Кристалічний безводний арипіпразол с, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол с, та спосіб її одержання

1. Кристалічний безводний арипіпразол С, який має: порошковий рентгенодифракційний спектр з характерними піками порошкової рентгенодифракції при 29 = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° та 26,4°, чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2939, 2804, 1680, 1375 та 780 см-1; C2 2 UA 1 3 84764 4 психоз, який характеризується маніями, галюциможливо одержати у промислових умовах з наленаціями та повним відчуженням від оточення. Шижною відтворюваністю. зофренія, як правило, починається у віці від 16 до Отже, згідно з цим винаходом пропонується 25 років та вражає 1 зі 100 людей у світі. Вона поформа аріпіпразолу зі зменшеною гігроскопічністю, ширена набагато більше, ніж хвороба Альцгеймебільш придатна до виготовлення в умовах фармара, множинний склероз, інсулінозалежний діабет кологічного виробництва. Винахідники встановили, та м'язова дистрофія. Рання діагностика та лікущо ця форма аріпіпразолу являє собою кристалічвання можуть значно полегшити одужання. Більш ну речовину, яку ми позначаємо як "кристали безтого, раннє лікарське втручання може відвернути водного аріпіпразолу В". Розроблено також конккоштовну госпіталізацію. ретний спосіб виробництва цієї безводної Згідно з [прикладом 1 викладеної заявки Япокристалічної речовини, який становить інший аснії №191256/1990], кристали безводного аріпіпрапект цього винаходу. Зокрема, у межах цього визолу одержують, наприклад, реакцією 7-(4находу встановлено, що для одержання кристалів бромбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу з 1-(2,3безводного аріпіпразолу В з бажаними фармакодіхлорфенілпіперадином та перекристалізацією логічними властивостями та найбільшою ефективодержаного безводного аріпіпразолу з етанолом. ністю процесу гідрат А має слугувати проміжною Також, як витікає з Праць 4-го японо-корейського сполукою. Також встановлено, що для одержання симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996p.), крисгідрату А потрібне подрібнювання звичайного гідтали безводного аріпіпразолу готують нагріванням рату. Після цього гідрат А можна перевести в кригідрату аріпіпразолу при 80°C. Однак одержані стали безводного аріпіпразолу В шляхом нагрізазначеними способами кристали безводного арівання, як зазначено у винаході. Несподівано піпразолу мають суттєвий недолік - вони надто з'ясовано, що якщо нагрівати звичайний гідрат гігроскопічні. перед помелом, має місце суттєва агломерація, Гігроскопічність цих кристалів утр уднює їх общо робить виробництво неекономічним. робку, бо доводиться вживати коштовних та виЗадачею винаходу є створення нових кристаснажливих заходів, щоб виключити їхній контакт з лів безводного аріпіпразолу. вологою при виготовленні та змішуванні. Під дією Іншою задачею винаходу є створення криставологи безводна форма набирає воду й перетволів безводного аріпіпразолу, які не перетворюютьрюється на водну. Це пов'язане з низкою незручся легко на гідрати та не втрачають початкової ностей. По-перше, водна форма аріпіпразолу має розчинності навіть після тривалого зберігання фанижчу біозасвоюваність і гірше розчинюється, ніж рмацевтичної композиції, що містить безводний безводні форми аріпіпразолу. По-друге, коливання аріпіпразол. співвідношення безводних та водних форм аріпіпНаступною задачею винаходу є створення разолу від партії до партії ліків може порушува ти способу, що дозволяє одержувати кристали безстандарти, завдані регулюючими органами. Поводного аріпіпразолу високої чистоти у промислотретє, при подрібнюванні частки діючої речовини, вих умовах з належною відтворюваністю. звичайного безводного аріпіпразолу, можуть приАвтори винаходу провели дослідження, спрялипати до устаткування, а це призводить до замовані на досягнення вищезазначених цілей. У тримок процесу, відволікання уваги оператора, процесі досліджень вони встановили, що цільові підвищення собівартості, витрат на ремонт та кристали безводного аріпіпразолу можна одержузниження продуктивності. По-четверте, опріч провати нагріванням звичайного безводного аріпіпраблем, пов'язаних з потраплянням вологи у виробзолу при певній температурі. Далі було встановництві цих гігроскопічних безводних аріпіпразолів, лено, що цільові кристали безводного аріпіпразолу можливе вбирання вологи під час зберігання та можна одержати перекристалізацією звичайного перевезення може погіршити розчинність діючої безводного аріпіпразолу у певних розчинниках. речовини аріпіпразолу. Отже, термін зберігання Більш того, автори винаходу встановили також, ліків може суттєво скоротитися або зростуть вищо цільові кристалибезводного аріпіпразолу можтрати на упакування. Було б украй бажано створина одержувати суспендуванням звичайного безвоти таку форму аріпіпразолу, що посідала б низьку дного аріпіпразолу у певному розчиннику та нагрігігроскопічність, що полегшило б виробничий прованням одержаної суспензії. цес лікарського продукту, поліпшило б термін збеПоставлена задача вирішується тим, що створігання, забезпечило б потрібну розчинність та рено кристалічний безводний аріпіпразол C, який біозасвоюваність. має: Також у Працях 4-го японо-корейського симпопорошковий рентгенодифракційний спектр з зіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.) стверджухарактерними піками порошкової рентгенодифрається, що кристали безводного аріпіпразолу існукції при 2q=12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, ють як кристали типу І та типу II; кристали 23,5° та 26,4°, чіткі інфрачервоні смуги вбирання безводного аріпіпразолу типу І можна приготувати при 2939, 2804, 1680, 1375 та 780см -1; ендотермічперекристалізацією з розчину аріпіпразолу в етаний пік на кривій термогравіметрії /ДТА (швидкість нолі або нагріванням гідрату аріпіпразолу при нагрівання 5°/хв) біля 150,2°C; 80°C, тоді як кристали безводного аріпіпразолу твердотільний 13С-ЯМР спектр з характерними типу II можна приготувати нагріванням кристалів піками при 23,8ч. на млн., 60,8ч. на млн., 74,9ч. на безводного аріпіпразолу типу І при 130-140°C промлн., 104,9ч. на млн., 152,2ч. на млн., 159,9ч. на тягом 15 годин. млн. та 175,2ч. на млн. Описаними вище способами кристали безводПоставлена задача вирішується також тим, що ного аріпіпразолу типу II з високою чистотою нев способі приготування кристалічного безводного 5 84764 6 аріпіпразолу C кристали безводного аріпіпразолу ратові аріпіпразолу при швидкому збезводнюванні, нагрівають до температури вище 140°C та нижче і що кристали безводного аріпіпразолу, одержаний 150°C. нагріванням цього нового гідрату аріпіпразолу до Поставлена задача вирішується також тим, що вказаної температури, являє собою кристали безстворена фармацевтична композиція, яка містить водного аріпіпразолу з бажаними властивостями. кристалічний безводний аріпіпразол C разом з Характеристика гідрату А фармакологічно прийнятними носіями. Частки гідрату А за вина ходом посідають наПоставлена задача вирішується також тим, що ступні фізико-хімічні властивості (1-5): в способі приготування гранул відповідно до вина(1) Його ендотермічна крива по суті збігається ходу провадять вологе гранулювання кристалічноз кривою термогравіметрії/ДТА (швидкість нагріго безводного аріпіпразолу C, висушують одержані вання 5°С/хв), наведеною на [Фіг.1 заявки гранули при 70-100°C, класифікують їх, після чого №2003010503]. Зокрема, вона відрізняється наявзнову сушать класифіковані гранули при 70-100°C. ністю невеликого піку біля 71°C та поступово наПоставлена задача вирішується також тим, що ростаючим ендотермічним піком між 60°C та в способі приготування фармацевтичної твердої 120°C. оральної композиції, відповідно до винаходу фар(2) Його 1Н-ЯМР спектр по суті збігається з 1Нмакологічну тверду оральну композицію, яка місЯМР (DMSO-d6 , TMS) спектром, наведеним на тить кристалічний безводний аріпіпразол C за п.1 [Фіг.2 заявки №2003010503]. Зокрема, він має хата один або кілька фармакологічно прийнятних рактерні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2H), 1,68носіїв, сушать при 70-100°C. 1,78ч. на млн. (m, 2H), 2,35-2,46ч. на млн. (ю, 4Н), Поставлена задача вирішується також тим, що 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78 ч. на млн. фармацевтична тверда оральна композиція відпо(t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), відно до винаходу містить кристалічний безводний 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, аріпіпразол C і один або кілька фармакологічно J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, прийнятних носіїв, і яка має принаймні одну швид1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на кість розчинення, обрану з групи, що містить 60% млн. (m, 1H), 7,28-7,32ч. на млн. (m, 2H) та 10,00ч. або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або біна млн. (s, 1H). льше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55% або більше (3) Його порошковий рентгенодифракційний при рН 5,0 за 60 хвилин. спектр по суті збігається зі спектром, наведеним Винахід створено на підставі цих відкриттів та на [Фіг.3 заявки №2003010503]. Зокрема, він має набутих знань. характерні піки порошкової рентгенодифракції при Фіг.1 крива термогравіметрично2q=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° та 24,8°. диференційного термічного аналізу з урахуванням (4) Він має характерні інфрачервоні смуги ендотермічної кривої кристалів безводного аріпіпвбирання в ІЧ (KBr) спектрі при 2951, 1692, 1577, разолу типу C, одержаного у прикладі 1. 1447, 1378, 1187, 963 та 784см -1. 1 Фіг.2 - Н-ЯМР спектр (DMSO-d6, TMS) криста(5) Він має середній розмір часток 50мкм або лів безводного аріпіпразолу типу C, одержаного у менше. прикладі 1. Спосіб одержання гідрату А Фіг.3 - порошкова рентгенодифрактограма Гідрат А одержують помелом звичайного гідкристалів безводного аріпіпразолу типу C, одеррату. Звичайний гідрат можна подрібнювати відожаного у прикладі 1. мими способами. Наприклад, звичайний гідрат Фіг.4 - ІЧ-спектр кристалів безводного аріпіпможна подрібнювати у подрібнювальній машині. разолу типу C, одержаного у прикладі 11. Можна використовувати поширені типи подрібню13 Фіг.5 - твердотільний С-ЯМР спектр криставальних машин, як от млин надтонкого помелу, лів безводного аріпіпразолу типу C, одержаного у стержньовий млин, струминний млин або кульовий прикладі 1. млин. З них перевагу треба віддати млинові надСутність винаходу полягає в тому, що, як тонкого помелу. встановлено нами, при помелі гідрату аріпіпразолу При використанні млина надтонкого помелу ["звичайного гідрату" в описі за заявкою можна обрати такий режим: швидкість обертання №2003010503] він перетворюється на гідрат аріпі5000-15000 обертів на хвилину, швидкість подачі празолу ["гідрат А" у описі за заявкою матеріалу 10-30 обертів на хвилину та розмір ко№2003010503] з іншим порошковим рентгенодифмірок 1-5мм. ракційним спектром при інших інтенсивностях піСередній розмір часток гідрату А аріпіпразолу, ків. Більш того, встановлено, що гідрат А втрачає одержаного помелом, як правило, становить виражений інтенсивний пік дегідратації при 50мкм або менше, переважно 30мкм або менше. 123,5°C, характерний для немеленого звичайного Середній розмір часток визначається методом, гідрату на кривій термогравіметрії/ДТА. Отже, звиякий буде описано далі. чайний гідрат перетворюється після помелу на Характеристика кристалів безводного аріпіпгідрат А та показує поступовий ендотермічний пік разолу В дегідратації між 60°C та 120°C зі слабким піком Частки кристалів безводного аріпіпразолу В за біля 71°C. винаходом посідають наступні фізико-хімічні власУ ще одному аспекті винаходу встановлено, тивості (6-12): що при нагріванні до температури 90-125°C протя(6) Його 1Н-ЯМР спектр по суті збігається з 1Нгом 3-50 годин цей новий гідрат аріпіпразолу збезЯМР (DMSO-d6 , TMS) спектром, наведеним на воднюється поступово, що дозволяє уникнути [Фіг.4 заявки №2003010503]. Зокрема, він має хаявища агломерації, притаманного звичайному гідрактерні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2H), 1,68 7 84764 8 1,78ч. на млн. (m, 2H), 2,35-2,46 ч. на млн. (m, 4Н), біля 3 годин. Кристали безводного аріпіпразолу В 2,48-2,56 ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. за винаходом можна одержувати і більш тривалим (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), нагріванням, але це вже буде неекономічним. 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, Коли малий розмір часток не є потрібний, наJ=2,4Гц, 1H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, приклад, при приготуванні розчинів для ін'єкцій чи 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на орального введення, кристали безводного аріпіпмлн. (m, 1H), 7,28-7,32ч. на млн. (m, 2H) та 10,00ч. разолу В можна одержувати наступним чином. на млн. (s, 1H). Авторами встановлено також, що кристали (7) Його порошковий рентгенодифракційний безводного аріпіпразолу можна одержувати нагріспектр по суті збігається зі спектром, наведеним ванням звичайного гідрату аріпіпразолу або звина [Фіг.3 заявки №2003010503]. Зокрема, він має чайного кристалічного безводного аріпіпразолу до характерні піки порошкової рентгенодифракції при завданої температури, але при цьому не вдається виготовити кристали безводного аріпіпразолу В, 2q=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3°, та 22,1°. придатний для введення до твердих оральних (8) Він має характерні інфрачервоні смуги лікарських форм у промислових масштабах. вбирання в ІЧ (KBr) спектрі при 2945, 2812, 1678, Далі, кристалічний безводний аріпіпразол В за 1627, 1448, 1377, 1173, 960 та 779см-1. винаходом готують, наприклад, нагріванням зви(9) Він показує ендотермічний пік біля 141,5°C на термогравіметричній/ДТА кривій (швидкість чайного кристалічного безводного аріпіпразолу при 90-125°C. Тривалість нагрівання становить, як нагрівання 5°С/хв). правило, 3-50 годин і встановлюється залежно від (10) Він показує ендотермічний пік біля температури нагрівання. Час та температура на140,7°C при диференційній скануючій калориметрії грівання знаходяться у зворотний залежності, от(швидкість нагрівання 5°С/хв). (11) Кристали безводного аріпіпразолу В за же, нагрівання триває тим довше, чим нижче температура нагрівання, і навпаки. винаходом мають низьку гігроскопічність. НаприЗокрема, якщо кристали безводного аріпіпраклад, кристали безводного аріпіпразолу В за виназолу нагрівають при 100°C, час нагрівання станоходом містять 0,05% або менше вологи після певить біля 4 годин, а при 120°C він скорочується до ребування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°C та вологості 100%. Можна викобіля 3 годин. Винахід дозволяє одержувати кристали безристовувати загальноприйняті методи вимірюванводного аріпіпразолу C наступним чином. ня вмісту води у кристалах, наприклад, метод Ка1. Винахід стосується кристалів безводного рла Фішера. аріпіпразолу (надалі "кристалів безводного аріпіп(12) Коли потрібний малий розмір часток для складання таблеток та інших тверди х лікарських разолу типу C"), який характеризується наступними фізико-хімічними властивостями (1-5): форм, в тому числі, наприклад, швидкоплавких, (1) Його ендотермічна крива по суті збігається середній розмір часток переважно становить з кривою термогравіметрії/ДТА (швидкість нагрі50мкм або менше. вання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. Спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В (2) Його 1Н-ЯМР спектр по суті збігається з 1НЯМР (DMSO-d6 , TMS) спектром, наведеним на У разі приготування препарату, для якого поФіг.2. трібен малий розмір часток (50мкм або менше), (3) Його порошковий рентгенодифракційний необхідно вдатися до помелу. Однак при подрібспектр по суті збігається зі спектром, наведеним нюванні великої кількості звичайного безводного аріпіпразолу або безводних кристалів аріпіпразолу на Фіг.3. (4) Його ІЧ спектр по суті збігається з ІЧ (KBr) В з великим розміром часток подрібнювана речоспектром, наведеним на Фіг.4. вина злипається у млині. Ось чому дуже трудно (5) Його твердотільний 1ЗС-ЯМР спектр по суті готувати кристали безводного аріпіпразолу з мазбігається з твердотільним 13C-ЯМР спектром, лим розміром кристалів у промисловому масштабі. Між тим автори винаходу встановили, що звинаведеним на Фіг.5. 2. Винахід стосується способу одержання кричайний гідрат легко мелеться, отже, кристали безсталів безводного аріпіпразолу, який відрізняється водного аріпіпразолу В з малим розміром часток тим, що кристали безводного аріпіпразолу нагріможна одержувати з високим виходом і чималою вають при температурі ви ще 140°C та нижче ефективністю шляхом нагрівання одержаного таким чином гідрату А. 150°C. 3. Винахід стосується фармацевтичної компоКристали безводного аріпіпразолу В за виназиції, що містить принаймні один з кристалів безходом одержують, наприклад, нагріванням зазнаводного аріпіпразолу, обраний з групи, що включає ченого гідрату А аріпіпразолу при 90-125°C. Час кристали безводного аріпіпразолу за вищенаведенагрівання становить, як правило, 3-50 годин і встановлюється залежно від температури нагріним п.1, разом з фармакологічно прийнятними носіями. вання. Час та температура нагрівання знаходяться 4. Винахід стосується способу одержання грау зворотний залежності, отже, нагрівання триває нул, який відрізняється тим, що провадять вологе тим довше, чим нижче температура нагрівання, і гранулювання звичайного кристалічного безводнонавпаки. Зокрема, якщо гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100°C, час нагрівання становить, як го аріпіпразолу або кристалів безводного аріпіпразоллу C, сушать одержані гранули при 70-100°C та правило, 18 годин або більше, переважно біля 24 класифікують їх, а потім знову сушать класифікогодин. З іншого боку, при температурі 120°C час вані гранули при 70-100°C. нагрівання гідрату А аріпіпразолу скорочується до 9 84764 10 5. Винахід стосується способу приготування або неочищеними. Або сировиною можуть бути фармацевтичної твердої оральної композиції, який кристали безводного аріпіпразолу типу В, типу D, відрізняється тим, що фармакологічну тверду оратипу E, типу F або типу G, одержані згідно з винальну композицію, яка містить звичайний кристалічходом. Ці безводні аріпіпразоли можуть викорисний безводний аріпіпразол або кристали безводтовуватися окремо або в комбінаціях по два й біного аріпіпразолу C, та один або кілька льше типів. фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70Температура нагрівання становить, як прави100°C. ло, більше 140°C й менше 150°C, переважно 1426. Винахід стосується фармацевтичної твердої 148°C, а час нагрівання - від 15 хвилин до 3 годин, оральної композиції, яка містить кристали безводпереважно від 30 хвилин до 1 години. ного аріпіпразолу C, та один або кілька фармакоПри нагріванні до вищенаведеної температури логічно прийнятних носіїв і відрізняється тим, що безводного аріпіпразолу утворюються кристали зазначена фармацевтична тверда оральна компобезводного аріпіпразолу типу C. зиція має принаймні одну швидкість розчинення, Одержані таким чином кристали безводного обрану з групи, яка містить 60% або більше при рН аріпіпразолу можна виділити та очистити відомими 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН 4,5 за 60 прийомами. Наприклад, після нагрівання безводхвилин та 55% або більше при рН 5,0 за 60 хвиного аріпіпразолу до вищезазначеної температури лин. та охолодження до кімнатної температури можна Кристали безводного аріпіпразолу типу C за одержати кристали безводного аріпіпразолу типу винаходом відповідають кристалам безводного C 100% чистоти. аріпіпразолу типів III-VI, описаним у [заявці JPКристали безводного аріпіпразолу типу C за 2001-348276]. винаходом не перетворюються з легкістю на відКристали безводного аріпіпразолу типу C повідні гідрати і по суті не втрачають початкової Кристали безводного аріпіпразолу типу C за розчинності навіть після тривалого зберігання. винаходом мають наступні фізико-хімічні властиЗгідно з винаходом створені способи одервості (1-5): жання кристалів безводного аріпіпразолу високої (1) Їх ендотермічна крива по суті збігається з чистоти, які можна використовувати в промислокривою термогравіметрії/ДТА (швидкість нагріванвому виробництві з високим ступнем відтворюваня 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. Зокрема, вона відності. різняється наявністю ендотермічного піку біля Згідно з винаходом створені фармакологічні 150,2°C. композиції, що містять кристали безводного аріпі(2) Їх 1Н-Я МР спектр по суті збігається з 1Нпразолу, в якого не погіршується розчинність і які ЯМР (DMSO-d6 , TMS) спектром, наведеним на не втрачають відмінної стабільності навіть при Фіг.2. Зокрема, він має характерні піки при 1,55тривалому зберіганні. 1,63ч. на млн. (m, 2H), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2H), Кристали безводного аріпіпразолу, що слугу2,35-2,46ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, ють сировиною при виготовленні кристалів безво4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. дного аріпіпразолу C, одержують, наприклад, спона млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, собом "а" або способом "b", як описано нижче. J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. Спосіб "а" одержання сирих кристалів аріпіпна млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. разолу (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на млн. (m, 1H), 7,28Кристали звичайного безводного аріпіпразолу 7,32ч. на млн. (m, 2H) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). одержують відомим способом, як описано у [при(3) Їх порошковий рентгенодифракційний кладі 1 викладеної заявки Японії 191256/1990]. спектр по суті збігається зі спектром, наведеним Суспензію 47г 7-(4-бромбутокси)-3,4на Фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошдігідрокарбостирілу, 35г йодиду натрію у 600мл ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильникової рентгенодифракції при 2q=12,6°, 13,7°, 15,4°, ком 30 хвилин. До цієї суспензії додають 40г 118,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° та 26,4°. (4) Їх 14 спектр по суті збігається з наведеним (2,3-діхлорфеніл)піперазину та 33мл триетиламіну й нагрівають суміш зі зворотнім холодильником ще на Фіг.4 ІЧ (KBr) спектром. Зокрема, він має чіткі 3 години. Після видалення розчинника випарюінфрачервоні смуги вбирання при 2939, 2804, ванням одержаний осад розчиняють у хлорофор1680, 1375 та 780см -1. мі, промивають водою та сушать з безводним су(5) Твердотільний 13С-ЯМР спектр по суті збігається з наведеним на Фіг.3. Зокрема, він мас льфатом магнію. Розчинник видаляють випарюванням, а одержаний осад двічі перекрисхарактерні піки при 32,8ч. на млн., 60,8ч. на млн., талізують з етанолу, одержуючи 57,1г 7-{4-[4-(2,374,9ч. на млн., 104,9ч. на млн., 152,2ч. на млн., діхлорфеніл)-1-піперазиніл]бутокси}-3,4-дігідро159,9ч. на млн. та 175,2ч. на млн. карбостирілу. Спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу типу C Безбарвні пластівчасті кристали Точка топлення: 139,0-139,5°C Кристали безводного аріпіпразолу типу C за Спосіб "b" одержання звичайного безводного винаходом одержують, наприклад, нагріванням аріпіпразолу безводного аріпіпразолу при температурі вище Спосіб описано у [Працях 4-го японо140°C і нижче 150°C. Сировиною може слугувати звичайний кристакорейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996p.)]. лічний безводний аріпіпразол, наприклад, кристаБільш того, кристали безводного аріпіпразолу ли безводного аріпіпразолу типу І, типу II та подібВ за винаходом готують, наприклад, нагріванням ні, й ці безводні кристали можуть бути очищеними 11 84764 12 звичайного гідрату аріпіпразолу при 90-125°C. Час порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші нагрівання становить, як правило, 3-50 годин і мастила і т.ін. Таблетки за потреби можна виготовстановлюється залежно від температури нагрівляти зі звичайним покриттям, наприклад, цукровання. Час та температура нагрівання знаходяться вим, желатиновим, ентеропокриттям або плівкоу зворотний залежності, отже, нагрівання триває вим покриттям, або як подвійні та багатошарові тим довше, чим нижче температура нагрівання, і таблетки. навпаки. Зокрема, якщо гідрат А аріпіпразолу наПри виробництві пілюль можна використовугрівають при 100°C, час нагрівання становить біля вати безліч відомих носіїв, наприклад, глюкозу, 24 годин, тоді як при температурі 120°C час нагрілактозу, крохмаль, олію какао, стверджену росвання скорочується до біля 3 годин. линну олію, каолін, тальк та інші наповнювачі; поГідрат аріпіпразолу, який слугує сировиною рошок гуміарабіку, порошок тракаганту, желатин, для виготовлення кристалів безводного аріпіпраетанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та інші золу В за винаходом, одержують способом "с", як подрібнювачі й т.ін. описано далі. Носіями для супозиторіїв можуть бути поліСпосіб "с" одержання звичайного гідрату етиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри виГідрат аріпіпразолу одержують розчиненням щи х спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид кристалів безводного аріпіпразолу, одержаних та ін. способом "а", у водному розчиннику, нагріванням Капсули готують відомим способом, змішуючи та наступним охолодженням одержаного розчину. кристалічний безводний аріпіпразол з різними ноЦим способом осаджують кристали гідрату аріпіпсіями, що зазначені вище, та вміщуючи суміш до разолу з водного розчинника. твердих желатинових капсул, м'яких капсул, капВодним розчинником звичайно слугує органічсул з ГПМЦ (гідроксіпропилметилцелюлози) та ін. ний розчинник з вмістом води. Органічний розчинКрім того, до лікарської композиції можна ввоник має змішуватися з водою. Це може бути спирт, дити фарбники, консерванти, парфуми, смакові та як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, солодкі добавки, а також інші діючі засоби. кетон, як ацетон, етер, як тетрагідрофуран, дімеЯкщо оральний твердий лікарський препарат тилформамід, або їхня суміш, причому перевага готують у вигляді гранул, то це можна робити віддається етанолові. Вміст води у водному розшляхом вологого гранулювання суміші порошків чиннику може становити 10-25об.%, переважно кристалічного безводного аріпіпразолу (звичайнобіля 20об.%. го або обраного з групи, що включає кристали Лікарська композиція безводного піперазолу типів В, C, D, E, F та G) з Лікарська композиція за винаходом містить різноманітними відомими носіями, як от сухими кристалічний безводний аріпіпразол типу C у фаррозріджувачами, подрібнювачами, інгібіторами макологічно прийнятному носії або комбінації носіподрібнення, зволожниками, прискорювачами заїв. своєння, адсорбентами, мастилами, фарбниками і Фармакологічно прийнятними носіями є загат.ін. (приклади таких речовин наведені вище) з льно поширені у фармації розріджувачі та наповдоданням рідини (як правило, води або водних нювачі, як то наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'ярозчинів зв'язуючих речовин). Вологу грануляцію зуючі, зволожники, подрібнювачі, ПАР та мастила. можна здійснювати різними прийомами, наприЛікарська композиція за винаходом може явклад, грануляція у киплячому шарі, місильна граляти собою звичайну лікарську форму, як от табнуляція, грануляція в екструдері, барабанна гралетки, швидкорозчинні таблетки, пілюлі, порошки, нуляція та ін. У разі грануляції у киплячому шарі рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супокомпоненти гранул, що містять різні носії, змішузиторії або речовини для ін'єкцій (рідини, суспензії ють з повітрям на вході, потім при постійному псета ін.) вдозрідженні напилюють суміш та рідину з одерУ разі таблеток можна використовувати велижанням гранул. У разі місильної грануляції ке розмаїття відомих носіїв. Це лактоза, сахароза, компоненти ретельно перемішують, а потім додахлорид натрію, глюкоза, ксилітол, маннітол, еритють рідину, продовжуючи перемішування, й одеррітол, сорбітол, сечовина, крохмаль, карбонат жують гранули. Якщо потрібно, одержані гранули кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнезем розсіюють до потрібного розміру за допомогою та інші наповнювачі; вода, етанол, пропанол, провідповідного сита або млина. Розсіяні гранули підстий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, розчин дають повторній сушці. Способи сушки теж можуть желатину, карбоксіметилцелюлоза, шелак, метилбути різними, наприклад, сушка у киплячому шарі, целюлоза, фосфа т калію, полі-вінилпіролідон та барабанній сушилці, вакуумній сушилці та ін. Як інші зв'язуючі; сушений крохмаль, альгінат натрію, правило, сушку провадять у звичайному режимі, агаровий порошок, порошок ламінарії, бікарбонат наприклад, у разі сушилки киплячого шару процес натрію, карбонат кальцію, поліоксіетиленсорбітан, займає від 10 хвилин до 1 години при витраті повіефіри масних кислот, лаурілсульфат натрію, монотря 0,5-50м 3/хв з температурою на вході 70-100°C. гліцеридстеарат, крохмаль, лактоза та інші подріВисушені гранули розсіюють та сушать знову. Побнювачі; сахароза, стеарин, олія какао, гідрогенівторна сушка у сушилці киплячого шару або у базована олія та інші інгібітори подрібнення; рабанній сушилці займає від 1 до 6 годин при вичетвертинні солі амонію, лаурілсульфат натрію та траті повітря 0,5-50м 3/хв з температурою на вході інші агенти, що сприяють засвоєнню; гліцерин, 70-100°C. У вакуумній сушилці процес ведуть під крохмаль та інші утримувачі вологи; крохмаль, зниженим тиском біля 0-10торр при температурі лактоза, каолін, бентоніт, колоїдний діоксид кремсорочки 70-100°C протягом 1-6 годин. нію та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарат, 13 84764 14 Одержані таким чином гранули можуть притакож для лікування важковиліковної (наркогенної, значатися безпосередньо для орального прийому хронічної) шизофренії з порушенням розумової або при потребі формуватися у таблетки. Якщо з діяльності й без порушення, тривожних станів, в висушених гранул формують таблетки, їх потім тому числі м'яких, маній, в тому числі гострої манії знову піддають сушці. біполярного розладу та гострої манії, біполярних Одержана таким чином тверда оральна лікаррозладів, депресій, включаючи депресію біполярська композиція містить кристалічний безводний ного розладу, аутизму, синдрому Дауна, гіперактиаріпіпразол, який по суті не перетворюється на вного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ), хвороби гідрат навіть при тривалому зберіганні, а тому Альцгеймера, хвороби Паркінсона та інших нейрошвидкість розчинення композиції майже не погірдегенеративних хвороб, панічних станів, нав'язлишується (швидкість розчинення для підтримання вих примусових розладів (НПР), розладів сну, секмаксимальної концентрації (Сmах): 60% або більше суальних дисфункцій, алкогольної та наркотичної при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН залежності, блювання, захитування, опасистості, 4,5 за 60 хвилин, 55% або більше при рН 5,0 за 60 мігренів та погіршення розумової діяльності. хвилин). Аналітичні методи Також можна одержати фармакологічну твер(1) 1Н-ЯМР спектр вимірюють у DMSO-d6 з виду оральну композицію шляхом гранулювання користанням TMS як еталону. звичайного кристалічного гідрату аріпіпразолу (2) Порошкова рентгенодифракція описаними вище способами, сушки звичайним Картину порошкової дифракції визначають на способом у подібних умовах та повторної сушки. дифрактометрі RAD-2B фірми Рігаку денкі при Якщо сушені гранули, одержані відомим шлякімнатній температурі, використовуючи наповнену хом, формують у таблетки, їх сушать знов і одерCu Ka трубку (35кВ, 20мА) як джерело випромінюжують фармакологічну тверду оральну композицію вання з ширококутним гоніометром, розсіюючою зі збереженою швидкістю розчинення (швидкість діафрагмою 1°, світловідсічною щілиною 0,15мм, розчинення для підтримання максимальної концеграфітовим вторинним монохроматором та лічинтрації (Сmах): 60% або більше при рН 4,5 за 30 льником сцинтиляцій. Дані збирають у режимі безхвилин, 70% або більше при рН 4,5 за 60 хвилин, перервної розгортай 2q, швидкість розгортки 5°/хв 55% або більше при рН 5,0 за 60 хвилин). З цього приростами по 0,02° в інтервалі від 3° до 40°. можна зробити висновок, що кристали звичайного (3) ІЧ спектри вимірюють по KBr. безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу, (4) Термогравіметричний/диференціальний піддані дворазовій сушці, перетворюються у фартермічний аналіз мацевтичній твердій оральній композиції на крисАналіз виконують на блоці керування Сейко тали безводного аріпіпразолу типу В. SSC 5200 та вимірювальному блоці одночасного Вміст кристалів безводного аріпіпразолу типів термогравіметричного та диференціального терміВ, C, D, E, F та G у лікарській композиції за виначного аналізу TG/DTA 220. Зразки по 5-10мг вміходом обирається у широких межах залежно від щують до відкритих алюмінієвих піддонів та нагрімедичного призначення. Як правило, вміст криставають від 20°C до 200°C в атмосфері сухого азоту лічного безводного аріпіпразолу В становить 1зі швидкістю 5°С/хв. Стандартом слугує a-окис 70мас.% лікарської композиції, зокрема, 1алюмінію. 30мас.%. (5) Диференціальна скануюча калориметрія Спосіб введення лікарської композиції за виАналіз виконують на блоці керування Сейко находом обирається залежно від її складу, від віку, SSC 5200 та диференціальному скануючому калостаті та інших особливостей (в тому числі тяжкості риметрі DSC 220С. Зразки по 5-10мг вміщують до хвороби) пацієнта. Таблетки, пілюлі, рідини, сугофрованих алюмінієвих піддонів та нагрівають від спензії, емульсії, гранули та капсули вводять пе20°C до 200°C в атмосфері сухого азоту зі швидкірорально. Ін'єкції роблять внутрішньовенно, пристю 5°С/хв. С тандартом слугує a-окис алюмінію. чому вводять або чисту композицію, або (6) Вимірювання розміру часток розріджують її, наприклад, глюкозою чи амінокис0,1г часток суспендують у розчині 0,5г соєвого лотами. Чисту композицію можна також вводити лецитину в 20мл n-гексану й вимірюють розмір внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно часток на вимірювальному приладі Microtrack HRA або внутрішньочеревно. Суппозиторії вводять внуфірми Майкротрек ко. трішньоректально. (7) Випробування на гігроскопічність Дозування лікарської композиції за винаходом 1г зразку точно відважують до бюкса (діаметр обирають залежно від призначення, віку, статі, 5см), вкривають серветками та залишають у сереінших особливостей пацієнта, тяжкості його стану і довищі 60°C/BB 100% (вода/десикатор). За 24 гот.н., але звичайно доза кристалічного безводного дини видаляють бюкс, ставлять його до середоаріпіпразолу становить 0,1-10мг на 1кг ваги тіла на вища з кімнатною температурою та BB біля 30% добу. Одинична доза кристалів безводного аріпіп(насичений водний розчин гексагідрату хлориду разолу В має знаходитися в межах 1-100мг, зокмагнію/десикатор), залишають там на 24 години та рема, 1-30мг. вимірюють вміст води у зразку за методом Карла Лікарська композиція за винаходом є надзвиФішера. чайно стабільна, і її розчинність не погіршується (8) Твердотільна 13С-ЯМР спектрометрія навіть після тривалого зберігання. Твердотільний 13С-ЯМР спектр вимірюють наЛікарська композиція за винаходом ефективна ступним чином. для профілактики та лікування розладів центральВимірювальний прилад: твердотільний ЯМР ної нервової системи, наприклад, шизофренії, а спектрометр СМХ-360 фірми Кемагнетік інк. 15 84764 16 Комп'ютер: SPARC Station 2 фірми Сан майкПісля 24-годинного перебування у десикаторі росістемс при вологості 100% і температурі 60°C продукт Операційна система, програмне забезпечення: показує гігроскопічність 1,78% (див. табл. 1 далі). Solalis 1.1.1 Rev.B (UNIX), Spinsight Ver.2.5 Порівняльний приклад 3 Назва замірюваного імпульсу: метод TOSS 820г проміжного вологого гідрату аріпіпразолу, (назва програми в апаратурі) з застосуванням меодержаного у порівняльному прикладі 2, сушать 2 тоду CP/MAS. години при 50°C і одержують 780г кристалічного Ширина замірюваного імпульсу: імпульс 90° в гідрату аріпіпразолу. За методом Карла Фішера він умовах комбінованої парності. має вміст вологи 3,82%. ТермогравіметричВимірювальна трубка: цирконієва, зовнішній ний/ДТА аналіз показує ендотермічні піки при 75,0, діаметр 7,5мм, місткість 0,8мл 123,5 та 140,5°C. Оскільки обезводжування почиЧисло обертів: 4250Гц (обертів за секунду) нається біля 70°C, чітко вираженої точки топлення Час контакту: 1мс немає. Час чекання: 20с Порошковий рентгенодифракційний спектр гіКратність: 512 разів драту аріпіпразолу, одержаного таким способом, Температура вимірювання: біля 25°C зовні показує характерні піки при 2q=12,6°, 15,1°, 17,4°, вимірювальної трубки 18,2°, 18,7°, 24,8° та 27,5°. Порошковий рентгенодифракційний спектр Зовнішній стандарт: метилова група (d17,3) гексаметилбензолу. цього продукту збігається зі спектром гідрату аріпіДалі винахід пояснюється докладніше на поріпразолу, представленого на 4-му японовняльних прикладах, прикладах, зразках та прикорейському симпозіумі з техніки розділення. кладах виготовлення лікарських форм. Порівняльний приклад 4 Порівняльний приклад 1 Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів 19,4г 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у поріта 16,2г 1-(2,3-діхлорфеніл)піперадин-1-гідровняльному прикладі 2. хлориду додають до розчину 8,39г карбонату ка525г кристалів безводного аріпіпразолу типу лію у 140мл води та перемішують 3 години. Після 1,1995г лактози, 350г кукурудзяного крохмалю та реакції суміш охолоджують та відфільтровують 350г кристалічної целюлози засипають до сушилосад кристалів. Їх розчиняють у 350мл етилацетаки-гранулятора киплячого шару (Flow coater FLO-5 ту й нагріванням зі зворотнім холодильником вифірми Фройнд індастріал) і перемішують там при даляють біля 210мл азеотропної воднопсевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повіетилацетатної суміші. Решту розчину о холоджутря 3м 3/хв с температурою на вході 70°C. Після ють та відфільтровують осад кристалів. Кристали того на гранульовані компоненти при псевдозрісушать 14 годин при 60°C й одержують 20,4г сироджуванні в таких само умовах набризкують біля го аріпіпразолу (вихід 74,2%). 1400г водного розчину, одержуючи вологі гранули. 30г одержаного таким чином сирого аріпіпраГранули сушать 15 хвилин при температурі повітзолу перекристалізують з 450мл етанолу, як опиря на вході 80°C. Одержані висушені гранули міссано у викладеній [заявці Японії №191256/1990], і тять 4,3% води (вихід 99%). Висушені гранули розодержані кристали сушать 40 годин при 80°C, одесіюють на ситі 710мкм. ржуючи кристалічний безводний аріпіпразол. Вихід До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% становить 29,4г (98,0%). стеарату магнію, після чого подають на таблетуТочка топлення кристалів безводного аріпіправальну машину 12HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. золу - 140°C, що збігається з точкою топлення Одержані таблетки мають масу 95мг кожна. кристалічного безводного аріпіпразолу, описаного Вміст води у таблетках вимірюють за методом у викладеній [заявці Японії №191256/1990]. волюметричного титрування Карла Фишера, опиПісля 24-годинного перебування у десикаторі саним у Японській фармакопеї, або за методом при вологості 100% і температурі 60°C продукт електричного кількісного титрування. показує гігроскопічність 3,28% (див. табл.1 далі). Методика вимірювання вмісту води: Порівняльний приклад 2 Зразок (0,1-0,5г; у даному разі 1 таблетка) то6930г проміжного сирого аріпіпразолу, одерчно зважують і вимірюють вміст води на спеціальжаного у порівняльному прикладі 1, розчиняють ному приладі. при нагріванні у 138л етанолу з вмістом води 20% Волюметричне титрування: за способом, описаним у Працях 4-го японоАвтоматичний прилад для вимірювання вмісту корейського симпозіуму з техніки розділення, поводи, модель KF-06 фірми Міцубісі кемікл корп. ступово (2-3 години) охолоджують до кімнатної Електричне кількісне титрування: температури, а потім заморожують до близько Автоматичний мікроприлад для вимірювання 0°C. Осад відфільтровують і одержують біля 7200г вмісту води, модель AQ-7F фірми Хіранума санвологого гідрату аріпіпразолу. гьо; Одержані кристали сушать 30 годин при 80°C і Автоматична установка випарювання води, одержують 6480г кристалів звичайного безводного модель LE-20S фірми Хіранума сангьо. аріпіпразолу (ви хід 93,5%). Точка топлення продуТемпература нагрівання: 165±10°С. кту становить 139,5°C. За методом Карла Фішера Витрата азоту: біля 150мл/хв. встановлено, що ці кристали безводні, вони місПорівняльний приклад 5 тять лише 0,03% вологи. Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу В. 17 84764 18 4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу спектром, наведеним на Фіг.2. Зокрема, він має В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю характерні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2H), та 3000г кристалічної целюлози засипають до су1,68-1,78ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46ч. на млн. (m, шилки-гранулятора киплячого шару (TSfEW4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на MARUMERIZER NQ-500 фірми Фудзі Паудал млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, ко.лтд) і перемішують там при псевдозріджуванні 4Н), 3,92 ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. біля 3 хвилин при витраті повітря 10-15м 3/хв с те(d, J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, мпературою на вході 70°C. Після того на грануJ=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11льовані компоненти при псевдозріджуванні в таких 7,17ч. на млн. (m, 1H), 7,28-7,32ч. на млн. (m, 2H) само умовах набризкують біля 12000г 5% водного та 10,00ч. на млн. (s, 1H). розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи воКристалічний безводний аріпіпразол типу C, логі гранули. Гранули суша ть 28 хвилин при темодержаний у такий спосіб, має порошковий рентпературі повітря на вході 85°C. Одержані висушені генодифракційний спектр, який по суті збігається зі гранули містять 3,8% води (виміряно за методиспектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має кою, наведеною в порівняльному прикладі 4) (вихарактерні піки порошкової рентгенодифракції при хід 96%). Висушені гранули розсіюють на ситі 2q=12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° та 850мкм. 26,4°. До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% Кристалічний безводний аріпіпразол типу C, стеарату магнію, після чого подають на таблетуодержаний у такий спосіб, має 14 спектр, який по вальну машину 12 HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. суті збігається з наведеним на Фіг.4 ІЧ (KBr) спектОдержані таблетки мають масу 95мг кожна. ром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги Приклад 1 (одержання кристалічного безводвбирання при 2939, 2804, 1680, 1375 та 780см-1. ного аріпіпразолу типу C) Твердотільний 13С-ЯМР спектр кристалічного 100мг кристалів безводного аріпіпразолу типу безводного аріпіпразолу типу C, одержаного у таІ, одержаних у порівняльному прикладі 2, нагрівакий спосіб, по суті збігається з наведеним на Фіг.5. ють при 145±3°С. При цьому спостерігається таке Зокрема, він має характерні піки при 32,8ч. на явище, що кристали розплавляються, а потім кримлн., 60,8ч. на млн., 74,9ч. на млн., 104,9ч. на сталізуються знов. Одержують 100мг кристалічномлн., 152,2ч. на млн., 159,9ч. на млн. та 175,2ч. на го безводного аріпіпразолу типу C (вихід 100%). млн. Точка топлення кристалів 150°C. Безбарвні крисВищенаведені дані з ендотермічної кривої тали мають призматичну форму. термогравіметричного/ДТА аналізу (швидкість наКристалічний безводний аріпіпразол типу C, грівання 5°С/хв) та порошкового рентгенодифракодержаний у такий спосіб, має ендотермічну криційного спектру підтверджують утворення криставу, яка по суті збігається з кривою термогравіметлічного безводного аріпіпразолу саме типу C. рії/ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведеною Кристалічний безводний аріпіпразол C, одерна Фіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю жаний вищеописаним способом, містить не більше ендотермічного піку біля 150,2°C. ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 Кристалічний безводний аріпіпразол типу C, годин у десикаторі при температурі 60°C та воло1 одержаний у такий спосіб, має Н-ЯМР спектр, гості 100%. (Див. табл.1 далі). який по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) Таблиця 1 Зразок Порівняльний приклад 1 Порівняльний приклад 2 Приклад 1 Початковий вміст вологи, % 0,04 0,04 0,03 Приклад 2 a) Підготовка гранул таблеток з вмістом 30мг кристалічного безводного аріпіпразолу тип у В 4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю та 3000г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (NEWMARUMERIZER NQ-500 фірми Фудзі Паудал ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 10-15м 3/хв с температурою на вході 70°C. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 12000г 5% водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули суша ть 30 хвилин при температурі повітря на вході 85°C. Одержані висушені гранули містять 3,6% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). Ви Вміст вологи через 24 години, % 3,28 1,78 0,03 хід становить 96%. Висушені гранули класифікують на млині Fiore F-0 фірми Токудзю корп. До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Virgo фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. b) 5кг таблеток, одержаних у прикладі 2-а, засипають до барабанної сушилки фірми Фройнд індастріал ко.лтд. та сушать 6 годин при витраті повітря 2м 3/хв з температурою на вході 90°C. Одержані висушені гранули містять 3,3% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). с) 3кг висушених таблеток, одержаних у прикладі 2-а, засипають до вакуумної сушилкигранулятора (моделі VG-50 фірми Кікусуй сейсакусьо ко.лтд.) і сушать там 4 години під зниженим 19 84764 20 тиском 5торр при температурі сорочки 80°C. Одевалися на відкритому повітрі при 40°C/BB 75% ржані висушені гранули містять 2,7% води (виміпротягом 1 тижня, представлені у табл. 5. ряно за методикою, наведеною у порівняльному Апаратура для випробування розчинності згідприкладі 4). но з USP (Американською фармакопеєю). Приклад 3 Модель NTR-6100 фірми Тояма сангьо ко.лтд. За способом, описаним у прикладі 2-а, готують Модель DT-610 фірми Джаско Корпорейшн таблетки масою 190мг кожна з вмістом кристаліча) Методика випробування розчинності табленого безводного аріпіпразолу типу C. ток з 15мг діючої речовини Приклад 4 Одну таблетку з вмістом 15мг безводного аріa) 156г кристалічного гідрату аріпіпразолу, піпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у одержаного у порівняльному прикладі 3, 570г лаквипробувальному буферному розчині 900мл оцтотози, 100г кукурудзяного крохмалю та 100г криставої кислоти (рН 5,0) (примітка 1), використовуючи лічної целюлози засипають до грануляторалопатеву мішалку на швидкості 100об/хв згідно з сушилки киплячого шару (NEW-MARUMERIZER методикою USP (примітка 2). NQ-160 фірми Фудзі Паудал ко.лтд).) і перемішуВипробувальні розчини, одержані за 10 хвиють там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при лин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин витраті повітря 1,0-1,5м 3/хв з температурою на після початку випробувань, називаються відповідвході 60°C; швидкість обертання диску 400об/хв. но T10, Т20, Т30, Т45 та Т60. Після того на гранульовані компоненти при псевЗ іншого боку, точно відважують зразок аріпіпдозріджуванні в таких само умовах набризкують разолу близько 0,05г, розчиняють його в 95% етабіля 500г 4% водного розчину гідроксіпропилценолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. люлози, одержуючи вологі гранули. Температуру Відбирають точно 20мл цього розчину й готують повітря на вході підвищують до 85°C й сушать, точно 1000мл стандартного розчину, додаючи доки температура продукту не досягне 46°C. Оде0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоржані висушені гранули класифікують на ситі ти (примітка 3). 850мкм. Одержані висушені гранули містять 4,37% Випробувальний та стандартний розчини відводи (виміряно за методикою, наведеною у порівфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10няльному прикладі 4). 20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають b) 200г висушених гранул, одержаних у прикрізь спектрофотометр з проточною коміркою (докладі 4-а, подають до багатокамерної сушилки вжина комірки 10мм), заміряють вбирання на довкиплячого шару MP-01 фірми Паурекс корпорейшн жині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325 та сушать 2 години при витраті повітря 0,5м 3/хв с нм й визначають різницю між величинами вбирантемпературою на вході 85°C. Одержані висушені ня, яка позначається At10, At20, At30, At45 та At60 гранули містять 3,50% води (виміряно за методивідповідно. кою, наведеною у порівняльному прикладі 4). Після вимірювання випробувальні розчини c) 100г висушених гранул, одержаних у приT10, Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповікладі 4-а, завантажують до вакуумної сушилкидних посудин. Далі повторюють описані операції з гранулятора LCV-232 фірми Табаї ко.лтд. та суіншими п'ятьма випробувальними розчинами. шать 2 години під вакуумом 760мм рт.ст. при темШвидкість розчинення (%) відносно вказаної пературі лотка 80°C. Висушені гранули продовжукількості аріпіпразолу = ють сушити в ти х самих умовах ще 6 годин. масі стандартного зразка аріпіпразолу (мг) x At Одержані висушені гранули містять 2,88% води x As x 9/5 x 20/С (після 6-годинної сушки; виміряно за методикою, де: At: At10, At20, At30, At45 або At60 наведеною у порівняльному прикладі 4). As: стандартний розчин d) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі C: вказана кількість аріпіпразолу (мг). 4-b, примішують біля 1мас.% стеарату магнію, піс(Примітка 1): Для одержання 1000мл розчину ля чого подають на таблетувальну машину №2В (0,1моля/л) додають воду до 1,97г оцтової кислоти фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблет(100) та 9,15г тригідрату ацетату натрію. ки масою 191мг кожна. (Примітка 2): Метод з лопатевою мішалкою e) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі (Примітка 3): Для одержання 1000мл розчину 4-е, примішують біля 1мас.% стеарату магнію, пісдодають воду до 100мл 0,1моля/л соляної кислоти ля чого подають на таблетувальну машину №2В (примітка 4). фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблет(Примітка 4): Для одержання 1000мл розчину ки масою 191мг кожна. додають воду до 0,9мл соляної кислоти. Випробування розчинності b) Методика випробування розчинності таблеКожну з одержаних таблеток фармакологічних ток з 30мг діючої речовини Одну таблетку фарматвердих оральних препаратів витримують відповікологічного твердого орального препарату з вмісдно при 25°C/BB 60% протягом 6 місяців або при том 30мг безводного аріпіпразолу або гідрату 40°C/BB 75% протягом 1 тижня, після чого визнааріпіпразолу випробували у випробувальному бучають швидкість розчинення за нижченаведеними ферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН 5,0) методиками. Швидкості розчинення, одержані за (примітка 5), використовуючи лопатеву мішалку на 60 хвилин після витримки, наведені у табл.2 та 3. швидкості 75об/хв згідно з методикою USP (приміШвидкості розчинення за 60 хвилин для таблеток, тка 6). що витримувалися при 40°C/BB 75% протягом 2 Випробувальні розчини, одержані за 10 хвитижнів, представлені у табл.4 та 5. Швидкості розлин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин чинення за 60 хвилин для таблеток, що витриму 21 84764 22 після початку випробувань, називаються відповіддних посудин. Далі повторюють описані операції з но T10, Т20, Т30, Т45 та Т60. іншими п'ятьма випробувальними розчинами. З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпШвидкість розчинення (%) відносно вказаної разолу близько 0,05г, розчиняють його в 95% етакількості аріпіпразолу = нолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. масі стандартного зразка аріпіпразолу (мг) x At Відбирають точно 20мл цього розчину й готують x As x 9/5 x 20/С точно 1000мл стандартного розчину, додаючи де: At: At10, At20, At30, At45 або At60 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоAs: стандартний розчин ти (примітка 7). C: вказана кількість аріпіпразолу (мг). Випробувальний та стандартний розчини від(Примітка 5): Для одержання 1000мл розчину фільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10(0,1моля/л) додають воду до 1,91г оцтової кислоти 20мкм, потім кожний з фільтратівпропускають (100) та 2,99г тригідрату ацетату натрію. крізь спектрофотометр з проточною коміркою (до(Примітка 6): Метод з лопатевою мішалкою вжина комірки 10мм), заміряють вбирання на дов(Примітка 7): Для одержання 1000мл розчину жині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі додають воду до 100мл 0,1моля/л соляної кислоти 325нм й визначають різницю між величинами вби(примітка 8). рання, яка позначається At10, At20, At30, At45, (Примітка 8): Для одержання 1000мл розчину At60 та As відповідно. додають воду до 0,9мл соляної кислоти. Після вимірювання випробувальні розчини T10, Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповіТаблиця 2 Зразок Таблетка 15мг за порівнювальним прикладом 4 Таблетка 15 мг за порівнювальним прикладом 5 Витримано при Початково 25°C/BB 60% За 6 місяців Витримано при Початково 40°C/BB 75% За 1 тиждень 83,4% 44,3% 83,4% 44,1% 90,1% 61,9% 90,1% 65,2% Таблиця 3 Зразок Таблетка 30мг за прикладом2-а Таблетка 30мг за порівнювальним прикладом 2-b Таблетка 30мг за порівнювальним прикладом2-е Витримано при Початково 96,7% 25°C/BB 60% За 6 місяців 77,1% Витримано при Початково 96,7% 40°C/BB 75% За 1 тиждень 75,9% 97,2% 95,3% 97,2% 97,8% 97,8% 96,3% 97,8% 96,9% Таблиця 4 Зразок Таблетка 30мг за прикладом 2-а Таблетка 30мг за прикладом 3 Початково 94,8% 93,7% За 2 тижні 94,7% 93,1% Таблиця 5 Зразок Таблетка 30мг за прикладом 4-d Таблетка 30мг за прикладом 4-е (сушка 2 години) Таблетка 30мг за прикладом 4-е (сушка 6 годин) (Примітка: Випробування розчинності у табл.4 проводилися за методикою "b) Методика випробування розчинності таблеток з 30мг діючої речовини", за винятком того, що випробувальним розчином слугував буферний розчин оцтової кислоти (рН 4,0), а швидкість обертання мішалки становила 50об/хв). Як видно з даних, наведених у табл.2, у порівнянні з таблеткою, що вміщує 15мг звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу (порівняльний приклад 4), швидкість розчинення таблетки з вмістом 15мг кристалічного безводного аріпіп Початково 96,5% 92,5% 96,2% За 1 тиждень 84,5% 74,4% 83,4% разолу типу В (порівняльний приклад 5) є достатня для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (Сmах) при рН 5,0 навіть після 6 місяців зберігання на відкритому повітрі при 25°C/BB 60% або 1 тижня на відкритому повітрі при 40°C/BB 75%. Як ясно витікає з даних табл.3, навіть хоча таблетки з вмістом 30мг додатково висушених фармакологічних твердих оральних препаратів (приклади 2-b та 2-е) кристалічного безводного аріпіпразолу типу В було піддано 6 місяцям зберігання на відкритому повітрі при 25°C/BB 60% або 23 84764 1 тижню на відкритому повітрі при 40°C/BB 75%, швидкість їх розчинення за 60 хвилин після випробування при рН 4,5 суттєво не зменшилася. Як випливає з даних табл.4, у таблеток з вмістом 30мг кристалічного безводного аріпіпразолу типу В (приклад 2-а), та кристалічного безводного аріпіпразолу типу C (приклад 3), підданих 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40°C/BB 75%, за 60 хвилин після випробувань при рН 4,0 швидкість розчинення суттєво не змінюється. З даних табл.5 видно, що таблетки з вмістом 30мг (приклади 4-d та 4-е) гранул звичайного гідрату аріпіпразолу, двічі висушені та піддані 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40°C/BB 75%, за 60 хвилин після випробувань при рН 4,5 показують швидкість розчинення, достатню для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (Сmах). Приготування зразка 1 Кристали безводного аріпіпразолу В 5мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 200мг Таблетки вищенаведеного складу готують прийомами, відомими фахівцям фармації. Приготування зразка 2 Кристали безводного аріпіпразолу C 5мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 200мг Таблетки вищенаведеного складу готують відомим способом. Таблетки вищенаведеного складу готують відомим способом. Приклади складання композиції У нижченаведених прикладах використовується лікарська субстанція аріпіпразолу, одержана шляхом помелу або подрібнення звичайного гідрату аріпіпразолу з наступним його нагріванням для переведення до безводної форми (Кристали безводного аріпіпразолу В). Приклад складання композиції 1 Швидкорозчинні таблетки готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Частка, мас.% Mг на таблетку 24 Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел РН 102 Силікат кальцію Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам K Стеарат магнію Разом маса 26 12 43,35 3 2 2 0,15 2 2 0,25 92,75 52 24 86,7 6 4 4 0,3 4 4 0,5 185,5 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують під тиском 30-35кгс/см 2 у звичайному ущільнювачі з отвором такої форми, що ущільнена маса виходить звідти у вигляді стрічок. Стрічки класифікують на ситі 30меш (600мкм), утворюючи стабільні гранули розміром 150-400мкм. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел PH 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% Mг на таблетку 92,75 185,5 3 6 4 8 0,25 0,5 100 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел PH 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Змішування композиції показує відмінну текучість та відсутність проблем з потьоками, закозлюванням та налипанням. Встановлено, що застосування Авіцелу PH 102 у складі гранул та Авіцелу PH 200 як компонента поза гранул поліпшує якість готових таблеток. Приклад складання композиції 2 Швидкорозчинні таблетки, що містять комбінацію двох сортів силікату кальцію, готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: 25 Компонент Ксилітол (300) Ксилісорб АвіцелРН102 Силікат кальцію (кристалічний, альфа-триклинний) Губерсорб 600 NF (аморфний силікат кальцію) Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам K Стеарат магнію Разом маса 84764 Частка, Mг на табмас.% летку 26 52 12 24 33,35 66,7 10 20 3 2 2 0,15 2 2 0,25 92,75 6 4 4 0,3 4 4 0,5 185,5 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел PH 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% Mг на таблетку 92,75 185,5 3 6 4 8 0,25 0,5 100 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел PH 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Приклад складання композиції 3 Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол - діючий засіб проти шизофренії - готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Аріпіпразол Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел PH 102 Силікат кальцію Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам K Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 15 25 6 37 3 2 2 0,15 2 2 0,25 94,4 Mг на таблетку 30 50 12 74 6 6 6 0,3 4 4 0,5 188,5 26 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Частка, мас.% Гранули 94,4 Авіцел PH 200 1,1 Кросповідон 4 Стеарат магнію 0,5 Разом маса 100 Mг на таблетку 188,8 2,2 8 1 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел PH 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини тa одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Приклад складання композиції 4 Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол, готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Частка, Mг на мас.% таблетку 0,5 1 27 54 12 24 Аріпіпразол Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел PH 102 Силікат кальцію (кристалічний, 42 альфа-триклинний) Кросповідон 3 Аморфний діоксид кремнію 2 Аспартаме 2 Есенція дикої вишні 0,15 Винна кислота 2 Ацесульфам K 2 Стеарат магнію 0,25 Разом маса 92,7 84 6 4 4 0,3 4 4 0,5 185,8 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Частка, мас.% Гранули 92,9 Авіцел PH 200 2,6 Кросповідон 4 Стеарат магнію 0,5 Разом маса 100 Mг на таблетку 185,8 5,2 8 1 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел PH 200 та кросповідон і перемішують 5 27 84764 28 хвилин. Після того додають стеарат магнію, пеність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с ремішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву у 5мл води. композицію. Пресовані з неї таблетки мають міц 29 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 84764 Підписне 30 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601