного або більше зі способів, розкритих тут, дозволять синтез інших сполук формули І. Винахід є ілюстровано наступними прикладами, що описують кілька втілень винаходу. Схема синтезу та способи синтезу, запропоновані для прикладів 1, 2 та 4 є передбаченими для ілюстрації, а не як обмежувальні. Спеціалістам слід розуміти, що інші ілюстровані сполуки можна легко отримувати способами, аналогічними описаним. Схема синтезу: Реагенти та умови, застосовувані у звичайній процедурі: (a) SOCI 2, ; (b) 2-хлор-Nгідроксіацетамідин, K2СО3, MeCN, тоді DMF, ; (с) QH, K2CO3, MeCN, . (a) У звичайній процедурі 100 ммоль 7-метил-1-оксо-2-(заміщений-бензил)-2,3-дигідро-1Нізоіндол-5-карбонової кислоти розчиняли у надлишку тіонілхлориду та гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували для забезпечення 7-метил-1-оксо-2-(заміщений-бензил)-2,3дигідро-1Н-ізоіндол-5-карбонілхлориду. (b) До розчину 7-метил-1-оксо-2-(заміщений-бензил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5карбонілхлориду (100 ммоль) у MeCN (50 мл) додавали 2-хлор-N-гідроксіацетамідин (110 ммоль) та K2СО3 (200 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, тоді розбавляли водою та екстрагували EtOAc. Органічну фазу промивали розсолом, сушили (Na 2SO4), фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у ДМФ (50 мл) та гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Охолоджений розчин розбавляли водою та екстрагували EtOAc. Органічну фазу промивали розсолом, сушили (Na 2SO4), фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на оксиді силіцію (10-35 % ЕtOАс/гексани) дала 2-заміщений-бензил5-(3-хлорметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-7-метил-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он. 4 UA 99129 C2 5 10 15 20 25 30 35 (c) До розчину 2-(заміщеного-бензил)-5-(3-хлорметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-7-метил-2,3дигідро-ізоіндол-1-ону (100 ммоль) у MeCN додавали K2СО3 (200-300 ммоль) та придатний амін (QH, 150-200 ммоль). Суміш гріли для забезпечення бажаного ізоіндолону, що очищали колонковою хроматографією на оксиді силіцію (1-5 % 2М NH3 у МеОН/СН2СІ2). Приклад 1: 7-Метил-5-(3-піперазин-1-ілметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(4трифлуорметоксибензил)-2,3-дигідроізоіндол-1-он До розчину 5-(3-хлорметил-[1,2,4]-оксадіазол-5-іл)-7-метил-2-(4-трифлуорметоксибензил)2,3-дигідроізоіндол-1-ону (3,25 г, 7,43 ммоль) у MeCN (50 мл) додавали піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер (2,77 г, 14,9 ммоль) та K2СО3 (2,57 г, 18,6 ммоль). Суміш гріли до 40 °C протягом 24 годин, тоді охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою. Суміш екстрагували ЕtOАс та органічну фазу промивали розсолом, сушили (Na 2SO4), фільтрували, та концентрували. Залишок розтирали у порошок з гексанами та фільтрували. Колонкова хроматографія на оксиді силіцію (40-80 % EtOAc/гексани), а потім розтирання у порошок з 1 % MeOH/Et2O дали Вос-захищений інтермедіат (4,78 г) як безбарвний твердий матеріал. Вос-захищений інтермедіат розчиняли у СН2СІ2 (15 мл) та додавали 1:1 TFA/CH2CI2 (40 мл). Через 45 хвилин реакційну суміш концентрували та підлужували водним NaHCO 3 до рН ~ 9-10. Продукт екстрагували СН2СІ2. Органічну фазу промивали розсолом, сушили (Na2SO4), фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на оксиді силіцію (1-5 % 2М NH3 у МеОН/СН2СІ2) дала 7-метил-5-(5-піперазин-1-ілметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-2-(41 трифлуорметоксибензил)-2,3-дигідроізоіндол-1-он (3,79 г) як безбарвну пінку. Н NMR (300 МГц, CDCI3) 8,05 (s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,36 (d, 2H), 7,20 (d, 2Н), 4,81 (s, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 3,77 (s, 2Н), 2,94-3,05 (m, 4Н), 2,84 (s, ЗН), 2,61 (br s, 4Н). Приклад 2: 2-(4-Хлор-бензил)-5-[3-(2,5-діаза-біцикло[2,2,1]гепт-2-ілметил)-[1,2,4]оксадіазол5-іл]-7-метил-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он До розчину 2-(4-хлор-бензил)-5-(3-хлорметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-7-метил-2,3дигідроізоіндол-1-он (40 мг, 0,103 ммоль) у MeCN (4 мл) додавали K 2СО3 (0,309 ммоль) та (1s, 45)-2,5-діаза-біцикло[2,2,1]гептан-2-карбонової кислоти трет-бутил-естер (31 мг, 0,154 ммоль). Суміш гріли при 60 °C протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували та розбавляли водою, тоді екстрагували ЕtOАс. Органічну фазу промивали розсолом, сушили (Na 2SO4), фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на оксиді силіцію (1 % 2М NH3 у МеОН/СН2СІ2) дала 2-(4-хлорбензил)-5-[3-(2,5-діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-ілметил)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-7-метил-2,31 дигідроізоіндол-1-он, як коричневий твердий матеріал (27 мг). Н NMR (300 МГц, CDCI3) 8,04 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,94 (dd, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,89 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,63 (d, 1H), 1,88 (d, 1H), 1,66 (d, 1H). Приклад 4: 2-(4-Хлор-бензил)-7-метил-5-(3-піперазин-1-ілметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2,3дигідро-ізоіндол-1-он 5 UA 99129 C2 5 10 15 До розчину 2-(4-хлор-бензил)-5-(3-хлорметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-7-метил-2,3дигідроізоіндол-1-ону (40 мг, 0,103 ммоль) у MeCN (4 мл) додавали K 2СО3 (3,0 екв.) та піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер (29 мг, 0,154 ммоль). Суміш гріли при 70 °C протягом 1 тижня. Реакційну суміш охолоджували та розбавляли водою, тоді екстрагували ЕtOАс. Органічну фазу промивали розсолом, сушили (Na 2SO4), фільтрували, та концентрували. Колонкова хроматографія на оксиді силіцію (10-50 % EtOAc/гексани) дала Вос-захищений інтермедіат, як оливу. Цей залишок розчиняли у 1:1 TFA/CH 2CI2 протягом 30 хвилин, тоді реакційну суміш концентрували та підлужували водним NaHCO 3 до рН ~ 9-10. Продукт екстрагували СН2СІ2. Органічну фазу промивали розсолом, сушили (Na2SO4), фільтрували, та концентрували. Залишок розчиняли у ЕtOАс та екстрагували 1М НСІ. Водні фази підлужували 6М NaOH та екстрагували СН2СІ2. Органічну фазу сушили (Na2SO4), фільтрували, та концентрували для забезпечення 2-(4-хлорбензил)-7-метил-5-(3-піперазин-1-ілметил1 [1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2,3-дигідроізоіндол-1-он як безбарвну оливу (29 мг). Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 8,05 (s, 1Н), 7,99 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,97 (br s, 4Н), 2,84 (s, 3Н), 2,62 (brs, 4H). Сполуки, показані у нижченаведеній таблиці, ілюструють винахід: Таблиця Пр. № 1 2 3 4 Структура Назва 1 Н ЯМР 7-Метил-5-(3-піперазин-1ілметил-[1,2,4]оксадіазол5-іл)-2-(4трифлуорометоксибензил)2,3-дигідроізоіндол-1-он 8,05 (s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,36 (d, 2H), 7,20 (d, 2Н), 4,81 (s, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 3,77 (s, 2Н), 2,94-3,05 (m, 4H), 2,84 (s, 3Н), 2,61 (br s, 4Н) 2-(4-Хлор-бензил)-5-[3-(2,5діаза-біцикло[2,2,1] гепт-2ілметил)-[1,2,4]оксадіазол5-іл]-7-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 8,04 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,26-7,35 (m, 4Н), 4,82 (s, 2Н), 4,00 (s, 2Н) 3,94 (dd, 2H), 3,58 (d, 2Н), 3,18 (d, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,89 (d, 1Н), 2,78 (8, 3Н), 2,64 (d, 1Н), 1,64-1,92 (m, 6Н). 8,04 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,25-7,35 (m, 4Н), 4,77 (s, 2Н), 4,30 (s, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 2,84-3,01 (m, 5Н), 2,84 (s, 3Н), 2,25 (ddd, 1H), 1,89 (t, 1H), 1,26 (dd, 1Н), 1,04 (d, 3Н). 2-(4-Хлор-бензил)-7-метил8,05 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 5-(3-піперазин-1-ілметил7,26-7,35 (m, 4Н), 4,77 (s, [1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2,3- 2Н), 4,31 (s, 2Н), 3,77 (s, дигідро-ізоіндол-1-он 2H), 2,97 (br s, 4Н), 2,84 (s, 3Н), 2,62 (br s, 4H). 2-(4-Хлор-бензил)-7-метил5-[3-(3-метил-піперазин-1ілметил)-[1,2,4]оксадіазол5-іл]-2,3-дигідро-ізоіндол-1он 6 UA 99129 C2 5 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2-(4-Хлор-бензил)-7-метил5-[3-(2-метил-піперазин-1ілметил)-[1,2,4]оксадіазол5-іл]-2,3-дигідро-ізоіндол-1он 8,02 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н) 7,26-7,35 (m, 4H), 4,81 (s, 2Н), 4,31 (s, 2Н), 3,98 (d, 2H), 2,85-2,96 (m, 4Н), 2,85 (s, 3Н), 2,51-2,64 (m, 3Н), 1,22 (d, 3Н). 2-(4-Хлор-бензил)-7-метил5-[3-(2-метил-піперазин-1ілметил)-[1,2,4]оксадіазол5-іл]-2,3-дигідро-ізоіндол-1он 8,02 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,26-7,35 (m, 4Н), 4,81 (s, 2H), 4,31 (s, 2Н), 3,98 (d, 2H), 2,85-2,96 (m, 4Н), 2,85 (s, 3Н), 2,51-2,64 (m, 3Н), 1,22 (d, 3Н). Фармацевтичні композиції Сполуки, описані тут, можна загалом формувати у фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють, але без обмеження, порошки, таблетки, дисперсивні гранули, капсули, облатки та супозиторії. Твердий носій може бути одною або більше речовинами, котрі можуть також діяти, як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, лубриканти, суспендувальні агенти, зв'язуючі або дезинтегратори таблеток. Твердий носій може також бути інкапсулювальним матеріалом. У порошках носій є мілко подрібненим твердим матеріалом, що є у суміші із мілко подрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент змішують з носієм, що має необхідні властивості зв'язування, у придатних пропорціях та формують у бажану форму та розмір. Для отримання композиції супозиторію низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масла какао спершу плавлять та диспергують там активну складову, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у зручну підібрану за розміром форму та надають можливості охолонути та затверднути. Придатні носії охоплюють, але без обмеження, магнію карбонат, магнію стеарат, тальк, лактозу, цукор, пектин, дестрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, масло какао, тощо. Термін композиція також охоплює композицію активного компоненту із інкапсулювальним матеріалом, оскільки носій забезпечує капсулу, у котрій активний компонент (з іншими носіями або без них) оточено носієм, котрий є таким чином в асоціації з ним. Так само, охопленими є облатки. Таблетки, порошки, облатки, та капсули можна зробити, як тверді форми дозування, придатні для перорального застосування. Рідкі форми композиції охоплюють розчини, суспензії, та емульсії. Наприклад, стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук можуть бути рідкими препаратами, придатними для парентерального застосування. Рідкі композиції можна також формувати у розчині у водному поліетиленгліколі. Водні розчини для перорального застосування можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників, як бажано. Водні суспензії для перорального застосування можна зробити диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді разом із в'язким матеріалом, як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та інші суспендувальні агенти, відомі для фармацевтичних композицій. Зразкові композиції для перорального застосування можуть містити один або більше барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та/або консервантів. Залежно від способу застосування фармацевтичні композиції містять приблизно від 0,05 мас. % до приблизно 99 мас. %, більш особливо, приблизно від 0,10 мас. % до 50 мас. %, сполуки винаходу, усі проценти за масою є на основі загальної маси композиції. Терапевтично ефективна кількість для практики заявленого винаходу може бути визначеною спеціалістом, застосовуючи відомі критерії, що охоплюють вік, масу та реакцію пацієнта, а також хворобу, котру лікують або попереджують. 7 UA 99129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Медичне застосування Сполуки, описані тут, виявляють активність, як модулятори метаботропних рецепторів глутамату та більш конкретно виявляють активність, як потенціювальні засоби рецептору mGluR2. Вважають, що сполуки будуть корисними у терапії, як фармацевтичні, зокрема для лікування неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату у тварини та зокрема у людини. Більш конкретно, неврологічні та психіатричні розлади охоплюють, але без обмеження, розлади, як-то церебральна недостатність після серцевого шунтування та трансплантації, інсульт, церебральна ішемія, травма спинного хребта, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне пошкодження нейронів, деменція (у тому числі СНІД-індукована деменція), хвороба Альцгеймера, хорея Хантингтона, бічний аміотрофічний склероз, пошкодження очей, ретинопатія, когнітивні розлади, ідіопатична та індукована ліками хвороба Паркінсона, спазми та розлади м'язів, асоційовані із спастичністю м'язів, що охоплюють тремтіння, епілепсію, конвульсії, церебральна недостатність, вторинна до тривалого епілептичного статусу, мігрень (у тому числі головний біль при мігрені), нетримання сечі, толерантність до речовин, абстиненція до речовин (у тому числі, опіатів, нікотину, тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, кокаїну, заспокійливих, снодійних, тощо), психоз, шизофренія, тривога (у тому числі розлад з генералізованою тривогою, розлад панічного типу, соціальна фобія, обсесивно-компульсивний розлад, та розлад післятравматичного стресу (PTSD)), розлади настрою (у тому числі депресія, манія, біполярні розлади), розлади циркадного ритму (у тому числі порушення добового ритму організма та позмінна праця), тригемінальна невралгія, втрата слуху, дзвін у вухах, дегенерація жовтої плями ока, блювота, набряк мозку, біль (у тому числі гострий та хронічний біль, суворий біль, важко виліковний біль, невропатичний біль, запальний біль, та біль після травми), пізня дискінезія, розлади сну (у тому числі нарколепсія), недостатність уваги/розлад з гіперактивністю, та порушення поведінки. Винахід таким чином стосується застосування будь-якої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для виробництв медикаменту для лікування будь-якого з обговорених вище станів. На додаток, винахід стосується способу лікування суб'єкта, що потерпає від будь-якого з обговорених вище станів, для чого ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, застосовують до пацієнта при необхідності такого лікування. Винахід також стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як вище визначено, для застосування у терапії. У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику", якщо не визначено інше. Термін "терапевтичний" та "терапевтично" треба розуміти відповідно. Термін "терапія" у контексті заявленого винаходу, крім того, охоплює застосування ефективної кількості сполуки заявленого винаходу для послаблення будь-якого вже існуючого стану хвороби, гострого або хронічного, або для послаблення повторюваного стану. Це визначення також охоплює профілактичні терапії для попередження повторюваних станів та безперервну терапію хронічних розладів. У застосуванні для терапії у теплокровних тварин, як-то людини, сполуки заявленого винаходу можна застосовувати у формі звичайної фармацевтичної композиції будь-яким зі шляхів, у тому числі перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтраназально, інтраперитонеально, інтраторакально, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, інтрацеребровентикулярно та ін'єкцією у суглоби. У кращих втіленнях винаходу, шляхом застосування є пероральний, внутрішньовенний або внутрішньом'язовий. Дозування залежатиме від шляху застосування, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та інших факторів, на які звичайно зважає лікар, який визначає режим та рівень дозування для конкретного пацієнта. Як згадано вище, описані тут сполуки можуть бути поставленими у формі, придатній для перорального застосування, як-то таблетка, пастилка, тверда та м'яка капсула, водний розчин, оліїстий розчин, емульсія та суспензія. Альтернативно, сполуки можна формувати для місцевого застосування, наприклад, як крем, мазь, гель, спрей, або водний розчин, оліїстий розчин, емульсія або суспензія. Сполуки, описані тут, також можуть бути запропонованими у формі, що є придатною для назального застосування, наприклад, як назальний спрей, назальні краплі, або сухий порошок. Сполуки можна застосовувати у піхву або пряму кишку у формі супозиторію. Сполуки, описані тут, також можна застосовувати парентерально, наприклад, внутрішньовенно, інтравезикулярно, підшкірно або внутрішньом'язово ін'єкцією або вливанням. Сполуки можна застосовувати вдуванням (наприклад, як мілко подрібнений порошок). Сполуки можна також застосовувати трансдермально або сублінгвально. 8 UA 99129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На додаток до їх застосування у терапії, сполуки формули І, або їх солі, є корисними, як фармакологічні засоби у розробці та стандартизації in vitro та in vivo тест-систем для оцінювання дії інгібіторів пов'язаної з mGluR активності у лабораторних тварин, як частини дослідження нових терапевтичних агентів. Такі тварини охоплюють, наприклад, котів, собак, кролів, мавп, щурів та мишей. Загальні способи Вихідні матеріали є комерційно доступними або раніше описаними. 1 13 Спектри Н та С ЯМР реєстрували на спектрометрах Bruker 300, Bruker DPX400 або Varian 1 +400 при 300, 400 та 400 МГц для Н ЯМР відповідно, застосовуючи ТМС або сигнал залишкового розчиннику як стандарт, у дейтерованому хлороформі, як розчиннику, якщо не -1 визначено інше. Усі повідомлені хімічні зсуви є у млн на дельта-шкалі, та реєстрували тонке розщеплення сигналів (s: синглет, br s: широкий синглет, d: дублет, t: триплет, q: квартет, m: мультиплет). Аналітичне розділення рідинною хроматографією, а потім визначення мас-спектрів, реєстрували на Waters LCMS, що складається з Alliance 2795 (РХ) та ZQ одиничноквадрупольний мас-спектрометр. Мас-спектрометр було оснащено джерелом електророзпилення іонів з позитивним та/або негативним режимом. Потенціал розпилення іонів був ±3 кВ та мас-спектрометр сканував від m/z 100-700 при часі сканування 0,8 с. До колонки XTerra MS, Waters, C8, 2,1 × 50 мм, 3,5 мм, застосовували лінійний градієнт від 5 % до 100 % ацетонітрилу у 10 мМ амоній ацетаті (водн.), або у 0,1 % ТФОК (водн.). Препаративну зворотно-фазову хроматографію проводили на Gilson автопрепаративній ВЕРХ з діодною матрицею, застосовуючи ХТегга MS C8, 19 × 300 мм, 7 мм як колонку. Очистку хроматотроном проводили на обертальних покритих силікагелем/гіпсом (Merck, 60 PF-254 з кальцію сульфатом) скляних листах, з шаром покриття 1, 2, або 4 мм, застосовуючи хроматотрон ТС Research 7924T. Очистку продуктів також робили, застосовуючи екстракційні колонки Chem Elut (Varian, cat #1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE Колонки (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034), або флеш-хроматографією у заповнених оксидом силіцію скляних колонках. Мікрохвильове нагрівання проводили у синтезаторі Smith при 2450 МГц (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden). Фармакологічні властивості сполук винаходу можна аналізувати, застосовуючи стандартні дослідження функціональної активності. Приклади досліджень рецептору глутамату добре відомі у рівні техніки, як описано, наприклад, Aramori et al., 1992, Нейрон, 8:757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997, 69:151. Методологію, описану у цих публікаціях, уведено тут як посилання. Зручно сполуки винаходу можна визначити дослідженням, що вимірює мобілізацію 2+ внутрішньоклітинного кальцію, [Са ]і у клітинах, що експресують mGluR2. Активність hERG оцінювали, застосовуючи спосіб, описаний Bridgland-Taylor, M.H., et al, J. Pharm. Tox. Methods 54 (2006) 189-199. Розчинність визначали у фосфатному буфері з рН 7,4 після урівноваження протягом 24 годин при 25 °C та BEPX-UV та РХ-МСМС застосовували для кількісного аналізу. 35 Дослідження зв'язування [ S]-GTP S застосовували до функціонального дослідження активації рецептору mGluR2. Алостеричну активаторну активність сполук рецептору mGluR2 35 людини вимірювали, застосовуючи дослідження зв'язування [ S]-GTP S з мембранами, отриманими з клітин СНО, котрі стабільно експресують mGluR2 людини. Дослідження є на основі речовин, що зв'язуються як агоністи зі спряженими з G-білком рецепторами для 35 стимуляції обміну GDP-GTP при G-білку. Оскільки [ S]-GTP S є негідролізовуваним аналогом GTP, його можна застосовувати для забезпечення індексу обміну GDP-GTP та, таким чином, активації рецептору. Дослідження зв'язування GTP S тому забезпечує кількісний вимір активації рецептору. Мембрани отримували з клітин СНО, стабільно трансфектованих mGluR2 людини. Мембрани (30 мкг білку) інкубували із тест сполук (3 нМ до 300 мкМ) протягом 15 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1 мкМ глутамату, та інкубували протягом 30 хвилин при 30 °С у 500 мкл буферу для дослідження (20 мМ ГЕПЕС, 100 мМ NaCI, 10 мМ МgСІ 2), що 35 містить 30 мкМ GDP та 0,1 нМ [ S]-GTP S (1250 Кі/ммоль). Реакції проводили у потроєнні у поліпропіленових 96-лунковових планшетах на 2 мл. Реакції зупиняли вакуумним фільтруванням, застосовуючи Packard 96-лунковий збирач та фільтр-мікропланшети Unifilter-96, GF/B. Фільтр-планшети промивали 4 × 1,5 мл охолодженого льодом промивального буферу (10 мМ натрій фосфатний буфер, рН 7,4). Фільтр-планшети сушили та додавали 35 мкл сцинтиляційної рідини (Microscint 20) до кожної лунки. Кількість зв'язаної радіоактивності 9 UA 99129 C2 5 визначали підрахунком планшетів на Packard TopCount. Дані аналізували, застосовуючи GraphPad Prism, а значення ЕК50 та Еmах (відносно максимальної дії глутамату) були розраховані, застосовуючи нелінійну регресію. Як ілюстровано у таблиці нижче, загалом, сполуки, описані тут, мають сприятливу розчинність, недостатню здатність активувати іонні канали hERG та були високо активними в описаних тут дослідженнях активності модулятору mGluR2, і мають значення ЕК 50, як нижченаведені. Таблиця Приклад № 1 2 3 4 5 6 GTPgS ЕК50 мкМ 0,231 0,206 0,154 0,378 0,352 0,317 Водорозчинність мкМ 44,9 336,5 396,1 >500 383,9 >500 hERG мкМ 11,0 33,0 12,0 25,0 12,6 18,7 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Сполука формули І: O N N Q O N 1 R , 15 Формула І де 1 R - галоген або С1-3галогеналкоксил; HN N HN N 2 20 R Qабо , та 2R - гідроген або С1-3алкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер або їх комбінація. 1 2. Сполука за п. 1, де R - хлор або трифлуорметоксил, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер. 1 3. Сполука за п. 2, де R - трифлуорметоксил, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер. HN 25 4. Сполука за п. 1, де Q сольват, оптичний ізомер. N R HN R 5. Сполука за п. 4, де Q гідрат, сольват, оптичний ізомер. 2 , або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, N 2 2 , a R - Н, або її фармацевтично прийнятна сіль, 10 UA 99129 C2 HN R 1 6. Сполука за п. 1, де R - хлор або трифлуорметоксил, a Q фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер. HN 1 7. Сполука за п. 6, де R - трифлуорметоксил, a Q прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер. 1 R 2 8. Сполука за п. 1, де R - хлор або трифлуорметоксил, Q фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер. 10 15 20 25 30 35 40 , або її , або її фармацевтично N R 2 2 , де R - Н, або її HN 1 2 N HN 5 N N 9. Сполука за п. 1, де R - хлор або трифлуорметоксил, a Q , або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, оптичний ізомер. 10. Сполука за п. 1, вибрана з групи: 7-метил-5-(3-піперазин-1-ілметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(4-трифлуорметоксибензил)-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(4-хлорбензил)-5-[3-(2,5-діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-илметил)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-7-метил-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(4-хлорбензил)-7-метил-5-[3-(3-метилпіперазин-1-ілметил)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(4-хлорбензил)-7-метил-5-(3-піперазин-1-ілметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2,3-дигідроізоіндол-1он; 2-(4-хлорбензил)-7-метил-5-[3-(2-метилпіперазин-1-ілметил)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-2,3дигідроізоіндол-1-он або 2-(4-хлорбензил)-7-метил-5-[3-(2-метилпіперазин-1-ілметил)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-2,3дигідроізоіндол-1-он. 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для застосування як медикаменту. 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для терапії неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату. 14. Застосування за п. 13, де неврологічні та психіатричні розлади вибрані з нижченаведеного: церебральна недостатність після серцевого шунтування та трансплантації, інсульт, церебральна ішемія, травма спинного мозку, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне пошкодження нейронів, деменція, індукована СНІД деменція, хвороба Альцгеймера, хорея Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, пошкодження очей, ретинопатія, когнітивні розлади, ідіопатична та індукована ліками хвороба Паркінсона, спазми та розлади м'язів, асоційовані із еластичністю м'язів, що охоплюють тремтіння, епілепсію, конвульсії, церебральна недостатність, вторинна до тривалого епілептичного статусу, мігрень, головний біль при мігрені, нетримання сечі, толерантність до речовин, абстиненція до речовин, психоз, шизофренія, тривога, розлад з генералізованою тривогою, розлад панічного типу, соціальна фобія, обсесивно-компульсивний розлад та розлад після травматичного стресу (PTSD), розлади настрою, депресія, манія, біполярні розлади, розлади циркадного ритму, порушення добового ритму організму, позмінна праця, тригемінальна невралгія, втрата слуху, дзвін у вухах, дегенерація жовтої плями ока, блювання, набряк мозку, біль, гострий біль, хронічний біль, суворий біль, важко виліковний біль, невропатичний біль, запальний біль та біль після травми, пізня дискінезія, розлади сну, нарколепсія, недостатність уваги/розлад з гіперактивністю та порушення поведінки. 11 UA 99129 C2 5 10 15 20 25 15. Спосіб лікування або попередження неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату, у тварини при необхідності такого лікування, при якому вводять вказаній тварині терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-10. 16. Спосіб лікування або попередження неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату, у тварини при необхідності такого лікування, при якому вводять вказаній тварині терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції за п. 11. 17. Спосіб за п. 15 або 16, де неврологічні та психіатричні розлади вибрані з нижченаведеного: церебральна недостатність після серцевого шунтування та трансплантації, інсульт, церебральна ішемія, травма спинного мозку, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне пошкодження нейронів, деменція, індукована СНІД деменція, хвороба Альцгеймера, хорея Хантінгтона, бічний аміотрофічнийсклероз, пошкодження очей, ретинопатія, когнітивні розлади, ідіопатична та індукована ліками хвороба Паркінсона, спазми та розлади м'язів, асоційовані із спастичністю м'язів, що охоплюють тремтіння, епілепсію, конвульсії, церебральна недостатність, вторинна до тривалого епілептичного статусу, мігрень, головний біль при мігрені, нетримання сечі, толерантність до речовин, абстиненція до речовин, психоз, шизофренія, тривога, розлад з генералізованою тривогою, розлад панічного типу, соціальна фобія, обсесивно-компульсивний розлад та розлад після травматичного стресу (PTSD), розлади настрою, депресія, манія, біполярні розлади, розлади циркадного ритму, порушення добового ритму організму, позмінна праця, тригемінальна невралгія, втрата слуху, дзвін у вухах, дегенерація жовтої плями ока, блювання, набряк мозку, біль, гострий біль, хронічний біль, суворий біль, важко виліковний біль, невропатичний біль, запальний біль та біль після травми, пізня дискінезія, розлади сну, нарколепсія, недостатність уваги/розлад з гіперактивністю та порушення поведінки. 18. Спосіб за п. 17, де неврологічні та психіатричні розлади вибрані з нижченаведеного: хвороба Альцгеймера, церебральна недостатність, вторинна до тривалого епілептичного статусу, толерантність до речовин, абстиненція до речовин, психоз, шизофренія, тривога, розлад з генералізованою тривогою, розлад панічного типу, соціальна фобія, обсесивно-компульсивний розлад та розлад після травматичного стресу (PTSD), розлади настрою, депресія, манія та біполярні розлади. 30 Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12